KR20040047829A - 히드록시지방 술폰산 유사체 - Google Patents

히드록시지방 술폰산 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20040047829A
KR20040047829A KR10-2004-7003770A KR20047003770A KR20040047829A KR 20040047829 A KR20040047829 A KR 20040047829A KR 20047003770 A KR20047003770 A KR 20047003770A KR 20040047829 A KR20040047829 A KR 20040047829A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
hydrogen atom
same manner
Prior art date
Application number
KR10-2004-7003770A
Other languages
English (en)
Inventor
존 알. 팰크
노리유끼 미야따
나오야 오노
도모미찌 조난
히또미 히라노
요시히사 도다
도루 다나미
시게루 오꾸야마
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤, 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20040047829A publication Critical patent/KR20040047829A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/67—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/15—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/07—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C07C309/09—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/10—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing oxygen atoms bound to the carbon skeleton containing etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton with the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/20—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/23—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/68—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/04—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C33/042—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon triple bonds with only one triple bond
    • C07C33/044—Alkynediols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/426—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/46—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에 표시되는 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 엘라스타제 방출 억제제로 유용하다.
<화학식 I>
식 중,
X는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기이고, Y는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, OCH2또는 S(O)pCH2이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고, m은 1 내지 5의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이고, R1은 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 아릴기로 치환된 C1-4알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 C1-4알킬기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R1및 R2는 서로 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고, R3는 수소 원자 또는 C2-8아실기이고, R4는 OR5또는 NHR6이고, 이때, R5는 수소 원자, C1-4알킬기, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄기이고, R6는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다.

Description

히드록시지방 술폰산 유사체{Hydroxyfattysulfonic Acid Analogs}
본 출원은 모든 목적상 본원에 전체가 참고로서 인용된 2001년 9월 14일자 미국 특허 가출원 제60/318,874호의 우선권에 기초하며, 상기 우선권을 청구한다.
림프구의 일종인 호중구로부터 생성된 프로테아제는 외부 미생물, 예를 들어 박테리아 또는 손상 세포를 분해하는데 있어 주된 역할을 하고, 따라서 바이오필락시 반응에서 중요한 역할을 한다. 세린 프로테아제의 일종인 호중구성 엘라스타제 (이하, 간단히 엘라스타제로서 언급함)는 감염 또는 염증성 질환의 경우에 발달될 수 있는 호중구 과립으로부터 다량으로 방출된다. 엘라스타제는 생체내 결합 조직, 예를 들어 폐, 연골, 혈관벽, 피부, 인대 등의 간질 (stroma)을 구성하는 단백질, 예를 들어 엘라스틴, 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 등을 분해할 수 있는 효소이다. 또한, 이 효소는 다른 단백질 또는 세포에도 작용할 수 있는 것으로밝혀졌다.
엘라스타제는 내인성 억제제 단백질, 전형적으로 α1-프로테아제 억제제, α2-마크로글로불린, 분비형 백혈구 프로테아제 억제제 등에 의한 조절 하에 작용하면서 생체의 항상성을 유지한다. 그러나, 염증 부위의 엘라스타제의 과생성 또는 억제제 농도 감소에 의해 엘라스타제와 내인성 억제제의 균형이 상실되는 경우, 엘라스타제 방출 활성은 조절불가능하게 되어 조직을 손상시킬 수 있다.
엘라스타제는 특정 질병, 예를 들어 폐기종, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유증, 낭성 폐섬유증, 만성 간질성 폐렴, 만성 기관지염, 만성 동폐성 감염, 산재성 범세기관지염, 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간기능부전, 만성 류마티즘, 관절경화증, 골관절염, 건선, 치주염, 죽상경화증, 장기이식에 대한 거부반응, 조기 양막파열, 수포증, 쇼크, 패혈증, 전신성 홍반성 루프스, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 뇌경색, 심장 장애, 신장 질환에 나타나는 허혈성 재관류 장애, 각막 조직의 반흔형성, 척추염 등의 병리학에 관련되는 것으로 공지되어 있다.
상기 관점에서, 엘라스타제 방출 억제제는 상기 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 최근에는 가능성 있는 광범위한 연구들이 진행되고, 다양한 엘라스타제 방출 억제제가 보고되고 있다. 그러나, 이들의 활성은 완전히 만족스럽지는 않다. 게다가, 히드록시지방산 유사체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 제제로서 임상적으로 유용한 약물은 아직 밝혀지지 않았다.
<발명의 개시>
본 발명의 목적은 탁월한 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖는 신규한 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 히드록시지방 술폰산 유사체를 포함하는 엘라스타제 방출 억제 조성물에 관한 것이다.
도 1은 래트 t-MCAo 모델의 경색 부피에 대한 화합물 33의 효과를 나타낸다.
재관류 71 시간 후에 전체 경색 부피 (백색 막대), 피질 경색 부피 (흑색 막대) 및 피질하부 경색 부피 (빗금 막대)를 측정하였다. 데이타는 비히클 처리된 그룹에 대하여 평균 ±SEM.* p < 0.05로서 나타내었다 (듀넷 (Dunnett) 테스트).
본 발명자들은 하기 화학식 I의 신규한 히드록지방술폰산 유사체가 엘라스타제 방출 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하기 위해 집중적으로 연구하였고, 이에 따라 본 발명이 완성되었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물에 관한 것이다.
식 중,
X는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고,
Y는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, OCH2또는 S(O)pCH2를 나타내고, 이때, p는 0, 1 또는 2이며,
m은 1 내지 5의 정수이고,
n은 0 내지 4의 정수이며,
R1은 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 아릴기로 치환된 C1-4알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 C1-4알킬기이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나,
R1및 R2는 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
R3는 수소 원자 또는 C2-8아실기를 나타내고,
R4는 OR5또는 NHR6를 나타내고, 이때, R5는 수소 원자, C1-4알킬기, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄기이고, R6는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다. 특히 바람직한 화합물은 소듐 (R)-(4Z,13Z)-15-히드록시노나데카-4,13-디엔-1-술포네이트 및 소듐 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트이다.
본원에 사용된 용어 "비닐렌기"는 시스-비닐렌 또는 트랜스-비닐렌기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-4알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 및 이소부틸기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-8알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 2-메톡시헥스-1-일기 및 2,4-디메틸펜트-1-일기를 포함한다.
본원에 사용된 "C3-8시클로알킬기"는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 포함한다.
기호 m은 1 내지 5의 정수를 나타내고, 기호 n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
m과 n의 합은 바람직하게는 4 내지 8의 정수이다.
본원에 사용된 "아릴기로 치환된 C1-4알킬기"는, 예를 들어 벤질기, 메톡시벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 2-페닐프로프-2-일기, 3-페닐부트-1-일기 및 톨릴메틸기를 포함한다.
본원에 사용된 "C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기"는, 예를 들어 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로프로필에틸기 및 시클로헵틸프로필기를 포함한다.
본원에 사용된 "아릴옥시기로 치환된 C1-4알킬기"는, 예를 들어 페녹시메틸기, 페녹시에틸기, 페녹시프로필기, 2-페녹시프로프-2-일기 및 톨릴옥시메틸기를 포함한다.
본원에 사용된 "C2-8아실기"는, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기, 벤조일기 및 톨루오일기를 포함한다.
본원에 사용된 "알칼리 금속"은, 예를 들어 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함한다.
본원에 사용된 "알칼리 토금속"은, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
본원에 사용된 "암모늄기"는, 예를 들어 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸-모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 토로메타민, 리신, 오르니틴, 피페라진, 벤자틴, 아미노피리딘, 프로카인, 콜린, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
하기 반응식에서, Z 및 Z2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 할로겐 원자 또는 이탈기, 예를 들어 메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기를 나타내고,
Y2는 OCH2기 또는 SCH2를 나타내고, Y3는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기,OCH2기 또는 SCH2를 나타내고, Y4는 에틸렌기, 시스-비닐렌기, OCH2기 또는 SCH2를 나타내고, X2는 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고, X3는 에틸렌기 또는 시스-비닐렌기를 나타내고, R7및 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 염기에 대해 안정한 히드록시기에 대한 보호기, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 메톡시메틸기, 에톡시에틸기, 테트라히드로피라닐기, 벤질기 또는 p-메톡시벤질기를 나타내고, R31은 수소 원자를 제외한 R3과 동일하고, R51은 C1-4알킬기를 나타내고, p1은 1 또는 2의 정수이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, m, n 및 p는 상기에 정의된 바와 같다.
(1) 화학식 II의 화합물을, 염기, 예를 들어 n-BuLi, LiNH2또는 NaNH2의 존재 하에 -78 ℃ 내지 실온에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 헥사메틸포스포릭 트리아미드,N,N'-디메틸프로필렌우레아, NH3, 디메틸 술폭시드 또는N,N'-디메틸포름아미드, 또는 그의 혼합물 중에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조한다.
(2) 화학식 IV의 화합물을, 0 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 실온 내지 40 ℃에서 적합한 유기 용매, 예를 들어 알코올 용매, 예를 들면 MeOH 또는 EtOH, 또는에테르 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 그의 혼합물 중에서, p-톨루엔술폰산 또는 아세트산과 같은 유기산 또는 그의 아민염, 예를 들어 피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 또는 염산 또는 황산과 같은 무기산으로 처리함으로써 히드록시기에 대한 보호기를 제거하여 화학식 IV2의 화합물을 제조한다.
(3) 화학식 IV2의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제조한다.
(4) 화학식 VI의 화합물을 CCl4-PPh3, PBr3, CBr4-PPh3, I2-PPh3등을 사용하여 직접 할로겐화시키거나 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등을 사용하여 이탈기로 전환시켜, 화학식 VI2의 화합물을 제조한다.
(5) 화학식 VI 또는 VI2의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 각각 화학식 VI5또는 VI3의 화합물 각각을 제조한다.
(6) 화학식 VI3의 화합물을, 예를 들어 Pd 함유 촉매, 예를 들면 Pd-CaCO3, Pd(OAc)2또는 Ni 함유 촉매, 예를 들면 Ni(OAc)2, 및 NaBH4를 수소 분위기 하에서 사용하고, 필요한 경우 추가로 가하는 에틸렌디아민, 퀴놀린 등을 사용하는 방법, MeOH 또는 AcOH 등 중에서 Zn을 환원제로서 사용하는 방법에 의해 환원시켜 화학식 VI4의 화합물을 제조한다.
(7) 화학식 VI5의 화합물을, 예를 들어 수소화물 환원, 예를 들면 LAH (수소화 알루미늄 리튬, 디에틸 에테르 중 레드 (Red)-Al (소듐 비스 (2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드), 테트라히드로푸란, DME (에틸렌 글리콜 디메틸 에테르) 또는 톨루엔 등 또는 용해-금속 환원, 예를 들면 Li-액상 NH3또는 Na-액상 NH3를 사용하는 방법에 의해 환원시켜 화학식 VI6의 화합물을 제조한다.
(8) 화학식 VI6의 화합물을 상기 (4)와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 VI7의 화합물을 제조한다.
(9) 화학식 II2의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방식으로 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
(10) 화학식 VII의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 VII2의 화합물을 제조한다.
(11) 화학식 VII2의 화합물을 상기 (6)과 동일한 방식으로 환원시켜 화학식 VII3의 화합물을 제조한다.
(12) 화학식 II3의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방식으로 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제조한다.
(13) 화학식 VIII의 화합물을 상기 (6)과 동일한 방식으로 환원시켜 화학식 VIII4의 화합물을 제조한다.
(14) 화학식 VIII의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 VIII7의 화합물을 제조한다.
(15) 화학식 VIII7의 화합물을 상기 (7)과 동일한 방식으로 환원시켜 화학식 VIII8의 화합물을 제조한다.
(16) 화학식 VIII, VIII4또는 VIII8의 화합물을 상기 (4)와 동일한 방식으로 반응시켜 각각 화학식 VIII2, VIII5또는 VIII9의 화합물을 제조한다.
(17) 화학식 VIII2또는 VIII5의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 각각 화학식 VIII3또는 VIII6의 화합물을 제조한다.
(18) 화학식 II의 화합물을 상기 (1)과 동일한 방식으로 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제조한다.
(19) 화학식 IX의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 XI4의 화합물을 제조한다.
(20) 화학식 XI4의 화합물을 상기 (6)과 동일한 방식으로 환원시켜 화학식 XI5의 화합물을 제조한다.
(21) 화학식 XI4의 화합물을 상기 (7)과 동일한 방식으로 환원시켜 화학식 XI8의 화합물을 제조한다.
(22) 화학식 IX, XI5또는 XI8의 화합물을, 적합한 염기, 예를 들어 Et3N, NaH, KH, NaHCO3, K2CO3, NaOH, CaCO3또는 4급 암모늄염 (예를 들어, Et4NBr)의 존재 하에, 필요한 경우 NaI 등을 더 가하여, 적합한 유기 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, tert-BuOH, 아세톤,N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 아세톤니트릴 중에서 화학식 X의 화합물과 반응시켜 각각 화학식 XI, XI6또는 XI9의 화합물을 제조한다.
(23) 화학식 XI, XI6또는 XI9의 화합물을 상기 (4)와 동일한 방식으로 할로겐화시켜 화학식 XI2, XI7또는 XI10의 화합물을 제조한다.
(24) 화학식 XI2의 화합물을 상기 (2)와 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 XI3의 화합물을 제조한다.
(25) 화학식 XII의 화합물을, 적합한 유기 용매, 예를 들어 피리딘 또는 디클로로메탄 중에, 필요한 경우 4-(디메틸아미노)피리딘 등과 같은 첨가제의 존재 하에, 산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 부티르산 무수물, 피발산 무수물, 발레르산 무수물 등 또는 산 클로라이드, 예를 들어 아세틸 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 발레릴 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 톨루오일 클로라이드 등과 반응시켜 화학식 XII2의 화합물을 제조한다.
(26) 화학식 XII 또는 XII2의 화합물을 물과 함께 적합한 혼합 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드,N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, MeOH, EtOH 또는 아세톤 중에서, 필요한 경우 NaI 같은 첨가제의 존재 하에 아황산나트륨과 반응시켜 각각 화학식 Ia 또는 Ic의 화합물을 제조한다.
(27) 화학식 Ia 또는 Ic의 화합물을, 예를 들어 수소 하에 Pd 함유 촉매, 예를 들면, Pd-탄소, Pd-CaCO3, Pd(OAc)2를 사용하는 방법에 의해 환원시켜 화학식 Ib또는 Id의 화합물 각각을 제조한다.
(28) 화학식 Id의 화합물을, 적합한 유기 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, 디옥산 또는 물, 또는 그의 혼합물 중에서, 가수분해에 통상적으로 사용되는 염기, 예를 들어 NaOMe, NaOEt 또는 NaOH로 처리하여 화학식 Ib의 화합물을 제조한다.
(29) 화학식 Ie의 화합물을, 적합한 용매, 예를 들어 물, MeOH 또는 EtOH 중에서, 예를 들면 NaIO4와 같은 산화제로 -20 ℃에서 처리하고 환류시켜, 화학식 If의 화합물을 제조한다.
(30) 화학식 Ig의 화합물을 적합한 유기 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드 또는N,N-디메틸포름아미드 중에서 SOCl2, PCl3또는 PCl5와 반응시키고, 그 후 NH2R6와 반응시켜 화학식 Ih의 화합물을 제조한다.
(31) 화학식 Ih의 화합물을 상기 (28)과 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 Ii의 화합물을 제조한다.
(32) 화학식 Ij의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH 또는 디옥산 중에서 염산 또는 황산과 반응시키고, 그 후 디아조알칸, 예를 들어 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판 또는 (트리메틸실릴)디아조메탄으로 처리하여 화학식 Ik의 화합물을 제조한다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구, 예를 들어 직장, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 및 비강/폐 흡입 또는 경피적 방법으로 전신 또는 경구 투여할 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조되는 정제, 분말, 과립, 미세 분말, 캡슐, 용액, 에멀젼, 현탁액 등의 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 정맥내 투여를 위한 제약 제제는 수성 또는 비수성 용액, 에멀젼, 현탁액, 투여 직전에 주사가능한 용매 중에 용해시킨 후에 사용되는 고형 제제 등의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 치환된 시클로덱스트린과의 내포 화합물을 형성시킴으로써 제약 제제 중으로 제제화할 수 있다.
또한, 예를 들어 주사를 통해 화합물의 수성 또는 비수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중 및 기타 인자에 따라 달라질 수 있고, 1 ng/kg/일 내지 1000 mg/kg/일로 성인에게 1일 1회 투여하거나 또는 수회로 분할된 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I의 대표적 화합물을 하기에 예시한다.
Ac:아세틸, Bn:벤질, iBu:이소-부틸, nBu:n-부틸, Bz:벤조일, Et:에틸, cHex:시클로헥실, nOct:n-옥틸, cPen:시클로펜틸, nPen:n-펜틸, Ph:페닐, Phen:펜틸, Piva:피발로일, nPr:n-프로필, cPr:시클로프로필, Tolu:톨루오일, Vale:발레릴, tris:NH2C(CH2OH)3, (L)Lys:L-리신, pra:피페라진, pri:피페리딘
*: R1및 R2이 부착된 탄소를 위한 절대 배열
본 발명의 화합물은 효능있는 엘라스타제 방출 억제 활성을 가지고 있어 엘라스타제가 관련된 질환의 치료와 예방에 유용하다.
발명의 실시를 위한 최적의 방법
본 발명은 하기 실시예 및 시험 실시예의 방식에 의해 보다 상세히 설명된다.
<실시예 1>
소듐 (R)-(4Z,13Z)-15-히드록시노나데카-4,13-디엔-1-술포네이트 (화합물 번호 23)
(1) n-BuLi (13.4 ㎖, 헥산 중 2.66 M, 35.6 m㏖)를 -10 ℃에서, 아르곤 스트림 하에, THF (테트라히드로푸란) (30 ㎖) 중 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 (5.0 g, 29.7 m㏖) 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 용액을 동일 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 용액을 0 ℃에서 THF (100 ㎖) 및 DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아) (10 ㎖)의 혼합 용매 중 1,7-디브로모헵탄 (15.32 g, 59.41 m㏖) 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 수성 염산 (20 ㎖, 3.0 M)을 가하고, 혼합물을 AcOEt (150 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (500 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(12-브로모도데스-4-인일옥시)테트라히드로피란 (9.51 g)을 수득하였다.
(2) 수성 염산 (0.58 ㎖, 3.O M)을 실온에서 MeOH (29 ㎖) 중 상기 (1)에서 수득된 화합물 (7.0 g, 20.3 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액에 포화 수성 NaHCO3을 가하고, 그 후 혼합물을 AcOEt (100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-브로모도데스-4-인-1-올 (4.75 g)을 수득하였다. 아르곤 스트림 하에, -60 ℃에서, THF (169 ㎖) 및 HMPA (헥사메틸포스포릭 트리아미드) (67.6 ㎖)의 혼합 용매 중 상기 수득된 화합물 (3.96 g, 15 m㏖) 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴 (3.82 g, 16.9 m㏖)의 용액에 n-BuLi (16.8 ㎖, 헥산 중 2.66 M, 44.6 m㏖)를 적가하였다. 그 후에, 반응 용액의 온도를 0 ℃까지, 약 3.5 시간에 걸쳐 가온시켰다. 생성된 용액에 물을 가하고, 혼합물을 AcOEt (200 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 수성 염산 (20 ㎖, 3.O M), 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-15-(tert-부틸디메틸실란일옥시)노나데카-4,13-디인-1-올 (6.38 g)을 수득하였다.
(3) CH2Cl2(디클로로메탄) (10 ㎖) 중 트리페닐포스핀 (2.20 g, 9.73 m㏖) 용액을 CH2Cl2(100 ㎖) 중 상기 (2)에서 수득된 화합물 (2.73 g, 6.95 m㏖) 및 사브롬화탄소 (3.0 g, 9.0 m㏖) 용액에 0 ℃에서 가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(15-브로모-1-부틸펜타데카-2,11-디인일옥시)-tert-부틸디메틸실란 (2.69 g, 5.73 m㏖)을 수득하였다.
(4) 수성 염산 (0.3 ㎖, 3.0 M)을 실온에서 MeOH (50 ㎖) 중 상기 (3)에서 수득된 화합물 (2.69 g, 5.73 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHC03(50 ㎖)를 가하고, 그 후 혼합물을 AcOEt (100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로세척하고, 무수 황산마그네슘로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-19-브로모노나데카-6,15-디인-5-올 (1.51 g)을 수득하였다.
(5) EtOH (10 ㎖) 중 NaBH4(33 mg, 0.86 m㏖) 현탁액을, 수소 분위기 하에, EtOH (10 ㎖) 중 Ni (OAc)2ㆍ4H2O (122 mg, 0.43 m㏖) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸렌디아민 (0.28 ㎖, 4.25 m㏖)을 실온에서 적가하고, 그 후 EtOH (10 ㎖) 중 상기 (4)에서 수득된 화합물 (1.51 g, 4.25 m㏖) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소 가스 흡수가 중단될 때까지 교반시켰다. 반응 용액에 Et20 (디에틸 에테르) (50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반시키고, 그 후 실리카겔 패드로 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(6Z,15Z)-19-브로모노나데카-6,15-디엔-5-올 (0.68 g)을 수득하였다.
(6) 아황산나트륨 (517 mg, 4.1 m㏖) 및 요오드화 나트륨 (205 mg, 1.364 m㏖)을 실온에서 EtOH (20 ㎖) 및 물 (20 ㎖)의 혼합 용매 중 상기 (5)에서 수득된 화합물 (0.49 g, 1.364 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 수지 (HP-20, 니폰 렌스이 (Nippon Rensui))로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 수득하였다.
<실시예 2>
소듐 (R)-16-히드록시에이코사-5,14-디인-1-술포네이트 (화합물 번호 3)
(1) 반응을 대체로, 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 6-테트라히드로피라닐옥시-1-헥신을 사용하여, 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하고, 그 후실시예 1 (2)과 동일한 방식의 반응에 의해 (R)-16-(tert-부틸디메틸실란일옥시)에이코사-5,14-디인-1-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (3)과 동일한 방식으로 수행하여 (R)-(16-브로모-1-부틸헥사데카-2,11-디인일옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-20-브로모에이코사-6,15-디인-5-올을 수득하였다.
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 3>
소듐 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 33)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-l-펜틴 대신, 1,2-디브로모도데칸 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴을 각각 사용하여, (R)-(15-브로모-1-부틸펜타데스-2-인일옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)과 동일한 방식으로 수행하여 (R)-19-브로모노나데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (5)과 동일한 방식으로 수행하여 (R)-(Z)-19-브로모노나데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 4>
소듐 (R)-15-히드록시노나데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 10)
실시예 3 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 5>
소듐(R)-(Z)-14-히드록시옥타데스-12-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 42)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 11-디브로모운데칸 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴을 각각 사용하여, (R)-(14-브로모-1-부틸테트라데스-2-인일옥시)-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한방식으로 수행하여 (R)-18-브로모옥타데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (5)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-(Z)-18-브로모옥타데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 6>
소듐 (R)-14-히드록시노나데스-12-인-1-술포네이트 (화합물 번호 7)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,11-디브로모운데칸 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-옥틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (R)-19-브로모노나데스-7-인-6-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 7>
소듐 (R)-(Z)-14-히드록시노나데스-12-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 29)
(1) 실시예 6 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (5)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-(Z)-19-브로모노나데스-7-엔-6-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예> 8
소듐 (R)-(Z)-16-히드록시에이코스-14-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 30)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,13-디브로모트리데칸 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵탄을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4) 및 실시예 1 (5)와 동일한 방식의 반응에 의해 (R)-(Z)-20-브로모에이코스-6-엔-5-올을수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 9>
소듐 (S)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 34)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (S)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (S)-19-브로모노나데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (5)와 동일한 방식으로 수행하여 (S)-(Z)-19-브로모노나데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 10>
소듐 (RS)-17-히드록시헤니코스-15-인-1-술포네이트 (화합물 번호 9)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1펜틴 대신, 1,14-디브로모테트라데칸 및 (RS)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와동일한 방식의 반응에 의해 (RS)-21-브로모헤니코스-6-인-5-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 11>
소듐 (R)-10-히드록시테트라데스-8-인-1-술포네이트 (화합물 번호 11)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴을 사용하여 (R)-(10-브로모-l-부틸데스-2-인일옥시)-tert-부틸디메틸 실란을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-14-브로모테트라데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 12>
소듐 (RS)-15-히드록시-15-메틸에이코스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 8)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (RS)-3-트리에틸실란일옥시-3-메틸-1-옥틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (RS)-20-브로모-6-메틸에이코스-7-인-6-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 13>
소듐 (RS)-15-히드록시-17-메틸옥타데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 12)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (RS)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-5-메틸-1-헥신을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (RS)-18-브로모-2-메틸옥타데스-5-인-4-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 14>
소듐 (S)-15-시클로헥실-15-히드록시펜타데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 13)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (S)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-3-시클로헥실-1-프로핀을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (S)-15-브로모-1-시클로헥실펜타데스-2-인-1-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 15>
소듐 (S)-15-히드록시-16-페닐헥사데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 15)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (S)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-4-페닐-1-부틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (S)-16-브로모-1-페닐헥사데스-3-인-2-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 16>
소듐 (R)-15-히드록시-16-페녹시헥사데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 17)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-4-페녹시-1-부틴을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 (R)-16-브로모-1-페녹시헥사데스-3-인-2-올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 17>
소듐 14-(1-히드록시시클로펜틸)테트라데스-13-인-1-술포네이트 (화합물 번호 18)
(1) 반응을 대체로 실시예 1 (1)과 동일한 방식으로 수행하지만, 1,7-디브로모헵탄 및 5-테트라히드로피라닐옥시-1-펜틴 대신, 1,12-디브로모도데칸 및 1-에티닐-1-트리에틸실란일옥시시클로펜탄을 각각 사용하여, 그 후 실시예 1 (4)와 동일한 방식의 반응에 의해 1-(14-브로모테트라데스-1-인일)시클로펜탄올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 18>
소듐(R)-15-히드록시노나데칸-1-술포네이트 (화합물 번호 53)
Pd (5 mg, 활성된 탄소 5 wt %) 및 MeOH (5 ㎖) 중 실시예 3에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.26 m㏖)을 실온에서 약 4 시간 동안 수소 가스의 흡수가 중단될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 농축하여 표제 화합물 (87 mg)을 수득하였다.
<실시예 19>
소듐 (R)-(Z)-15-아세톡시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 31)
(1) 아세트 무수물 (657 mg, 6.44 m㏖)을 0 ℃에서 THF (45 ㎖) 중 실시예 3 (3)에서 수득된 화합물 (1.55 g, 4.29 m㏖), DMAP((4-디메틸아미노)피리딘) (10 mg, 0.082 m㏖) 및 피리딘 (678 mg, 8.58 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 그 후 혼합물을 AcOEt (100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 수성 염산 (5 ㎖, 3.0 M) 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-(Z)-5-아세톡시-19-브로모노나데스-6-엔 (1.60 g)을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 20>
소듐(S)-(E)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 44)
(1) n-BuLi (46.8 ㎖, 헥산 중 2.66 M, 124.4 m㏖)을 -60 ℃에서 15 분에 걸쳐, 아르곤 스트림 하에, THF (200 ㎖) 및 DMPU (100 ㎖)의 혼합된 용매 중 12-브로모-1-도데칸올 (15.0 g, 56.6 m㏖) 및 (R)-3-tert-부틸디메틸실란일옥시-1-헵틴 (10.67 g, 47.1 m㏖) 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 용액의 온도를 0 ℃로 45 분에 걸쳐 가온시켰다. 생성된 용액에 수성 염산 (100 ㎖, 3.O M)을 가하고, 혼합물을 AcOEt (150 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-15-(tert-부틸디메틸실란일옥시)노나데스-13-인-1-올 (18.0 g)을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-노나데스-13-인-1,15-디올을 수득하였다.
(3) 디에틸 아조디카르복실레이트 (335 mg, 톨루엔 용액 중 40 %, 1.92 m㏖)를 0 ℃에서 THF(20 ㎖) 중 상기 (2)에서 수득된 화합물 (190 mg, 0.64 m㏖), 벤조산 (235 mg, 1.92 m㏖) 및 트리페닐포스핀 (504 mg, 1.92 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 벤조산 (S)-15-벤조일옥시노나데스-13-인일 에스테르를 수득하였다. MeOH (10 ㎖) 중 동일 화합물 용액에 소듐 메톡시드 (139 mg, 2.56 m㏖)을 실온에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 수성 염산 (10 ㎖, 3.O M)을 가하고, AcOEt(20 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-노나데스-13-인-1,15-디올 (170 mg)을 수득하였다.
(4) 수소화 알루미늄 리튬 (41 mg, 1.08 m㏖)을 실온에서 THF (20 ㎖) 중 소듐 메톡시드 (117 mg, 2.16 m㏖) 용액에, 아르곤 스트림 하에 가하였다. 혼합물에 상기 (3)에서 수득된 화합물 (160 mg, 0.54 m㏖)을 가하고, 그 후 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 물 및 수성 염산 (5.0 ㎖, 3.0 M)을 가하고, 혼합물을 AcOEt (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(E)-노나데스-13-엔-1,15-디올 (119 mg)을 수득하였다.
(5) 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.38 m㏖)을 0 ℃에서, 아르곤 스트림 하에, CH2Cl2(20 ㎖) 중 상기 (4)에서 수득된 화합물 용액 (160 mg, 0.54 m㏖)에 가하였다. 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (30 ㎕, 0. 38 m㏖)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물 및 수성 염산 (5 ㎖, 3.0 M)을 가하고, 그 후 혼합물을 Et2O (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 아세톤 (20 ㎖) 중 생성된 조 생성물 용액에 리튬 브로마이드 (120 mg, 1.34 m㏖)를 가하고, 그 후 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 그 후 혼합물을 AcOEt (50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-(E)-19-브로모노나데스-6-엔-5-올 (70 mg)을 수득하였다.
(6) 상기 (5)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 21>
소듐 (R)-(E)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 43)
(1) 반응을 대체로 실시예 20 (4)와 동일한 방식으로 수행하지만, (S)-노나데스-13-인-1,15-디올 대신, 실시예 20 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여 (R)-(E)-노나데스-13-엔-1,15-디올을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 20 (5)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-(E)-19-브로모노나데스-6-엔-5-올을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 22>
소듐 (R)-3-(10-히드록시테트라데스-8-인일술파닐)프로판-1-술포네이트 (화합물 번호 19)
(1) 수소화나트륨 (153 mg, 광 오일 중 60 % 분산, 3.82 m㏖)을 THF (9.0 ㎖) 중 실시예 11 (1)에서 수득된 화합물 (700 mg, 1.74 m㏖), 3-메르캅토-1-프로판올 (224 ㎕, 2.60 m㏖) 및 요오드 나트륨 (30 mg, 0.20 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 45 ℃에서 7 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 ㎖)을 가하고, 혼합물을 AcOEt (50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-[10-(tert-부틸디메틸실란일옥시)테트라데스-8-인일술파닐]프로판-1-올 (650 mg)을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (3)과 동일한 방식으로 수행하여 (R)-[10-(3-브로모프로필술파닐)-1-부틸데스-2-인일옥시]-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-14-(3-브로모프로필술파닐)테트라데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여 (3), 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 23>
소듐 (R)-(Z)-3-(10-히드록시테트라데스-8-엔일술파닐)프로판-1-술포네이트 (화합물 번호 47)
퀴놀린 (18 ㎕)을 실온에서, 수소 환경 하에, MeOH (5.0 ㎖) 중 Pd-CaCO3(40 mg) 현탁액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 실온에서 MeOH (1.0 ㎖) 중 실시예 22에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.259 m㏖)의 용액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 수소 가스의 흡수가 중단될 때까지 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 수득하였다.
<실시예 24>
소듐 (R)-3-(10-히드록시테트라데스-8-인일옥시)프로판-1-술포네이트 (화합물 번호 21)
(1) DMF (N,N-디메틸포름아미드) (13.0 ㎖) 중 수소화나트륨 (324 mg, 무오일, 13.5 m㏖) 현탁액에 1,3-프로판디올 (1.09 ㎖, 15.0 m㏖)을 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 및 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 0 ℃에서 DMF (2.0 ㎖) 중 실시예 11 (1)에서 수득된 화합물 (1.21 g, 3.00 m㏖) 및 요오드 나트륨 (45 mg) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 포화 수성 NH4Cl 용액 (70 ㎖)을 가하고, 혼합물을 AcOEt 및 헥산 (3:1) (70 ㎖ x 2)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 ㎖ x 3) 및 염수 (5O ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-[10-(tert-부틸디메틸실란일옥시)테트라데스-8-인일옥시프로판-1-올 (660 mg)을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (3)과 동일한 방식으로 수행하여 (R)-[10-(3-브로모프로폭시)-1-부틸데스-2-인일옥시]-tert-부틸디메틸실란을 수득하였다.
(3) 상기 (2)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (4)와 동일한 방식으로 수행하여 (R)-14-(3-브로모프로폭시)테트라데스-6-인-5-올을 수득하였다.
(4) 상기 (3)에서 수득된 화합물을 사용하여, 반응을 실시예 1 (6)과 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 25>
리튬 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 37)
EtOH (5.0 ㎖) 중 실시예 3에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.254 m㏖) 용액에 아르곤 스트림 하에, 알코올성 염화수소 (1.0 ㎖, 0.5 M)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전액을 여과시켰다. 여액에 LiOH (1.0 ㎖, 1.O M) 수성 용액을 가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 수지 (HP-20, 니폰 렌수이 (Nippon Rensui))로 정제하여 표제 화합물 (96 mg)을 수득하였다.
<실시예 26>
칼륨 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-l3-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 35)
반응을 대체로 실시예 25와 동일한 방식으로 수행하지만, LiOH의 수성 용액 대신, KOH 수성 용액을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 27>
암모늄 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트 (화합물 번호 38)
반응을 대체로 실시예 25와 동일한 방식으로 수행하지만, LiOH의 수성 용액 대신 28 % 수성 암모니아를 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 28>
(R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술폰산[트리스(히드록시메틸)메틸]아민 염 (화합물 번호 39)
반응을 대체로 실시예 25와 동일한 방식으로 수행하지만, LiOH의 수성 용액 대신 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 29>
(R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술폰산(L)-리신 염 (화합물 번호 40)
반응을 대체로 실시예 25와 동일한 방식으로 수행하지만, LiOH의 수성 용액 대신 (L)-리신을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다..
<실시예 30>
(R)-(Z)-15-아세톡시노나데스-13-엔-1-술폰산 아미드 (화합물 번호 45)
DMF (0.2 ㎖) 중 실시예 19에서 수득된 화합물 (150 mg, 0.325 m㏖) 용액을 0 ℃에서 티오닐 클로라이드 (0.20 ㎖)에 가하고, 그 후 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 용액에 물 (20 ㎖)을 가하고, 그 후 혼합물을 AcOEt (30 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 무수 암모니아를 실온에서 30 분 동안 생성된 CH2Cl2(2 ㎖) 중 생성된 조 술포닐클로라이드 용액에 버블링하였다. 생성된 침전액을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
<실시예 31>
(R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술폰산 아미드 (화합물 번호 46)
소듐 메톡시드 (27 mg, 0.500 m㏖)을 실온에서 MeOH (2.0 ㎖) 중 실시예 30에서 수득된 화합물 (40 mg, 0.0991 m㏖) 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반시켰다. 생성된 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 AcOEt (30 ㎖ x 2)로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
<실시예 32>
(R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술폰산메틸 에스테르 (화합물 번호 72)
EtOH (5.0 ㎖) 중 실시예 3에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.254 m㏖)의 용액에 알코올성 염화수소 (1.0 ㎖, 0.5 M)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전액을 여과시켰다. 여액에 (트리메틸실일)디아조메탄 (1.0 ㎖, THF 용액 중 2.0 M )을 실온에서 가하고, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 물 중에 붓고, 혼합물을 AcOEt (50 ㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
<시험 실시예 1>
fMLP ( N -포르밀-Met-Leu-Phe)자극에 의한 엘라스타제 생성 시험
식염수 중의 1 ％ 멸균 카세인 용액 (120 mL/kg)의 복강내 주사하고 15 내지 18 시간 후 래트 호중구 표본을 얻었다. 단두 후 복막 세척하여 세포를 수집하였다. 세척액은 빙냉 PBS (인산염 완충 식염수)이었다. 복막 삼출물을 모으고, 원심분리하고 HBSS (행크스 (Hanks)의 밸런스 염 용액) 중에 1 x 107세포/㎖로 현탁시켰다. 시토칼라스틴 B (최종 농도: 5 ㎍/㎖)를 가하여 세포를 프라이밍시켰다. 세포를 96 웰 배양 판 중으로 가한 후 (190 ㎕/웰), 본 발명의 화합물을 다양한 농도 (10-7내지 3 x 10-5M)로 가하고, 공기 중 5 ％ C02분위기 중에서 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 10 분 후, fMLP (20 μM, 10 ㎕)를 가하고, fMLP를 가하지 않은 그룹에는 0.4 ％ 에탄올을 함유하는 HBSS 용액 10 ㎕를 가하였다. 온화하게 교반시킨 후, 세포를 10 분 동안 더 인큐베이션하였다. 반응을 빙상에서 정지시키고, 인큐베이션된 상등액을 원심분리하여 회수하였다.
인큐베이션된 상등액 중 엘라스타제 활성 분석
특정 엘라스타제 기질,N-숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤린-발린-MCA (일본 오사까 소재의 펩티드 인스티튜트사 (Peptide Institute, Inc.), 50 mM Tris-HCl 중 0.12 mM (pH 8.0)을 사용하여 인큐베이션된 상등액 중의 엘라스타제 활성을 측정하였다. 인큐베이션된 상등액 50 ㎕를 상기 기질 용액 (50 ㎕)에 가하고 37 ℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 엘라스타제 활성을 여기 파장 360 nm 및 발광 파장 480 nm에서 분석하였다.
엘라스타제 방출 억제 활성 (억제율)을 하기 식에 따라 계산하였다.
억제율 (％) = {1-(A-C)/(B-C)} x 100
식 중, A는 fMLP (1 μM)를 가한 경우의 형광 강도를 나타내고, B는 fMLP (1 μM) 및 본 발명의 화합물을 가한 경우의 형광 강도를 나타내며, C는 fMLP (1 μM)를 가하지 않은 경우의 형광 강도를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 50 ％ 억제 농도 (IC50수치)를 농도 억제율 곡선으로 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표에서, 화합물 23 및 33은 실시예의 화합물에 해당한다. 상기 결과는, 본 발명의 화합물이 엘라스타제 생성에 강력한 억제 활성을 갖는다는 것을 입증한다.
<시험 실시예 2>
래트 일시적 MCA 폐색 (t-MCAo) 모델의 경색 부피에 대한 효과
방법
성숙 수컷 위스타 (Wistar) 래트 (200 내지 250 g)을 공기 중 2 ％ 할로탄으로 마취시켰다. 우측 내경동맥 (ICA)을 조심스럽게 해부하였다. 실리콘 코팅된 봉합실 (길이 18 mm)을 ICA에 삽입하였다. 가열 패드를 사용하여 체온을 37 ℃로 유지시켰다. 외과술 후, 마취를 중단하였을 때, 허혈성 동물은 상지에 심한 편측부전마비를 나타내었다. MCA 폐색 1 시간 후, 실을 제거하여 허혈 부위가 재관류되도록 하였다. 재관류 직후 래트에 비히클 (10 ％ HP-β-CD) 또는 비히클 중에 용해된 화합물 33을 1 시간 동안 정맥내로 주입하였다.
경색 부피를 측정하기 위해, 래트를 재관류 71 시간 후에 죽였다. 생리 식염수를 사용하여 뇌를 경심 관류시키고, 두개골을 제거하여 2 mm 관상 단면으로 절단하였다. 슬라이스를 37 ℃에서 30 분 동안 2 ％ 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC) 용액 중에 침지시켰다. 모든 값을 평균 ±SEM으로 나타내었다. 통계적 분석을 위해, 듀넷의 다중 범위 테스트를 사용하였다.
결과
10 ％ HP-β-CD 중에 용해된 화합물 33 (0.1 mg/kg/분)을 재관류 직후로부터 1 시간 동안 연속 투여하였다. 화합물 33은, 1 시간 동안 0.1 mg/kg/분에서는 비히클 처리된 그룹에 비해 전체 및 피질 경색 부피를 현저히 감소시켰다 (도 1). 이 결과는, 화합물 33이 허혈성 뇌 손상에 대한 신경 보호 효능도 있다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 히드록시에이코세노산 유사체는 강력한 엘라스타제 방출 억제 활성을 갖고, 따라서 엘라스타제 방출 억제제로서 유용하다.
엘라스타제는 특정 질병, 예를 들어 폐기종, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐섬유화증, 낭성 폐섬유증, 만성 간질성 폐렴, 만성 기관지염, 만성 동폐성 감염, 산재성 범세기관지염, 기관지확장증, 천식, 췌장염, 신장염, 간기능부전, 만성 류마티스염, 관절경화증, 골관절염, 건선, 치주염, 죽상경화증, 장기이식에 대한 거부반응, 조기 양막파열, 수포증, 쇼크, 패혈증, 전신성 홍반성 루프스, 크론병, 파종성 혈관내 응고, 뇌경색, 심장 질환, 신장 질환에 나타나는 허혈성 재관류 장애,각막 조직의 반흔형성, 척추염 등의 병리학에 관련되는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 본 발명에 따른 엘라스타제 방출 억제제는 상기 질병에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
<선행 기술 문헌(들)의 목록>
1. WO 01/34548
1. WO 01/34550
1. WO 01/34551

Claims (4)

  1. 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기이고,
    Y는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, OCH2또는 S(O)pCH2이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고, m은 1 내지 5의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1은 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 아릴기로 치환된 C1-4알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 C1-4알킬기이고,
    R2는 수소 원자 또는 메틸기이거나, R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    R3는 수소 원자 또는 C2-8아실기이고,
    R4는 OR5또는 NHR6이고, 이때, R5는 수소 원자, C1-4알킬기, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄기이고, R6는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 비닐렌기 또는 에티닐렌기이고, Y는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, OCH2또는 SCH2이고, R1은 C1-8알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고, R2는 수소 원자 또는 메틸기이고, R3는 수소 원자이고, R4는 OR5기이고, m 및 n의 합은 4 내지 8의 정수인 화학식 I의 히드록시지방 술폰산 유사체, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, 소듐 (R)-(4Z,13Z)-15-히드록시노나데카-4,13-디엔-1-술포네이트 또는 소듐 (R)-(Z)-15-히드록시노나데스-13-엔-1-술포네이트인 화학식 I의 히드록시지방 술폰산 유사체.
  4. 하기 화학식 I로 표시되는 히드록시지방 술폰산 유사체, 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 엘라스타제 억제 조성물.
    <화학식 I>
    식 중, X는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기이고, Y는 에틸렌기, 비닐렌기, 에티닐렌기, OCH2또는 S(O)pCH2이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고, m은 1 내지 5의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이고,
    R1은 C1-8알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬기로 치환된 C1-4알킬기, 아릴기로 치환된 C1-4알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 C1-4알킬기이고,
    R2는 수소 원자 또는 메틸기이거나,
    R1및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    R3는 수소 원자 또는 C2-8아실기이고,
    R4는 OR5또는 NHR6이고, 이때, R5는 수소 원자, C1-4알킬기, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄기이고, R6는 수소 원자 또는 C1-4알킬기이다.
KR10-2004-7003770A 2001-09-14 2002-09-09 히드록시지방 술폰산 유사체 KR20040047829A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31887401P 2001-09-14 2001-09-14
US60/318,874 2001-09-14
PCT/US2002/025970 WO2003024922A1 (en) 2001-09-14 2002-09-09 Hydroxyfattysulfonic acid analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040047829A true KR20040047829A (ko) 2004-06-05

Family

ID=23239912

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7003770A KR20040047829A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시지방 술폰산 유사체
KR10-2004-7003682A KR20040047826A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시에이코세노산 유사체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7003682A KR20040047826A (ko) 2001-09-14 2002-09-09 히드록시에이코세노산 유사체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20050038259A1 (ko)
EP (2) EP1436252A4 (ko)
JP (2) JP2005508317A (ko)
KR (2) KR20040047829A (ko)
CN (2) CN1585745A (ko)
CA (2) CA2460358A1 (ko)
MX (2) MXPA04002336A (ko)
NO (2) NO20041065L (ko)
PL (2) PL366980A1 (ko)
WO (2) WO2003024922A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE305921T1 (de) 1998-05-15 2005-10-15 Univ Vermont Neue analoga von 16-hydroxyeicosatetraensäure
TWM241930U (en) * 2003-08-07 2004-08-21 Cotron Corp Adapter for connecting stereo earphone-microphone set of a mobile telephone to a stereo system
US8546572B2 (en) * 2008-03-31 2013-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of morphinane analogues
FR2989375A1 (fr) * 2012-04-17 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes ramifies et insatures pour la fabrication de polymeres reticulables
US11690825B2 (en) 2016-03-09 2023-07-04 Board Of Regents, The University Of Texas System 20-HETE receptor (GPR75) antagonists and methods of use
CN113582885B (zh) * 2021-08-30 2023-04-21 南京克米斯璀新能源科技有限公司 一种烷基磺酸钠的生产方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE548799C (de) * 1930-03-25 1932-04-22 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurederivaten der Oxyfettsaeuren
NL294261A (ko) * 1962-06-23 1900-01-01
US5300665A (en) * 1992-09-16 1994-04-05 Rhone-Poulenc Surfactants And Specialties, L.P. Process for preparing fatty acid esters and amides of sulfonic acid salts
US5491170A (en) * 1994-12-19 1996-02-13 Warner-Lambert Company β-carboxy sulfonamide ACAT inhibitors
JPH0978094A (ja) * 1995-09-12 1997-03-25 Lion Corp 液体酸素系漂白剤組成物
US5753702A (en) * 1996-05-22 1998-05-19 University Of Vermont Arachidonic acid metabolite, 16-hete
ATE305921T1 (de) * 1998-05-15 2005-10-15 Univ Vermont Neue analoga von 16-hydroxyeicosatetraensäure

Also Published As

Publication number Publication date
EP1425258A4 (en) 2005-02-16
KR20040047826A (ko) 2004-06-05
PL366978A1 (en) 2005-02-07
MXPA04002390A (es) 2004-11-22
EP1425258A2 (en) 2004-06-09
CN1582269A (zh) 2005-02-16
WO2003024390A3 (en) 2004-01-22
EP1436252A4 (en) 2005-02-09
CA2460358A1 (en) 2003-03-27
US20050038259A1 (en) 2005-02-17
JP2005503412A (ja) 2005-02-03
PL366980A1 (en) 2005-02-07
CN1585745A (zh) 2005-02-23
MXPA04002336A (es) 2005-10-05
WO2003024390A2 (en) 2003-03-27
WO2003024922A1 (en) 2003-03-27
JP2005508317A (ja) 2005-03-31
NO20041066L (no) 2004-06-14
NO20041065L (no) 2004-06-14
EP1436252A1 (en) 2004-07-14
CA2460263A1 (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2551409C (en) Prostaglandin nitrooxyderivatives
MX2008015768A (es) Nuevos inhibidores de cxcr2.
JPH1160551A (ja) スルホニルアミノカルボン酸
CS236484B2 (en) Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production
JPH0285246A (ja) ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP4846150B2 (ja) 新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンｆ類似体
EP0208961A2 (en) Phospholipid analogs useful as paf synthesis inhibitors
KR20040047829A (ko) 히드록시지방 술폰산 유사체
JPH0142938B2 (ko)
JP2005120070A (ja) エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬
JP4123568B2 (ja) ６−オキソ−ｐｇｅ１化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するプロスタグランジンｅ２受容体作働薬
CA2010505A1 (en) 5-hetero-6-oxo-pge derivatives
US20050020680A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
AU2002326656A1 (en) Hydroxyfattysulfonic acid analogs
CA2145110A1 (en) Prostaglandin f esters
WO1994008961A1 (en) Prostaglandin e1 analog
AU2002326657A1 (en) Hydroxyeicosenoic acid analogs
EP0276124B1 (en) Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use
HUT66135A (en) New leukotriene-b4 antagonists, methods for producing them and their use as drugs
PL148718B1 (en) Method of obtaining novel epheridine salts of 7-oxo-prostacyclin
JP2005097236A (ja) エラスターゼ遊離抑制剤及び脳梗塞治療薬
JPH0353295B2 (ko)
JPH07309833A (ja) プロスタグランジンｆエステル、その製造方法およびそれを含有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid