JPH06279398A - ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents
ベンゾチアゼピン誘導体の製造法Info
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- JPH06279398A JPH06279398A JP6007924A JP792494A JPH06279398A JP H06279398 A JPH06279398 A JP H06279398A JP 6007924 A JP6007924 A JP 6007924A JP 792494 A JP792494 A JP 792494A JP H06279398 A JPH06279398 A JP H06279398A
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- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ｏ−（アミノアルキルアミノ）チオフェノー
ル誘導体とトランス−置換グリシッド酸エステルの付加
反応を、２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶
媒中加熱下で行うことによって式（Ｉ） で示されるスレオ型中間体を立体選択的に製造し、次い
で、そのスレオ型中間体を脱エステル化、ヒドロキシル
基のアセチル化および閉環反応に付すことによって、式
（VI）： で示される５−（アミノアルキルアミノ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体のシス型を立体選択的に製造する
方法。［Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基等を、Ｒ１はアミノ基、アルキル基、ア
リール基、等を示す］ 【効果】 シス型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が高
収率で得られる。
ル誘導体とトランス−置換グリシッド酸エステルの付加
反応を、２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶
媒中加熱下で行うことによって式（Ｉ） で示されるスレオ型中間体を立体選択的に製造し、次い
で、そのスレオ型中間体を脱エステル化、ヒドロキシル
基のアセチル化および閉環反応に付すことによって、式
（VI）： で示される５−（アミノアルキルアミノ）−１，５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体のシス型を立体選択的に製造する
方法。［Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基、アリール基等を、Ｒ１はアミノ基、アルキル基、ア
リール基、等を示す］ 【効果】 シス型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が高
収率で得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シス型１,５−ベンゾ
チアゼピン誘導体、具体的には、式（VI)：
チアゼピン誘導体、具体的には、式（VI)：
【化１１】 [Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ア
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
示される２−(４−メトキシフェニル)−３−アセトキシ
−５−(アミノアルキル)−２,３−ジヒドロ−１,５−ベ
ンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン化合物のシス型を立体
選択的に製造する方法に関する。本発明方法によって製
造されるシス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体(VI)は
血管拡張作用および心筋保護作用を有する有用な医薬化
合物である。
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
示される２−(４−メトキシフェニル)−３−アセトキシ
−５−(アミノアルキル)−２,３−ジヒドロ−１,５−ベ
ンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン化合物のシス型を立体
選択的に製造する方法に関する。本発明方法によって製
造されるシス型１,５−ベンゾチアゼピン誘導体(VI)は
血管拡張作用および心筋保護作用を有する有用な医薬化
合物である。
【０００２】
【従来の技術】１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製造
法として、ｏ−置換チオフェノールとエポキシドの付加
反応を利用する方法が知られている(H.Kugita,H.Inoue,
S.Takeo,Chem.Pharm.Bull.,18 2028(1970)；井上博純，
竹尾恥，釘田博至，薬学雑誌.,93 729(1973))。反応式
１に例示するように、この製造法ではｏ−アミノチオフ
ェノール誘導体またはｏ−ニトロチオフェノール誘導体
を適当な置換グリシッド酸エステルと反応させて付加生
成物を得、次いで数工程を経て閉環させることにより、
化合物(VII)を得る。
法として、ｏ−置換チオフェノールとエポキシドの付加
反応を利用する方法が知られている(H.Kugita,H.Inoue,
S.Takeo,Chem.Pharm.Bull.,18 2028(1970)；井上博純，
竹尾恥，釘田博至，薬学雑誌.,93 729(1973))。反応式
１に例示するように、この製造法ではｏ−アミノチオフ
ェノール誘導体またはｏ−ニトロチオフェノール誘導体
を適当な置換グリシッド酸エステルと反応させて付加生
成物を得、次いで数工程を経て閉環させることにより、
化合物(VII)を得る。
【化１２】 [式中、Ｘは水素原子または酸素原子を表し、Ｒ2は低級ア
ルキル基を表し、Ｙは上記と同意義である]原料化合物
としてｏ−ニトロチオフェノール誘導体を使用する場合
には、第１工程の付加反応後に、ニトロ基をアミノ基に
還元する必要がある。化合物(VII)はさらに数工程を経
て、本発明が目的とする化合物(VI)に変換することがで
きる(反応式２)(特願平３-３０２３４８号)。
ルキル基を表し、Ｙは上記と同意義である]原料化合物
としてｏ−ニトロチオフェノール誘導体を使用する場合
には、第１工程の付加反応後に、ニトロ基をアミノ基に
還元する必要がある。化合物(VII)はさらに数工程を経
て、本発明が目的とする化合物(VI)に変換することがで
きる(反応式２)(特願平３-３０２３４８号)。
【化１３】 [Ｙ、ｎおよびＲ1は上記と同意義である]
【０００３】上記製造法によって得られる化合物(VI)ま
たは(VII)の立体化学(シス／トランス)は、置換チオフ
ェノールとトランス−置換グリシッド酸エステル(II)の
付加反応の立体選択性(スレオ／エリスロ)を直接反映す
る。医薬品として重要な化合物(VI)のシス型はスレオ型
付加生成物から誘導されるので、化合物(II)との反応に
おいてスレオ型付加生成物を立体選択的に与える原料置
換チオフェノールの構造とその反応条件の確立が望まれ
ている。
たは(VII)の立体化学(シス／トランス)は、置換チオフ
ェノールとトランス−置換グリシッド酸エステル(II)の
付加反応の立体選択性(スレオ／エリスロ)を直接反映す
る。医薬品として重要な化合物(VI)のシス型はスレオ型
付加生成物から誘導されるので、化合物(II)との反応に
おいてスレオ型付加生成物を立体選択的に与える原料置
換チオフェノールの構造とその反応条件の確立が望まれ
ている。
【０００４】ｏ−ニトロチオフェノール誘導体は、化合
物(II)との反応において、非プロトン性溶媒中スズ触媒
または亜鉛触媒の存在下で選択的にスレオ型付加生成物
を与えることが報告されている(J.Med.Chem.,34,675(19
91))。またｏ−アミノチオフェノール誘導体について
も、非極性溶媒中ではスレオ体を主として生成し、極性
溶媒中ではエリスロ体を主生成物として与えることが知
られているが(同上)、触媒効果の検討は行われていな
い。
物(II)との反応において、非プロトン性溶媒中スズ触媒
または亜鉛触媒の存在下で選択的にスレオ型付加生成物
を与えることが報告されている(J.Med.Chem.,34,675(19
91))。またｏ−アミノチオフェノール誘導体について
も、非極性溶媒中ではスレオ体を主として生成し、極性
溶媒中ではエリスロ体を主生成物として与えることが知
られているが(同上)、触媒効果の検討は行われていな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
目的とする化合物(VI)のシス型を高収率で得るべく、化
合物(VI)の新規な合成経路を確立すると共に、その合成
経路の原料化合物であるｏ−(アミノアルキルアミノ)チ
オフェノール誘導体(I)とトランス−(４−メトキシフェ
ニル)グリシッド酸エステル(II)の付加反応におけるス
レオ立体選択性を最大にする反応条件を検討した。
目的とする化合物(VI)のシス型を高収率で得るべく、化
合物(VI)の新規な合成経路を確立すると共に、その合成
経路の原料化合物であるｏ−(アミノアルキルアミノ)チ
オフェノール誘導体(I)とトランス−(４−メトキシフェ
ニル)グリシッド酸エステル(II)の付加反応におけるス
レオ立体選択性を最大にする反応条件を検討した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明が提供する１,５
−ベンゾチアゼピン誘導体の新規な合成経路は、下記反
応式３に要約される。
−ベンゾチアゼピン誘導体の新規な合成経路は、下記反
応式３に要約される。
【化１４】 [式中、Ｙ、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義である]
【０００７】上記反応式３の工程(１)で生成する付加生
成物(III)は３工程を経て目的化合物(VI)に変換される
が、これらの工程はラセミ化を伴わずに進行するので、
原料化合物(II)として光学活性体を使用すれば、目的化
合物も光学活性体として得られる。
成物(III)は３工程を経て目的化合物(VI)に変換される
が、これらの工程はラセミ化を伴わずに進行するので、
原料化合物(II)として光学活性体を使用すれば、目的化
合物も光学活性体として得られる。
【０００８】目的化合物(VI)の立体化学を決定する上記
工程(１)の反応条件を種々検討したところ、反応溶媒、
反応温度および触媒が、この反応の立体選択性に著しい
影響を与えることが明らかになった。即ち、本発明者ら
は、工程(１)においてスレオ型付加生成物(IIIT)を選択
的かつ高収率で製造する方法として、鉄触媒の存在下、
無極性溶媒中にて加熱する反応条件が好ましいことを見
いだし、ここに本発明を完成するに至った。
工程(１)の反応条件を種々検討したところ、反応溶媒、
反応温度および触媒が、この反応の立体選択性に著しい
影響を与えることが明らかになった。即ち、本発明者ら
は、工程(１)においてスレオ型付加生成物(IIIT)を選択
的かつ高収率で製造する方法として、鉄触媒の存在下、
無極性溶媒中にて加熱する反応条件が好ましいことを見
いだし、ここに本発明を完成するに至った。
【０００９】即ち、本発明法は、式（VI）：
【化１５】 [Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ア
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
表される１,５−ベンゾチアゼピン誘導体のシス型を立
体選択的に製造する方法であって、次の４工程からなる
方法を提供する。 （１）式（Ｉ）：
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
表される１,５−ベンゾチアゼピン誘導体のシス型を立
体選択的に製造する方法であって、次の４工程からなる
方法を提供する。 （１）式（Ｉ）：
【化１６】 [Ｙ、ｎ、およびＲ1は上記と同意義である]で示される
ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール化合物を、
２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶媒中加熱
下で、式(II):
ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール化合物を、
２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶媒中加熱
下で、式(II):
【化１７】 [Ｒ2は低級アルキル基を表す]で示されるトランス−３
−(４−メトキシフェニル)グリシッド酸エステルと反応
させることによって式（III）：
−(４−メトキシフェニル)グリシッド酸エステルと反応
させることによって式（III）：
【化１８】 で示される化合物のスレオ体を立体選択的に製造し、
（２）工程（１）で得た化合物のエステル基を加水分解
して式（IV）：
（２）工程（１）で得た化合物のエステル基を加水分解
して式（IV）：
【化１９】 で示されるカルボン酸化合物を得、（３）工程（２）で
得たカルボン酸化合物の２−ヒドロキシル基をアセチル
化することにより式（Ｖ）：
得たカルボン酸化合物の２−ヒドロキシル基をアセチル
化することにより式（Ｖ）：
【化２０】 で示される２−アセトキシ化合物に変換し、（４）工程
（３）で得た２−アセトキシ化合物を閉環反応に付すこ
とにより、式（VI）で示される１,５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体に変換する。
（３）で得た２−アセトキシ化合物を閉環反応に付すこ
とにより、式（VI）で示される１,５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体に変換する。
【００１０】本明細書中、ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を意味する。アルキル基とは、直
鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルなどや、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルを意味する。アルコキシ基とは、アルキル部分が
直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基を意味
し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシ
ルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、
ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。アリール基とは、
フェニルまたはナフチルを意味し、これらは１以上の置
換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基等
が例示される。アリールアルキル基、アリールアルコキ
シ基、アリールオキシ基という定義において、該アリー
ル部は前記アリール基の定義に同じであり、該アルキル
部は前記アルキル基の定義に同じである。環状アミノ基
とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され
る１以上を環骨格に有していてもよい３〜７員の環状ア
ミノ基を意味し、例えば１−ピペラジニル、１−ピペリ
ジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−チオ
モルホリニル等が挙げられ、これらは１以上の置換基を
有していてもよい。芳香族複素環基とは、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１以上を環骨格に
有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を意味し、
例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げ
られ、これらは１以上の置換基を有してもよい。該環状
アミノ基または該芳香族複素環基における置換基として
は、置換基を有してもよいフェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニルアルキル基、置換
基を有してもよいジフェニルアルキル基、複素環基、−
ＣＯ−複素環基等が例示される。前記の置換基を有して
もよいフェニル基、置換基を有してもよいフェニルアル
キル基、置換基を有してもよいジフェニルアルキル基に
おける置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコ
キシ基、メチレンジオキシ等が例示される。該複素環基
とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選
択される１以上を環骨格に有する飽和もしくは不飽和の
５〜６員の環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，
４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、イソキ
サゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル
等が挙げられる。
素、臭素またはヨウ素を意味する。アルキル基とは、直
鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシ
ルなどや、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルを意味する。アルコキシ基とは、アルキル部分が
直鎖または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ基を意味
し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシ
ルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、
ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。アリール基とは、
フェニルまたはナフチルを意味し、これらは１以上の置
換基を有していてもよく、置換基としては、ハロゲン、
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基等
が例示される。アリールアルキル基、アリールアルコキ
シ基、アリールオキシ基という定義において、該アリー
ル部は前記アリール基の定義に同じであり、該アルキル
部は前記アルキル基の定義に同じである。環状アミノ基
とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され
る１以上を環骨格に有していてもよい３〜７員の環状ア
ミノ基を意味し、例えば１−ピペラジニル、１−ピペリ
ジル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−チオ
モルホリニル等が挙げられ、これらは１以上の置換基を
有していてもよい。芳香族複素環基とは、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選択される１以上を環骨格に
有していてもよい５〜６員の芳香族複素環基を意味し、
例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げ
られ、これらは１以上の置換基を有してもよい。該環状
アミノ基または該芳香族複素環基における置換基として
は、置換基を有してもよいフェニル基、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニルアルキル基、置換
基を有してもよいジフェニルアルキル基、複素環基、−
ＣＯ−複素環基等が例示される。前記の置換基を有して
もよいフェニル基、置換基を有してもよいフェニルアル
キル基、置換基を有してもよいジフェニルアルキル基に
おける置換基としては、ハロゲン、アルキル基、アルコ
キシ基、メチレンジオキシ等が例示される。該複素環基
とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から任意に選
択される１以上を環骨格に有する飽和もしくは不飽和の
５〜６員の環を意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，
４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、イソキ
サゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾ
リル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、チエニル
等が挙げられる。
【００１１】以下、本発明製造法の各工程について説明
する。
する。
【００１２】工程(１) スレオ体中間体(IIIT)を立体選択的かつ高収率で得るた
めに、鉄触媒の存在下、無極性溶媒中加熱下で本反応を
行う。無極性溶媒、鉄触媒、高い反応温度はいずれもス
レオ型エステル中間体(IIIT)の生成に有利に作用する。
本明細書における用語「無極性溶媒」とは、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素、脂環式炭化水素、あるいは
分枝鎖状または直鎖状炭化水素を意味する。本反応に好
適な無極性溶媒には、例えばキシレン、トルエン、メシ
チレン、シメン、デカリン、クロルベンゼンおよびテト
ラリンなどが含まれ、キシレンは特に好ましい。用語
「鉄触媒」は２価または３価の鉄イオンを含有する無機
または有機の塩または錯体を意味する。本反応に好適な
鉄触媒には、例えば水酸化酸化鉄、塩化第二鉄、塩化第
一鉄、硫酸鉄、ヨウ化第一鉄、硫化鉄、４−シクロヘキ
シル酪酸鉄、酸化第二鉄、シュウ化第一鉄、シュウ化第
二鉄、フッ化第一鉄、フッ化第二鉄などが含まれ、水酸
化酸化鉄は特に好ましい。
めに、鉄触媒の存在下、無極性溶媒中加熱下で本反応を
行う。無極性溶媒、鉄触媒、高い反応温度はいずれもス
レオ型エステル中間体(IIIT)の生成に有利に作用する。
本明細書における用語「無極性溶媒」とは、置換基を有
してもよい芳香族炭化水素、脂環式炭化水素、あるいは
分枝鎖状または直鎖状炭化水素を意味する。本反応に好
適な無極性溶媒には、例えばキシレン、トルエン、メシ
チレン、シメン、デカリン、クロルベンゼンおよびテト
ラリンなどが含まれ、キシレンは特に好ましい。用語
「鉄触媒」は２価または３価の鉄イオンを含有する無機
または有機の塩または錯体を意味する。本反応に好適な
鉄触媒には、例えば水酸化酸化鉄、塩化第二鉄、塩化第
一鉄、硫酸鉄、ヨウ化第一鉄、硫化鉄、４−シクロヘキ
シル酪酸鉄、酸化第二鉄、シュウ化第一鉄、シュウ化第
二鉄、フッ化第一鉄、フッ化第二鉄などが含まれ、水酸
化酸化鉄は特に好ましい。
【００１３】工程(２) 工程(１)で生成するスレオ型エステル中間体(IIIT)およ
びエリスロ型エステル中間体(IIIE)のエステル基を加水
分解して対応するスレオ型カルボン酸中間体(IVT)およ
びエリスロ型カルボン酸中間体(IVE)を得る。この反応
は、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノ
ール、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ＤＭＳＯ、ＨＭ
ＰＡ等の含水極性溶媒中、当モルから数倍量の苛性ソー
ダ,苛性カリ,水酸化バリウム,水酸化リチウム等の塩基
を用い、氷冷下から室温の温度において数時間攪拌する
ことに達成される。この反応によって生成する混合カル
ボン酸中間体(IVT／IVE)を分別再結晶することにより、
スレオ型カルボン酸中間体(IVT)を単離精製する。別法
として、スレオ型カルボン酸中間体を単離精製せずに混
合カルボン酸中間体をそのまま次のアセチル化に使用
し、以降の任意の段階で目的のスレオ体もしくはシス体
を、再結晶やカラムクロマトグラフィー分離など公知の
技術で単離精製することもできる。
びエリスロ型エステル中間体(IIIE)のエステル基を加水
分解して対応するスレオ型カルボン酸中間体(IVT)およ
びエリスロ型カルボン酸中間体(IVE)を得る。この反応
は、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノ
ール、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ＤＭＳＯ、ＨＭ
ＰＡ等の含水極性溶媒中、当モルから数倍量の苛性ソー
ダ,苛性カリ,水酸化バリウム,水酸化リチウム等の塩基
を用い、氷冷下から室温の温度において数時間攪拌する
ことに達成される。この反応によって生成する混合カル
ボン酸中間体(IVT／IVE)を分別再結晶することにより、
スレオ型カルボン酸中間体(IVT)を単離精製する。別法
として、スレオ型カルボン酸中間体を単離精製せずに混
合カルボン酸中間体をそのまま次のアセチル化に使用
し、以降の任意の段階で目的のスレオ体もしくはシス体
を、再結晶やカラムクロマトグラフィー分離など公知の
技術で単離精製することもできる。
【００１４】工程(３) 工程(２)で得たスレオ型カルボン酸中間体(IVT)または
混合カルボン酸中間体(IVT／IVE)の２−ヒドロキシル基
をアセチル化して対応するスレオ型２−アセトキシ中間
体(ＶT)または混合２−アセトキシ中間体(ＶT／ＶE)を
得る。この反応は、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム,酢酸エチル,アセトニトリル,トルエン,ＴＨＦ,ジオ
キサン等の有機溶媒中、ピリジン,ジメチルアミノピリ
ジン,トリエチルアミン,Ｎ−メチルモルホリン,ＮaＨＣ
Ｏ3,Ｋ2ＣＯ3等の有機および無機塩基の存在下、塩化ア
セチルまたは酢酸無水物でアシル化することにより達成
することができる。
混合カルボン酸中間体(IVT／IVE)の２−ヒドロキシル基
をアセチル化して対応するスレオ型２−アセトキシ中間
体(ＶT)または混合２−アセトキシ中間体(ＶT／ＶE)を
得る。この反応は、例えばジクロルメタン、クロロホル
ム,酢酸エチル,アセトニトリル,トルエン,ＴＨＦ,ジオ
キサン等の有機溶媒中、ピリジン,ジメチルアミノピリ
ジン,トリエチルアミン,Ｎ−メチルモルホリン,ＮaＨＣ
Ｏ3,Ｋ2ＣＯ3等の有機および無機塩基の存在下、塩化ア
セチルまたは酢酸無水物でアシル化することにより達成
することができる。
【００１５】工程(４) 工程(３)で得たスレオ型２−アセトキシ中間体(ＶT)ま
たは混合２−アセトキシ中間体(ＶT／ＶE)を閉環反応に
付し、目的の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体(VI)を得
る。この閉環反応は、ジクロルメタン,酢酸エチル,アセ
トニトリル,ＴＨＦ等の有機溶媒中、ピリジン,トリエチ
ルアミン,ＮaＨＣＯ3等の有機および無機塩基の存在
下、無水リン酸,ハロゲン化リン,オキシハロゲン化リ
ン,無水酢酸,アシルハライドを用いて達成することがで
きる。生成した目的化合物(VI)は、再結晶またはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって単離精製でき
る。
たは混合２−アセトキシ中間体(ＶT／ＶE)を閉環反応に
付し、目的の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体(VI)を得
る。この閉環反応は、ジクロルメタン,酢酸エチル,アセ
トニトリル,ＴＨＦ等の有機溶媒中、ピリジン,トリエチ
ルアミン,ＮaＨＣＯ3等の有機および無機塩基の存在
下、無水リン酸,ハロゲン化リン,オキシハロゲン化リ
ン,無水酢酸,アシルハライドを用いて達成することがで
きる。生成した目的化合物(VI)は、再結晶またはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって単離精製でき
る。
【００１６】なお、上記本発明製造法で使用する原料化
合物(Ｉ)は公知の方法(薬学雑誌 77,347(1956))によっ
て製造することができる(反応式４)。
合物(Ｉ)は公知の方法(薬学雑誌 77,347(1956))によっ
て製造することができる(反応式４)。
【化２１】 [式中、Ｙ、ｎおよびＲ1は上記と同意義である]
【００１７】前述のように、本発明のシス型１,５−ベ
ンゾチアゼピン誘導体製造法の利点は工程(１)の反応の
スレオ立体選択性と高収率にある。本発明のこの特徴を
より明確にするため、溶媒、反応温度および触媒が工程
(１)で生成するエステル中間体(III)の立体化学と収率
に及ぼす影響を以下に説明する。
ンゾチアゼピン誘導体製造法の利点は工程(１)の反応の
スレオ立体選択性と高収率にある。本発明のこの特徴を
より明確にするため、溶媒、反応温度および触媒が工程
(１)で生成するエステル中間体(III)の立体化学と収率
に及ぼす影響を以下に説明する。
【００１８】使用する溶媒と反応温度が生成物の立体化
学と収率に及ぼす影響を明らかにするため、無触媒下、
異なる溶媒および温度で次の反応を行い、生成物の収率
とその立体化学(スレオ／エリスロ比)を調べた(触媒、
温度、溶媒を除く反応条件は実施例１の記述に準ず
る)。代表的実験の結果を表１に示す。
学と収率に及ぼす影響を明らかにするため、無触媒下、
異なる溶媒および温度で次の反応を行い、生成物の収率
とその立体化学(スレオ／エリスロ比)を調べた(触媒、
温度、溶媒を除く反応条件は実施例１の記述に準ず
る)。代表的実験の結果を表１に示す。
【化２２】
【表１】 収率(％)1 立体選択性2 溶媒 温度(℃) (IIITａ＋IIIEａ) IIITａ／IIIEａ キシレン ５０ ８７.１ ０.０１／１ キシレン １００ ２５.０ ０.１３／１ キシレン １４２ ６１.８ ３.４１／１ メシチレン １６４ ５６.０ ２.７０／１ ジオキサン １０２ ７４.７ ０.１９／１ ＤＭＦ １００ ３１.１ ０.１３／１ エタノール ７８ ９１.９ ０.０１／１ 1 表３の脚注を参照のこと2 表３の脚注を参照のこと
【００１９】表１から理解されるように、本反応は種々
の溶媒中で比較的高収率で進行するが、ジオキサン、Ｄ
ＭＦおよびエタノール中での反応がいずれも０.２／１
以下のスレオ／エリスロ比を与えるのに対し、無極性溶
媒中高温でこの反応を行うとスレオ生成物が増大し、特
に還流温度下ではスレオ体が大半を占める主生成物とな
る。したがって、最終的にシス型の化合物(VI)を得るこ
とを目的とする本発明製造法にとっては、無極性溶媒中
還流下でこの反応を行うことが最も好ましい。
の溶媒中で比較的高収率で進行するが、ジオキサン、Ｄ
ＭＦおよびエタノール中での反応がいずれも０.２／１
以下のスレオ／エリスロ比を与えるのに対し、無極性溶
媒中高温でこの反応を行うとスレオ生成物が増大し、特
に還流温度下ではスレオ体が大半を占める主生成物とな
る。したがって、最終的にシス型の化合物(VI)を得るこ
とを目的とする本発明製造法にとっては、無極性溶媒中
還流下でこの反応を行うことが最も好ましい。
【００２０】次の表２は、上記実験で最大のスレオ／エ
リスロ比を示したキシレン中還流下の反応条件を用い
て、各種金属触媒の効果を検討した結果である。
リスロ比を示したキシレン中還流下の反応条件を用い
て、各種金属触媒の効果を検討した結果である。
【表２】 触 媒 収率(％)1 立体選択性2 (2mg) IIITａ＋IIIEａ IIITａ／IIIEａ 無触媒 ６１.８ ３.４１／１ ＡlＣl3 ４１.３ １.４４／１ ＢＦ3・Ｅt2Ｏa ２３.３ ２.４２／１ ＣoＦ3 ５１.３ １.５３／１ ＣuＣl2 ８３.７ ０.３４／１ Ｍg(ＯＨ)2 ５２.８ ３.０５／１ ＭnＯ2 ５１.０ ３.６９／１ ＮiＣl2 ５２.７ １.５９／１ Ｎi(ＯＨ)2 ５２.８ ３.１５／１ ＰdＣl2 ９５.４ ０.３０／１ ＲuＣl3 ５４.３ １.４２／１ ＳnＣl2・２Ｈ2Ｏ ５６.５ １.１０／１ ＳnＣl4 ５４.２ １.６４／１ ＳnＯ2 ６４.３ １.１３／１ ＴiＣl4 ２２.７ １.０８／１ Ｚn(ＯＡc)2・2Ｈ2Ｏ ７２.１ ０.５０／１ ＦeＯ(ＯＨ) ８３.１ ７.６２／１ ＦeＳ ７７.７ ５.９４／１ Ｆe(粉末) ５８.８ ３.２０／１ 1 表３の脚注を参照のこと2 表３の脚注を参照のことa 触媒量：２μl
【００２１】表２から理解されるように、本反応のスレ
オ立体選択性は鉄触媒によって増大する。上で検討した
他の金属触媒ではいずれも有意な触媒効果が認められな
いか、あるいは逆に負の触媒効果、即ちスレオ／エリス
ロ比の低下が認められた。前述の文献（J.Med.Chem.,3
4,675-687(1991))は、ｏ−ニトロチオフェノール誘導体
と化合物(II)との反応において、エタノール／ベンゼン
中炭酸水素ナトリウムの存在下でエリスロ体のみが生成
するのに対し、トルエン中酢酸亜鉛の存在下で反応を行
うことによって、スレオ体を主生成物とするスレオ／エ
リスロ混合物が得られることを報告している。しかし本
発明の工程(１)では酢酸亜鉛が逆に負の触媒効果を示
し、スレオ／エリスロ比を著しく減少させた。
オ立体選択性は鉄触媒によって増大する。上で検討した
他の金属触媒ではいずれも有意な触媒効果が認められな
いか、あるいは逆に負の触媒効果、即ちスレオ／エリス
ロ比の低下が認められた。前述の文献（J.Med.Chem.,3
4,675-687(1991))は、ｏ−ニトロチオフェノール誘導体
と化合物(II)との反応において、エタノール／ベンゼン
中炭酸水素ナトリウムの存在下でエリスロ体のみが生成
するのに対し、トルエン中酢酸亜鉛の存在下で反応を行
うことによって、スレオ体を主生成物とするスレオ／エ
リスロ混合物が得られることを報告している。しかし本
発明の工程(１)では酢酸亜鉛が逆に負の触媒効果を示
し、スレオ／エリスロ比を著しく減少させた。
【００２２】また表２から理解されるように、鉄粉末に
は有意な触媒効果が認められない。したがって本工程の
触媒としては２価または３価の鉄イオンを含有する種々
の鉄触媒を使用することができる。
は有意な触媒効果が認められない。したがって本工程の
触媒としては２価または３価の鉄イオンを含有する種々
の鉄触媒を使用することができる。
【００２３】以下の実施例により本発明方法を具体的に
例示する。化学式中の略号はそれぞれ次の意味を有す
る；Ｍｅ：メチル基，Ａｃ：アセチル基，Ｐｈ：フェニ
ル基。
例示する。化学式中の略号はそれぞれ次の意味を有す
る；Ｍｅ：メチル基，Ａｃ：アセチル基，Ｐｈ：フェニ
ル基。
【００２４】
【実施例】実施例１ ：工程（１）-ａ ５−クロロ−２−[３−[４−(２−メトキシフェニル)ピ
ペラジン−１−イル]プロピル]アミノベンゼンチオール
（Ｉａ）と(−)−トランス−３−(４−メトキシフェニ
ル)グリシッド酸メチルエステル（II）を原料化合物と
し、キシレン中、種々の鉄触媒の存在下で上記工程
（１）の反応を行った。その代表例(実験番号１)につい
て以下に詳述し、表３に触媒以外は実験番号１に準じて
行った一連の実験の結果を要約する。
ペラジン−１−イル]プロピル]アミノベンゼンチオール
（Ｉａ）と(−)−トランス−３−(４−メトキシフェニ
ル)グリシッド酸メチルエステル（II）を原料化合物と
し、キシレン中、種々の鉄触媒の存在下で上記工程
（１）の反応を行った。その代表例(実験番号１)につい
て以下に詳述し、表３に触媒以外は実験番号１に準じて
行った一連の実験の結果を要約する。
【００２５】化合物（Ｉａ）１９６mg(０.５ミリモ
ル)、化合物（II）１０４mg(０.５ミリモル)および水酸
化酸化鉄(２mg)を乾燥キシレン(３ml)に加え、１時間還
流する。冷却後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロルメタン−酢酸エチル(１：１)の第１
溶出部を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して無色プリ
ズム状晶の(−)−エリスロ−３−[５−クロロ−２−[３
−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
（IIITａ）を２８.９mg得る。 収率：９.７％。 融点：１６８−１７０℃ 施光度：[α]D 26＝−３９.２゜(ｃ＝０.５０，クロロホ
ルム) 元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値：Ｃ,６２.０４；Ｈ,６.３８；Ｎ,７.００ 実験値：Ｃ,６１.８７；Ｈ,６.３４；Ｎ,６.９１ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３８６,３１５０,１
７２７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８５(２Ｈ,m)、２.８６(１２
Ｈ,m)、３.７０(３Ｈ,Ｓ)、３.７６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.
６)、３.８２(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.９７
(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.２,４.６)、５.１０(１Ｈ,m)、６.４
９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０８(１０Ｈ,m)。
ル)、化合物（II）１０４mg(０.５ミリモル)および水酸
化酸化鉄(２mg)を乾燥キシレン(３ml)に加え、１時間還
流する。冷却後、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付し、ジクロルメタン−酢酸エチル(１：１)の第１
溶出部を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して無色プリ
ズム状晶の(−)−エリスロ−３−[５−クロロ−２−[３
−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
（IIITａ）を２８.９mg得る。 収率：９.７％。 融点：１６８−１７０℃ 施光度：[α]D 26＝−３９.２゜(ｃ＝０.５０，クロロホ
ルム) 元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値：Ｃ,６２.０４；Ｈ,６.３８；Ｎ,７.００ 実験値：Ｃ,６１.８７；Ｈ,６.３４；Ｎ,６.９１ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３８６,３１５０,１
７２７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８５(２Ｈ,m)、２.８６(１２
Ｈ,m)、３.７０(３Ｈ,Ｓ)、３.７６(１Ｈ,d,Ｊ＝４.
６)、３.８２(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.９７
(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.２,４.６)、５.１０(１Ｈ,m)、６.４
９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０８(１０Ｈ,m)。
【００２６】第２溶出部をシュウ酸塩にして、酢酸エチ
ル−エーテルより再結晶し、無色プリズム状晶の(＋)−
スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メトキ
シフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチルエステル(IIIEａ)のシュウ酸
塩を２２０.４mg得る。 収率：７３.４％ 融点:１２３−１２６℃ 施光度：[α]D 23・5＝＋１０８.４゜(ｃ＝０.５１，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｎ3Ｏ5ＳＣl・２Ｃ2Ｏ4Ｈ2 計算値：Ｃ,５３.８８;Ｈ,５.４３;Ｎ,５.３９ 実験値：Ｃ,５３.６６;Ｈ,５.４０;Ｎ,５.４９ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４３０,３３５８,１
７２８ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ：１.９３(２Ｈ,m)、３.１８(１
２Ｈ,m)、３.４５(３Ｈ,Ｓ)、３.７２(３Ｈ,Ｓ)、３.７
９(３Ｈ,Ｓ)、４.３５(１Ｈ,d,Ｊ＝６.０)、４.４０(１
Ｈ,d,Ｊ＝６.０)、５.５５(ＮＨ,ＯＨ)、６.６０(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.２)、７.０２(１０Ｈ,m)。
ル−エーテルより再結晶し、無色プリズム状晶の(＋)−
スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メトキ
シフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチルエステル(IIIEａ)のシュウ酸
塩を２２０.４mg得る。 収率：７３.４％ 融点:１２３−１２６℃ 施光度：[α]D 23・5＝＋１０８.４゜(ｃ＝０.５１，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ31Ｈ38Ｎ3Ｏ5ＳＣl・２Ｃ2Ｏ4Ｈ2 計算値：Ｃ,５３.８８;Ｈ,５.４３;Ｎ,５.３９ 実験値：Ｃ,５３.６６;Ｈ,５.４０;Ｎ,５.４９ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４３０,３３５８,１
７２８ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)δ：１.９３(２Ｈ,m)、３.１８(１
２Ｈ,m)、３.４５(３Ｈ,Ｓ)、３.７２(３Ｈ,Ｓ)、３.７
９(３Ｈ,Ｓ)、４.３５(１Ｈ,d,Ｊ＝６.０)、４.４０(１
Ｈ,d,Ｊ＝６.０)、５.５５(ＮＨ,ＯＨ)、６.６０(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.２)、７.０２(１０Ｈ,m)。
【００２７】
【表３】 実験 触 媒 収率(％)1 立体選択性2 番号 (２mg） IIITａ＋IIIEａ IIITａ／IIIEａ １ ＦeＯ(ＯＨ) ８３.１ ７.６２／１ ２ ＦeＯ(ＯＨ)a ８１.４ ７.６２／１ ３ ＦeＣl3 ６９.１ ４.０８／１ ４ ＦeＣl2 ７１.６ ５.１０／１ ５ ＦeＩ2 ６６.９ ４.８５／１ ６ ＦeＳ ７７.７ ５.９４／１ ７ Ｆe2(OH)3(C10H17O2)3 b ８２.５ ５.４５／１ ８ Ｆe2(ＳＯ4)3 ７１.４ ４.９５／１ ９ Ｆe2Ｏ3 ６３.８ ４.４６／１ a 触媒量：１０mg、b ４−シクロヘキシル酪酸鉄。1 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでIIITａとIII
Eａの混合物として単離精製。IIITａ：スレオ体、IIIE
ａ：エリスロ体2 スレオ／エリスロ比の決定はＨＰＬＣによる。 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×２５０mm； 移動相：アセトニトリル／メタノール／５０mＭ ＮaＣl
Ｏ4水溶液（４０／４０／２０）； 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：IIITａ（８.４分）、IIIEａ（９.６分）
Eａの混合物として単離精製。IIITａ：スレオ体、IIIE
ａ：エリスロ体2 スレオ／エリスロ比の決定はＨＰＬＣによる。 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×２５０mm； 移動相：アセトニトリル／メタノール／５０mＭ ＮaＣl
Ｏ4水溶液（４０／４０／２０）； 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：IIITａ（８.４分）、IIIEａ（９.６分）
【００２８】実施例２：工程（１）-ｂ〜ｅ
【化２３】 ５−クロロ−２−Ｎ−(アミノアルキル)アミノチオフェ
ノール（Ｉｂ〜ｅ）と(−)−トランス−３−(４−メト
キシフェニル)グリシッド酸メチルエステル（II）との
反応を、実施例１の記述に準じて行った。その結果を表
４に示す。
ノール（Ｉｂ〜ｅ）と(−)−トランス−３−(４−メト
キシフェニル)グリシッド酸メチルエステル（II）との
反応を、実施例１の記述に準じて行った。その結果を表
４に示す。
【表４】 1 化合物（Ｉb〜e）(０.５ミリモル)、化合物（II）
(０.５ミリモル)および触媒(２mg)を溶媒(３ml)に加
え、１時間還流。2 シリカゲル・カラムクロマトグラフィーでIIITｂ〜
ｅとIIIEｂ〜ｅの混合物として単離精製。3 表３の脚注を参照のこと。
(０.５ミリモル)および触媒(２mg)を溶媒(３ml)に加
え、１時間還流。2 シリカゲル・カラムクロマトグラフィーでIIITｂ〜
ｅとIIIEｂ〜ｅの混合物として単離精製。3 表３の脚注を参照のこと。
【００２９】上記反応によって生成した化合物（IIITｂ
〜ｅ）および（IIIEｂ〜ｅ）のＩＲおよびＮＭＲスペク
トルデータを表５に示す。
〜ｅ）および（IIIEｂ〜ｅ）のＩＲおよびＮＭＲスペク
トルデータを表５に示す。
【表５】 化合物 ＩＲνmax(ＣＨＣl3) ＮＭＲ (ＣＤＣl3) δ 番号 (cm-1) IIITｂ ３５１８,３３６８, １.８０(２Ｈ,q,Ｊ＝６.６)，２.４８(２Ｈ,t １７３８ ,Ｊ＝６.６)，２.６４(４Ｈ,m)，３.１７(６ Ｈ,m)，３.６０(３Ｈ,Ｓ)，３.７７(３Ｈ,Ｓ) ，３.８９(ＯＨ)，４.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝３. 0)，４.４７(１Ｈ,m)，５.２７(ＮＨ)，６. ５３(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４)，６.７４−７.３８ (１１Ｈ,m)。 IIIEｂ ３５１２,３３６６, １.８６(２Ｈ,q,Ｊ＝６.６)，２.３０(ＯＨ) １７３７ ，２.５３(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６)，２.６４(４ Ｈ,m)，３.１７(６Ｈ,m)，３.６１(３Ｈ,Ｓ) ，３.７７(３Ｈ,Ｓ)，４.３４(２Ｈ,Ｓ)，５ .６５(１Ｈ,ＮＨ)，６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝８. ６)，６.７３−７.４５(１１Ｈ,m)。 IIITｃ ３５１２,３３６６ １.８６(２Ｈ,q,Ｊ＝６.６)，２.３０(ＯＨ) １７３７ ，２.５３(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６)，２.６４(４ Ｈ,m)，３.１７(６Ｈ,m)，３.６１(３Ｈ,Ｓ) ，３.７７(３Ｈ,Ｓ)，４.３４(２Ｈ,Ｓ)，５ .６５(ＮＨ)，６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)， ６.７３−７.４５(１１Ｈ,m)。 IIIEｃ ３５１４,３３６４, １.８６(２Ｈ,q,Ｊ＝６.６)，２.２７(３Ｈ, １７３８ Ｓ)，２.５８(４Ｈ,m)，２.５４(２Ｈ,t,Ｊ ＝６.６)，３.１３(７Ｈ,m)，３.６０(３Ｈ, Ｓ)，３.７７(３Ｈ,Ｓ)，４.３３(２Ｈ,Ｓ) ，６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)，６.７４−７ .４４(１０Ｈ,m)。 IIITｄ ３５１６,３３６６, １.７(２Ｈ,m)，２.２０−２.４０(１０Ｈ,m １７３７ )，３.０８(２Ｈ,m)，３.４３(ＯＨ)，３.５ ９(３Ｈ,Ｓ)，３.７６(３Ｈ,Ｓ)，４.１９( １Ｈ,Ｓ)，４.３７(１Ｈ,d,Ｊ＝３.２)，４. ４５(１Ｈ,m)，５.１８(ＮＨ)，６.４９(１ Ｈ,d,Ｊ＝９.４)，６.８３(２Ｈ,d,Ｊ＝８. ６)，６.９３−７.４６(１４Ｈ,m)。 IIIEｄ ３５１８,３３６８, １.８０(２Ｈ,q,Ｊ＝６.８)，２.２０−２. １７３６ ７５(１０Ｈ,m)，３.０３(ＯＨ)，３.１２( ２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)，３.５９(３Ｈ,Ｓ)，３. ７６(３Ｈ,Ｓ)，４.１８(１Ｈ,Ｓ)，４.３２ (２Ｈ,Ｓ)，５.５７(ＮＨ)，６.５３(１Ｈ,d ,Ｊ＝８.８)，６.７９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)， ７.０９−７.４７(１４Ｈ,m)。 IIITｅ ３３４０,１７４４ ２.３５(６Ｈ,Ｓ)，２.６８(２Ｈ,m)，３.２ ６(２Ｈ,m)，３.４２(３Ｈ,Ｓ)，３.６５(Ｏ Ｈ)，３.７９(３Ｈ,Ｓ),４.１８(１Ｈ,d,Ｊ ＝８.０)，４.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０)，５. ８５(ＮＨ)，６.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)， ６.７９(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)，６.８４(１Ｈ, d,Ｊ＝２.２)，７.０４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８) ，７.１６(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.２,９.０)。 IIIEｅ ３３５６,１７４４ ２.３０(６Ｈ,Ｓ)，２.６３(２Ｈ,m)，３.０ ２(ＯＨ)，３.３(２Ｈ,m)，３.５３(３Ｈ,Ｓ )，３.７８(３Ｈ,Ｓ)，４.１４(１Ｈ,d,Ｊ＝ ３.２)，４.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝３.２)，６.０ ８(ＮＨ)，６.５０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)，６. ８３(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)，７.２０(１Ｈ,d, Ｊ＝２.６,８.８)，７.４２(２Ｈ,d,Ｊ＝８. ８)，７.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝２.６)。
【００３０】参考例１ 本発明製造法の工程（１）における溶媒および触媒の効
果をさらに確認するため、実施例２に記述した各反応を
溶媒および／または触媒を変更して行い、それぞれの収
率および立体選択性を調べた。その結果を表６に記載す
る。
果をさらに確認するため、実施例２に記述した各反応を
溶媒および／または触媒を変更して行い、それぞれの収
率および立体選択性を調べた。その結果を表６に記載す
る。
【表６】 1 化合物（Ｉb〜e）(０.５ミリモル)、化合物（II）
(０.５ミリモル)、および場合により触媒(２mg)を溶媒
(３ml)に加え、１時間還流。2 シリカゲル・カラムクロマトグラフィーでIIITｂ〜
ｅとIIIEｂ〜ｅの混合物として単離精製。3 表３の脚注を参照のこと。
(０.５ミリモル)、および場合により触媒(２mg)を溶媒
(３ml)に加え、１時間還流。2 シリカゲル・カラムクロマトグラフィーでIIITｂ〜
ｅとIIIEｂ〜ｅの混合物として単離精製。3 表３の脚注を参照のこと。
【００３１】表４と表６を比較すると、原料化合物
（Ｉ）の５位窒素上に異なる構造の置換基（Ｒ1-(Ｃ
Ｈ2)n-）が存在しても、やはり鉄触媒の存在下、無極性
溶媒中で還流する反応条件が、所望のスレオ体（IIIT）
の生成に最も有利な条件であることがわかる。
（Ｉ）の５位窒素上に異なる構造の置換基（Ｒ1-(Ｃ
Ｈ2)n-）が存在しても、やはり鉄触媒の存在下、無極性
溶媒中で還流する反応条件が、所望のスレオ体（IIIT）
の生成に最も有利な条件であることがわかる。
【００３２】次の実施例３〜７に、本発明製造法の工程
（２）を例示する。
（２）を例示する。
【化２４】
【００３３】実施例３：工程（２）-ａ ３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メトキシフェニ
ル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェニルチ
オ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プ
ロピオン酸メチル(IIITａ＋IIIEａ、スレオ／エリスロ
＝６.３／１) １３１.９g(０.２１モル)をアセトニトリ
ル(８００ml)に溶解し、ＮaＯＨ(８.４g,０.２１モル)
の水溶液(２００ml)を加え、室温下、５時間攪拌後、減
圧留去する。アルカリ水層は酢酸で中和(pＨ４)し、酢
酸エチルを加え結晶化する。析出した結晶を濾取、水洗
後乾燥し、粗結晶１００g(７９％、スレオ／エリスロ＝
７.３３／１)を得る。本品を含水アセトンから再結晶
し、８５.６g(６７.８％、IVTａ＋IVEａ、スレオ／エリ
スロ＝１１.５／１(ＨＰＬＣ))を得る。本品を数回エタ
ノールから再結晶し、純度１００％の無色針状晶の(＋)
−スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ
フェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(IVTａ)を得る。 ＨＰＬＣ：カラム ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×
２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：IVTａ（６.５分），IVEａ（６.２分) 融点：１０８−１１０℃ 施光度：[α]D 24＝＋３６８.２゜(ｃ＝１.００４，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６０.５４;Ｈ,６.２６;Ｎ,７.０６ 実験値：Ｃ,６０.３６;Ｈ,６.３２;Ｎ,７.１３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1):３３３２,１７２５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２５(２Ｈ,m)、２.８２−３.
６７(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、３.８８(３Ｈ,
Ｓ)、３.３７(２Ｈ,m)、５.１０(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、６.７７−７.４４(１０Ｈ,m)。
ル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェニルチ
オ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プ
ロピオン酸メチル(IIITａ＋IIIEａ、スレオ／エリスロ
＝６.３／１) １３１.９g(０.２１モル)をアセトニトリ
ル(８００ml)に溶解し、ＮaＯＨ(８.４g,０.２１モル)
の水溶液(２００ml)を加え、室温下、５時間攪拌後、減
圧留去する。アルカリ水層は酢酸で中和(pＨ４)し、酢
酸エチルを加え結晶化する。析出した結晶を濾取、水洗
後乾燥し、粗結晶１００g(７９％、スレオ／エリスロ＝
７.３３／１)を得る。本品を含水アセトンから再結晶
し、８５.６g(６７.８％、IVTａ＋IVEａ、スレオ／エリ
スロ＝１１.５／１(ＨＰＬＣ))を得る。本品を数回エタ
ノールから再結晶し、純度１００％の無色針状晶の(＋)
−スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ
フェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(IVTａ)を得る。 ＨＰＬＣ：カラム ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×
２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：IVTａ（６.５分），IVEａ（６.２分) 融点：１０８−１１０℃ 施光度：[α]D 24＝＋３６８.２゜(ｃ＝１.００４，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ30Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６０.５４;Ｈ,６.２６;Ｎ,７.０６ 実験値：Ｃ,６０.３６;Ｈ,６.３２;Ｎ,７.１３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1):３３３２,１７２５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２５(２Ｈ,m)、２.８２−３.
６７(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、３.８８(３Ｈ,
Ｓ)、３.３７(２Ｈ,m)、５.１０(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、６.７７−７.４４(１０Ｈ,m)。
【００３４】参考例２ エリスロ型化合物（IIIEａ）を主成分とする混合物を用
いて、実施例３の反応を行った結果を示す。３−[５−
クロロ−２−[３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]プロピル]アミノフェニルチオ]−２−
ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸
(IIITａ＋IIIEａ、スレオ／エリスロ＝０.０１／１) ３
９１mg(０.６５ミリモル)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、１
Ｎ ＮaＯＨ(０.６５ml)を加え、３時間攪拌した。酢酸
(０.５ml)で中和後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をＭgＳＯ4で乾燥。溶媒を留去し、油
状の(−)−エリスロ−３−[５−クロロ−２−[３−[４
−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロ
ピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４
−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVEａ)を３５５mg
(９３.１％)得た。 ＭＳ：m／e，５８６(ＭＨ＋) 旋光度：[α]D 24＝−６１.３゜(ｃ＝１.００５ ＤＭＳ
Ｏ) ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３４８８,３３５２,１６
９０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:１.７４(２Ｈ,m)、２.４０(４
Ｈ,m)、３.０(８Ｈ,m)、３.３５(２Ｈ)、３.６９(３Ｈ,
Ｓ)、３.７６(３Ｈ,Ｓ)、３.８２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、
４.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、５.７６(ＮＨ)、６.４５
−７.３４(１１Ｈ,m)。
いて、実施例３の反応を行った結果を示す。３−[５−
クロロ−２−[３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]プロピル]アミノフェニルチオ]−２−
ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸
(IIITａ＋IIIEａ、スレオ／エリスロ＝０.０１／１) ３
９１mg(０.６５ミリモル)をＴＨＦ(４ml)に溶解し、１
Ｎ ＮaＯＨ(０.６５ml)を加え、３時間攪拌した。酢酸
(０.５ml)で中和後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をＭgＳＯ4で乾燥。溶媒を留去し、油
状の(−)−エリスロ−３−[５−クロロ−２−[３−[４
−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロ
ピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４
−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVEａ)を３５５mg
(９３.１％)得た。 ＭＳ：m／e，５８６(ＭＨ＋) 旋光度：[α]D 24＝−６１.３゜(ｃ＝１.００５ ＤＭＳ
Ｏ) ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３４８８,３３５２,１６
９０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ:１.７４(２Ｈ,m)、２.４０(４
Ｈ,m)、３.０(８Ｈ,m)、３.３５(２Ｈ)、３.６９(３Ｈ,
Ｓ)、３.７６(３Ｈ,Ｓ)、３.８２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、
４.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、５.７６(ＮＨ)、６.４５
−７.３４(１１Ｈ,m)。
【００３５】実施例４：工程（２）-ｂ ３−[５−クロロ−２−[３−(４−フェニルピペラジン
−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチ
ル(IIITｂ＋IIIEｂ、スレオ／エリスロ＝８.６２／１)
２.２２g(４.０ミリモル)を用い、実施例３と同様に行
い、アモルファス状のカルボン酸中間体(IVTｂ＋IV
Eｂ、スレオ／エリスロ＝８.１／１(ＮＭＲ))を１.９５
g(８７.４％)得る。 IVTｂのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２５(２Ｈ,m)、２.９６−３.
７２(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.３６(２Ｈ,
Ｓ)、５.６８(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.
７６−７.４４(１１Ｈ,m)。
−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチ
ル(IIITｂ＋IIIEｂ、スレオ／エリスロ＝８.６２／１)
２.２２g(４.０ミリモル)を用い、実施例３と同様に行
い、アモルファス状のカルボン酸中間体(IVTｂ＋IV
Eｂ、スレオ／エリスロ＝８.１／１(ＮＭＲ))を１.９５
g(８７.４％)得る。 IVTｂのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２５(２Ｈ,m)、２.９６−３.
７２(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.３６(２Ｈ,
Ｓ)、５.６８(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.
７６−７.４４(１１Ｈ,m)。
【００３６】実施例５：工程（２）-ｃ スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(４−メチル
フェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェ
ニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸メチル(IIITｃ)７５３mg(１.２９ミリ
モル)を実施例３と同様に処理して、アモルファス状の
カルボン酸中間体(IVTｃ)を７０７mg(９６.２％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.０７(３Ｈ,Ｓ)、２.２７(２
Ｈ,m)、２.８０−３.７２(１２Ｈ,m)、３.７８(３Ｈ,
Ｓ)、４.３６(２Ｈ,m)、６.１７(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、６.７６−７.４２(１０Ｈ,m)。
フェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェ
ニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸メチル(IIITｃ)７５３mg(１.２９ミリ
モル)を実施例３と同様に処理して、アモルファス状の
カルボン酸中間体(IVTｃ)を７０７mg(９６.２％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.０７(３Ｈ,Ｓ)、２.２７(２
Ｈ,m)、２.８０−３.７２(１２Ｈ,m)、３.７８(３Ｈ,
Ｓ)、４.３６(２Ｈ,m)、６.１７(３Ｈ)、６.４４(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、６.７６−７.４２(１０Ｈ,m)。
【００３７】実施例６：工程（２）−ｄ ３−[５−クロロ−２−[３−(４−ベンズヒドリル)ピペ
ラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸メチル(IIITｄ＋IIIEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７１
／１）３.７３g(５.６５ミリモル)を実施例３と同様に
処理して、アモルファス状のカルボン酸中間体(IVTｄ＋
IVEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１(ＮＭＲ))を３.
４２g(９３.７％)得る。 IVTｄのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９０−３.４０(１４Ｈ,m)、
３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.３１(１Ｈ,Ｓ)、４.３５(２Ｈ,
Ｓ)、６.１５(３Ｈ)、６.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.
８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝２.
６)、７.０３−７.５０(１３Ｈ,m)、
ラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸メチル(IIITｄ＋IIIEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７１
／１）３.７３g(５.６５ミリモル)を実施例３と同様に
処理して、アモルファス状のカルボン酸中間体(IVTｄ＋
IVEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１(ＮＭＲ))を３.
４２g(９３.７％)得る。 IVTｄのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７１２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９０−３.４０(１４Ｈ,m)、
３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.３１(１Ｈ,Ｓ)、４.３５(２Ｈ,
Ｓ)、６.１５(３Ｈ)、６.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.
８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝２.
６)、７.０３−７.５０(１３Ｈ,m)、
【００３８】実施例７：工程（２）−ｅ スレオ−３−[５−クロロ−２−[(２−ジメチルアミノ)
エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(IIITｅ）
０.４７６g(１.０８４ミリモル)を実施例３と同様に処
理し、ジクロロメタン−メタノールから再結晶して無色
プリズム状晶のカルボン酸中間体(IVTｅ)を３９５mg(８
５.７％)得る。 融点:２０６−２０８℃ 施光度：[α]D 24＝＋４７２.５゜(ｃ＝０.５０２，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＳＣl・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,５６.０５;Ｈ,５.９７;Ｎ,６.５４ 実験値：Ｃ,５６.０１;Ｈ,５.９３;Ｎ,６.５８ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２６０,２３４６,１
６０９ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.７９(６Ｈ,Ｓ)、３.３０
(６Ｈ,m)、３.７５(３Ｈ,Ｓ)、３.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.
２)、４.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２)、５.７５(ＮＨ)、６.
６９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.
８)、６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.８)、７.２２(１Ｈ,d,d,
Ｊ＝２.８,９.０)、７.３０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)。
エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(IIITｅ）
０.４７６g(１.０８４ミリモル)を実施例３と同様に処
理し、ジクロロメタン−メタノールから再結晶して無色
プリズム状晶のカルボン酸中間体(IVTｅ)を３９５mg(８
５.７％)得る。 融点:２０６−２０８℃ 施光度：[α]D 24＝＋４７２.５゜(ｃ＝０.５０２，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4ＳＣl・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,５６.０５;Ｈ,５.９７;Ｎ,６.５４ 実験値：Ｃ,５６.０１;Ｈ,５.９３;Ｎ,６.５８ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２６０,２３４６,１
６０９ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.７９(６Ｈ,Ｓ)、３.３０
(６Ｈ,m)、３.７５(３Ｈ,Ｓ)、３.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.
２)、４.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝１.２)、５.７５(ＮＨ)、６.
６９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.
８)、６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.８)、７.２２(１Ｈ,d,d,
Ｊ＝２.８,９.０)、７.３０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)。
【００３９】参考例３ エリスロ−３−[５−クロロ−２−[(２−ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(III
Eｅ）４３９mg(１ミリモル)を実施例３と同様に処理
し、メタノールから再結晶して、無色プリズム状晶のカ
ルボン酸体(IVEｅ)を２９８mg(７０.１％)得た。 融点：１６２−１６４℃ 旋光度：[α]D 29＝−３１０.２(ｃ＝０.５０９，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl 計算値：Ｃ,５６.５３;Ｈ,５.９３;Ｎ,６.５９ 実験値：Ｃ,５６.３２;Ｈ,５.９８;Ｎ,６.５５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３４２,１６０７ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.５０(６Ｈ,Ｓ)、２.８７
(２Ｈ,m)、３.３１(２Ｈ,m)、３.７２(３Ｈ,Ｓ)、３.９
８(１Ｈ,d,Ｊ＝５.４)、４.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.４)、
４.３３(２Ｈ)、５.９６(ＮＨ)、６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.６)、６.８１(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.１１(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.６)、７.２０(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.６,８.６)、７.
２３(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)。
ノ)エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル(III
Eｅ）４３９mg(１ミリモル)を実施例３と同様に処理
し、メタノールから再結晶して、無色プリズム状晶のカ
ルボン酸体(IVEｅ)を２９８mg(７０.１％)得た。 融点：１６２−１６４℃ 旋光度：[α]D 29＝−３１０.２(ｃ＝０.５０９，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl 計算値：Ｃ,５６.５３;Ｈ,５.９３;Ｎ,６.５９ 実験値：Ｃ,５６.３２;Ｈ,５.９８;Ｎ,６.５５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３４２,１６０７ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：２.５０(６Ｈ,Ｓ)、２.８７
(２Ｈ,m)、３.３１(２Ｈ,m)、３.７２(３Ｈ,Ｓ)、３.９
８(１Ｈ,d,Ｊ＝５.４)、４.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝５.４)、
４.３３(２Ｈ)、５.９６(ＮＨ)、６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.６)、６.８１(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.１１(１Ｈ,d,
Ｊ＝２.６)、７.２０(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.６,８.６)、７.
２３(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)。
【００４０】次の実施例８〜１２に、本発明製造法の工
程（３）を例示する。
程（３）を例示する。
【化２５】
【００４１】実施例８：工程（３）−ａ スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メトキ
シフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸(IVTａ）１１７mg(０.２ミリモル)と
ピリジン(３９μl,０.４８ミリモル)とをジクロルメタ
ン(４ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(１７μl、
０.２４ミリモル)のジクロルメタン溶液を５分間で滴下
する。氷冷下、３０分間攪拌し、氷中に加えた後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液からアモ
ルファス状のスレオ−２−アセトキシ中間体(ＶTａ)を
１１８mg(９４.４％)得る。 ＨＰＬＣ：カラム ＴＳＫgel ＯＤＳ １２０Ｔ ４.６×
２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（６０／
４０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：６.６分 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,２３９２,１７
３６,１６０８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２０(３Ｈ,Ｓ)、２.２２(２
Ｈ,m)、２.７０−３.６０(１２Ｈ,m)、３.７３(２Ｈ)、
３.８０(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.４９(１Ｈ,
d,Ｊ＝２.０)、５.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.７６−７.１５(８Ｈ,m)、７.
３３(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)。
シフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸(IVTａ）１１７mg(０.２ミリモル)と
ピリジン(３９μl,０.４８ミリモル)とをジクロルメタ
ン(４ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(１７μl、
０.２４ミリモル)のジクロルメタン溶液を５分間で滴下
する。氷冷下、３０分間攪拌し、氷中に加えた後、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液からアモ
ルファス状のスレオ−２−アセトキシ中間体(ＶTａ)を
１１８mg(９４.４％)得る。 ＨＰＬＣ：カラム ＴＳＫgel ＯＤＳ １２０Ｔ ４.６×
２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（６０／
４０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：６.６分 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,２３９２,１７
３６,１６０８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２０(３Ｈ,Ｓ)、２.２２(２
Ｈ,m)、２.７０−３.６０(１２Ｈ,m)、３.７３(２Ｈ)、
３.８０(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.４９(１Ｈ,
d,Ｊ＝２.０)、５.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.７６−７.１５(８Ｈ,m)、７.
３３(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)。
【００４２】参考例４ エリスロ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ
フェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(IVEａ）６２５mg(１.０６６ミリ
モル)とピリジン(０.２１ml、２.６ミリモル)とをジク
ロルメタン(２.５ml)に加え、氷冷下１Ｎアセチルクロ
ライドのジクロルメタン(１.２８ml)溶液を５分間で滴
下し、氷冷下で３０分間攪拌の後、氷水に加え、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾
燥して、アモルファス状の２−アセトキシ体(ＶEａ)を
６６２mg(９８.８％)得た。 ＨＰＬＣ：カラム ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８を使用。 保持時間：３.７分（ＶEａ） ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７３４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.０３(２Ｈ,m)、１.９８(３Ｈ,
Ｓ)、２.８５−３.５０(１２Ｈ,m)、３.６８(３Ｈ,
Ｓ)、３.８４(３Ｈ,Ｓ)、４.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、
５.３５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８１−７.２０
(８Ｈ,m)、７.５０(２Ｈ)。
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノ
フェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(IVEａ）６２５mg(１.０６６ミリ
モル)とピリジン(０.２１ml、２.６ミリモル)とをジク
ロルメタン(２.５ml)に加え、氷冷下１Ｎアセチルクロ
ライドのジクロルメタン(１.２８ml)溶液を５分間で滴
下し、氷冷下で３０分間攪拌の後、氷水に加え、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾
燥して、アモルファス状の２−アセトキシ体(ＶEａ)を
６６２mg(９８.８％)得た。 ＨＰＬＣ：カラム ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８を使用。 保持時間：３.７分（ＶEａ） ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４８,１７３４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.０３(２Ｈ,m)、１.９８(３Ｈ,
Ｓ)、２.８５−３.５０(１２Ｈ,m)、３.６８(３Ｈ,
Ｓ)、３.８４(３Ｈ,Ｓ)、４.４０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、
５.３５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８１−７.２０
(８Ｈ,m)、７.５０(２Ｈ)。
【００４３】実施例９：工程（３）−ｂ ３−[５−クロロ−２−[３−[４−フェニルピペラジン
−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVT
ｂ＋IVEｂ、スレオ／エリスロ＝８.１／１）１.９４５g
(３.４９７ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体(ＶTｂ＋Ｖ
Eｂ、スレオ／エリスロ＝８.６２／１(ＮＭＲ))を２.０
０６g(９５.９％)得る。 ＶTｂのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４６,１７３６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.９８−３.６４(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,
Ｓ)、４.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.１５(２Ｈ)、５.
２９(２Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７７−７.３８(１１Ｈ,m)。
−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVT
ｂ＋IVEｂ、スレオ／エリスロ＝８.１／１）１.９４５g
(３.４９７ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体(ＶTｂ＋Ｖ
Eｂ、スレオ／エリスロ＝８.６２／１(ＮＭＲ))を２.０
０６g(９５.９％)得る。 ＶTｂのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４６,１７３６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.９８−３.６４(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,
Ｓ)、４.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.１５(２Ｈ)、５.
２９(２Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７７−７.３８(１１Ｈ,m)。
【００４４】実施例１０：工程（３）−ｃ スレオ−３−[５−クロロ−２−[３−[４−(４−メチル
フェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェ
ニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸(IVTｃ）７０７mg(１.２４ミリモル)を
実施例８と同様にアセチル化し、アモルファス状の２−
アセトキシ中間体(ＶTｃ)を７２２mg(９５.１％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,１７３７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.１８(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.２８(３Ｈ,Ｓ)、２.９８−３.６０(１２Ｈ,
m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)、
５.２９(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)、６.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７４−７.３７(１０Ｈ,m)、８.１０(２Ｈ)。
フェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]アミノフェ
ニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸(IVTｃ）７０７mg(１.２４ミリモル)を
実施例８と同様にアセチル化し、アモルファス状の２−
アセトキシ中間体(ＶTｃ)を７２２mg(９５.１％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,１７３７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.１８(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.２８(３Ｈ,Ｓ)、２.９８−３.６０(１２Ｈ,
m)、３.７９(３Ｈ,Ｓ)、４.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)、
５.２９(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)、６.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝８.
６)、６.７４−７.３７(１０Ｈ,m)、８.１０(２Ｈ)。
【００４５】実施例１１：工程（３）−ｄ ３−[５−クロロ−２−[３−(４−ベンズヒドリルピペ
ラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸(IVTｄ＋IVEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１）
３.４２３g(５.２９７ミリモル)を実施例８と同様にア
セチル化し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体
(ＶTｄ＋ＶEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１(ＮＭ
Ｒ))を３.３５２g(９１.９％)得る。 ＶTｄのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４２,１７３５ ＮＭＲ:(ＣＤＣl3)δ：２.１(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.３４−３.３７(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,
Ｓ)、４.３２(１Ｈ,Ｓ)、４.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、
５.３０(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.２５(２Ｈ)、６.４１
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.７５−７.４６(１６Ｈ,m)。
ラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニルチオ]−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸(IVTｄ＋IVEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１）
３.４２３g(５.２９７ミリモル)を実施例８と同様にア
セチル化し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体
(ＶTｄ＋ＶEｄ、スレオ／エリスロ＝４.７５／１(ＮＭ
Ｒ))を３.３５２g(９１.９％)得る。 ＶTｄのスペクトルデータ： ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４２,１７３５ ＮＭＲ:(ＣＤＣl3)δ：２.１(２Ｈ,m)、２.１９(３Ｈ,
Ｓ)、２.３４−３.３７(１２Ｈ,m)、３.７９(３Ｈ,
Ｓ)、４.３２(１Ｈ,Ｓ)、４.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、
５.３０(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.２５(２Ｈ)、６.４１
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.７５−７.４６(１６Ｈ,m)。
【００４６】実施例１２：工程（３）−ｅ スレオ−３−[５−クロロ−２−[２−(ジメチルアミノ)
エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVTｅ）３５５mg
(０.８３５ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体(ＶTｅ)を
３８６mg(９９.０％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３５２,２４２６,１７
３５,１６０９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(３Ｈ,Ｓ)、２.８２(６
Ｈ,Ｓ)、３.３５(４Ｈ,m)、３.８２(３Ｈ,Ｓ)、４.２６
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.
７７(２Ｈ)、６.４６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８５(２
Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、７.１
５(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.４,８.６)、７.３２(２Ｈ,d,Ｊ＝
９.０)。
エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVTｅ）３５５mg
(０.８３５ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ中間体(ＶTｅ)を
３８６mg(９９.０％)得る。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３５２,２４２６,１７
３５,１６０９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(３Ｈ,Ｓ)、２.８２(６
Ｈ,Ｓ)、３.３５(４Ｈ,m)、３.８２(３Ｈ,Ｓ)、４.２６
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.２２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、５.
７７(２Ｈ)、６.４６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８５(２
Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)、７.１
５(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.４,８.６)、７.３２(２Ｈ,d,Ｊ＝
９.０)。
【００４７】参考例５ エリスロ−３−[５−クロロ−２−[２−(ジメチルアミ
ノ)エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVEｅ)２３３m
g(０.５４８ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ体(ＶEｅ)を２３
２mg(９０.６％)得た。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３２２,２３９４,１６
１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８５(３Ｈ,Ｓ)、２.８２(６
Ｈ,Ｓ)、３.３９(４Ｈ,m)、３.８０(３Ｈ,Ｓ)、４.１２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.８)、５.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.
８)、６.０２(２Ｈ)、６.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.
８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.
６)、７.０７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、７.１３(１Ｈ,d,d,
Ｊ＝２.６,８.６)。
ノ)エチル]アミノフェニルチオ]−２−ヒドロキシ−３
−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(IVEｅ)２３３m
g(０.５４８ミリモル)を実施例８と同様にアセチル化
し、アモルファス状の２−アセトキシ体(ＶEｅ)を２３
２mg(９０.６％)得た。 ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３２２,２３９４,１６
１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８５(３Ｈ,Ｓ)、２.８２(６
Ｈ,Ｓ)、３.３９(４Ｈ,m)、３.８０(３Ｈ,Ｓ)、４.１２
(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.８)、５.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.
８)、６.０２(２Ｈ)、６.４４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.
８１(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.
６)、７.０７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.８)、７.１３(１Ｈ,d,d,
Ｊ＝２.６,８.６)。
【００４８】次の実施例１３〜１７に本発明製造法の工
程（４）を例示する。
程（４）を例示する。
【化２６】
【００４９】実施例１３：工程（４）−ａ スレオ−２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[３−
[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プ
ロピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸(ＶTａ）１１７mg(０.２ミリモル)と
ピリジン(３９μl、０.４８２ミリモル)のジクロルメタ
ン溶液(４ml)を−３０゜に冷却し、オキシ塩化リン１２
１μl、０.２２５ミリモル)のジクロルメタン溶液(４m
l)を５分間で滴下する。氷冷下で１時間の攪拌後、氷水
に加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層をＮaＨ
ＣＯ3水、飽和ＮaＣl水で洗浄後、ＭgＳＯ4で乾燥す
る。粗生成物１０９mgを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、無色プリズム状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ−
８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェ
ニル)−５−[３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]プロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン
−４(５Ｈ)−オン（cis-VIａ)を８７mg(７５.７％)得
る。
[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プ
ロピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸(ＶTａ）１１７mg(０.２ミリモル)と
ピリジン(３９μl、０.４８２ミリモル)のジクロルメタ
ン溶液(４ml)を−３０゜に冷却し、オキシ塩化リン１２
１μl、０.２２５ミリモル)のジクロルメタン溶液(４m
l)を５分間で滴下する。氷冷下で１時間の攪拌後、氷水
に加え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層をＮaＨ
ＣＯ3水、飽和ＮaＣl水で洗浄後、ＭgＳＯ4で乾燥す
る。粗生成物１０９mgを酢酸エチル−ヘキサンで再結晶
し、無色プリズム状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ−
８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェ
ニル)−５−[３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン−１−イル]プロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン
−４(５Ｈ)−オン（cis-VIａ)を８７mg(７５.７％)得
る。
【００５０】化合物（cis-VIａ）の純度を下記条件のＨ
ＰＬＣで決定した。 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：１１.０分
ＰＬＣで決定した。 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ１８ ４.６×２５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：１１.０分
【００５１】化合物（cis-VIａ)の光学純度を、光学異
性体分離用カラムを用い、下記条件のＨＰＬＣで決定し
た。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４.６×２５０mm 移動相：ヘキサン／エタノール（９０／１０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２４６nm 保持時間：１３.６分
性体分離用カラムを用い、下記条件のＨＰＬＣで決定し
た。 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４.６×２５０mm 移動相：ヘキサン／エタノール（９０／１０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２４６nm 保持時間：１３.６分
【００５２】化合物（cis-VIａ）の物性値およびスペク
トルデータを次に示す。 融点：１０９−１１１℃ 旋光度：＋１０７.６゜(ｃ＝１.０１８，メタノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値:Ｃ,６２.９９;Ｈ,５.９５;Ｎ,６.８９ 実験値:Ｃ,６３.０２;Ｈ,６.０３;Ｎ,６.９６ ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,２３９２,１７
３６,１６０８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２２(２Ｈ,m)、２.２０(３Ｈ,
Ｓ)、２.７０−３.６０(１２Ｈ,m)、３.７３(２Ｈ),３.
８０(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.４９(１Ｈ,d,Ｊ
＝２.０)、５.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、6.７６−７.１５(８Ｈ,m)、７.３３(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６)
トルデータを次に示す。 融点：１０９−１１１℃ 旋光度：＋１０７.６゜(ｃ＝１.０１８，メタノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl 計算値:Ｃ,６２.９９;Ｈ,５.９５;Ｎ,６.８９ 実験値:Ｃ,６３.０２;Ｈ,６.０３;Ｎ,６.９６ ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３３４０,２３９２,１７
３６,１６０８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２２(２Ｈ,m)、２.２０(３Ｈ,
Ｓ)、２.７０−３.６０(１２Ｈ,m)、３.７３(２Ｈ),３.
８０(３Ｈ,Ｓ)、３.８７(３Ｈ,Ｓ)、４.４９(１Ｈ,d,Ｊ
＝２.０)、５.３１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)、６.４５(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、6.７６−７.１５(８Ｈ,m)、７.３３(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６)
【００５３】化合物（cis-VIａ)(３.５g,５.７３６ミリ
モル)とクエン酸(１.２０５g、５.７３７ミリモル)をエ
タノール(３０ml)に溶解し、無色プリズム状晶のクエン
酸塩を４.３６６g(９４.９％)得る。 融点:１７９−１８２℃ 旋光度：[α]D 23＝＋６５.０±１.０(ｃ＝１.００７，
メタノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 計算値：Ｃ,５６.８８;Ｈ,５.５２;Ｎ,５.２３ 実験値：Ｃ,５６.７５;Ｈ,５.５４;Ｎ,５.３５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４３０,２６２０,１
７３７,１６７４ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.７９(２Ｈ,m)、１.８４
(３Ｈ,Ｓ)、２.５６−３.８２,４.２０−４.３２(１７
Ｈ,m)、３.７６(３Ｈ,Ｓ)、３.７８(３Ｈ,Ｓ)、５.０４
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.２)、５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.２)、６.
８０−７.８６(１１Ｈ,m)、１０.７８(３Ｈ)。
モル)とクエン酸(１.２０５g、５.７３７ミリモル)をエ
タノール(３０ml)に溶解し、無色プリズム状晶のクエン
酸塩を４.３６６g(９４.９％)得る。 融点:１７９−１８２℃ 旋光度：[α]D 23＝＋６５.０±１.０(ｃ＝１.００７，
メタノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 計算値：Ｃ,５６.８８;Ｈ,５.５２;Ｎ,５.２３ 実験値：Ｃ,５６.７５;Ｈ,５.５４;Ｎ,５.３５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４３０,２６２０,１
７３７,１６７４ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.７９(２Ｈ,m)、１.８４
(３Ｈ,Ｓ)、２.５６−３.８２,４.２０−４.３２(１７
Ｈ,m)、３.７６(３Ｈ,Ｓ)、３.７８(３Ｈ,Ｓ)、５.０４
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.２)、５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.２)、６.
８０−７.８６(１１Ｈ,m)、１０.７８(３Ｈ)。
【００５４】参考例６ エリスロ−２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[３
−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(ＶEａ）２.１８９g(３.４８４ミ
リモル)とピリジン(１.４４ml、１７.８０４ミリモル)
のジクロルメタン溶液(１６ml)を−３０゜に冷却し、１
Ｎ−オキシ塩化リンのジクロルメタン溶液(４.２７ml)
を１０分間で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、氷
水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽
和食塩水で洗浄した後、ＭgＳＯ4乾燥することによって
粗生成物２.０３６gを得、シュウ酸塩としてエタノール
から再結晶し、淡黄色プリズム状晶の融点１５５−１５
８゜を示すシュウ酸塩２.１２７g(８７.１％)を得た。次
に、１.３１２gのシュウ酸塩を重曹水で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＭgＳＯ4乾燥、遊離塩基の化
合物（trans-VIａ）を１.１３８g(９９.６％)得た。化
合物（trans-VIａ）(１.１３８g)をクエン酸(３９２m
g、１.８６５ミリモル)で塩となし、メタノールで再結
晶することにより、無色プリズム状晶の(＋)−トランス
−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２
−(４−メトキシフェニル)−５−[３−[４−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]−１,５
−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンのクエン酸塩を
１.４３２g(９５.４％)得た。 融点：１９１−１９２℃ 旋光度：[α]D 23＝＋２７５.８゜(ｃ＝１.００６，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 計算値：Ｃ,５６.８８;Ｈ,５.５２;Ｎ,５.２３ 実験値：Ｃ,５７.０２;Ｈ,５.６３;Ｎ,５.４６ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４４６,２５４２,１
７３６,１６４０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.７５(２Ｈ,m)、１.８７
(３Ｈ,Ｓ)、２.５５−３.６８,４.０５〜４.３３(１６
Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,Ｓ)、２.６５(２Ｈ,Ｓ)、３.７４
(３Ｈ,Ｓ)、３.７７(３Ｈ,Ｓ)、４.８６(１Ｈ,d,Ｊ＝１
１.０)、４.９９(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、６.８０−７.
８６(１１Ｈ,m)。
−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]
プロピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフ
ェニル)プロピオン酸(ＶEａ）２.１８９g(３.４８４ミ
リモル)とピリジン(１.４４ml、１７.８０４ミリモル)
のジクロルメタン溶液(１６ml)を−３０゜に冷却し、１
Ｎ−オキシ塩化リンのジクロルメタン溶液(４.２７ml)
を１０分間で滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、氷
水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、飽
和食塩水で洗浄した後、ＭgＳＯ4乾燥することによって
粗生成物２.０３６gを得、シュウ酸塩としてエタノール
から再結晶し、淡黄色プリズム状晶の融点１５５−１５
８゜を示すシュウ酸塩２.１２７g(８７.１％)を得た。次
に、１.３１２gのシュウ酸塩を重曹水で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＭgＳＯ4乾燥、遊離塩基の化
合物（trans-VIａ）を１.１３８g(９９.６％)得た。化
合物（trans-VIａ）(１.１３８g)をクエン酸(３９２m
g、１.８６５ミリモル)で塩となし、メタノールで再結
晶することにより、無色プリズム状晶の(＋)−トランス
−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２
−(４−メトキシフェニル)−５−[３−[４−(２−メト
キシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]−１,５
−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンのクエン酸塩を
１.４３２g(９５.４％)得た。 融点：１９１−１９２℃ 旋光度：[α]D 23＝＋２７５.８゜(ｃ＝１.００６，メタ
ノール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ5ＳＣl・Ｃ6Ｈ8Ｏ7 計算値：Ｃ,５６.８８;Ｈ,５.５２;Ｎ,５.２３ 実験値：Ｃ,５７.０２;Ｈ,５.６３;Ｎ,５.４６ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４４６,２５４２,１
７３６,１６４０ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.７５(２Ｈ,m)、１.８７
(３Ｈ,Ｓ)、２.５５−３.６８,４.０５〜４.３３(１６
Ｈ,m)、２.６１(２Ｈ,Ｓ)、２.６５(２Ｈ,Ｓ)、３.７４
(３Ｈ,Ｓ)、３.７７(３Ｈ,Ｓ)、４.８６(１Ｈ,d,Ｊ＝１
１.０)、４.９９(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、６.８０−７.
８６(１１Ｈ,m)。
【００５５】実施例１４：工程（４）−ｂ ２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[３−(４−フ
ェニルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニル
チオ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶT
ｂ＋ＶEｂ,スレオ／エリスロ＝８.６１／１）２.００６
g(３.３５３ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物(cis-VIｂ＋trans-VIｂ)を１.９４１g得る。この
粗生成物をシュウ酸塩とし、エタノールから再結晶を行
ない、無色プリズム状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ
−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフ
ェニル)−５−[３−フェニルピペラジン−１−イル)プ
ロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン
（cis-VIｂ)のシュウ酸塩を１.２９８g(４８.４％)得
る。 融点：１８５−１８８℃ 旋光度:[α]D 23＝＋７４.２゜(ｃ＝１.００５，メタノー
ル) 元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｎ3Ｏ4ＳＣl・Ｃ2Ｈ2Ｏ４ 計算値：Ｃ，５９.１４;Ｈ,５.４１;Ｎ,６.２７ 実験値：Ｃ,５８.９２;Ｈ,５.５１;Ｎ,６.４２ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４８２,３３５２,２
５９４,１７５８,１６８８ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.８５(２Ｈ,m)、１.８４
(３Ｈ,Ｓ)、２.７５−３.７５,４.１８−４.４２(１２
Ｈ,m)、３.７８(３Ｈ,Ｓ)、５.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝７.
４)、５.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４)、５.６２(２Ｈ)、６.
７５−７.８７(１２Ｈ,m)。
ェニルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノフェニル
チオ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶT
ｂ＋ＶEｂ,スレオ／エリスロ＝８.６１／１）２.００６
g(３.３５３ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物(cis-VIｂ＋trans-VIｂ)を１.９４１g得る。この
粗生成物をシュウ酸塩とし、エタノールから再結晶を行
ない、無色プリズム状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ
−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフ
ェニル)−５−[３−フェニルピペラジン−１−イル)プ
ロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン
（cis-VIｂ)のシュウ酸塩を１.２９８g(４８.４％)得
る。 融点：１８５−１８８℃ 旋光度:[α]D 23＝＋７４.２゜(ｃ＝１.００５，メタノー
ル) 元素分析：Ｃ31Ｈ34Ｎ3Ｏ4ＳＣl・Ｃ2Ｈ2Ｏ４ 計算値：Ｃ，５９.１４;Ｈ,５.４１;Ｎ,６.２７ 実験値：Ｃ,５８.９２;Ｈ,５.５１;Ｎ,６.４２ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３４８２,３３５２,２
５９４,１７５８,１６８８ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)δ：１.８５(２Ｈ,m)、１.８４
(３Ｈ,Ｓ)、２.７５−３.７５,４.１８−４.４２(１２
Ｈ,m)、３.７８(３Ｈ,Ｓ)、５.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝７.
４)、５.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４)、５.６２(２Ｈ)、６.
７５−７.８７(１２Ｈ,m)。
【００５６】実施例１５：工程（４）−ｃ スレオ−２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[３−
[４−(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロ
ピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸(ＶTｃ）７２２mg(１.１７９ミリモル)
を実施例１３と同様に閉環し、粗生成物(７１１mg)を得
る。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、無色プリズム
状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ−８−クロロ−２,
３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−５−[３
−[４−(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プ
ロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン
（ｃｉｓ−VIｃ）を５８８mg(８４.０％)を得る。 融点:１１８−１２０℃ 旋光度:[α]D 24＝＋１０９.０゜(ｃ＝１.００８，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ4ＳＣl 計算値：Ｃ,６４.６９;Ｈ,６.１１;Ｎ,７.０７ 実験値：Ｃ,６４.４７;Ｈ,６.１３;Ｎ,７.０６ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１７４６,１６７８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８３(２Ｈ,m)、１.９１(３Ｈ,
Ｓ)、２.２６(３Ｈ,Ｓ)、２.５４(６Ｈ,m)、３.１(４
Ｈ,m)、３.６３(１Ｈ,m)、４.４９(１Ｈ,m)、３.８２
(３Ｈ,Ｓ)、５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.６)、５.１５(１
Ｈ,d,Ｊ＝７.６)、６.７８−７.５５(１１Ｈ,m)。
[４−(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロ
ピル]アミノフェニルチオ]−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸(ＶTｃ）７２２mg(１.１７９ミリモル)
を実施例１３と同様に閉環し、粗生成物(７１１mg)を得
る。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して、無色プリズム
状晶の(＋)−シス−３−アセトキシ−８−クロロ−２,
３−ジヒドロ−２−(４−メトキシフェニル)−５−[３
−[４−(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プ
ロピル]−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オン
（ｃｉｓ−VIｃ）を５８８mg(８４.０％)を得る。 融点:１１８−１２０℃ 旋光度:[α]D 24＝＋１０９.０゜(ｃ＝１.００８，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ32Ｈ36Ｎ3Ｏ4ＳＣl 計算値：Ｃ,６４.６９;Ｈ,６.１１;Ｎ,７.０７ 実験値：Ｃ,６４.４７;Ｈ,６.１３;Ｎ,７.０６ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１７４６,１６７８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８３(２Ｈ,m)、１.９１(３Ｈ,
Ｓ)、２.２６(３Ｈ,Ｓ)、２.５４(６Ｈ,m)、３.１(４
Ｈ,m)、３.６３(１Ｈ,m)、４.４９(１Ｈ,m)、３.８２
(３Ｈ,Ｓ)、５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.６)、５.１５(１
Ｈ,d,Ｊ＝７.６)、６.７８−７.５５(１１Ｈ,m)。
【００５７】実施例１６：工程（４）−ｄ ２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[３−(４−ベ
ンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸(ＶTｄ＋ＶEｄ，スレオ／エリスロ＝４.７５／１）
３.３５２g(４.８７ミリモル)を実施例１３と同様に閉
環し、粗生成物(cis-VIｄ＋ trans-VIｄ)を３.１９６g
(９０.０％)得る。この粗生成物をシリカゲル・カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部を塩酸塩
とする。塩酸塩をエチルエーテルで洗浄し、淡黄色アモ
ルファス状粉末の(＋)−シス−３−アセトキシ−８−ク
ロロ−２,３−ジヒドロ−５−[３−(４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−(４−メトキ
シフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ン（cis-VIｄ）の塩酸塩を２.１g(５７.８％)得る。 旋光度：[α]D 26＝＋６４.２゜(ｃ＝１.００５，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ38Ｈ40Ｎ3Ｏ4ＳＣl・１.８ＨＣl・１／２
Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６１.２６;Ｈ,５.８２;Ｎ,５.６４ 実験値：Ｃ,６０.９５;Ｈ,５.９１;Ｎ,５.５９ ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３４１０,２３９２,１６
７６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８８(３Ｈ,Ｓ)、２.２６(２
Ｈ,m)、３.１３−４.９９(１３Ｈ,m)、３.８２(３Ｈ,
Ｓ)、５.０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８)、５.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.８)、６.７７−８.１０(１７Ｈ,m)、１３.０４(１Ｈ)、
１３.７１(１Ｈ)。
ンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノフ
ェニルチオ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸(ＶTｄ＋ＶEｄ，スレオ／エリスロ＝４.７５／１）
３.３５２g(４.８７ミリモル)を実施例１３と同様に閉
環し、粗生成物(cis-VIｄ＋ trans-VIｄ)を３.１９６g
(９０.０％)得る。この粗生成物をシリカゲル・カラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部を塩酸塩
とする。塩酸塩をエチルエーテルで洗浄し、淡黄色アモ
ルファス状粉末の(＋)−シス−３−アセトキシ−８−ク
ロロ−２,３−ジヒドロ−５−[３−(４−ベンズヒドリ
ルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−(４−メトキ
シフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オ
ン（cis-VIｄ）の塩酸塩を２.１g(５７.８％)得る。 旋光度：[α]D 26＝＋６４.２゜(ｃ＝１.００５，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ38Ｈ40Ｎ3Ｏ4ＳＣl・１.８ＨＣl・１／２
Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６１.２６;Ｈ,５.８２;Ｎ,５.６４ 実験値：Ｃ,６０.９５;Ｈ,５.９１;Ｎ,５.５９ ＩＲνmax(ＣＨＣl3)(cm-1)：３４１０,２３９２,１６
７６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８８(３Ｈ,Ｓ)、２.２６(２
Ｈ,m)、３.１３−４.９９(１３Ｈ,m)、３.８２(３Ｈ,
Ｓ)、５.０(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８)、５.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.８)、６.７７−８.１０(１７Ｈ,m)、１３.０４(１Ｈ)、
１３.７１(１Ｈ)。
【００５８】実施例１７：工程（４）−ｅ スレオ−２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−[(２
−ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニルチオ]−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶTｅ）３９０mg
(０.８３５ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物を３６３mg得る。この粗生成物をマレイン酸塩と
し、エタノールより再結晶して無色針状晶の(＋)−シス
−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−５
−[２−(２−ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−メト
キシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−
オン（cis-VIｅ）のマレイン酸塩を３６８mg(７８.０
％)得る。 融点：１５９−１６０℃ 旋光度：[α]D 25＝＋７５.１゜(ｃ＝１.００６，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,５５.２７;Ｈ,５.１７;Ｎ,４.９６ 実験値：Ｃ,５５.４０;Ｈ,５.２９;Ｎ,５.００ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：２６１６,２４１０,１
７５２,１６８４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９２(３Ｈ,Ｓ)、２.９０(６
Ｈ,Ｓ)、３.３７(２Ｈ,m)、３.８３(３Ｈ,Ｓ)、４.３３
(２Ｈ,m)、５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８)、５.１０(１Ｈ,
d,Ｊ＝７.８)、６.２７(２Ｈ,Ｓ)、６.９１(２Ｈ,d,Ｊ
＝９.０)、７.３６(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.４１(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、７.５６(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.４,８.６)、
７.７４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)。
−ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニルチオ]−３−
(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶTｅ）３９０mg
(０.８３５ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物を３６３mg得る。この粗生成物をマレイン酸塩と
し、エタノールより再結晶して無色針状晶の(＋)−シス
−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ−５
−[２−(２−ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−メト
キシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−
オン（cis-VIｅ）のマレイン酸塩を３６８mg(７８.０
％)得る。 融点：１５９−１６０℃ 旋光度：[α]D 25＝＋７５.１゜(ｃ＝１.００６，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,５５.２７;Ｈ,５.１７;Ｎ,４.９６ 実験値：Ｃ,５５.４０;Ｈ,５.２９;Ｎ,５.００ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：２６１６,２４１０,１
７５２,１６８４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９２(３Ｈ,Ｓ)、２.９０(６
Ｈ,Ｓ)、３.３７(２Ｈ,m)、３.８３(３Ｈ,Ｓ)、４.３３
(２Ｈ,m)、５.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８)、５.１０(１Ｈ,
d,Ｊ＝７.８)、６.２７(２Ｈ,Ｓ)、６.９１(２Ｈ,d,Ｊ
＝９.０)、７.３６(２Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.４１(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、７.５６(１Ｈ,d,d,Ｊ＝２.４,８.６)、
７.７４(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４)。
【００５９】参考例７ エリスロ−２−アセトキシ−３−[５−クロロ−２−
[(２−ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニルチオ]−
３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶEｅ）２３
２mg(０.５ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物を２０６mg得た。この粗生成物をマレイン酸塩と
し、エタノールより再結晶して無色針状晶の(＋)−トラ
ンス−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ
−５−[２−(２−ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−
メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５
Ｈ)−オン（trans-VIｅ）のマレイン酸塩を１５５mg(５
９.４％)得た。 融点：１５１−１５２℃ 旋光度:[α]D 25＝＋３９１.５゜(ｃ＝１.０１６，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,５５.２２;Ｈ,５.２０;Ｎ,４.９６ 実験値：Ｃ,５４.９３;Ｈ,５.２８;Ｎ,４.９５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３５７８,３５００,２
６６０,１７３８,１６９２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９５(３Ｈ,Ｓ)、２.８８(６
Ｈ,Ｓ)、３.３２(２Ｈ,m)、３.８０(３Ｈ,Ｓ)、４.２９
(２Ｈ,m)、４.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、５.０１(１
Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、６.２７(２Ｈ,Ｓ)、６.８５(２Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、７.０２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.５５
(３Ｈ,m)。
[(２−ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニルチオ]−
３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(ＶEｅ）２３
２mg(０.５ミリモル)を実施例１３と同様に閉環し、粗
生成物を２０６mg得た。この粗生成物をマレイン酸塩と
し、エタノールより再結晶して無色針状晶の(＋)−トラ
ンス−３−アセトキシ−８−クロロ−２,３−ジヒドロ
−５−[２−(２−ジメチルアミノ)エチル]−２−(４−
メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５
Ｈ)−オン（trans-VIｅ）のマレイン酸塩を１５５mg(５
９.４％)得た。 融点：１５１−１５２℃ 旋光度:[α]D 25＝＋３９１.５゜(ｃ＝１.０１６，メタノ
ール) 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ4ＳＣl・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 計算値：Ｃ,５５.２２;Ｈ,５.２０;Ｎ,４.９６ 実験値：Ｃ,５４.９３;Ｈ,５.２８;Ｎ,４.９５ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３５７８,３５００,２
６６０,１７３８,１６９２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９５(３Ｈ,Ｓ)、２.８８(６
Ｈ,Ｓ)、３.３２(２Ｈ,m)、３.８０(３Ｈ,Ｓ)、４.２９
(２Ｈ,m)、４.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、５.０１(１
Ｈ,d,Ｊ＝１１.０)、６.２７(２Ｈ,Ｓ)、６.８５(２Ｈ,
d,Ｊ＝８.６)、７.０２(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.５５
(３Ｈ,m)。
【００６０】以下の参考例８〜１８に、前記反応式４に
基づく、本発明製造法の原料化合物（Ｉa〜e)の合成を
例示する。
基づく、本発明製造法の原料化合物（Ｉa〜e)の合成を
例示する。
【００６１】参考例８：６-クロロ−３−(３−クロロプ
ロピル)−２−ベンゾチアゾロン(Ｘ) ６−クロロ−ベンゾチアゾロン（VIII）５５.７g(０.３
モル)、Ｋ2ＣＯ3(６２.１g、０.４５モル)、および１−
ブロモ−３−クロロプロパン（IX）７１g(０.４５モル)
のアセトン溶液(６００ml)を１６時間還流した。冷却後
無機物を濾去し、無機物をジクロルメタン洗浄した。濾
液と洗液を合し、減圧留去した。残査をヘキサンで洗浄
後、ジクロルメタンで再結晶し、無色針状晶の化合物
（Ｘ）を７３.５g(９３.４％)得た。 融点:１３１−１３２℃ 元素分析：Ｃ10Ｈ9ＮＯＳＣl2 計算値：Ｃ,４５.８２;Ｈ,３.４６;Ｎ,５.３４ 実験値：Ｃ,４５.５６;Ｈ,３.５０;Ｎ,５.４１ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６７３,１１６２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
２)、３.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、４.１１(２Ｈ,t,Ｊ
＝７.０)、７.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.３２(１Ｈ,
d,d,Ｊ＝８.６,２.０)、７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)。
ロピル)−２−ベンゾチアゾロン(Ｘ) ６−クロロ−ベンゾチアゾロン（VIII）５５.７g(０.３
モル)、Ｋ2ＣＯ3(６２.１g、０.４５モル)、および１−
ブロモ−３−クロロプロパン（IX）７１g(０.４５モル)
のアセトン溶液(６００ml)を１６時間還流した。冷却後
無機物を濾去し、無機物をジクロルメタン洗浄した。濾
液と洗液を合し、減圧留去した。残査をヘキサンで洗浄
後、ジクロルメタンで再結晶し、無色針状晶の化合物
（Ｘ）を７３.５g(９３.４％)得た。 融点:１３１−１３２℃ 元素分析：Ｃ10Ｈ9ＮＯＳＣl2 計算値：Ｃ,４５.８２;Ｈ,３.４６;Ｎ,５.３４ 実験値：Ｃ,４５.５６;Ｈ,３.５０;Ｎ,５.４１ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６７３,１１６２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.２１(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
２)、３.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、４.１１(２Ｈ,t,Ｊ
＝７.０)、７.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.３２(１Ｈ,
d,d,Ｊ＝８.６,２.０)、７.４３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)。
【００６２】参考例９：６−クロロ−３−[３−[４−
(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]−２−ベンゾチアゾロン（XIIａ） 化合物（Ｘ）７３.４g(０.２８モル)、Ｋ2ＣＯ3 ８５.
２g(０.６２モル)、１−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン・ＨＣl塩（ＸＩａ）７０.４４g(０.３１モル)、お
よびＫＩ ４６.７g(０.２８モル)のＤＭＦ(５００ml)溶
液を１１０℃で２時間攪拌し、冷却後、無機物を濾去
し、酢酸エチルで洗浄、濾液と洗液を合し、減圧留去
し、残査にＥtＯＨ(４００ml)を加え、結晶化して結晶
を濾取した。水およびエタノールで洗浄し、エタノール
より再結晶して無色針状晶の化合物（XIIａ）を１０７.
８g(９２％)得た。 融点：１２０−１２１℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＣl 計算値：Ｃ,６０.３５;Ｈ,５.７９;Ｎ,１０.０６ 実験値：Ｃ,６０.３９;Ｈ,５.７７;Ｎ,１０.１９ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８４,１１８３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.４８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.６３(４Ｈ,m)、
３.０８(４Ｈ,m)、３.８６(３Ｈ,Ｓ)、４.０４(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.８)、６.９５(４Ｈ,m)、７.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.８)、７.２８(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.８,２.２)、７.４２
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)。
(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]−２−ベンゾチアゾロン（XIIａ） 化合物（Ｘ）７３.４g(０.２８モル)、Ｋ2ＣＯ3 ８５.
２g(０.６２モル)、１−(２−メトキシフェニル)ピペラ
ジン・ＨＣl塩（ＸＩａ）７０.４４g(０.３１モル)、お
よびＫＩ ４６.７g(０.２８モル)のＤＭＦ(５００ml)溶
液を１１０℃で２時間攪拌し、冷却後、無機物を濾去
し、酢酸エチルで洗浄、濾液と洗液を合し、減圧留去
し、残査にＥtＯＨ(４００ml)を加え、結晶化して結晶
を濾取した。水およびエタノールで洗浄し、エタノール
より再結晶して無色針状晶の化合物（XIIａ）を１０７.
８g(９２％)得た。 融点：１２０−１２１℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＣl 計算値：Ｃ,６０.３５;Ｈ,５.７９;Ｎ,１０.０６ 実験値：Ｃ,６０.３９;Ｈ,５.７７;Ｎ,１０.１９ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８４,１１８３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.４８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.６３(４Ｈ,m)、
３.０８(４Ｈ,m)、３.８６(３Ｈ,Ｓ)、４.０４(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.８)、６.９５(４Ｈ,m)、７.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.８)、７.２８(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.８,２.２)、７.４２
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)。
【００６３】参考例１０：６−クロロ−３−[３−(４−
フェニルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−ベンゾ
チアゾロン（ＸＩＩｂ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ３.３
１g(２４ミリモル)、フェニルピペラジン（XIｂ）３.２
４g(２０ミリモル)、およびＫＩ ３.９８ｇ(２４ミリモ
ル)のＤＭＦ(２０ml)溶液を１００℃で５時間攪拌し
た。減圧濃縮し、残査をジクロルメタンで抽出し、飽和
ＮaＣl水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、そのジクロルメ
タン層をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し
た。ジクロルメタン／酢酸エチル＝４／１による溶出部
をエチルエーテルから再結晶することにより、無色プリ
ズム状晶の化合物（XIIｂ）を４.８g(６１.９％)得た。 融点：１２６−１２７℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６１.９３;Ｈ,５.７２;Ｎ,１０.８３ 実験値：Ｃ,６１.８３;Ｈ,５.７８;Ｎ,１０.９０ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８０,１１７７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint Ｊ＝６.
８)、２.４６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.５８(４Ｈ,m)、
３.１９(４Ｈ,m)、４.０４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、６.８
８(３Ｈ,m)、７.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２８(３
Ｈ,m)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)
フェニルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−ベンゾ
チアゾロン（ＸＩＩｂ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ３.３
１g(２４ミリモル)、フェニルピペラジン（XIｂ）３.２
４g(２０ミリモル)、およびＫＩ ３.９８ｇ(２４ミリモ
ル)のＤＭＦ(２０ml)溶液を１００℃で５時間攪拌し
た。減圧濃縮し、残査をジクロルメタンで抽出し、飽和
ＮaＣl水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、そのジクロルメ
タン層をシリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し
た。ジクロルメタン／酢酸エチル＝４／１による溶出部
をエチルエーテルから再結晶することにより、無色プリ
ズム状晶の化合物（XIIｂ）を４.８g(６１.９％)得た。 融点：１２６−１２７℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６１.９３;Ｈ,５.７２;Ｎ,１０.８３ 実験値：Ｃ,６１.８３;Ｈ,５.７８;Ｎ,１０.９０ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８０,１１７７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint Ｊ＝６.
８)、２.４６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.５８(４Ｈ,m)、
３.１９(４Ｈ,m)、４.０４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、６.８
８(３Ｈ,m)、７.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２８(３
Ｈ,m)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０)
【００６４】参考例１１：６−クロロ−３−[３−[４−
(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]
−２−ベンゾチアゾロン（XIIｃ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ４.９
７g(３６ミリモル)、４−(４−メチルフェニル)ピペラ
ジン・ＨＣl塩（XIｃ）５.９８g(２４ミリモル)、およ
びＫＩ ３.９８g(２４ミリモル)のＤＭＦ(２０ml)溶液
を１００℃で５時間攪拌し、減圧濃縮し、結晶を濾取し
た。この結晶を水で洗浄し、イソプロピルエーテルより
再結晶して無色針状晶の化合物(XIIｃ)を５.１g(６３.
７％)得た。 融点:１２５−１２６℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６２.７６;Ｈ,６.０２;Ｎ,１０.４６ 実験値：Ｃ,６２.５４;Ｈ,６.０５;Ｎ,１０.６３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８１,１１８５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９５(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.２７(３Ｈ,Ｓ)、２.４５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、
２.５７(４Ｈ,m)、３.１３(４Ｈ,m)、４.０３(２Ｈ,t,
Ｊ＝７.０)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.０８(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２
７(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.６,２.０)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.０)。
(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]
−２−ベンゾチアゾロン（XIIｃ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ４.９
７g(３６ミリモル)、４−(４−メチルフェニル)ピペラ
ジン・ＨＣl塩（XIｃ）５.９８g(２４ミリモル)、およ
びＫＩ ３.９８g(２４ミリモル)のＤＭＦ(２０ml)溶液
を１００℃で５時間攪拌し、減圧濃縮し、結晶を濾取し
た。この結晶を水で洗浄し、イソプロピルエーテルより
再結晶して無色針状晶の化合物(XIIｃ)を５.１g(６３.
７％)得た。 融点:１２５−１２６℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ24Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６２.７６;Ｈ,６.０２;Ｎ,１０.４６ 実験値：Ｃ,６２.５４;Ｈ,６.０５;Ｎ,１０.６３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８１,１１８５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９５(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.２７(３Ｈ,Ｓ)、２.４５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、
２.５７(４Ｈ,m)、３.１３(４Ｈ,m)、４.０３(２Ｈ,t,
Ｊ＝７.０)、６.８４(２Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.０８(２
Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２
７(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.６,２.０)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.０)。
【００６５】参考例１２：６−クロロ−３−[３−(４−
ベンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−
ベンゾチアゾロン（XIIｄ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ３.３
１g(２４ミリモル)、４−ベンズヒドリルピペラジン
（ＸＩｄ）６.０６g(２４ミリモル)、およびＫＩ３.９
８g(２４ミリモル)のＤＭＦ(２０ml)溶液を１００℃で
５時間攪拌し、減圧濃縮後、ジクロルメタンで抽出し
た。そのジクロルメタン層をＭgＳＯ4で乾燥し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロルメタン
／酢酸エチル＝１０／１による溶出部をエーテルより再
結晶して、無色プリズム状晶の化合物（XIIｄ）を５.９
g(６１.７％)得た。 融点:１３０−１３２℃ 元素分析：Ｃ27Ｈ28Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６７.８４;Ｈ,５.９０;Ｎ,８.７９ 実験値：Ｃ,６７.７５;Ｈ,６.０４;Ｎ,８.９２ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６７８,１１６０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８８(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.３７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.４０(８Ｈ,m)、
３.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、４.２２(１Ｈ,Ｓ)、７.１
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２５(１１Ｈ,m)、７.４２(１
Ｈ,d,Ｊ＝１.８)。
ベンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]−２−
ベンゾチアゾロン（XIIｄ） 化合物（Ｘ）３.７１g(２０ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3 ３.３
１g(２４ミリモル)、４−ベンズヒドリルピペラジン
（ＸＩｄ）６.０６g(２４ミリモル)、およびＫＩ３.９
８g(２４ミリモル)のＤＭＦ(２０ml)溶液を１００℃で
５時間攪拌し、減圧濃縮後、ジクロルメタンで抽出し
た。そのジクロルメタン層をＭgＳＯ4で乾燥し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロルメタン
／酢酸エチル＝１０／１による溶出部をエーテルより再
結晶して、無色プリズム状晶の化合物（XIIｄ）を５.９
g(６１.７％)得た。 融点:１３０−１３２℃ 元素分析：Ｃ27Ｈ28Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６７.８４;Ｈ,５.９０;Ｎ,８.７９ 実験値：Ｃ,６７.７５;Ｈ,６.０４;Ｎ,８.９２ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６７８,１１６０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８８(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
８)、２.３７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、２.４０(８Ｈ,m)、
３.９７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８)、４.２２(１Ｈ,Ｓ)、７.１
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２５(１１Ｈ,m)、７.４２(１
Ｈ,d,Ｊ＝１.８)。
【００６６】参考例１３：６−クロロ−３−[２−(ジメ
チルアミノ)エチル]−２−ベンゾチアゾロン（XIIｅ） 化合物（VIII）９.２８g(５０ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノエチルクロリド・塩酸塩（ＸIｅ) ７.９２g
(５５ミリモル)、およびＫ2ＣＯ3 １６.５８g(１２０ミ
リモル)のアセトン(９３ml)溶液を２０時間、攪拌下で
還流させた。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層をＭgＳＯ4で乾燥し、シリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より
油状の化合物（XIIｅ）３.３g(６４.３％)を得た。 ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８０,１１６８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.３１(６Ｈ,Ｓ)、２.５９(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.２)、４.０３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.２)、７.０
１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２９(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.６,
２.２)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)。
チルアミノ)エチル]−２−ベンゾチアゾロン（XIIｅ） 化合物（VIII）９.２８g(５０ミリモル)、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノエチルクロリド・塩酸塩（ＸIｅ) ７.９２g
(５５ミリモル)、およびＫ2ＣＯ3 １６.５８g(１２０ミ
リモル)のアセトン(９３ml)溶液を２０時間、攪拌下で
還流させた。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層をＭgＳＯ4で乾燥し、シリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部より
油状の化合物（XIIｅ）３.３g(６４.３％)を得た。 ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：１６８０,１１６８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.３１(６Ｈ,Ｓ)、２.５９(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.２)、４.０３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.２)、７.０
１(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.２９(１Ｈ,d,d,Ｊ＝８.６,
２.２)、７.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２)。
【００６７】参考例１４：５−クロロ−２−[３−[４−
(２−(メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]アミノベンゼンチオール（Ｉａ） 化合物（XIIａ）１２.５４g(３０ミリモル)のエタノー
ル(７６ml)溶液に、ＫＯＨ ８.４２g(１５０ミリモル)
の水溶液(８.４ml)を加え、窒素気流下で４時間還流し
た。エタノールを減圧留去し、冷却後、氷水７０gを加
え、過剰の酢酸(３０ml)で中和(pＨ４.４９)した。析出
した結晶を濾取し、水洗(完全に酢酸臭が消えるまで)
し、さらにメタノール(２０ml)、次いでエーテル(３０m
l)で洗浄後、一夜真空乾燥することにより、淡黄色粉末
状結晶（Ｉａ）を１０.９５g(９１.９％)得た。 純度：９６.０％(ＨＰＬＣ) 融点：１３７−１４２℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６１.２２;Ｈ,６.６３;Ｎ,１０.７１ 実験値：Ｃ,６０.９３;Ｈ,６.７３;Ｎ,１０.６７ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２４６,２５２２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)、２.
５９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)２.７３,３.１４(８Ｈ,m)、２.
９５(ＮＨ,ＳＨ),３.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)、３.８７
(３Ｈ,Ｓ)、６.５−７.３７(７Ｈ,m)。 ＨＰＬＣ条件: カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ18 ４.６×１５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：６.２分
(２−(メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピ
ル]アミノベンゼンチオール（Ｉａ） 化合物（XIIａ）１２.５４g(３０ミリモル)のエタノー
ル(７６ml)溶液に、ＫＯＨ ８.４２g(１５０ミリモル)
の水溶液(８.４ml)を加え、窒素気流下で４時間還流し
た。エタノールを減圧留去し、冷却後、氷水７０gを加
え、過剰の酢酸(３０ml)で中和(pＨ４.４９)した。析出
した結晶を濾取し、水洗(完全に酢酸臭が消えるまで)
し、さらにメタノール(２０ml)、次いでエーテル(３０m
l)で洗浄後、一夜真空乾燥することにより、淡黄色粉末
状結晶（Ｉａ）を１０.９５g(９１.９％)得た。 純度：９６.０％(ＨＰＬＣ) 融点：１３７−１４２℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ3ＯＳＣl 計算値：Ｃ,６１.２２;Ｈ,６.６３;Ｎ,１０.７１ 実験値：Ｃ,６０.９３;Ｈ,６.７３;Ｎ,１０.６７ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２４６,２５２２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)、２.
５９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)２.７３,３.１４(８Ｈ,m)、２.
９５(ＮＨ,ＳＨ),３.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.４)、３.８７
(３Ｈ,Ｓ)、６.５−７.３７(７Ｈ,m)。 ＨＰＬＣ条件: カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ5 Ｃ18 ４.６×１５０mm 移動相：アセトニトリル／ＰＩＣＢ−７水溶液（５０／
５０） 流速：１.０ml／分 検出：ＵＶ２５４nm 保持時間：６.２分
【００６８】参考例１５：５−クロロ−２−[３−(４−
フェニルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノベンゼ
ンチオール（Ｉｂ） 化合物（XIIｂ）１.９４g(５ミリモル)を参考例１４と
同様に処理して、淡黄色粉末状結晶（Ｉｂ）を１.７４
６g(９６.５％)得た。 純度：９３.６％(ＨＰＬＣ) 融点：１３５−１４５℃ 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ3ＳＣl 計算値：Ｃ,６２.７８;Ｈ,６.６３;Ｎ,１１.６０ 実験値：Ｃ,６２.３５;Ｈ,６.７１;Ｎ,１１.４７ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２５０,２１５０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９８(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
６)、２.１０(ＮＨ,ＳＨ),２.６７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.
６)、２.７７(４Ｈ,m)、３.１５−３.４０(６Ｈ,m)、
６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.８３−７.４０(７Ｈ,
m)。
フェニルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノベンゼ
ンチオール（Ｉｂ） 化合物（XIIｂ）１.９４g(５ミリモル)を参考例１４と
同様に処理して、淡黄色粉末状結晶（Ｉｂ）を１.７４
６g(９６.５％)得た。 純度：９３.６％(ＨＰＬＣ) 融点：１３５−１４５℃ 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ3ＳＣl 計算値：Ｃ,６２.７８;Ｈ,６.６３;Ｎ,１１.６０ 実験値：Ｃ,６２.３５;Ｈ,６.７１;Ｎ,１１.４７ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２５０,２１５０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９８(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
６)、２.１０(ＮＨ,ＳＨ),２.６７(２Ｈ,t,Ｊ＝６.
６)、２.７７(４Ｈ,m)、３.１５−３.４０(６Ｈ,m)、
６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、６.８３−７.４０(７Ｈ,
m)。
【００６９】参考例１６：５−クロロ−２−[３−[４−
(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]
アミノベンゼンチオール（Ｉｃ） 化合物（XIIｃ）２.１２８g(５.２９４ミリモル)を参考
例１４と同様に処理して、淡黄色粉末状結晶（Ｉｃ）を
１.８７２g(９４.１％)得た。 純度:９６.３％(ＨＰＬＣ) 融点:１３７−１４７℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ3ＳＣｌ・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６２.４３;Ｈ,７.０１;Ｎ,１０.９１ 実験値：Ｃ,６２.８４;Ｈ,６.８１;Ｎ,１１.００ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３６２,２３１８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
６)、２.２８(３Ｈ,Ｓ)、２.４５(ＮＨ,ＳＨ)、２.６６
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６)、２.７７(４Ｈ,m)、３.１１−３.
３４(６Ｈ,m)、６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８０−
７.３７(６Ｈ,m)。
(４−メチルフェニル)ピペラジン−１−イル]プロピル]
アミノベンゼンチオール（Ｉｃ） 化合物（XIIｃ）２.１２８g(５.２９４ミリモル)を参考
例１４と同様に処理して、淡黄色粉末状結晶（Ｉｃ）を
１.８７２g(９４.１％)得た。 純度:９６.３％(ＨＰＬＣ) 融点:１３７−１４７℃ 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ3ＳＣｌ・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ,６２.４３;Ｈ,７.０１;Ｎ,１０.９１ 実験値：Ｃ,６２.８４;Ｈ,６.８１;Ｎ,１１.００ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３３６２,２３１８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.９７(２Ｈ,quint,Ｊ＝６.
６)、２.２８(３Ｈ,Ｓ)、２.４５(ＮＨ,ＳＨ)、２.６６
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６)、２.７７(４Ｈ,m)、３.１１−３.
３４(６Ｈ,m)、６.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、６.８０−
７.３７(６Ｈ,m)。
【００７０】参考例１７：５−クロロ−２−[３−(４−
ベンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ
ベンゼンチオール（Ｉｄ） 化合物（XIIｄ）２.８７g(６.００４ミリモル)を参考例
１４と同様に処理して、淡黄色粉末状晶（Ｉｄ）を２.
５８４g(９５.２％)得た。 純度：９０.７％(ＨＰＬＣ) 融点：１４２−１５０℃ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２６０,２３３６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、２.
１５(ＮＨ,ＳＨ)、２.３５−２.６５(８Ｈ,m)、２.５２
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、３.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、４.
２５(１Ｈ,Ｓ)、６.４９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０５
−７.４７(１２Ｈ,m)。
ベンズヒドリルピペラジン−１−イル)プロピル]アミノ
ベンゼンチオール（Ｉｄ） 化合物（XIIｄ）２.８７g(６.００４ミリモル)を参考例
１４と同様に処理して、淡黄色粉末状晶（Ｉｄ）を２.
５８４g(９５.２％)得た。 純度：９０.７％(ＨＰＬＣ) 融点：１４２−１５０℃ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２６０,２３３６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.８４(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、２.
１５(ＮＨ,ＳＨ)、２.３５−２.６５(８Ｈ,m)、２.５２
(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、３.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝６.２)、４.
２５(１Ｈ,Ｓ)、６.４９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.０)、７.０５
−７.４７(１２Ｈ,m)。
【００７１】参考例１８：５−クロロ−２−[２−(ジメ
チルアミノ)エチル]アミノベンゼンチオール（Ｉｅ） 化合物（XIIｅ）３.８２５g(１４.８９８ミリモル)を参
考例１４と同様に処理して、淡黄色粉末状晶（Ｉｅ）を
１.６１７g(４７.０％)得た。 純度：９２.７％(ＨＰＬＣ) 融点：１３５−１４０℃ 元素分析：Ｃ10Ｈ15Ｎ2ＳＣl 計算値：Ｃ,５２.０５;Ｈ,６.５５;Ｎ,１２.１４ 実験値：Ｃ,５１.７３;Ｈ,６.５２;Ｎ,１２.２３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２３０,２１５６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.３２(６Ｈ,Ｓ)、２.６３(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.０)、３.２１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０)、３.２
６(ＮＨ,ＳＨ)、６.５３((１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.１１
(１Ｈ,d,d,,Ｊ＝２.６,８.６)、７.３７(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.６)。
チルアミノ)エチル]アミノベンゼンチオール（Ｉｅ） 化合物（XIIｅ）３.８２５g(１４.８９８ミリモル)を参
考例１４と同様に処理して、淡黄色粉末状晶（Ｉｅ）を
１.６１７g(４７.０％)得た。 純度：９２.７％(ＨＰＬＣ) 融点：１３５−１４０℃ 元素分析：Ｃ10Ｈ15Ｎ2ＳＣl 計算値：Ｃ,５２.０５;Ｈ,６.５５;Ｎ,１２.１４ 実験値：Ｃ,５１.７３;Ｈ,６.５２;Ｎ,１２.２３ ＩＲνmax(ヌジョール)(cm-1)：３２３０,２１５６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.３２(６Ｈ,Ｓ)、２.６３(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.０)、３.２１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０)、３.２
６(ＮＨ,ＳＨ)、６.５３((１Ｈ,d,Ｊ＝８.６)、７.１１
(１Ｈ,d,d,,Ｊ＝２.６,８.６)、７.３７(１Ｈ,d,Ｊ＝
２.６)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ 7419−4Ｈ 61/00 ３００
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 [Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ア
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
示されるｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール化
合物を、２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶
媒中加熱下で、式(II): 【化２】 [Ｒ2は低級アルキル基を表す]で示されるトランス−３
−(４−メトキシフェニル)グリシッド酸エステルと反応
させることからなる、式（III）： 【化３】 [Ｙ、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義である]で示され
る化合物のスレオ体を立体選択的に製造する方法。 - 【請求項２】 式（VI）： 【化４】 [Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ア
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す]で
表される１,５−ベンゾチアゼピン誘導体のシス型を立
体選択的に製造する方法であって、（１）式（Ｉ）： 【化５】 [Ｙ、ｎ、およびＲ1は上記と同意義である]で示される
ｏ−(アミノアルキルアミノ)チオフェノール化合物を、
２価または３価の鉄イオンの存在下、無極性溶媒中加熱
下で、式(II): 【化６】 [Ｒ2は低級アルキルを表す]で示されるトランス−３−
(４−メトキシフェニル)グリシッド酸エステルと反応さ
せることによって式（III）： 【化７】 で示される化合物のスレオ体を立体選択的に製造し、
（２）工程（１）で得た化合物のエステル基を加水分解
して式（IV）： 【化８】 で示されるカルボン酸化合物を得、（３）工程（２）で
得たカルボン酸化合物の２−ヒドロキシル基をアセチル
化することにより式（Ｖ）： 【化９】 で示される２−アセトキシ化合物に変換し、（４）工程
（３）で得た２−アセトキシ化合物を閉環反応に付すこ
とにより、式(VI)で示される１,５−ベンゾチアゼピン
誘導体に変換することからなる方法。 - 【請求項３】 式（Ｖ）： 【化１０】 [Ｙは水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ア
リール基、アリールアルキル基、アリールアルコキシ
基、またはアリールオキシ基を表し、ｎは１〜６を表
し、Ｒ1は、式：-ＮＲ1aＲ1bで示されるアミノ基（式
中、Ｒ1aおよびＲ1bはそれぞれ独立に水素、直鎖または
分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基、置換基を有してもよいア
リール基、Ｒ1aとＲ1bが一体となってそれらが結合する
窒素と共に、置換基を有してもよい環状アミノ基もしく
は置換基を有してもよい芳香族複素環基を表す。ただし
該環状アミノ基または該芳香族複素環基は、窒素原子、
酸素原子、および硫黄原子からなる群から選択した少な
くとも１以上をその環骨格に有してもよい。)を表す］
で示される化合物。 - 【請求項４】 該無極性溶媒がキシレンである請求項１
または２記載の製造法。 - 【請求項５】 該３価の鉄イオンが酸化水酸化鉄（ＩＩ
Ｉ）である請求項１または２記載の製造法。
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|---|---|---|---|
| JP6007924A JPH06279398A (ja) | 1993-01-27 | 1994-01-27 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1149293 | 1993-01-27 | ||
| JP5-11492 | 1993-01-27 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP6007924A Withdrawn JPH06279398A (ja) | 1993-01-27 | 1994-01-27 | ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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| EP (1) | EP0609031B1 (ja) |
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| KR (2) | KR100292313B1 (ja) |
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| AU (1) | AU665887B2 (ja) |
| CA (1) | CA2114036A1 (ja) |
| DE (1) | DE69404871T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2106443T3 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998056762A3 (en) * | 1997-06-11 | 1999-03-25 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing optically active phenyloxirane compounds |
| US5998637A (en) * | 1997-02-27 | 1999-12-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
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| DE19541717A1 (de) | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (2RS, 3RS)-3-(2'Aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4"-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester |
| US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
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| JPS59110685A (ja) * | 1982-12-17 | 1984-06-26 | Tokawa Tetsuo | 光学活性ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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| JPS60146884A (ja) * | 1984-01-09 | 1985-08-02 | Nippon Chem:Kk | １，５ベンゾチアゼピン誘導体の製造法 |
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