KR20190015305A - 신장 외수질 칼륨 채널 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

신장 외수질 칼륨 채널 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염 Download PDF

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Abstract

신장 외수질 칼륨 채널(Renal Outer Medullary Potassium channel, ROMK) 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염, 구체적으로는, L-타르타르산염 및 그의 결정형 I 및 결정형 II이 제공된다. ROMK 억제제의 약학적으로 허용 가능한 염, 구체적으로 L-타르타르산염은 향상된 생체 이용률(bioavailability)과 안정성을 갖는다.

Description

신장 외수질 칼륨 채널 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염
본 발명은, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
증가한 신장의 염 재흡수 기능은 고혈압의 위험을 초래할 수 있다. 반대로, 신장의 재흡수 기능의 억제는 소변의 배설을 촉진할 수 있고, 이는 이뇨 및 혈압강하 효과를 일으킨다. 일반적인 이뇨제는 Na+-Cl- 운반체에서 주로 작용하는 미국에서 제1선의 항고혈압 약물인 티아지드(thiazide) 이뇨제이다. 루프 이뇨제는 신장 기능이 손상된 환자에게 더욱 효과적이고, Na+-K+-2Cl- 수송 단백질을 통해 작용한다. 그러나 두 약물 모두는 저칼륨혈증(hypokalemia)(증상: 약화, 피로, 근육 경련, 변비, 및 부정맥과 같은 심장 리듬 문제)을 유발할 수 있고, 이는 심혈관 질환의 이환율과 사망률의 위험을 증가시킨다.
신장 외수질 칼륨 채널(Renal Outer Medullary Potassium channel, ROMK)은 내향 정류 칼륨 채널 1.1(Kir1.1)로 또한 알려져 있다. 신장의 비후 상행각(renal thick ascending limb, TAL)의 정점 막 전도도(apical membrane conductance)를 통해 Na+-K+-2Cl- 공동 수송 단백질 NKCC2(NaCl 수송을 담당하는)와 협력하는 ROMK 이온 채널은 Na+의 재흡수를 조절할 수 있다. ROMK는 신장 분비 채널과 직접 연관된 것으로 밝혀졌다. ROMK 유전자가 마우스에서 녹아웃되면, TAL 및 CCD 35-pS 이온 채널의 손실뿐만 아니라, TAL에서 다른 K+ 채널의 손실이 있다. 바터 증후군(Bartter syndrome)은 신장, 저칼륨혈증, 및 저혈압에서 염의 대량 손실을 특징으로 하는 상염색체 열성 질환(autosomal recessive disease)이다. 바터 증후군은 ROMK 또는 Na+-K+-2Cl- 공동 수송 단백질의 돌연변이에 의해 주로 유발된다. 차이점은, ROMK의 돌연변이에 의해 유발된 바터 증후군의 저칼륨혈증이 Na+-K+-2Cl- 공동 수송 단백질의 돌연변이에 의해 유발된 것에 비해 훨씬 더 약하다는 점이다. 요약하면, ROMK 기능의 억제는 Na+-K+-2Cl- 공동 수송 단백질의 염 재흡수 기능을 효과적으로 억제하고 소변의 배설을 촉진할 수 있어서, 저칼륨혈증을 일으키지 않으면서, 이뇨 및 항고혈압 효과를 생기게 한다.
본 출원인에 의해 이전에 출원되고 본원에 완전히 참조로 포함되어 있는 WO2016091042는, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 화학명을 갖고, 다음의 화학식으로 표시되는 화합물을 포함하는 일련의 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제제를 개시한다. 다른 ROMK 억제제와 비교해서, 이 화합물은 ROMK 억제제 활성을 유지하면서, ClogP를 감소시키고, hERG 선택성을 높이며 안전성을 향상시키는 극성 기가 첨가된다.
Figure pct00001
그러나, 이 화합물은 생체 이용률(bioavailability) 및 안정성이 불량한 유리 염기 형태로 존재한다. 따라서 낮은 생체 이용률 및 낮은 안정성의 문제를 해결하기 위해 개발에 적합한 형태를 찾는 것이 필요하다. 또한, 약학적으로 활성인 성분의 결정 구조는 흔히 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 저장 조건은 화합물의 결정 구조의 변화, 및 때때로 수반하는 다른 결정형(crystal form)의 생성을 유도할 수 있다. 일반적으로, 무정형 약물 제품은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않고, 흔히 불량한 제품 안정성, 더 미세한 결정화, 어려운 여과, 용이한 응집, 및 불량한 유동성과 같은 다른 결함을 갖는다. 따라서, 상기 화합물의 다양한 특성을 향상시킬 필요가 있다. 높은 순도와 우수한 화학적 안정성을 갖는 새로운 결정형을 찾을 필요가 있다.
본 발명은, 약학적으로 허용 가능한 염, 특히, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 산 부가 염을 제공한다. 생체 이용률 및 안정성은 염 형성 후에 크게 향상될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 염은 타르타르산염, 염산염, 황산염, 메탄설폰산염, 인산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 브롬화수소산염, 및 가장 바람직하게는 L-타르타르산염과 말산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
(R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 L-타르타르산염, 즉 다음 화학식(I)의 화합물은, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드를 L-타르타르산과 반응시켜서 수득될 수 있다. (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 염산염, 황산염, 메탄설폰산염, 인산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 브롬화수소산염은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식(II)의 화합물의 용해도는 낮기 때문에, 화합물의 용해도를 더 증가시키기 위해서, 본 출원인은 화학식(II)의 화합물에 대한 염 형성 연구를 수행하였고, 타르타르산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 시트르산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 브롬화수소산 또는 락트산과의 화합물의 염 형성이 조사되었다. 화합물의 용해도는 염 형성 후에 크게 향상되었다. 염이 결정 등을 형성하기 쉬운지도 조사되었다. 이것은 ROMK 관련 질환의 치료에서 중요한 연구 의의를 갖는다. 염 형성 공정 동안, 본 출원인은 락트산과 화학식(II)의 화합물 사이의 반응이 염을 야기하지 않고, 푸마르산 대 화학식(II)의 화합물의 비율과 결정형은 푸마르산염 형성시 제어하기 어려우며, 황산염과 시트르산염은 명백히 흡습성이고, 인산염의 결정형은 복잡하고 동시에 존재하며, 이는 분리에 있어서의 어려움을 야기하고, 말레인산염의 많은 유형의 결정형이 있다는 것을 발견하였다.
Figure pct00002
상이한 결정화 조건 하에서 화학식(I)의 화합물의 일련의 결정 생성물을 수득하였고, 수득된 결정 생성물에 대한 X-선 회절 및 시차 주사 열량측정법(DSC) 측정을 수행하였다. 결정형 I로 지칭되는 안정한 결정형이 본 발명의 결정화 조건 하에서 수득될 수 있음을 발견하였다. 본 출원의 결정형 I의 DSC 스펙트럼은 약 218.42℃에서 용융 흡열 피크를 나타낸다. Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시된 X-선 분말 회절 스펙트럼은 도 1에 나타내며, 3.49, 10.22, 12.27, 13.69, 15.46, 16.98, 18.04, 19.45, 23.95 및 29.44의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 또한 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 타르타르산염의 결정형 I을 제조하는 방법을 제공하고, 다음의 단계를 포함한다:
1) L-타르타르산을 적절한 양의 용매에 첨가하고 이를 가열 하에 용해시킨 다음, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 임의의 결정형 또는 무정형을 첨가하여 염을 형성하는 단계로서; 여기서 용매는 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 알코올과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계; 및
2) 결정을 여과한 다음, 이를 세척하고 건조시키는 단계.
바람직한 실시예에서, 단계 1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 알코올의 수용액이고; 여기서 단일 용매는 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 일 실시예에서, 바람직한 혼합 유기 용매는 에탄올/물의 혼합 용매이고, 둘의 비율은 특별하게 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 둘의 부피 비율은 9:1이다.
화학식(I)의 화합물의 결정형 II는 다른 결정화 조건 하에 수득될 수 있고, 그의 X선 분말 회절 스펙트럼이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 3.88, 13.00, 17.25, 25.42 및 27.79의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
결정형 II를 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함할 수 있다:
1) 화학식(I)의 화합물의 임의의 결정형 또는 무정형을 첨가하거나, 또는 L-타르타르산 및 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드를 용매에 첨가하여 용해시키고 결정을 침전시키는 단계로서, 여기서 용매는 이소프로판올/테트라하이드로퓨란/물의 혼합 용매인, 단계; 및
2) 결정을 여과한 다음, 이를 세척하고 건조시키는 단계.
재결정화 방법은 특별하게 제한되지 않고, 종래의 재결정화 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 물질, 즉 화학식(I)의 화합물은 가열 하에 유기 용매에서 용해될 수 있고, 다음으로 용액은 천천히 냉각되어 결정을 침전시킨다. 결정화의 완료 후에, 여과 및 건조를 통해 원하는 결정이 수득될 수 있다. 특히, 여과에 의해 수득된 결정은 일반적으로 약 30 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 가열 조건에서 감압 하에 진공에서 건조되어, 재결정화 용매를 제거한다.
본 발명은 또한 말산염을 제공하고, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드 대 말산의 화학적 비율은 1:1이고, 그의 특정 구조는 화학식(I')에 나타내는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00003
본 발명은 말산염을 추가로 제공하고, (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드 대 말산의 화학적 비율은 1:0.5이고, 그의 특정 구조는 화학식(I'')에 나타내는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00004
바람직하게는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 1은, 그의 X선 분말 회절 스펙트럼이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 6.85, 9.76, 11.81, 12.48, 13.52, 14.23, 15.29, 17.55, 17.89, 19.65, 20.25, 22.68(3.92), 23.50, 24.27, 27.83 및 28.59의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식(I')의 화합물의 결정형 1을 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 다음 제조 방법으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
(1) 화학식(I')의 화합물의 유리형(free form)을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 1을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
(2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 1을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이고, 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매 또는 에탄올과 물의 혼합 용매인, 방법.
바람직하게는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 2는, 그의 X선 분말 회절 스펙트럼이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.34, 10.61(8.33), 12.24, 12.78, 13.83, 14.26, 15.52, 17.83, 18.83, 19.86, 20.55, 21.72, 22.31, 22.62, 23.42, 24.78, 25.03, 25.27, 25.78, 26.02, 26.76, 27.99, 30.72, 31.19, 34.41, 36.68, 39.87 및 41.25의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식(I')의 화합물의 결정형 2를 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 다음 제조 방법으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
(1) 화학식(I')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 2를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 니트릴과 물의 혼합 용매 및 니트릴과 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이고, 니트릴 용매는 아세토니트릴이며, 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란인, 방법; 및
(2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 2를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매, 니트릴 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 용매는 알코올 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 혼합 용매는 니트릴과 물의 혼합 용매 및 니트릴과 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이며, 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란인, 방법.
바람직하게는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 3은, 그의 X선 분말 회절 스펙트럼이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.34, 10.63, 12.79, 14.22, 15.50, 18.86, 19.93 및 25.16의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식(I')의 화합물의 결정형 3을 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 다음 제조 방법으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
(1) 화학식(I')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 3을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 케톤 용매는 아세톤이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
(2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 3을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 케톤 용매는 아세톤이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법.
바람직하게는, 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A는, 그의 X선 분말 회절 스펙트럼이 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.95, 12.12, 12.68, 13.56, 14.73, 15.32, 16.20, 17.27, 18.74, 20.00, 21.57, 22.82, 23.22, 24.35, 24.63, 25.42, 27.13, 28.15, 30.01, 30.30, 32.92 및 34.97의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A를 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 다음 제조 방법으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
(1) 화학식(I'')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
(2) 용매에 화학식(I'')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법.
본 발명은 또한 염, 화학식(I)의 화합물의 결정형 I 및 II, 화학식(I')의 화합물의 결정형 1, 2 및 3, 또는 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신장 외수질 칼륨 채널(ROMK) 억제제와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서, 염, 화학식(I)의 화합물의 결정형 I 및 II, 화학식(I')의 화합물의 결정형 1, 2 및 3, 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A, 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 질환은 고혈압 및 심부전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
연구 결과는, 본 발명에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물의 결정형 I이 조명, 고온 및 고습의 조건 하에 안정하다는 것을 보여준다. 결정형 I은 또한 분쇄(grinding), 압력 및 가열의 조건 하에 안정하고, 이는 생산, 운송 및 저장의 의료 요구를 충족시킨다.
도 1은 화학식(I)의 화합물의 결정형 I의 XRPD(X-선 분말 회절) 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화학식(I)의 화합물의 결정형 I의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화학식(I)의 화합물의 결정형 II의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화학식(I)의 화합물의 결정형 II의 DSC 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 화학식(I')의 화합물의 결정형 1의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 화학식(I')의 화합물의 결정형 1의 DSC-TGA 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 화학식(I')의 화합물의 결정형 2의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 화학식(I')의 화합물의 결정형 2의 DSC-TGA 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 화학식(I')의 화합물의 결정형 3의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A의 DSC-TGA 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 상세하게 예시된다. 본 발명의 실시예는 단지 본 발명의 기술적인 해결을 설명하도록 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실험에 사용된 시험 기기
1. DSC 스펙트럼
기기 유형: 메트리 토레도(Mettler Toledo) DSC 1 스타리 시스템(Staree System)
퍼지 가스: 질소
가열 속도: 10.0℃/분
온도 범위: 40 ~ 350℃
2. X-선 회절 스펙트럼
기기 유형: 브루커(Bruker) D8 포커스 X-선 분말 회절계
선(Ray): 단색 Cu-Kα 선(λ = 1.5406)
주사 모드: θ/2θ, 주사 범위: 2 ~ 40°
전압: 40 KV, 전류: 40 mA
실시예 1
(R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 합성
Figure pct00005
제1 단계
5- 브로모 -4- 메톡시피콜린산
메틸 5-브로모-4-메톡시피콜리네이트 1a(250 mg, 1.01 mmol)를 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 3:3:1) 10 mL에 용해시키고, 수산화나트륨(100 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 10 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 2M 염산을 적가(dropwise)하여 pH 2로 조절하고, 아세트산 에틸(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaCl 용액(15 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 미정제(crude) 표제 화합물 5-브로모-4-메톡시피콜린산 1b(200 mg, 백색 고체)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS m/z (ESI): [M-1]＋ = 229.9.
제2 단계
tert -부틸 4-(5- 브로모 -4- 메톡시피콜린아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
미정제 5-브로모-4-메톡시피콜린산 1b(150 mg, 0.65 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.65 mmol), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(190 ㎎, 1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(20 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1 mmol)을 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로 n-헥산 및 아세트산 에틸을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 1c(60 mg, 옅은 황색 오일)를 수득하였고, 수율: 22.4%이었다.
MS m/z (ESI): [M+1]＋ = 414.1.
제3 단계
tert-부틸 4-(5-시아노-4-메톡시피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(5-브로모-4-메톡시피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 1c(60 mg, 0.15 mmol), 시안화 아연(26 mg, 0.22 mmol) 및 테트라(페닐포스핀)팔라듐(18 mg, 0.015 mmol)을 1.5 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시켰다. 반응은 135℃에서 40 분 동안 마이크로파 하에서 수행되었다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로 n-헥산및 아세트산 에틸을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(5-시아노-4-메톡시피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 1d(32 mg, 무색 오일)를 수득하였고, 수율: 61.5%이었다.
MS m/z (ESI): [M+1]＋ = 361.2.
제4 단계
5-시아노-4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)피콜린아미드
tert-부틸 4-(5-시아노-4-메톡시피콜린아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 1d(32 mg, 0.09 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 15 mL의 메탄올을 첨가하였다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 적가하여 pH 8로 조절한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5-시아노-4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)피콜린아미드 1e(23 mg, 백색 페이스트)를 수득하였고, 수율: 100%이었다.
MS m/z (ESI): [M+1]＋ = 261.1.
제5 단계
( R )-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드
(R)-4-메틸-5-(옥시란-2-일)이소벤조퓨란-1(3H)-온(25 mg, 0.09 mmol, 특허 출원 "WO2010129379"에 개시된 방법에 따라 제조)과 5-시아노-4-메톡시-N-(피페리딘-4-일)피콜린아미드 1e(23 mg, 0.09 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하고 15 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 전개 용매로 디클로로메탄과 메탄올을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드 1(4.5 mg, 옅은 황색 고체)을 수득하였고, 수율: 11.3%이었다.
MS m/z (ESI): [M+1]＋ = 450.2.
1H NMR(400 MHz, d 6 -DMSO): δ = 8.88(s, 1H), 8.75(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71-7.69(m, 2H), 5.43-5.40(m, 2H), 5.35(s, 1H), 5.08(s, 1H), 4.09(s, 3H), 3.78(s, 1H), 2.95(s, 3H), 2.38(s, 1H), 2.27(s, 3H), 2.25(s, 2H), 1.72(s, 4H) ppm.
실시예 2. 타르타르산염의 결정형 I의 제조
50 ml 반응 플라스크에 L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 30 ml의 메탄올을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하여 용해시켰다. (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(1.0 g, 2.22 mmol)(실시예 1의 방법에 따라 제조됨)을 첨가하고, 70℃에서 24 시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 건조시켜 1.22 g의 고체를 수득하였고, 수율: 91.7%이었다. 결정 샘플의 X-선 회절 스펙트럼은 도 1에 나타낸다. 약 3.49(25.27), 10.22(8.65), 12.27(7.21), 13.69(6.47), 15.46(5.73), 16.98(5.22), 18.04(4.91), 19.45(4.56), 20.89(4.25), 23.95(3.71), 25.63(3.47), 26.71(3.34), 및 29.44(3.03)에서 특징적인 피크가 있다. 218.42℃에서 뾰족한 용융 흡열 피크를 갖는 DSC 스펙트럼은 도 2에 나타낸다. 결정형은 결정형 I로 정의되었다.
실시예 3. 타르타르산염의 결정형 II의 제조
50 ml 반응 플라스크에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(1.0 g, 2.22 mmol)(실시예 1의 방법에 따라 제조됨) 및 L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 30 ml의 이소프로판올/테트라하이드로퓨란/물(V:V:V = 20:10:1)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 건조시켜 1.15 g의 고체를 수득하였고, 수율: 86.5%이었다. 결정 샘플의 X-선 회절 스펙트럼은 도 3에 나타낸다. 약 3.88(22.78), 13.00(6.80), 17.25(5.14), 25.42(3.50), 및 27.79(3.21)에서 특징적인 피크가 있다. 191.09℃에서 넓은 용융 흡열 피크를 갖는 DSC 스펙트럼은 도 4에 나타낸다. 결정형은 결정형 II로 정의되었다.
실시예 4. 타르타르산염의 결정형 I의 제조
50 ml 반응 플라스크에 L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 30 ml의 에탄올/물(V:V = 9:1)을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하여 용해시켰다. (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(1.0 g, 2.22 mmol)(실시예 1의 방법에 따라 제조됨)를 첨가한 다음, 70℃에서 24 시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 건조시켜 1.24 g의 고체를 수득하였고, 수율: 93.2%이었다. 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 I로 확인되었다.
실시예 5. 타르타르산염의 결정형 I의 제조
50 ml 반응 플라스크에 L-타르타르산(0.4 g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 30 ml의 에탄올/물(V:V = 19:1)을 첨가한 다음, 혼합물을 70℃로 가열하여 용해시켰다. (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(1.0 g, 2.22 mmol)(실시예 1의 방법에 따라 제조됨)를 첨가한 다음, 70℃에서 24 시간 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 및 건조시켜 1.20 g의 고체를 수득하였고, 수율: 90.2%이었다. 생성물은 X-선 회절 및 DSC 스펙트럼을 연구하고 비교한 후에 결정형 I로 확인되었다.
실시예 6. 말레인산염의 제조
20 mL의 에탄올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(600 mg, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 70℃로 가열하고 1 시간 동안 교반한 후에 투명하게 되지 않았다. 용액은 말레산(186 mg, 1.6 mmol)을 첨가한 후에 급속하게 투명하게 되었다. 혼합물을 70℃에서 18 시간 동안 교반하고, 소량의 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 2 시간 후에 다량의 고체가 침전되었다. 반응 용액을 여과시켰다. 여과 케이크를 에탄올(2 mL×2)로 헹구고, 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(600 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 79%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 말레산의 몰비가 1:1임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.00(d, 4 H) 2.33(br. s., 3 H) 3.17(br. s., 3 H) 3.44(br. s., 1 H) 3.59(br. s., 1 H) 3.74(br. s., 1 H) 4.11(s, 4 H) 4.37(br. s., 1 H) 5.28 - 5.52(m, 3 H) 6.02(s, 2 H) 6.35(br. s., 1 H) 7.63 - 7.89(m, 3 H) 8.93(s, 1 H) 9.11(br. s., 1 H) 9.58(br. s., 1 H).
실시예 7. 염산염의 제조
3 mL의 에탄올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(100 mg, 0.22 mmol)를 용해시켰지만, 70℃로 30 분 동안 가열한 후 완전히 용해되지 않았다. 상기 용액에 12M의 농축된 염산(0.02 mL, 0.29 mmol)을 적가하였고, 현저한 변화는 없었다. 용액을 70℃로 가열하고 17 시간 동안 교반한 다음, 용액에서 백색 분말이 나타났다. 아직 뜨거운 동안 반응 용액을 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올(2 mL×2)로 헹구고, 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(85 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 79%이었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.91 - 2.19(m, 4 H) 2.32 - 2.40(m, 3 H) 3.07 - 3.29(m, 3 H) 3.41 - 3.56(m, 1 H) 3.76(br. s., 1 H) 3.98 - 4.20(m, 4 H) 5.37 - 5.49(m, 2 H) 5.55(d, 1 H) 6.43(d, 1 H) 7.71 - 7.82(m, 3 H) 8.86 - 8.93(m, 1 H) 9.08(d, 1 H) 10.27(br. s., 1 H).
실시예 8. 황산염의 제조
8 mL의 디클로로메탄과 4 mL의 이소프로판올의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(150 mg, 0.33 mmol)를 용해시켰지만, 완전히 용해되지 않았다. 상기 용액에 농축된 황산(42 mg, 0.43 mmol)을 적가하였고, 이를 실온(16℃)에서 4 시간 동안 교반한 다음, 4 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하였다. 반응 용액을 얼음 수조(ice bath)에서 냉각시켜 고체를 침전시킨 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(153 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 85%이었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.89 - 2.18(m, 4 H), 2.30 - 2.40(m, 3 H), 3.07 - 3.30(m, 3 H), 3.45(br. s., 1 H), 3.66(d, 1 H), 3.75 - 3.85(m, 1 H), 3.97 - 4.19(m, 3 H), 5.31 - 5.53(m, 3 H), 6.28 - 6.48(m, 1 H), 7.71 - 7.83(m, 3 H), 8.83 - 8.96(m, 1 H), 9.10(d, 1 H), 9.51(br. s., 1 H).
실시예 9. 시트르산염의 제조
5 mL의 이소프로판올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(161 mg, 0.36 mmol)를 용해시켰지만, 완전히 용해되지 않았다. 상기 용액에 시트르산(89 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 환류하도록 가열하고 16 시간 동안 교반한 후에 물질은 완전히 용해되지 않았고, 거대하고 분말 상태인 고체가 있었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수거하고 진공에서 건조시켰다. 고체를 분쇄하고 잘 혼합하여 표제 화합물(150 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 65%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 시트르산의 몰비가 1:1임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.83(br. s., 4 H), 2.30(s, 3 H), 2.52 - 2.65(m, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 2.70 - 2.82(m, 2 H), 3.21(br. s., 2 H), 3.32(br. s., 1 H), 3.69 - 3.82(m, 1 H), 3.92(br. s., 1 H), 4.10(s, 3 H), 4.34(br. s., 1 H), 5.19(d, 1 H), 5.35 - 5.47(m, 2 H), 7.68 - 7.74(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.85(d, 1 H), 8.90(s, 1 H).
실시예 10. 인산염의 제조
3 mL의 이소프로판올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(100 mg, 0.22 mmol)를 용해시켰지만, 70℃로 30 분 동안 가열한 후 완전히 용해되지 않았다. 상기 용액에 인산(33 mg, 0.29 mmol)을 적가하였고, 그 다음에 고체가 응축되고 용액에 침전되었다. 혼합물을 70℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였으며, 용액 내의 고체는 분말 상태였다. 혼합물을 냉각 없이 여과하고, 여과 케이크를 수거하고 이소프로판올(2 mL×2)로 세척하여 표제 화합물(110 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 91%이었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.82(br. s., 4 H), 2.29(s, 3 H), 2.50 - 2.78(m, 4 H), 3.18(br. s., 2 H), 3.88(br. s., 1 H), 4.03 - 4.16(m, 3 H), 5.19(d, 1 H), 5.34 - 5.46(m, 2 H), 7.68 - 7.74(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.82(d, 1 H), 8.90(s, 1 H).
실시예 11. 푸마르산염의 제조
방법 1.
6 mL의 디클로로메탄과 3 mL의 메탄올의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(152 mg, 0.38 mmol)를 용해시켰다. 1.5 mL의 에탄올에 푸마르산(51 mg, 0.44 mmol)을 용해시킨 다음, 상기 용액에 적가하였다. 용액을 40℃로 가열하고 18 시간 동안 교반한 다음, 얼음 수조에서 냉각시켰으며, 고체는 침전되지 않았다. 6 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 반응 용액에 첨가하였고, 고체는 여전히 침전되지 않았다. 6 mL의 메틸 tert-부틸 에테르를 더 첨가하여, 고체 침전물을 초래하였다. 혼합물을 감압 하에 여과하여 표제 화합물(165 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 77%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 푸마르산의 몰비가 1:0.5임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64 - 1.80(m, 4 H), 2.20 - 2.36(m, 6 H), 2.41 - 2.48(m, 1 H), 2.52 - 2.60(m, 1 H), 3.00(d, 2 H), 3.17(s, 1 H), 3.80(br. s., 1 H), 4.10(s, 3 H), 5.10(dd, 1 H), 5.34 - 5.45(m, 2 H), 6.59(s, 1 H), 7.65 - 7.72(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.76(d, 1 H), 8.89(s, 1 H).
방법 2.
1 mL의 디옥산과 0.5 mL의 아세토니트릴의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(100 mg, 0.22 mmol) 및 푸마르산(31 mg, 0.26 mmol)을 용해시켰다. 반응 용액은 70℃로 가열하고 18 시간 동안 교반한 후 투명하게 되었다. 반응 용액을 실온(20℃)으로 냉각시킨 후 고체가 침전되었다. 혼합물을 감압 하에 여과하여 표제 화합물(70 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 56%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 푸마르산의 몰비가 1:1임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.76(br. s., 4 H), 2.25 - 2.38(m, 6 H), 2.54 - 2.62(m, 1 H), 3.04(d, 2 H) 3.81(br. s., 1 H), 4.10(s, 3 H), 5.12(dd, 1 H), 5.34 - 5.47(m, 2 H), 6.60(s, 2 H), 7.64 - 7.74(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.77(d, 1 H), 8.89(s, 1 H).
실시예 12. 숙신산염의 제조
1.5 mL의 메탄올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(50 mg, 0.11 mmol)와 숙신산(15 mg, 0.13 mmol)을 용해시켰다. 물질은 4 시간 동안 60℃로 가열한 후에 완전하게 용해되지 않았다. 혼합물을 실온(19℃)으로 자연 냉각시키고 18 시간 동안 교반한 다음, 여과시켰다. 여과 케이크를 1 mL의 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(50 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 81%이었다;
실시예 13. 말산염의 결정형 1의 제조
1.5 mL의 메탄올과 0.15 mL의 물의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, 말산(17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 50℃로 가열하고 4 시간 동안 교반한 후에 투명하게 되지 않았다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올(5 mL×2)로 헹구고, 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(40 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 67%이었다;
샘플은 6.85(12.9), 9.76(9.06), 11.81(7.49), 12.48(7.09), 13.52(6.54), 14.23(6.22), 15.29(5.79), 15.94(5.56), 17.55(5.05), 17.89(4.96), 19.65(4.51), 20.25(4.38), 21.50(4.13), 22.68(3.92), 23.50(3.78), 24.27(3.66), 25.22(3.53), 26.18(3.40), 27.83(3.20), 28.59(3.12), 34.88(2.57), 및 35.84(2.50)에서 특징적인 피크를 갖는다. 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD 스펙트럼)은 도 5에 나타낸다. 137.65℃에서 뾰족한 용융 흡열 피크를 갖는 DSC-TGA 스펙트럼은 도 6에 나타낸다. 결정형은 결정형 1로 정의되었다.
실시예 14. 말산염의 결정형 2의 제조
1.5 mL의 아세토니트릴과 0.15 mL의 탈이온수의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, 말산(17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 50℃로 가열하고 4 시간 동안 교반한 후에 투명하게 되었다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하여 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(40 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 67%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 말산의 몰비가 1:1임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.67 - 1.91(m, 4 H), 2.29(s, 3 H), 2.39- 2.44(m, 2 H), 2.57(dd, 2 H), 2.62 - 2.77(m, 2 H), 3.10 - 3.23(m, 2 H), 3.83 - 3.95(m, 1 H), 4.04 - 4.17(m, 4 H), 5.18(dd, 1 H), 5.33 - 5.49(m, 2 H), 7.67 - 7.74(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.83(d, 1 H), 8.90(s, 1 H).
샘플은 7.30(12.00), 9.34(9.46), 10.61(8.33), 12.24(7.23), 12.78(6.92), 13.83(6.40), 14.26(6.21), 15.52(5.71), 16.33(5.42), 17.83(4.97), 18.83(4.71), 19.86(4.47), 20.55(4.32), 21.72(4.09), 22.31(3.98), 22.62(3.93), 23.42(3.80), 24.78(3.59), 25.03(3.55), 25.27(3.52), 25.78(3.45), 26.02(3.42), 26.76(3.33), 27.10(3.29), 27.99(3.19), 30.01(2.98), 30.72(2.91), 31.19(2.87), 32.41(2.76), 33.23(2.69), 33.83(2.65), 34.41(2.60), 35.48(2.53), 36.68(2.45), 38.20(2.35), 38.92(2.31), 39.87(2.26), 41.25(2.19), 41.94(2.15), 42.38(2.13), 44.25(2.05), 및 45.72(1.98)에서 특징적인 피크를 갖는다. 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD 스펙트럼)은 도 7에 나타낸다. 187.90℃에서 뾰족한 용융 흡열 피크를 갖는 DSC-TGA 스펙트럼은 도 8에 나타낸다. 결정형은 결정형 2로 정의되었다.
실시예 15. 말산염의 결정형 3의 제조
1.5 mL의 이소프로판올에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, 말산(17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 60℃로 가열하고 4 시간 동안 교반한 후에 투명하게 되지 않았다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하여 콜로이드 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올(1 mL×1)로 헹구고, 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(50 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 80%이었다;
샘플은 7.07(12.49), 9.34(9.47), 10.63(8.31), 12.79(9.92), 14.22(6.22), 15.50(5.71), 17.84(4.97), 18.86(4.70), 19.93(4.45), 22.56(3.94), 23.51(3.78), 25.16(3.54), 및 30.90(2.89)에서 특징적인 피크를 갖는다. 186.19℃에서 뾰족한 용융 흡열 피크를 갖는, 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD 스펙트럼)은 도 9에 나타낸다. 결정형은 결정형 3으로 정의되었다.
실시예 16. 말산염의 결정형 A의 제조
1.5 mL의 이소프로판올과 0.15 mL의 물의 혼합 용액에 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드(50 mg, 0.11 mmol)를 첨가한 다음, 말산(17 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 50℃로 가열하고 4 시간 동안 교반한 후에 투명하게 되지 않았다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 에탄올(5 mL×2)로 헹구고, 수거하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(40 mg, 백색 고체)을 수득하였고, 수율: 67%이었다;
1H-NMR 핵 자기 데이터는, 염 중의 주성분 대 말산의 몰비가 1:0.5임을 나타내었다;
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.73(br. s., 1 H) 1.78(br. s., 3 H) 2.29(s, 3 H) 2.33 - 2.44(m, 2 H) 2.55(dd, 2 H) 2.60 - 2.68(m, 1 H) 3.09(br. s., 2 H) 3.86(br. s., 1 H) 4.00 - 4.16(m, 4 H) 5.14(d, 1 H) 5.33 - 5.46(m, 2 H) 7.66 - 7.74(m, 2 H) 7.78(s, 1 H) 8.80(d, 1 H) 8.89(s, 1 H).
샘플은 7.36(12.00), 9.95(8.88), 12.12(7.30), 12.68(6.97), 13.56(6.53), 14.73(6.01), 15.32(5.78), 16.20(5.47), 17.27(5.13), 18.74(4.73), 20.00(4.44), 21.57(4.12), 22.21(4.00), 22.82(3.89), 23.22(3.83), 24.35(3.65), 24.63(3.61), 25.42(3.50), 26.57(3.35), 27.13(3.28), 28.15(3.17), 29.45(3.03), 30.01(2.98), 30.30(2.95), 31.09(2.87), 32.92(2.72), 34.01(2.63), 34.97(2.56), 38.17(2.36), 40.33(2.24), 및 43.19(2.09)에서 특징적인 피크를 갖는다. 그의 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD 스펙트럼)은 도 10에 나타낸다. 144.79℃에서 뾰족한 용융 흡열 피크를 갖는 DSC-TGA 스펙트럼은 도 11에 나타낸다. 결정형은 결정형 A로 정의되었다.
실시예 17
실시예 2에서 제조된 화학식(I)의 화합물의 결정형 I의 샘플과 실시예 3에서 제조된 결정형 II의 샘플을 각각 공기 중에서 편평하게 펴서, 조명(4500 Lux), 가열(40℃, 60℃), 및 고습(RH 75%, RH 90%)의 조건 하에서 안정성을 시험하였다. 샘플링은 5일과 10일에 수행되었다. HPLC에 의해 검출된 순도는 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
화학식(I)의 화합물의 결정형 I 및 II의 샘플의 안정성 비교
Figure pct00006
안정성 연구의 결과는, 화학식(I)의 화합물의 결정형 I의 샘플의 안정성이 그들이 조명, 고온 및 고습의 조건 하에서 각각 공기 중에서 편평하게 펴있을 때 결정형 II의 샘플의 안정성보다 상당히 더 양호하다는 것을 보여주었다.
실시예 18
실시예 2의 방법에 따라 제조된 화학식(I)의 화합물의 결정형 I은 분쇄, 가열 및 정제화되었다. 결과는, 결정형이 안정하다는 것을 나타내었다. 상세한 실험 데이터는 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
화학식(I)의 화합물의 결정형 I의 특별한 안정성 연구
Figure pct00007
실시예 19. 래트에서 본 발명의 말산염의 결정형 2 및 유리형의 약물동력학적 분석.
SD 래트를 시험 동물로 사용하였다. 서로 다른 시점에 혈장(plasma) 중의 약물 농도는, 본 발명의 말산염의 결정형 2및 유리형의 위내 투여(intragastrical administration) 후 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 본 발명의 말산염의 결정형 2 및 유리형의 약물동력학적 거동 및 특성을 SD 래트에서 연구하고 평가하였다.
샘플: 실시예 14 및 1의 방법에 따라 제조된, 본 발명의 말산염의 결정형 2 및 유리형(실시예 1의 생성물).
시험 동물: 8마리의 건강한 SD 래트(수컷 반과 암컷 반)는 두 그룹으로 나누어지고, 시노-브리치 SIPPR/BK 랩 애니멀 리미티드 캄파니{SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO}에서 구입되었다{인증 번호: SCXK (상하이) 2008-0016}.
시험 화합물의 제조: 시험 화합물을 0.5% CMC-Na에 첨가하여 초음파에 의한 경구 투여용 균질 현탁액 0.5 mg/mL를 제조하였다.
투여: 밤새 금식시킨 후, 8마리의 건강한 SD 래트(수컷 반과 암컷 반)에 시험 화합물을 10 mL/kg의 투여량으로 위내 투여하였다.
방법:
밤새 금식시킨 후, 8마리의 건강한 SD 래트(수컷 반과 암컷 반)에 시험 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 및 24 시간에 혈액 샘플(0.1 mL)을 경정맥 천자(jugular vein puncture)에 의해 채취하고, 헤파린 나트륨을 항응고제로 사용하였다. 혈액 샘플을 3,500 rpm으로 10 분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이는 -20℃에서 보관하였다. 위내 투여 후 SD 래트의 혈장에서 시험 화합물의 함량은 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다.
실험 결과
[표 3]
SD 래트에서 약물동력학적 분석의 결과(po: 5.0 mg/kg)
Figure pct00008
이들 중에서, T1/2는 반감기를 나타내고, AUClast는 곡선 하 면적(0→t)을 나타내며, Cl/F는 클리어런스(clearance)를 나타내고, Vz/F는 겉보기 분포 용적(apparent distribution volume)을 나타낸다.
실험적 결론:
표 3의 결과로부터, 유리형에 비해, 본 발명의 말산염의 결정형 2는 더 긴 반감기, 더 낮은 클리어런스, 및 더 높은 노출량(exposure dose)을 갖고 있음을 알 수 있고, 이는 본 발명의 말산염의 결정형 2가 양호한 약물동력학적 특성을 갖는 것을 나타낸다.

Claims (22)

  1. (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염.
  2. 제1항에 있어서,
    타르타르산염, 염산염, 황산염, 메탄설폰산염, 인산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 말산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 브롬화수소산염, 및 바람직하게는 L-타르타르산염과 말산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 염.
  3. 다음 화학식(I)의 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드의 L-타르타르산염:
    Figure pct00009
    .
  4. 제3항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드를 L-타르타르산과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제3항에 따른 화학식(I)의 화합물의 결정형(crystal form) I으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 3.49, 10.22, 12.27, 13.69, 15.46, 16.98, 18.04, 19.45, 23.95, 및 29.44의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크(characteristic peak)가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 화합물의 결정형 I.
  6. 제5항에 따른 화학식(I)의 화합물의 결정형 I을 제조하는 방법으로서,
    1) 화학식(I)의 화합물의 임의의 결정형 또는 무정형을 첨가하거나, 또는 L-타르타르산과 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드를 용매에 첨가하여 용해시키고 결정을 침전시키는 단계로서, 여기서 용매는 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 알코올과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계; 및
    2) 결정을 여과한 다음, 이를 세척하고 건조시키는 단계를
    포함하는, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    단계 1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 상기 언급한 임의의 하나 이상의 용매의 수용액인, 방법.
  8. 제3항에 따른 화학식(I)의 화합물의 결정형 II으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 3.88, 13.00, 17.25, 25.42, 및 27.79의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 화합물의 결정형 II.
  9. 제8항에 따른 결정형 II를 제조하는 방법으로서,
    1) 화학식(I)의 화합물의 임의의 결정형 또는 무정형을 첨가하거나, 또는 L-타르타르산 및 (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드를 용매에 첨가하여 용해시키고 결정을 침전시키는 단계로서, 여기서 용매는 이소프로판올/테트라하이드로퓨란/물의 혼합 용매인, 단계; 및
    2) 결정을 여과한 다음, 이를 세척하고 건조시키는 단계를
    포함하는, 방법.
  10. 제2항에 있어서,
    (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드 대 말산의 화학적 비율은 1:1이고, 그의 특정 구조는 화학식(I')에 나타내는 것을 특징으로 하는,
    Figure pct00010

    염.
  11. 제2항에 있어서,
    (R)-5-시아노-N-(1-(2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디하이드로이소벤조퓨란-5-일)에틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시피콜린아미드 대 말산의 화학적 비율은 1:0.5이고, 그의 특정 구조는 화학식(I'')에 나타내는 것을 특징으로 하는,
    Figure pct00011

    염.
  12. 제10항에 따른 화학식(I')의 화합물의 결정형 1으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 6.85, 9.76, 11.81, 12.48, 13.52, 14.23, 15.29, 17.55, 17.89, 19.65, 20.25, 22.68(3.92), 23.50, 24.27, 27.83, 및 28.59의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 1.
  13. 제12항에 따른 결정형 1을 제조하는 방법으로서,
    방법은, 다음의 제조 방법:
    (1) 화학식(I')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 1을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
    (2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 1을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이고, 알코올 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합 용매 또는 에탄올과 물의 혼합 용매인, 방법으로부터
    선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제10항에 따른 화학식(I')의 화합물의 결정형 2으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.34, 10.61(8.33), 12.24, 12.78, 13.83, 14.26, 15.52, 17.83, 18.83, 19.86, 20.55, 21.72, 22.31, 22.62, 23.42, 24.78, 25.03, 25.27, 25.78, 26.02, 26.76, 27.99, 30.72, 31.19, 34.41, 36.68, 39.87, 및 41.25의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 2.
  15. 제14항에 따른 결정형 2를 제조하는 방법으로서,
    방법은, 다음의 제조 방법:
    (1) 화학식(I')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 2를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 니트릴과 물의 혼합 용매 및 니트릴과 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이고, 니트릴 용매는 아세토니트릴이며, 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란인, 방법; 및
    (2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 2를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매, 니트릴 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 용매는 알코올 용매 및 니트릴 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 혼합 용매는 니트릴과 물의 혼합 용매 및 니트릴과 에테르의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올 또는 에탄올이며, 니트릴 용매는 아세토니트릴이고, 에테르 용매는 테트라하이드로퓨란인, 방법으로부터
    선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  16. 제10항에 따른 화학식(I')의 화합물의 결정형 3으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.34, 10.63, 12.79, 14.22, 15.50, 18.86, 19.93, 및 25.16의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I')의 화합물의 결정형 3.
  17. 제16항에 따른 결정형 3을 제조하는 방법으로서,
    방법은, 다음의 제조 방법:
    (1) 화학식(I')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 3을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 케톤 용매는 아세톤이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
    (2) 용매에 화학식(I')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 3을 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매 및 케톤 용매로 이루어진 군으로부터 선택되고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 케톤 용매는 아세톤이며, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법으로부터
    선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  18. 제11항에 따른 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A으로서,
    그의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 Cu-Kα 방사선을 사용하여 수득되고 회절각 2θ 각도에 의해 표시되며, 9.95, 12.12, 12.68, 13.56, 14.73, 15.32, 16.20, 17.27, 18.74, 20.00, 21.57, 22.82, 23.22, 24.35, 24.63, 25.42, 27.13, 28.15, 30.01, 30.30, 32.92, 및 34.97의 회절각 2θ 각도에서 특징적인 피크가 있고, 여기서 각 특징적인 피크의 2θ 각도의 오차 범위는 ±0.2인 것을 특징으로 하는, 화학식(I'')의 화합물의 결정형 A.
  19. 제18항에 따른 결정형 A를 제조하는 방법으로서,
    방법은, 다음의 제조 방법:
    (1) 화학식(I'')의 화합물의 유리형을 용매 또는 혼합 용매에서 말산과 반응시킨 다음, 교반, 침전, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법; 및
    (2) 용매에 화학식(I'')의 화합물을 첨가한 다음, 펄프화, 여과 및 건조하여 원하는 결정형 A를 수득하는 방법으로서; 여기서 용매는 알코올 용매이고, 혼합 용매는 알코올과 물의 혼합 용매이며, 알코올 용매는 바람직하게는 이소프로판올이고, 알코올과 물의 혼합 용매는 바람직하게는 이소프로판올과 물의 혼합 용매인, 방법으로부터
    선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제3항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제5항, 제8항, 제12항, 제14항, 제16항, 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는, 약학 조성물.
  21. 신장 외수질 칼륨 채널(renal outer medullary potassium channel, ROMK) 억제제와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 및 제10항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 염, 또는 제5항, 제8항, 제12항, 제14항, 제16항, 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 결정형, 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 질환은 고혈압 또는 심부전인, 용도.
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