CN108290874B - 一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的可药用盐 - Google Patents

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Abstract

提供一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的可药用盐，特别是其L‑酒石酸盐及其I型结晶和II型结晶。所述ROMK抑制剂的可药用盐，特别是L‑酒石酸盐提高了生物利用度和稳定性。

Description

一种肾外髓质分泌钾通道抑制剂的可药用盐
技术领域
本发明涉及(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的可药用盐。
背景技术
加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na+-Cl-转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na+-K+-2Cl-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。
肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel，ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1，Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na+-K+-2Cl-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na+的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K+离子通道缺失。球旁细胞增生症(Batter syndrome)是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。球旁细胞增生症主要由ROMK或Na+-K+-2Cl-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的球旁细胞增生症的低血钾症较Na+-K+-2Cl-共转运蛋白突变引发的球旁细胞增生症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na+-K+-2Cl-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。
申请人在先提交的WO2016091042记载一类肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂，在此该文献全文引入作为参考，其中包括化学名为(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的化合物，结构式如下，相对于其他ROMK抑制剂，该化合物增加了极性基团，在保持ROMK抑制剂活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性。
Figure GPA0000253950460000031
但是，该化合物以自由碱形式存在，生物利用度和稳定性不佳，因此需要找到其合适的开发形式，以解决生物利用度低、稳定性不高的问题。另外药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本发明提供了(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的药学上可接受的盐，特别是酸加成盐。该化合物成盐后能够大大提高生物利用度和稳定性。
在优选的实施方案中，所述的盐可选自酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或氢溴酸盐，其中最优选L-酒石酸盐或苹果酸盐。
(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的L-酒石酸盐，即如下式(I)所示化合物，可由(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺和L-酒石酸反应得到。可以使用类似的方法来制备得到(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐。由于式(II)所示化合物的溶解度较低，为了进一步提高化合物的溶解度，我们对式(II)所示化合物进行了成盐研究，考察了与酒石酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸或乳酸的成盐反应；通过成盐后产物的溶解度有了较大改善，并且考察盐是否易形成结晶等问题，在治疗ROMK相关疾病方面具有重要的研究意义。在成盐反应过程中，我们发现：乳酸与式(II)所示化合物反应未得到盐，富马酸盐中富马酸与式(II)所示化合物的比例及晶型很难控制，硫酸盐与柠檬酸盐明显吸潮，磷酸盐的晶型比较复杂且晶型是相伴出现、分离较困难，马来酸盐的晶型种类太多。
Figure GPA0000253950460000041
式(I)所示化合物在不同结晶条件下可得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现式(I)所示化合物在本发明的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I晶型。本申请中的I晶型的DSC图谱显示在218.42℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在3.49、10.22、12.27、13.69、15.46、16.98、18.04、19.45、23.95和29.44处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供了制备(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺酒石酸盐I晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将L-酒石酸加入到适量溶剂中，加热溶解，然后加入任意晶型或无定型的(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，成盐；所述溶剂选自所述溶剂选自碳原子小于等于3的醇类或与水的混合溶剂；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
在优选的实施方案中步骤1)中所述的溶剂为甲醇，乙醇、异丙醇及醇的水溶液；其中单一溶剂优选甲醇。
在本发明的一个实施方案中，优选的混合有机溶剂为乙醇/水的混合溶剂，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为9∶1。
在另一结晶条件下，所述式(I)所示化合物可以得到一种II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在3.88、13.00、17.25、25.42和27.79处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
所述II晶型的制备方法，可包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物，或将L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，加入溶剂中溶解、析晶，所述溶剂选自异丙醇/四氢呋喃/水的混合溶剂；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
本发明还提供苹果酸盐，其特征在于，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1∶1，具体结构如式(I′)所示，
Figure GPA0000253950460000051
本发明进一步提供苹果酸盐，其特征在于，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1∶0.5，具体结构如式(I″)所示，
Figure GPA0000253950460000052
优选的，所述式(I′)所示化合物的1晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.85、9.76、11.81、12.48、13.52、14.23、15.29、17.55、17.89、19.65、20.25、22.68(3.92)、23.50、24.27、27.83和28.59处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供了制备式(I′)所示化合物的1晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标1晶型；所述溶剂选自醇类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇，所述醇类与水的混合溶剂优选甲醇与水的混合溶剂；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标1晶型；所述溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，所述醇类与水的混合溶剂优选甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂。
优选的，所述式(I′)所示化合物的2晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.34、10.61(8.33)、12.24、12.78、13.83、14.26、15.52、17.83、18.83、19.86、20.55、21.72、22.31、22.62、23.42、24.78、25.03、25.27、25.78、26.02、26.76、27.99、30.72、31.19、34.41、36.68、39.87和41.25处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供了制备式(I′)所示化合物的2晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标2晶型；所述溶剂选自醇类、腈类溶剂，所述混合溶剂选自腈类与水、腈类与醚类，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醚类溶剂选自四氢呋喃；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标2晶型；所述溶剂选自所述溶剂选自醇类、腈类或酮类溶剂，所述溶剂选自醇类、腈类溶剂，所述混合溶剂选自腈类与水、腈类与醚类，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醚类溶剂选自四氢呋喃。
优选的，所述式(I′)所示化合物的3晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.34、10.63、12.79、14.22、15.50、18.86、19.93和25.16处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供了制备式(I′)所示化合物的3晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标3晶型；所述溶剂选自醇类或酮类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇，所述酮类溶剂选自丙酮，所述醇类与水的混合溶剂优选异丙醇与水的混合溶剂；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标3晶型；所述溶剂选自醇类或酮类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇，所述酮类溶剂选自丙酮，所述醇类与水的混合溶剂优选异丙醇与水的混合溶剂。
优选的，所述式(I″)所示化合物的A型结晶，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.95、12.12、12.68、13.56、14.73、15.32、16.20、17.27、18.74、20.00、21.57、22.82、23.22、24.35、24.63、25.42、27.13、28.15、30.01、30.30、32.92和34.97处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
本发明还提供了制备式(I″)所示化合物的A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I″)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自醇类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇，所述醇类与水的混合溶剂优选异丙醇与水的混合溶剂；
(2)将式(I″)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述溶剂选自醇类溶剂，所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类溶剂优选异丙醇，所述醇类与水的混合溶剂优选异丙醇与水的混合溶剂。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有盐、式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、式(I′)所示化合物的1晶型、2晶型、3晶型、式(I″)所示化合物的A晶型，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及盐、式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、式(I′)所示化合物的1晶型、2晶型、3晶型、式(I″)所示化合物的A晶型、药物组合物在制备治疗或预防与肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
本发明所述疾病选自高血压或心力衰竭。
经研究表明，本发明制备的式(I)所示化合物的I型结晶在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好，且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求。
附图说明
图1为式(I)所示化合物I型结晶的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物I型结晶的DSC图谱。
图3为式(I)所示化合物II型结晶的XRPD图谱。
图4为式(I)所示化合物II型结晶的DSC图谱。
图5为式(I′)所示化合物的1晶型的XRPD图谱。
图6为式(I′)所示化合物的1晶型的DSC-TGA图谱。
图7为式(I′)所示化合物的2晶型的XRPD图谱。
图8为式(I′)所示化合物的2晶型的DSC-TGA图谱。
图9为式(I′)所示化合物的3晶型的XRPD图谱。
图10为式(I″)所示化合物的A晶型的XRPD图谱。
图11为式(I″)所示化合物的A晶型的DSC-TGA图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：MettlerToledo DSC 1 Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-350℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1
(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的合成
Figure GPA0000253950460000081
第一步
5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸
将5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯1a(250mg，1.01mmol)溶解于10mL甲醇，四氢呋喃和水(V∶V∶V＝3∶3∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(100mg，2.5mmol)，搅拌反应2h。反应液减压浓缩，加10mL水，滴加2M盐酸至反应液pH为2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，用饱和氯化钠溶液(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸1b(200mg，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：[M-1]+＝229.9。
第二步
4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将粗品5-溴-4-甲氧基吡啶甲酸1b(150mg，0.65mmol)，4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.65mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(190mg，1mmol)，1-羟基苯并三唑(20mg，0.13mmol)和三乙胺(0.15mL，1mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，升温至50℃，搅拌反应6h。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以正己烷和乙酸乙酯为展开剂纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c(60mg，淡黄色油状物)，产率：22.4％。
MS m/z(ESI)：[M+1]+＝414.1。
第三步
4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-溴-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯1c(60mg，0.15mmol)，氰化锌(26mg，0.22mmol)和四(苯基膦)钯(18mg，0.015mmol)溶解于1.5mLN，N-二甲基甲酰胺中，135℃，微波反应40min。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以正己烷和乙酸乙酯为展开剂纯化所得残余物，得到标题产物4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯1d(32mg，无色油状物)，产率：61.5％。
MS m/z(ESI)：[M+1]+＝361.2。
第四步
5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲酰胺
将4-(5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯1d(32mg，0.09mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1.5h。反应液减压浓缩，加入15mL甲醇，滴加饱和碳酸氢钠溶液至反应液pH为8，反应液减压浓缩。用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇为展开剂纯化所得残余物，得到标题产物5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲酰胺1e(23mg，白色粘稠物)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：[M+1]+＝261.1。
第五步
(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺
将(R)-4-甲基-5-(环氧乙烷-2-基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(25mg，0.09mmol，采用专利申请“WO2010129379”公开的方法制备而得)和5-氰基-4-甲氧基-N-(哌啶-4-基)吡啶甲酰胺1e(23mg，0.09mmol)溶解于5mL乙腈中，加热回流搅拌反应15h。反应液减压浓缩。用薄层色谱法以二氯甲烷和甲醇为展开剂纯化所得残余物，得到标题产物(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺1(4.5mg，淡黄色固体)，产率11.3％。
MS m/z(ESI)：[M+1]+＝450.2。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝8.88(s，1H)，8.75(d，1H)，7.77(s，1H)，7.71-7.69(m，2H)，5.43-5.40(m，2H)，5.35(s，1H)，5.08(s，1H)，4.09(s，3H)，3.78(s，1H)，2.95(s，3H)，2.38(s，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，2H)，1.72(s，4H)ppm。
实施例2、酒石酸盐I晶型的制备
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反应瓶中，加入30ml甲醇，加热至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(按实施例1提供的方法制备)，70℃下反应24h，降至室温抽滤干燥得固体1.22g，产率91.7％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约3.49(25.27)，10.22(8.65)，12.27(7.21)，13.69(6.47)，15.46(5.73)，16.98(5.22)，18.04(4.91)，19.45(4.56)，20.89(4.25)，23.95(3.71)，25.63(3.47)，26.71(3.34)，和29.44(3.03)处有特征峰。DSC谱图见图2，有尖锐熔融吸热峰218.42℃，将此晶型定义为I晶型。
实施例3、酒石酸盐II晶型的制备
取(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(按实施例1提供的方法制备)、(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反应瓶中，加入30ml异丙醇/四氢呋喃/水(V∶V∶V＝20∶10∶1)，加热至70℃反应24h，降至室温抽滤干燥得固体1.15g，产率86.5％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图3。该结晶在约3.88(22.78)，13.00(6.80)，17.25(5.14)，25.42(3.50)，27.79(3.21)处有特征峰。DSC谱图见图4，有宽熔融吸热峰191.09℃，将此晶型定义为II晶型。
实施例4、酒石酸盐I晶型的制备
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反应瓶中，加入30ml乙醇/水(V∶V＝9∶1)，加热至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(按实施例1提供的方法制备)，70℃下反应24h，降至室温抽滤干燥得固体1.24g，产率93.2％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例5、酒石酸盐I晶型的制备
取(0.4g，2.66mmol)L-酒石酸加入到50ml反应瓶中，加入30ml乙醇/水(V∶V＝19∶1)，加热至70℃溶解，加入(1.0g，2.22mmol)(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺(按实施例1提供的方法制备)，70℃下反应24h，降至室温抽滤干燥得固体1.20g，产率90.2％。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例6、马来酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(600mg，1.32mmol)加入20mL乙醇中，升温至70℃搅拌1小时，未溶清，加入马来酸(186mg，1.6mmol)，溶液很快变澄清，70℃搅拌反应18小时，有较少固体析出，自然冷却至室温，2小时后较多固体析出，反应液过滤，滤饼用乙醇淋洗(2mL×2)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(600mg，白色固体)，产率79％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与马来酸的摩尔比为1∶1；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.00(d，4H)2.33(br.s.，3H)3.17(br.s.，3H)3.44(br.s.，1H)3.59(br.s.，1H)3.74(br.s.，1H)4.11(s，4H)4.37(br.s.，1H)5.28-5.52(m，3H)6.02(s，2H)6.35(br.s.，1H)7.63-7.89(m，3H)8.93(s，1H)9.11(br.s.，1H)9.58(br.s.，1H).
实施例7、盐酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(100mg，0.22mmol)溶于3mL乙醇中，加热至70℃，30分钟后未溶解完全，将12M浓盐酸(0.02mL，0.29mmol)滴加到上述溶液中，无明显变化，加热70℃搅拌17小时，溶液中有白色粉末，趁热将反应液过滤，乙醇(2mL×2)洗涤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(85mg，白色固体)，产率79％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.91-2.19(m，4H)2.32-2.40(m，3H)3.07-3.29(m，3H)3.41-3.56(m，1H)3.76(br.s.，1H)3.98-4.20(m，4H)5.37-5.49(m，2H)5.55(d，1H)6.43(d，1H)7.71-7.82(m，3H)8.86-8.93(m，1H)9.08(d，1H)10.27(br.s.，1H).
实施例8、硫酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(150mg，0.33mmol)溶于8mL二氯甲烷和4mL异丙醇混合溶液中，未溶解完全，将浓硫酸(42mg，0.43mmol)滴加到上述溶液中，室温16℃搅拌4小时，然后加入4mL的甲基叔丁基醚，冰浴冷却反应液，析出固体，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(153mg，白色固体)，产率85％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.18(m，4H)，2.30-2.40(m，3H)，3.07-3.30(m，3H)，3.45(br.s.，1H)，3.66(d，1H)，3.75-3.85(m，1H)，3.97-4.19(m，3H)，5.31-5.53(m，3H)，6.28-6.48(m，1H)，7.71-7.83(m，3H)，8.83-8.96(m，1H)，9.10(d，1H)，9.51(br.s.，1H).
实施例9、柠檬酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(161mg，0.36mmol)溶于5mL异丙醇中，未溶解完全，将柠檬酸(89mg，0.46mmol)加到上述溶液中，加热回流搅拌16小时，未溶解完全，有块状固体和粉末状固体，过滤，收集滤饼，真空干燥，将固体碾碎，混合均匀，得到标题化合物(150mg，白色固体)，产率65％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与柠檬酸的摩尔比为1∶1；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.83(br.s.，4H)，2.30(s，3H)，2.52-2.65(m，3H)，2.67(br.s.，1H)，2.70-2.82(m，2H)，3.21(br.s.，2H)，3.32(br.s.，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.92(br.s.，1H)，4.10(s，3H)，4.34(br.s.，1H)，5.19(d，1H)，5.35-5.47(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.78(s，1H)，8.85(d，1H)，8.90(s，1H).
实施例10、磷酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(100mg，0.22mmol)溶于3mL异丙醇中，加热至70℃，30分钟后未溶解完全，将磷酸(33mg，0.29mmol)加到上述溶液中，溶液中有固体凝结沉降，加热70℃搅拌16小时，溶液中固体呈粉末状，不冷却直接过滤，收集滤饼，异丙醇(2mL×2)洗涤，得到标题化合物(110mg，白色固体)，产率91％；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.82(br.s.，4H)，2.29(s，3H)，2.50-2.78(m，4H)，3.18(br.s.，2H)，3.88(br.s.，1H)，4.03-4.16(m，3H)，5.19(d，1H)，5.34-5.46(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.78(s，1H)，8.82(d，1H)，8.90(s，1H).
实施例11、富马酸盐的制备
方法一、将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(152mg，0.38mmol)溶于6mL二氯甲烷和3mL甲醇混合溶液，将富马酸(51mg，0.44mmol)溶于1.5mL乙醇，然后滴加到上述溶液中，加热40℃搅拌18小时，冰浴冷却，没有固体析出，反应液中加入6mL的甲基叔丁基醚仍无固体析出，再加6mL的甲基叔丁基醚有固体析出，减压抽滤，得到标题化合物(165mg，白色固体)，产率77％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与富马酸的摩尔比为1∶0.5；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.80(m，4H)，2.20-2.36(m，6H)，2.41-2.48(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.00(d，2H)，3.17(s，1H)，3.80(br.s.，1H)，4.10(s，3H)，5.10(dd，1H)，5.34-5.45(m，2H)，6.59(s，1H)，7.65-7.72(m，2H)，7.78(s，1H)，8.76(d，1H)，8.89(s，1H).
方法二、将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(100mg，0.22mmol)和富马酸(31mg，0.26mmol)溶于1mL二氧六环和0.5mL乙腈混合溶液中，加热70℃搅拌18小时，反应液变澄清，冷却至室温20℃，有固体析出，减压抽滤，得到标题化合物(70mg，白色固体)，产率56％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与富马酸的摩尔比为1∶1；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(br.s.，4H)，2.25-2.38(m，6H)，2.54-2.62(m，1H)，3.04(d，2H)3.81(br.s.，1H)，4.10(s，3H)，5.12(dd，1H)，5.34-5.47(m，2H)，6.60(s，2H)，7.64-7.74(m，2H)，7.78(s，1H)，8.77(d，1H)，8.89(s，1H).
实施例12、丁二酸盐的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(50mg，0.11mmol)和丁二酸(15mg，0.13mmol)溶于1.5mL甲醇中，加热至60℃，4小时后未溶解完全，自然降至室温19℃反应18小时，过滤，用1mL甲醇洗涤，烘干，得到标题化合物(50mg，白色固体)，产率81％。
实施例13、苹果酸盐1晶型的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL甲醇和0.15mL水的混合溶剂中，加入苹果酸(17mg，0.13mmol)，升温至50℃搅拌4小时，未溶清，自然冷却至室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用乙醇淋洗(5mL×2)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(40mg，白色固体)，产率67％；
该样品在6.85(12.9)、9.76(9.06)、11.81(7.49)、12.48(7.09)、13.52(6.54)、14.23(6.22)、15.29(5.79)、15.94(5.56)、17.55(5.05)、17.89(4.96)、19.65(4.51)、20.25(4.38)、21.50(4.13)、22.68(3.92)、23.50(3.78)、24.27(3.66)、25.22(3.53)、26.18(3.40)、27.83(3.20)、28.59(3.12)、34.88(2.57)和35.84(2.50)处有特征峰，其X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图5、DSC-TGA谱图见图6，在137.65℃有尖锐熔融吸热峰，将此晶型定义为1晶型。
实施例14、苹果酸盐2晶型的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL乙腈和0.15mL去离子水的混合溶剂中，加入苹果酸(17mg，0.13mmol)，升温至50℃，搅拌4小时，溶清，自然冷却至室温，搅拌16小时，析出固体。反应液过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(40mg，白色固体)，产率67％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与苹果酸的摩尔比为1∶1；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.91(m，4H)，2.29(s，3H)，2.39-2.44(m，2H)，2.57(dd，2H)，2.62-2.77(m，2H)，3.10-3.23(m，2H)，3.83-3.95(m，1H)，4.04-4.17(m，4H)，5.18(dd，1H)，5.33-5.49(m，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.78(s，1H)，8.83(d，1H)，8.90(s，1H).
该样品在7.30(12.00)、9.34(9.46)、10.61(8.33)、12.24(7.23)、12.78(6.92)、13.83(6.40)、14.26(6.21)、15.52(5.71)、16.33(5.42)、17.83(4.97)、18.83(4.71)、19.86(4.47)、20.55(4.32)、21.72(4.09)、22.31(3.98)、22.62(3.93)、23.42(3.80)、24.78(3.59)、25.03(3.55)、25.27(3.52)、25.78(3.45)、26.02(3.42)、26.76(3.33)、27.10(3.29)、27.99(3.19)、30.01(2.98)、30.72(2.91)、31.19(2.87)、32.41(2.76)、33.23(2.69)、33.83(2.65)、34.41(2.60)、35.48(2.53)、36.68(2.45)、38.20(2.35)、38.92(2.31)、39.87(2.26)、41.25(2.19)、41.94(2.15)、42.38(2.13)、44.25(2.05)和45.72(1.98)处有特征峰，其X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图7、DSC-TGA谱图见图8，在187.90℃有尖锐熔融吸热峰，将此晶型定义为2晶型。
实施例15、苹果酸盐3晶型的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL异丙醇中，加入苹果酸(17mg，0.13mmol)，升温至60℃，搅拌4小时，未溶清，自然冷却至室温，搅拌16小时，析出胶状固体。反应液过滤，滤饼用异丙醇淋洗(1mL×1)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(50mg，白色固体)，产率80％；
该样品在7.07(12.49)、9.34(9.47)、10.63(8.31)、12.79(9.92)、14.22(6.22)、15.50(5.71)、17.84(4.97)、18.86(4.70)、19.93(4.45)、22.56(3.94)、23.51(3.78)、25.16(3.54)和30.90(2.89)处有特征峰，其X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图9，在186.19℃有尖锐熔融吸热峰，将此晶型定义为3晶型。
实施例16、苹果酸盐A晶型的制备
将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶酰胺(50mg，0.11mmol)加入1.5mL异丙醇和0.15mL水的混合溶剂中，加入苹果酸(17mg，0.13mmol)，升温至50℃搅拌4小时，未溶清，自然冷却至室温搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用乙醇淋洗(5mL×2)，收集滤饼，真空干燥，得到标题化合物(40mg，白色固体)，产率67％；
1H-NMR核磁数据显示该盐中主成分与苹果酸的摩尔比为1∶0.5；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73(br.s.，1H)1.78(br.s.，3H)2.29(s，3H)2.33-2.44(m，2H)2.55(dd，2H)2.60-2.68(m，1H)3.09(br.s.，2H)3.86(br.s.，1H)4.00-4.16(m，4H)5.14(d，1H)5.33-5.46(m，2H)7.66-7.74(m，2H)7.78(s，1H)8.80(d，1H)8.89(s，1H).
该样品在7.36(12.00)、9.95(8.88)、12.12(7.30)、12.68(6.97)、13.56(6.53)、14.73(6.01)、15.32(5.78)、16.20(5.47)、17.27(5.13)、18.74(4.73)、20.00(4.44)、21.57(4.12)、22.21(4.00)、22.82(3.89)、23.22(3.83)、24.35(3.65)、24.63(3.61)、25.42(3.50)、26.57(3.35)、27.13(3.28)、28.15(3.17)、29.45(3.03)、30.01(2.98)、30.30(2.95)、31.09(2.87)、32.92(2.72)、34.01(2.63)、34.97(2.56)、38.17(2.36)、40.33(2.24)和43.19(2.09)处有特征峰，其X-射线粉末衍射谱图(XRPD图谱)见图10、DSC-TGA谱图见图11，在144.79℃有尖锐熔融吸热峰，将此晶型定义为A晶型。
实施例17
将按实施例2制得的式(I)所示化合物的I型结晶和实施例3制得的II型结晶产物样品分别敞口平摊放置，考察在光照(4500Lux)，加热(40℃，60℃)，高湿(RH75％，RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1、式(I)所示化合物I、II晶型样品的稳定性比较
Figure GPA0000253950460000141
Figure GPA0000253950460000151
稳定性考察结果表明式(I)所示化合物I、II型结晶样品分别在敞口的条件下放置，光照、高温、高湿条件下，I型结晶的稳定性均明显好于II型结晶样品。
实施例18
将按实施例2方法制得的式(I)所示化合物I型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表2。
表2、式(I)所示化合物I晶型特殊稳定性研究
Figure GPA0000253950460000152
实施例19、本发明苹果酸盐晶型2、游离态在大鼠体内药代动力学实验
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃给予本发明苹果酸盐晶型2、游离态后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明本发明苹果酸盐晶型2、游离态在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
供试品：本发明苹果酸盐晶型2、游离态(实施例1产物)，其制备方法见实施例14和实施例1。
试验动物：健康SD大鼠8只，雌雄各半，分成2组，购自西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(沪)2008-0016。
药物配制：0.5％CMC-Na，超声制成均匀混悬液，配制浓度为0.5mg/mL，用于口服给药。
给药：健康SD大鼠8只，雌雄各半，禁食一夜后灌胃给药，给药体积10mL/kg。
方法：
健康SD大鼠8只，雌雄各半，禁食过夜后灌胃给药，于给药前及给药后0.5，1，2，4，6，8，12，24h经颈静脉穿刺采血0.1mL，肝素钠抗凝，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用LC/MS/MS法测定化合物灌胃给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量。
实验结果
表3、SD大鼠药代评价结果(po：5.0mg/kg)
Figure GPA0000253950460000161
其中，T1/2为半衰期；AUClast为药时曲线下面积0→t；Cl/F为清除率；Vz/F为表观分布容积。
实验结论：
由表3的实验结果可知，与游离态比较，本发明苹果酸盐晶型2的半衰期比游离态更长，清除率更低、暴露量更高，说明本发明本发明苹果酸盐晶型2的药代动力学性质良好。

Claims (23)

1.(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其选自酸加成盐。
3.根据权利要求1所述的盐，其选自L-酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或氢溴酸盐。
4.根据权利要求1所述的盐，其选自L-酒石酸盐或苹果酸盐。
5.式(I)所示(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺L-酒石酸盐，
Figure FDA0002807749970000011
6.一种制备根据权利要求5所述的式(I)所示化合物的方法，包括将(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与L-酒石酸反应的步骤。
7.权利要求5所述式(I)所示化合物的I晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在3.49、10.22、12.27、13.69、15.46、16.98、18.04、19.45、23.95和29.44处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
8.一种制备权利要求7所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物，或将L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，加入溶剂中溶解、析晶，所述溶剂选自碳原子小于等于3的醇类或与水的混合溶剂；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其中任意一种或多种的水溶液。
10.权利要求5所述式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在3.88、13.00、17.25、25.42和27.79处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
11.根据权利要求10所述的II晶型的制备方法，所述方法包括下述步骤：
1)将任意晶型或无定型的式(I)所示化合物，或将L-酒石酸和(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺，加入溶剂中溶解、析晶，所述溶剂选自异丙醇/四氢呋喃/水的混合溶剂；
2)过滤结晶并洗涤，干燥。
12.如权利要求3所述的盐，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1:1，具体结构如式(I′)所示，
Figure FDA0002807749970000021
所述式(I′)所示化合物的1晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在6.85、9.76、11.81、12.48、13.52、14.23、15.29、17.55、17.89、19.65、20.25、22.68(3.92)、23.50、24.27、27.83和28.59处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
13.一种制备权利要求12所述的1晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标1晶型；所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类与水的混合溶剂为甲醇与水的混合溶剂；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标1晶型；所述溶剂选自醇类与水的混合溶剂，所述醇类与水的混合溶剂选自甲醇与水或乙醇与水的混合溶剂。
14.如权利要求3所述的盐，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1:1，具体结构如式(I′)所示，
Figure FDA0002807749970000031
所述式(I′)所示化合物的2晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.34、10.61(8.33)、12.24、12.78、13.83、14.26、15.52、17.83、18.83、19.86、20.55、21.72、22.31、22.62、23.42、24.78、25.03、25.27、25.78、26.02、26.76、27.99、30.72、31.19、34.41、36.68、39.87和41.25处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
15.一种制备权利要求14所述的2晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂或混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标2晶型；所述溶剂选自腈类溶剂，所述混合溶剂选自腈类与水、腈类与醚类，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醚类溶剂选自四氢呋喃；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标2晶型；所述溶剂选自腈类或酮类溶剂，所述混合溶剂选自腈类与水、腈类与醚类，所述腈类溶剂选自乙腈，所述醚类溶剂选自四氢呋喃。
16.如权利要求3所述的盐，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1:1，具体结构如式(I′)所示，
Figure FDA0002807749970000032
所述式(I′)所示化合物的3晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.34、10.63、12.79、14.22、15.50、18.86、19.93和25.16处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
17.一种制备权利要求16所述的3晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I′)所示化合物的游离态与苹果酸在一种溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标3晶型；所述溶剂选自醇类或酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮；
(2)将式(I′)所示化合物加入溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标3晶型；所述溶剂选自醇类或酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮。
18.如 权利要求17所述的方法，其中方法(1)或方法(2)中所述的醇类溶剂为异丙醇。
19.如权利要求3所述的盐，(R)-5-氰基-N-(1-(2-羟基-2-(4-甲基-1-羰基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲酰胺与苹果酸的化学配比为1:0.5，具体结构如式(I″)所示，
Figure FDA0002807749970000041
所述式(I″)所示化合物的A晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，得到以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其衍射角2θ角在9.95、12.12、12.68、13.56、14.73、15.32、16.20、17.27、18.74、20.00、21.57、22.82、23.22、24.35、24.63、25.42、27.13、28.15、30.01、30.30、32.92和34.97处有特征峰，其中，每个特征峰2θ角的误差范围为±0.2。
20.一种制备权利要求19所述的A晶型的方法，其特征在于，所述方法选自：
(1)将式(I″)所示化合物的游离态与苹果酸在混合溶剂中反应，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂所述醇类与水的混合溶剂为异丙醇与水的混合溶剂；
(2)将式(I″)所示化合物加入混合溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得目标A晶型；所述混合溶剂选自醇类与水的混合溶剂所述醇类与水的混合溶剂为异丙醇与水的混合溶剂。
21.一种药物组合物，其含有选自权利要求1至5中任一项所述的盐、或选自权利要求7、10、12、14、16、19中任一项所述的晶型，以及药学上可接受的载体。
22.权利要求1至5中任一项所述的盐、或选自权利要求7、10、12、14、16、19中任一项所述的晶型、或权利要求21所述的药物组合物在制备治疗或预防与肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述疾病为高血压或心力衰竭。
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