JPH07309833A - プロスタグランジンｆエステル、その製造方法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents

プロスタグランジンｆエステル、その製造方法およびそれを含有する薬剤

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JPH07309833A
JPH07309833A JP8654595A JP8654595A JPH07309833A JP H07309833 A JPH07309833 A JP H07309833A JP 8654595 A JP8654595 A JP 8654595A JP 8654595 A JP8654595 A JP 8654595A JP H07309833 A JPH07309833 A JP H07309833A
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JP
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formula
group
carbocycle
alkyl
ester
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JP8654595A
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Inventor
Toru Miyazaki
徹 宮崎
Masanori Kawamura
雅範 川村
Eiichi Shirasawa
榮一 白澤
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）、（VI）又は（XIV）で示されるＰ
ＧＦエステル、その製造方法及びそれを含有する薬剤
（式中、Ｒ1 、Ｒ10及びＲ40はＣ４〜７炭素環, Ｃ４〜
７の炭素環で置換された低級アルキル；Ｒ20及びＲ50は
単結合, 低級アルキレン；Ｒ30及びＲ60はＣ１〜７アル
キル；但し、前記炭素環はアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン等で置換されていてもよく、Ｒ20−Ｒ30及びＲ50−
Ｒ60はｎ−ペンチルを表わさず、Ｒ10がメチルで１３位
と１４位の間が単結合のとき及びＲ10がエチルで１３位
と１４位の間が二重結合のときのＲ20−Ｒ30、並びにＲ
40がエチルのときのＲ50−Ｒ60は各々１，１−ジメチル
ペンチルを表わさない。） 【化１】 【効果】 式（Ｉ）、（VI）、（XIV）のＰＧＦエステ
ルは眼に対する刺激が少なく、低濃度で十分な眼圧低下
作用を有し、緑内障予防剤及び／又は治療剤として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、プロスタグランジンＦ
（以下、ＰＧＦと略記する。）エステルに関する。さら
に詳しくは、
【０００２】１） 式（Ｉ）
【化１５】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるＰＧＦエステル、
【０００３】２） 式（VI）
【化１６】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるＰＧＦエステル、
【０００４】３） 式（XIV）
【化１７】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるＰＧＦエステル、
【０００５】４） それらの製造方法、および ５） それらを有効成分として含有する緑内障予防剤お
よび／または治療剤に関する。
【０００６】
【発明の背景】緑内障は、眼圧が亢進することにより起
こる疾患であり、病状の進行により視野狭搾を生じ、さ
らに進行すると失明を引起こす。眼圧は、主として毛様
体上皮による房水の分泌とシュレム管からの排出のバラ
ンスにより変化するが、このバランスがくずれると眼圧
亢進が引起こされる。緑内障の治療は、現在２つの方
法、すなわち、外科的手術と眼圧低下剤の投与とが行な
われている。眼圧低下剤としては、ピロカルピン、カル
バコール等の縮瞳剤や炭酸脱水酵素阻害剤、またはβ−
ブロッカー等が知られている。
【０００７】
【従来の技術】最近の研究の成果として、プロスタグラ
ンジン（ＰＧ）の誘導体が眼圧の低下に有用であり、し
かも重篤な副作用を示さないことが見出されている。例
えば、一般式（Ａ）
【化１８】 （式中、ＲA はＣ１〜５のアルキル基を表わす。）で示
されるＰＧＦ２αアルキルエステルが眼圧低下作用を有
することが開示されている（特開昭 59-1418号）［上記
の一般式は、本発明者らによって書き換えられたもので
ある。］。この中で、具体的に効果の記載のある化合物
はＰＧＦ型化合物としては、ＰＧＦ２αメチルエステ
ル、ＰＧＦ２αエチルエステル、ＰＧＦ２αイソプロピ
ルエステル、等が挙げられている。また、比較のための
化合物としてＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ２αトロ
メタミン塩、ＰＧＦ２βトロメタミン塩、ＰＧＦ２β、
１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α等が挙げられてい
る。
【０００８】また、一般式（Ｂ）
【化１９】 （式中、ＲB はアルキル基およびアルキルアリール基を
表わす。）で示される１１−エピ−ＰＧＦ２αアルキル
およびアルキルアリールエステルが眼圧低下作用を有す
ることが開示されている（特開平 2-501483 号）［上記
の一般式は、本発明者らによって書き換えられたもので
ある。］。この中で、具体的に効果の記載のある化合物
は１１−エピ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルであ
る。
【０００９】また、さらに、本発明化合物の構造類似化
合物として、以下の化合物が公知である（括弧内はＣＡ
Ｓレジストリー番号を表わす）。 ・１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２α メチルエステル
(69170-52-1) ・ＰＧＦ２α シクロヘキシルエステル (57893-60-4) ・ＰＧＦ２α フェニルエステル (74973-23-2) ・ＰＧＦ２α ベンジルエステル (71845-64-2) ・ＰＧＦ２β エチルエステル (62791-46-2) ・１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２αエチルエステル
(71098-61-8) ・１６，１６−ジメチル−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル(67788-51-6) しかしながら、これらの化合物が具体的に記載されてい
る特許もしくは文献には、眼圧を降下させる作用につい
ては記載されておらず、また示唆する記述も見られな
い。
【００１０】
【発明の目的】本発明者らは、これらの知見をもとに、
様々なＰＧＦ型化合物を合成し、その薬理効果および物
性を検討した結果、その化学構造として、ＰＧＦの
（１）９位の水酸基がβ−配置で環に結合している、
（２）１３−１４位間の二重結合が飽和されている、お
よび（３）カルボン酸部分がエステルになっている、こ
とを特徴とする１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βエス
テル（前記式（Ｉ）で示される）が、眼圧低下作用、副
作用、物性のいずれの点でも満足できる化合物であるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【００１１】またさらに、その化学構造として、ＰＧＦ
の（１）カルボン酸部分がエステルになっている、
（２）オメガ鎖を変換した、ことを特徴とするＰＧＦエ
ステル（前記式（VI）で示される）が眼圧低下作用、副
作用、物性のいずれの点でも満足できる化合物であるこ
とを見出し、本発明を完成した。
【００１２】またさらに、その化学構造として、ＰＧＦ
の（１）９位の水酸基がβ−配置で環に結合している、
（２）カルボン酸部分がエステルになっている、（３）
オメガ鎖を変換した、ことを特徴とするＰＧＦエステル
（前記式（XIV）で示される）が眼圧低下作用、副作
用、物性のいずれの点でも満足できる化合物であること
を見出し、本発明を完成した。
【００１３】
【従来技術との比較】式（Ｉ）で示される本発明化合物
については、以下のことが言える。すなわち、これまで
９位の水酸基がβ−配置であり、かつ１３−１４位間の
二重結合が飽和されている化合物は具体的には全く知ら
れていない。前記式（Ａ）または（Ｂ）で示される化合
物は、いずれも９位の水酸基がα−配置で結合し、１３
−１４位間に二重結合を有しているので、これらは本発
明化合物を含まない。また、構造類似の化合物は眼圧降
下作用を示唆するものではない。
【００１４】式（VI）で示される本発明化合物について
は、以下のことが言える。すなわち、ＰＧＦ２αのアル
キルエステルが、眼圧降下作用があることは知られてい
るが、ＰＧのオメガ鎖を変換した化合物についてその作
用があることは、従来知られておらず、また、構造類似
の化合物は、眼圧降下作用を示唆するものではない。
【００１５】式（XIV）で示される本発明化合物につい
ては、以下のことが言える。すなわち、これまで９位の
水酸基がβ配置であり、かつエステルであり、オメガ鎖
が変換された化合物は、眼圧降下作用を有することは知
られておらず、また、いくつかの化合物を除いて実際合
成されていない。
【００１６】また、１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２β
エチルエステルについては、特開昭54-84563 号中、実
施例１５に特定して記載されている公知化合物である
が、合成中間体としてのみの開示されており、眼圧降下
作用も、これを示唆する記載も見られない。本発明は、
この化合物の新規な用途も含むものである。
【００１７】以上のことから、本発明化合物であるＰＧ
Ｆエステルは、新規な化合物であり、また上記の従来技
術からみて、本発明化合物であるＰＧＦエステルが眼圧
低下作用、副作用、物性のいずれの点でも満足できる化
合物であることは、全く予測できないことである。
【００１８】
【発明の開示】本発明は、 １） 式（Ｉ）
【化２０】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ４〜７の炭素環、またはＣ４〜７の
炭素環で置換されているＣ１〜４アルキル基を表わす。
ただし、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチ
ル基で置換されていてもよい。）で示されるＰＧＦエス
テル、
【００１９】２） 式（VI）
【化２１】 （式中、Ｒ10は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
アルキル基を表わし、Ｒ20は、単結合またはＣ１〜４ア
ルキレン基を表わし、Ｒ30は、Ｃ１〜７アルキル基を表
わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ20
−Ｒ30はｎ−ペンチル基を表わさず、また、(iii-1) Ｒ
10がメチル基であり、かつ１３位と１４位の間が単結合
であるとき、または(iii-2) Ｒ10がエチル基であり、か
つ１３位と１４位の間が二重結合であるときには、Ｒ20
−Ｒ30は１，１−ジメチルペンチル基を表わさない。）
で示されるプロスタグランジンＦエステル、
【００２０】３） 式（XIV）
【化２２】 （式中、Ｒ40は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
アルキル基を表わし、Ｒ50は、単結合またはＣ１〜４ア
ルキレン基を表わし、Ｒ60は、Ｃ１〜７アルキル基を表
わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ50
−Ｒ60はｎ−ペンチル基を表わさず、(iii) Ｒ40がエチ
ル基であるときには、Ｒ50−Ｒ60は、１，１−ジメチル
ペンチル基を表わさない。）で示されるプロスタグラン
ジンＦエステル、 ４） それらの製造方法、および ５） 一般式（I）で示される化合物を有効成分として
含有する緑内障予防剤および／または治療剤に関する。 ６） 一般式（VI）で示される化合物を有効成分として
含有する緑内障予防剤および／または治療剤に関する。 ７） 一般式（XIV）で示される化合物を有効成分とし
て含有する緑内障予防剤および／または治療剤に関す
る。
【００２１】Ｒ1 およびＲ10が表わすＣ４〜７の炭素環
としては、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタジエニ
ル、シクロペンテニル、フェニル、シクロヘプタトリエ
ニル、シクロヘプタジエニル、シクロへプテニル等が挙
げられる。Ｒ1 中およびＲ10中のＣ１〜４アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそ
の異性体が挙げられる。Ｒ1 中およびＲ10中のＣ１〜４
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、ブチルオキシ基およびその異性体が挙げられ
る。Ｒ10およびＲ40が表わすＣ１〜６アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基およびそれらの異性体が挙げられる。Ｒ20およ
びＲ50が表わすＣ１〜４アルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基および
それらの異性体が挙げられる。より好ましいものとし
て、１，１−ジメチルメチレン基が挙げられる。Ｒ30お
よびＲ60が表わすＣ１〜７アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル基およびそれらの異性体が挙げられる。当業者
にも明らかなように、アルキル、アルコキシ、アルキレ
ン基には、枝別れにより異性体が生じる。これらの異性
体も本発明に含まれることは言うまでもない。
【００２２】式（Ｉ）で示される１３，１４−ジヒドロ
−ＰＧＦ２βエステルは、α−、β−あるいはγ−シク
ロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特
公昭50-3363 号、同 52-31404 号または同 61-52146 号
明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリ
ン包接化合物に変換することができる。シクロデキスト
リン包接化合物に変換することにより、安定性が増大
し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する
際好都合である。
【００２３】
【本発明化合物の製造方法】式（Ｉ）で示される本発明
化合物は式（II）
【化２３】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表
わし、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことにより製造
することができる。
【００２４】酸性条件下での加水分解反応は公知であ
り、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メタノール、エタノール等）中、酸
（酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、シュウ酸等）を用い
て、０〜９０℃の温度で行なわれる。
【００２５】式（II）で示される化合物は以下の反応工
程式（Ａ）に示される反応により製造することができ
る。反応工程式（Ａ）中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン
−２−イル基を表わし、ＤＨＰは、ジヒドロピランを表
わし、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わし、ＤＭＡＰ
は４−ジメチルアミノピリジンを表わす。
【００２６】
【化２４】
【００２７】出発物質である式（III）で示される化合
物は、特願平 5-167531号明細書記載の化合物である。
【００２８】式（VI）で示される本発明化合物のうち、
１３位と１４位が単結合である化合物、すなわち式（VI
a）
【化２５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、式（XII）
【００２９】
【化２６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すこと
により製造することができる。
【００３０】酸性条件下における加水分解は、前記と同
じ方法により行なわれる。式（XII）で示される化合物
は、以下の反応工程式（Ｂ）に示される反応により製造
することができる。反応工程式（Ｂ）中、ＤＩＢＡＬは
ジイソブチルアルミニウムハイドライドを表わし、ＣＳ
Ａはカンファースルホン酸を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。
【００３１】
【化２７】
【００３２】式（VII）で示される化合物は、公知の化
合物である。式（VI）で示される本発明化合物のうち、
１３位と１４位が二重結合である化合物、すなわち式
（VIb）
【００３３】
【化２８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、式（XIII）
【００３４】
【化２９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をエステル化反応に付すことにより製造
することができる。
【００３５】エステル化反応は公知であり、例えば、不
活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン等）中、目的とする式（XI）
【化３０】ＨＯ−Ｒ10 （XI） （式中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）で示される
アルコールを用いて、ヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピ
リジニウムおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在
下、０〜６０℃の温度で行なわれる。式（XIII）で示さ
れる化合物は、公知の化合物である。
【００３６】式（XIV）で示される本発明化合物は式（X
IX）
【化３１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すこと
により製造することができる。
【００３７】酸性条件下における加水分解反応は、前記
と同様の方法により行なわれる。一般式（XIX）で示さ
れる化合物は、以下の反応工程式（Ｃ）に示される反応
により製造することができる。反応工程式（Ｃ）中の記
号は前記と同じ意味を表わす。
【００３８】
【化３２】
【００３９】式（XV）で示される化合物は、公知の化合
物である。
【００４０】
【本発明化合物の薬理活性】式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、前述したように、眼圧を下げる作用を有して
いる。例えば、実験室の実験では、表１、表２、図１、
図２、図３および図４に示す結果を得た。各データは各
々３または４例の平均値を表わしている。
【００４１】［実験１］体重 3.0 ｋｇ前後の雄性日本
白色ウサギを、軽く保定し、0.4 ％塩酸オキシブプロカ
インの点眼により、表面麻酔を行ない、アプラネーショ
ン・ニューマトノグラフ（Applanation Pneumatonograp
h ）を用いて眼圧を測定した。被験化合物は基剤（濃グ
リセリンを 2.5％およびポリソルベート８０を 2.0％含
む滅菌精製水）に 0.1 ％の濃度になるように溶解し、
ウサギの左眼に５０μｌ点眼し、対側の右眼は無処置と
した。対照として、基剤のみを同様に左眼に点眼した、
下記の式を用いて被験化合物の眼圧低下効果である△Ｉ
ＯＰ（mmHg）を求めた。
【００４２】
【数１】△ＩＯＰ＝（ＩＯＰt −ＩＯＰ0 ）−（ＩＯＰ
vt−ＩＯＰv0） ＩＯＰt ：時間ｔにおける被験化合物群の眼圧 ＩＯＰvt ：時間ｔにおける基剤群の眼圧 ＩＯＰ0 ：点眼前の被験化合物群の眼圧 ＩＯＰv0 ：点眼前の基剤群の眼圧
【００４３】［結果］本発明化合物の0.1 ％の濃度での
眼圧降下を示すグラフを、図１および図２に示す。図１
および図２から明らかなように、本発明化合物は、濃度
0.1 ％において点眼初期に眼圧を低下させ、例えば、
後の実施例１、１（ａ）、１（ｂ）、（２）、（３）お
よび（４）で示される化合物の降圧作用の最大値はそれ
ぞれ 6.0、5.7、5.4、4.0、4.7 、6.7 および9.8 mmHg
であった。また、本発明化合物を点眼した場合、眼球結
膜および眼瞼結膜に充血は、ほとんど見られなかった。
【００４４】本発明化合物は、強力で、かつ持続的な眼
圧低下作用を示した。また、副作用および物性の点から
見ても、本発明化合物は医薬として使用するために十分
満足のいくものであり、特に優れたものといえる。
【００４５】さらに、本発明化合物を、前記した先行技
術中に具体的に記載された化合物と比較した。比較化合
物としては、本発明化合物と構造が近いものを選び、実
際に使用される濃度に近い、0.02 ％で比較を行った。
後に示される、表１、表２、図３および図４で示される
比較化合物１および２は、以下の通りのものである。 比較化合物１：特開昭 50-14660 号 実施例３の化合物
（９α，１１α，１５（S）−トリヒドロキシ−５（シ
ス）−１３（トランス）プロスタジエン酸シクロヘキシ
ルエステル）、 比較化合物２：特開昭 59-1418 号 第３表記載の化合
物（１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α）、
【００４６】［実験２］本発明化合物および比較化合物
が0.02％の濃度になるようにして、実験１と同様にし
て、眼圧低下作用である△ＩＯＰ（mmHg）を求め、その
比較を行った。
【００４７】［結果］本発明化合物と比較化合物の0.02
％の濃度での眼圧降下作用を比較した結果を、表１お
よび表２に示す。表１および表２で示される結果をグラ
フにしたものが図３および図４である。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】［考察］緑内障治療薬としては、 １）眼圧降下作用が速やかに発現し、その効果が持続さ
れること、 ２）初期眼圧上昇等の副作用が少ないこと、 が求められる。そこで、本発明化合物（実施例１）と比
較化合物１、および本発明化合物（実施例４および５）
と比較化合物２とを、0.02 ％の濃度で、この観点より
比較した。まず、１）眼圧降下作用が速やかに発現し、
その効果が持続されることについて比較すると、本発明
化合物（実施例１）では、点眼１時間後には効果を発現
し、４時間後には眼圧降下が 6.6 mmHg に達し、６時間
後でも効果が維持されている。比較化合物１では、点眼
後４時間以降にようやく効果の発現が認められるにすぎ
ない。
【００５１】次に、２）初期眼圧上昇等の副作用が少な
いことについて比較すると、本発明化合物（実施例１）
では、点眼後の初期眼圧上昇が認められないのに対し
て、比較化合物１では極端な初期眼圧上昇を引き起こし
ている。この初期眼圧上昇の観点からも、本発明化合物
の比較化合物に対する優位性は明らかである。本発明化
合物（実施例４および５）でも同様に、眼圧降下作用に
関しては、点眼１時間後には効果を発現し、６時間後で
も効果が維持されている。比較化合物２では、点眼後４
時間以降にようやく効果の発現が認められるにすぎな
い。初期眼圧上昇に関しては、本発明化合物（実施例４
および５）では、点眼後の初期眼圧上昇が認められない
のに対して、比較化合物２では初期眼圧上昇を引き起こ
しており、４時間近くまでその眼圧上昇が継続的に認め
られる。
【００５２】
【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。
【００５３】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て眼圧を下げることは、緑内障の予防および治療として
有効な手段である。本発明化合物は、in vivo の系にお
ける実験結果でも明らかなように眼に対する刺激などの
副作用を伴なうことなしに、眼圧を下げる作用を有する
ため、緑内障の予防および治療薬として使用しうるもの
である。
【００５４】式（Ｉ）で示される化合物を上記の目的で
用いるためには、通常、溶液剤の形で用いられ、汎用さ
れている技術を用いて製剤化することができる。例えば
点眼液であれば、滅菌精製水に塩化ナトリウム、濃グリ
セリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、ポ
リソルベート８０等の可溶化剤、エデト酸ナトリウム等
の安定化剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤等を必要
に応じて適宜選択して調製することができる。本発明化
合物を点眼の形で投与するには、症状、年齢、治療効
果、処理時間等により異なるが、通常、0.0001％〜0.5
％溶液として用いられる。好ましくは 0.001％〜0.2 ％
溶液である。
【００５５】
【実施例】以下、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明を詳述するが、本発明はこれらにより限定される
ものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所に示
されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載の
ない場合は、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定して
いる。
【００５６】参考例１：９β，１１α，１５α−トリス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５Ｚ−プロステ
ン酸イソプロピルの合成
【化３３】
【００５７】１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプ
ロピル（２４３ｍｇ；特願平 5-167531号明細書中、実
施例１記載の化合物）を無水塩化メチレン（１５ｍｌ）
に溶解し、１，４−ジヒドロピラン（0.33 ｍｌ）とｄ
ｌ−カンファースルホン酸（２３ｍｇ）を加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合
物に、トリエチルアミン（0.2 ｍｌ）を加え、溶媒を減
圧下に留去し、獲られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.84（酢酸エチル：ヘキサン＝10：
1）。
【００５８】参考例２：９β，１１α，１５α−トリス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５Ｚ−プロステ
ン酸の合成
【化３４】
【００５９】参考例１で合成した化合物（３９０ｍｇ）
をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した。水素化リチウム
一水和物（２５２ｍｇ）を水（３ｍｌ）に溶解し、これ
を先のメタノール溶液に加えた。反応混合物を５０℃で
４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチル
（３０ｍｌ）を加え、シュウ酸一水和物（４５４ｍｇ）
の水（３０ｍｌ）溶液および、飽和食塩水で洗浄した。
洗浄液を酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせた。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物（３５９ｍｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：ヘキサン＝10：
1）。
【００６０】参考例３：９β，１１α，１５α−トリス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５Ｚ−プロステ
ン酸シクロヘキシルエステルの合成
【化３５】
【００６１】参考例２で合成した化合物（６１ｍｇ）を
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、これにシ
クロヘキサノール（２１μｌ）、ヨウ化２−クロロ−Ｎ
−メチルピリジニウム（５１ｍｇ）、ジイソプロピルエ
チルアミン（７０μｌ）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（6.1 ｍｇ）を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気
下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物
に、酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素カリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（３７ｍｇ）
を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.85（酢酸エチル：ヘキサン＝10：
1）。
【００６２】実施例１：１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ
２βシクロヘキシルエステルの合成
【化３６】
【００６３】参考例３で合成した化合物（３７ｍｇ）に
６５％酢酸−テトラヒドロフラン（５ｍｌ＋0.5 ｍｌ）
の混合液を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加えた。溶液を飽和炭酸水素カリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（１９ｍｇ）を得た。 形状 ：淡黄色結晶； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（メタノール：塩化メチレン＝1：1
0）； ＮＭＲ：δ 5.60-5.38 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.10 -
3.95 (2H, m), 3.65-3.50 (1H, br), 2.60-1.10 (37H,
m), 0.88 (3H, t)。
【００６４】実施例１（ａ）〜（ｂ） 参考例１−３および実施例１と同様の操作により、下記
物性値を有する各化合物を得た。
【００６５】実施例１（ａ）：１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ２βフェニルエステルの合成
【化３７】
【００６６】形状 ：無色結晶； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（メタノール：塩化メチレン＝1：1
0）； ＮＭＲ：δ 7.37 (2H, t), 7.21 (1H, t), 7.08 (2H,
d), 5.62-5.40 (2H, m),4.08-3.90 (2H, m), 3.66-3.50
(1H, br), 2.80-1.10 (27H, m), 0.90 (3H, t)。
【００６７】実施例１（ｂ）：１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ２βベンジルエステルの合成
【化３８】
【００６８】形状 ：淡黄色結晶； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：塩化メチレン＝1：1
0）； ＮＭＲ：δ 7.35 (5H, s), 5.60-5.34 (2H, m), 5.10
(2H, s), 4.08-3.95 (2H,m), 3.67-3.52 (1H, br), 2.6
0-1.20 (27H, m), 0.88 (3H, t)。
【００６９】参考例４：７Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−
（４，４−ジメチル−３Ｒ−ヒドロキシオクチル）−２
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの
合成
【化３９】
【００７０】７Ｒ−ヒドロキシ−６Ｒ−（４，４−ジメ
チル−３Ｒ−ヒドロキシオクト−１−エニル）−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（3.25
ｇ；B. J. Magerlein ら, Prostaglandins, 4, 143 (1
973)中の式IIIの化合物）、亜硝酸ナトリウム（３２５
ｍｇ）、パラジウム−炭素（５％；３２５ｍｇ）および
エタノール（１１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室
温で、3.5 時間激しく撹拌した。反応終了後、反応混合
物をグラスフィルターでろ過し、エタノールで洗浄し、
減圧濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（3.25
ｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝9：1）。
【００７１】参考例５：７Ｒ−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−６Ｒ−［４，４−ジメチル−３Ｒ−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）オクチル］−２−オキ
サビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
【化４０】
【００７２】参考例４で合成した化合物（3.25 ｇ）を
塩化メチレン（１１０ｍｌ）に溶解させ、これにジヒド
ロピラン（３ｍｌ）およびカンファースルホン酸（1.16
ｇ）を加えた。反応溶液を室温で、１時間撹拌した。
反応溶液にトリエチルアミン（１ｍｌ）を加えた後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記の物性値
を有する標題化合物（4.34 ｇ）を得た。 形状 ：淡黄色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（酢酸エチル）； ＮＭＲ：δ 5.00(1H, m), 4.65(1H, m), 4.65-4.35(1H,
m), 4.10(1H, m), 4.00-3.73(3H, m), 3.58-3.33(2H,
m), 3.32-3.08(1H, m), 2.90-2.35(3H, m), 2.30-1.00
(24H, m), 0.88(3H, t), 0.84(3H, s), 0.82(3H, s)。
【００７３】参考例６：７Ｒ−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−６Ｒ−［４，４−ジメチル−３Ｒ−（２
−テトラヒドロピラニルオキシ）オクチル］−２−オキ
サビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オールの合成
【化４１】
【００７４】参考例５で合成した化合物（4.34 ｇ）を
無水トルエン（６０ｍｌ）に溶解させ、これをメタノー
ル−ドライアイス浴で冷却した。アルゴン雰囲気下、こ
の溶液に、ＤＩＢＡＬ（7.44 ｍｌ；1.5 Ｍトルエン溶
液）を８分間かけて滴下した。反応混合物を２０分間激
しく撹拌した後、メタノール（0.8 ｍｌ）を滴下し、浴
を氷浴に取り換えた。反応混合物に水（0.8 ｍｌ）を滴
下し、室温で１時間激しく撹拌した。反応混合物をグラ
スフィルターで減圧ろ過し、不純物を酢酸エチルで洗浄
した。合わせたろ液を減圧濃縮し、下記の物性値を有す
る標題化合物（4.11 ｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）。
【００７５】参考例７：１１，１５−Ｏ−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１６，１６−ジメチル−１３，
１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２αの合成
【化４２】
【００７６】乾燥した４−カルボキシブチル−トリフェ
ニルホスホニウム ブロマイド（20.61 ｇ）に無水トル
エン（２００ｍｌ）およびカリウム ｔ−ブトキサイド
（10.43 ｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。この溶
液を充分に冷却した後、参考例６で合成した化合物（4.
11 ｇ）の無水トルエン（３７ｍｌ）溶液を１０分かけ
て滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈し、シュウ酸水溶液（二水和物
7.03 ｇ／１５０ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和食塩水
（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（18.6
ｇ）を得た。
【００７７】参考例８：１１，１５−Ｏ−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１６，１６−ジメチル−１３，
１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの合
成
【化４３】
【００７８】参考例７で合成した化合物（18.6 ｇ）を
無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、こ
の溶液にイソプロピルアルコール（５２ｍｌ）、ジイソ
プロピルエチルアミン（23.6 ｍｌ）、ヨウ化 ２−クロ
ロ−Ｎ−メチルピリジニウム（17.4 ｇ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（2.06 ｇ）を加えた。反応混合
物を室温で1.5 時間撹拌した。反応終了後、反応混合物
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、シュウ酸水溶液
（二水和物 11.47 ｇ／１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素カ
リウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（酢酸エチル：ヘキサン＝1：5）； ＮＭＲ：δ 5.60-5.28(2H, m), 5.00(1H, m), 4.75-4.4
0(2H, m), 4.15-3.75(4H, m), 3.55-3.05(3H, m), 2.60
-1.00(34H, m), 1.22(6H, d), 0.95-0.78(9H, m)。
【００７９】実施例２：１６，１６−ジメチル−１３，
１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの合
成
【化４４】
【００８０】参考例８で合成した化合物（５８０ｍｇ）
を６５％酢酸−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ＋１ｍ
ｌ）に溶解させ、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（３０
ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（３３６ｍｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）； ＮＭＲ：δ 5.56-5.30(2H, m), 5.00(1H, m), 4.23-4.1
0(1H, br), 4.05-3.92(1H, br), 3.35-3.20(1H, br),
2.74-1.10(25H, m), 1.23(6H, d), 0.90(3H, t),0.86(3
H, s), 0.84(3H, s)。
【００８１】実施例３：１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ
２αイソプロピルエステルの合成
【化４５】
【００８２】１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α（２４
１ｍｇ；B. J. Magerlein ら, Prostaglandins, 4, 143
(1973)中の式Ｖで示されている化合物）を無水テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にイソ
プロピルアルコール（1.22ｍｌ）イソプロピル エチル
アミン（0.44 ｍｌ）、ヨウ化 ２−クロロ−Ｎ−メチル
ピリジニウム（３２２ｍｇ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（３８ｍｇ）を加え、室温で3.5 時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、氷
冷した１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素カリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（２０１ｍｇ）を
得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（メタノール：塩化メチレン＝1：1
0）； ＮＭＲ：δ 5.72-5.30(4H, m), 5.00(1H, m), 4.23-4.1
0(1H, br), 4.05-3.88(1H, br), 3.78(1H, d), 3.18-2.
98(1H, br), 2.58-1.00(20H, m), 1.23(6H, d),0.90(3
H, t), 0.88(3H, s), 0.84(3H, s)。
【００８３】参考例９：１１，１５−Ｏ−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ
２αイソプロピルエステルの合成
【化４６】
【００８４】１１，１５−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α（1.00
ｇ；B. J. Magerlein ら, Prostaglandins, 4, 143 (19
73)中の式ＩＶで示されている化合物）を無水テトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、イソプロピルアル
コール（3.6 ｍｌ）、ジイソプロピル エチルアミン
（1.28 ｍｌ）、ヨウ化 ２−クロロ−Ｎ−メチルピリジ
ニウム（９４０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（１１２ｍｇ）を加え、室温で、3.5 時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、シュウ
酸水溶液（二水和物、５１２ｍｇ／５０ｍｌ）、飽和炭
酸水素カリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（８５０ｍｇ）を得た。 形状 ：淡黄色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル：ヘキサン＝1：2）。
【００８５】参考例１０：９−Ｏ−ホルミル−１１，１
５−Ｏ−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１６，１
６−ジメチル−ＰＧＦ２βイソプロピルエステルの合成
【化４７】
【００８６】参考例９で合成した化合物（８５０ｍｇ）
を無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解させ、アル
ゴン雰囲気下、ギ酸（９７μｌ）、トリフェニルホスフ
ィン（６７４ｍｇ）およびジアゾカルボン酸 ジエチル
エステル（0.41 ｍｌ）を室温で加えた。反応混合物を
室温で1.5 時間撹拌した。反応終了後、混合物を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素カリウム溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記物
性値を有する標題化合物（５７０ｍｇ）を得た。 形状 ：淡黄色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）。
【００８７】参考例１１：１１，１５−Ｏ−ビス（２−
テトラヒドロピラニル）−１６，１６−ジメチル−ＰＧ
Ｆ２βイソプロピルエステルの合成
【化４８】
【００８８】参考例１０で合成した化合物（５６０ｍ
ｇ）をイソプロピルアルコール（4.5ｍｌ）に溶解さ
せ、無水炭酸水素カリウム（３７０ｍｇ）を加えた。反
応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で３時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物にジエチルエーテル（２０ｍ
ｌ）を加え、グラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（５１８ｍｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1）。
【００８９】実施例４：１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ
２βイソプロピルエステルの合成
【化４９】
【００９０】参考例１１で合成した化合物（５０３ｍ
ｇ）を６５％酢酸−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ＋１
ｍｌ）に溶解させ、５０℃で４時間撹拌した。反応混合
物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭
酸水素カリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（２５０ｍｇ）を得た。 形状 ：無色油状物質； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（メタノール：塩化メチレン＝1：1
0）； ＮＭＲ：5.70-5.40(4H, m), 5.00(1H, m), 4.15-3.88(2
H, m), 3.78(1H, d), 2.90-2.76(1H, br), 2.34-1.00(3
H, t), 0.88(3H, s), 0.84(3H, s)。
【００９１】実施例５：１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ
２βエチルエステルの合成
【化５０】 特開昭 54-84563 号明細書中の実施例１５の記載の方法
に従って標題の化合物を合成した。
【００９２】製剤例 滅菌精製水に濃グリセリンおよびポリソルベート８０を
加えた後、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βエステル
を加え溶解し、下記処方の点眼液を得た。
【００９３】
【表３】 処方１ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βシクロヘキシルエステル 0.001 ｇ 濃グリセリン 2.5 ｇ ポリソルベート８０ 0.2 ｇ 滅菌精製水 適量 計 １００ｍｌ
【００９４】
【表４】 処方２ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βシクロヘキシルエステル 0.01 ｇ 濃グリセリン 2.5 ｇ ポリソルベート８０ 2.0 ｇ 滅菌精製水 適量 計 １００ｍｌ
【００９５】
【表５】 処方３ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βシクロヘキシルエステル 0.1 ｇ 濃グリセリン 2.5 ｇ ポリソルベート８０ 2.0 ｇ 滅菌精製水 適量 計 １００ｍｌ
【００９６】
【表６】 処方４ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βシクロヘキシルエステル 0.2 ｇ 濃グリセリン 2.5 ｇ ポリソルベート８０ 2.0 ｇ 滅菌精製水 適量 計 １００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１、１（ａ）および１（ｂ）に記載の
本発明化合物の濃度0.1％での眼圧下降効果を示すグラ
フである。
【図２】 実施例２、３、４および５に記載の本発明化
合物の濃度0.1％での眼圧下降効果を示すグラフであ
る。
【図３】 実施例１に記載の本発明化合物と比較化合物
１の濃度0.02％での眼圧下降効果作用の比較を示すグラ
フである。
【図４】 実施例４および５に記載の本発明化合物と比
較化合物２の濃度0.02％での眼圧下降効果作用の比較を
示すグラフである。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ４〜７の炭素環、またはＣ４〜７の
    炭素環で置換されているＣ１〜４アルキル基を表わす。
    ただし、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４
    アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチ
    ル基で置換されていてもよい。）で示されるプロスタグ
    ランジンＦエステル。
  2. 【請求項２】 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βシク
    ロヘキシルエステル。
  3. 【請求項３】 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βフェ
    ニルエステル。
  4. 【請求項４】 １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βベン
    ジルエステル。
  5. 【請求項５】 式（II） 【化２】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表
    わし、Ｒ1 はＣ４〜７の炭素環、またはＣ４〜７の炭素
    環で置換されているＣ１〜４アルキル基を表わす。ただ
    し、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アル
    コキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル基
    で置換されていてもよい。）で示される化合物を酸性条
    件下、加水分解反応に付すことを特徴とする式（Ｉ） 【化３】 （式中、Ｒ1 は、前記と同じ意味を表わす。）で示され
    るプロスタグランジンＦエステルの製造方法。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ1 はＣ４〜７の炭素環、またはＣ４〜７の炭
    素環で置換されているＣ１〜４アルキル基を表わす。た
    だし、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ア
    ルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
    基で置換されていてもよい。）で示されるプロスタグラ
    ンジンＦエステルを有効成分として含有する緑内障予防
    剤および／または治療剤。
  7. 【請求項７】 式（VI） 【化５】 （式中、Ｒ10は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、Ｒ20は、単結合またはＣ１〜４ア
    ルキレン基を表わし、Ｒ30は、Ｃ１〜７アルキル基を表
    わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
    フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ20
    −Ｒ30はｎ−ペンチル基を表わさず、また、(iii-1) Ｒ
    10がメチル基であり、かつ１３位と１４位の間が単結合
    であるとき、または(iii-2) Ｒ10がエチル基であり、か
    つ１３位と１４位の間が二重結合であるときには、Ｒ20
    −Ｒ30は１，１−ジメチルペンチル基を表わさない。）
    で示されるプロスタグランジンＦエステル。
  8. 【請求項８】 １６，１６−ジメチル−１３，１４−ジ
    ヒドロ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル。
  9. 【請求項９】 １６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２αイソ
    プロピルエステル。
  10. 【請求項１０】 式（XII） 【化６】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表
    わし、Ｒ10は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素環、
    またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４アル
    キル基を表わし、Ｒ20は、単結合またはＣ１〜４アルキ
    レン基を表わし、Ｒ30は、Ｃ１〜７アルキル基を表わ
    す。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、
    Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフル
    オロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ20−Ｒ
    30はｎ−ペンチル基を表わさない。）で示される化合物
    を酸性条件下、加水分解反応に付すことを特徴とする式
    （VIa） 【化７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
    示されるプロスタグランジンＦエステルの製造方法。
  11. 【請求項１１】 式（XIII） 【化８】 （式中、Ｒ20は、単結合またはＣ１〜４アルキレン基を
    表わし、Ｒ30は、Ｃ１〜７アルキル基を表わす。ただ
    し、Ｒ20−Ｒ30は、ｎ−ペンチル基を表わさない。）で
    示される化合物をエステル化反応に付すことを特徴とす
    る式（VIb） 【化９】 （式中、Ｒ10は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
    表わす。ただし、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、
    Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフル
    オロメチル基で置換されていてもよい。）で示されるプ
    ロスタグランジンＦエステルの製造方法。
  12. 【請求項１２】 式（VIc） 【化１０】 （式中、Ｒ10は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、Ｒ20は、単結合またはＣ１〜４ア
    ルキレン基を表わし、Ｒ30は、Ｃ１〜７アルキル基を表
    わす。ただし、前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
    １〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオ
    ロメチル基で置換されていてもよく、Ｒ20c −Ｒ30c は
    ｎ−ペンチル基を表わさない。）で示されるプロスタグ
    ランジンＦエステルを有効成分として含有する緑内障予
    防剤および／または治療剤。
  13. 【請求項１３】 式（XIV） 【化１１】 （式中、Ｒ40は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、Ｒ50は、単結合またはＣ１〜４ア
    ルキレン基を表わし、Ｒ60は、Ｃ１〜７アルキル基を表
    わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
    フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ50
    −Ｒ60は、ｎ−ペンチル基を表わさず、(iii) Ｒ40がエ
    チル基であるときは、Ｒ50−Ｒ60は、１，１−ジメチル
    ペンチル基を表わさない。）で示されるプロスタグラン
    ジンＦエステル。
  14. 【請求項１４】 １６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２βイ
    ソプロピルエステル。
  15. 【請求項１５】 式（XIX） 【化１２】 （式中、ＴＨＰは、テトラヒドロピラン−２−イル基を
    表わし、Ｒ40は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、Ｒ50は、単結合またはＣ１〜４ア
    ルキレン基を表わし、Ｒ60は、Ｃ１〜７アルキル基を表
    わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
    フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ50
    −Ｒ60はｎ−ペンチル基を表わさない。）で示される化
    合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことを特徴とす
    る式（XIV） 【化１３】 （式中すべての記号は前記と同じ意味を表わす）で示さ
    れるプロスタグランジンＦエステルの製造方法。
  16. 【請求項１６】 式（XIV） 【化１４】 （式中、Ｒ40は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜７の炭素
    環、またはＣ４〜７の炭素環で置換されているＣ１〜４
    アルキル基を表わし、Ｒ50は、単結合またはＣ１〜４ア
    ルキレン基を表わし、Ｒ60は、Ｃ１〜７アルキル基を表
    わす。ただし、(i) 前記の炭素環は、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはトリ
    フルオロメチル基で置換されていてもよく、(ii) Ｒ50
    −Ｒ60はｎ−ペンチル基を表わさない。）で示されるプ
    ロスタグランジンＦエステルを有効成分として含有する
    緑内障予防剤および／または治療剤。
  17. 【請求項１７】 有効成分が１６，１６−ジメチル−Ｐ
    ＧＦ２βエチルエステルである請求項１６記載の緑内障
    予防剤および／または治療剤。
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