JPH06220011A - １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタグランジン▲ｄ２▼イソプロピルエステル、その製造方法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(I) 【化１】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
グランジンＤ_２イソプロピルエステル、その製造方法お
よびそのエステルを有効成分として含有する薬剤。 【効果】 式(I) の化合物は眼圧降下作用を有し、緑内
障の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジン（以
下、ＰＧと略記する。）Ｄ_２イソプロピルエステルに関
する。さらに詳しくは、 １）式(I)

【０００２】

【化７】

【０００３】で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エ
ピ−ＰＧＤ_２イソプロピルエステル、 ２）その製造方法、および ３）それを有効成分として含有する緑内障予防剤および
／または治療剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】ＰＧは、その５員環部分に置換されてい
るオキソ基および水酸基の種類により、ＰＧＡ、ＰＧ
Ｂ、ＰＧＣ、ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦ等に分類されてい
る。ＰＧにおいては、生体反応を示すのは、天然型だけ
であると考えられていた。そのため、ＰＧを化学的に修
飾し、その誘導体を得る際には、天然型がその基本とな
っている。今回、本発明者らは、非天然型である９β−
ＰＧＤ誘導体を合成し、その活性を研究した結果、予想
に反して眼圧降下作用という生理活性を有することを見
いだした。

【０００５】緑内障は、眼圧が亢進することにより起こ
る疾患であり、病状の進行により視野狭搾を生じ、さら
に進行すると失明を引起こす。眼圧は、主として毛様体
上皮による房水の分泌とシュレム管からの排出のバラン
スにより変化するが、このバランスがくずれると眼圧亢
進が引起こされる。緑内障の治療法としては、現在２つ
の方法、即ち、外科的手術と眼圧低下剤の投与とが行な
われている。眼圧低下剤としては、ピロカルピン、カル
バコール等の縮瞳剤や炭酸脱水酵素阻害剤、またはβ−
ブロッカー等が知られている。最近の研究の成果とし
て、ＰＧの誘導体が眼圧の低下に有用であり、しかも重
篤な副作用を示さないことが見出されている。

【０００６】

【従来技術およびそれらとの比較】ＰＧのうち、ＰＧＤ
およびＰＧＦはその環上に水酸基が置換されている。元
来、体内物質であるＰＧにおいて、その水酸基は、すべ
てその環平面に対して下側に置換されているα体が天然
型である。非天然型のＰＧ誘導体は、あまり合成されて
おらず、ただその合成中間体が、特にラセミ体の形で公
知であるのみである。

【０００７】一方、天然型のＰＧＤおよびその誘導体に
ついて、眼圧の降下作用があることはすでに知られてい
る。例えば、特開昭63-107927 号は、プロスタグランジ
ンＤ_２作用物質を有効成分とする高眼圧改善・緑内障処
置剤を開示しており、また、特開平2-108 号は、１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン類を
有効成分として含有する眼圧降下剤を開示している。こ
れらの明細書中で、具体的に開示された化合物として
は、例えば、以下の化合物が挙げられる。特開昭63-107
927 号中、実験例 4で示される化合物：

【０００８】

【化８】

【０００９】特開平2-108 号中、化合物 (30) で示され
る化合物：

【００１０】

【化９】

【００１１】本発明者らは、これらの知見をもとに、様
々なＰＧＤ誘導体を用いて、実験を繰り返した結果、以
外にも、１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２イ
ソプロピルエステルが、後述する実験結果でも明らかな
ように、最も眼圧降下作用が強く、また作用の持続時間
が長いことを見出し、本発明を完成した。非天然型のＰ
Ｇ誘導体が生理活性を有していることは、先にも述べた
ようにまったく予期されないことであり、しかも天然型
よりも強い活性を有することは予想だにされないことで
ある。なお、本発明化合物である１３，１４−ジヒドロ
−９−エピ−ＰＧＤ_２イソプロピルエステルは、文献に
記載のない新規化合物である。

【００１２】

【発明の開示】本発明は、 １）式 (I)

【００１３】

【化１０】

【００１４】で示される新規な１３，１４−ジヒドロ−
９−エピ−ＰＧＤ_２イソプロピルエステル、 ２）その製造方法、および ３）それを有効成分として含有する緑内障予防剤および
／または治療剤に関する。 式(I) で示される本発明化合物は、１５位の立体構造に
より、２種の異性体を含む。すなわち、式(I) で示され
る本発明化合物は、１５α体である下記式(Ia)で示され
る化合物と１５β体である下記式(Ib)で示される化合物
を含む。本発明は、これらの個々の異性体およびこれら
の混合物、特に等量混合物であるラセミ体を包含するも
のである。

【００１５】

【化１１】

【００１６】

【化１２】

【００１７】式(I) で示される１３，１４−ジヒドロ−
９−エピ−ＰＧＤ_２イソプロピルエステルは、α−、β
−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの
混合物を用いて、特公昭50-3363 号、同52-31404号また
は同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシ
クロデキストリン包接化合物に変換することができる。
シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、
安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤と
して使用する際好都合である。

【００１８】

【本発明化合物の製造方法】式(I) で示される本発明化
合物は式(II)

【００１９】

【化１３】

【００２０】（式中、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニ
ル基を表わす。）で示される化合物を酸性条件下、加水
分解反応に付すことにより製造することができる。酸性
条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混
和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、
メタノール、エタノール等）中、酸（酢酸、トリクロロ
酢酸、塩酸、シュウ酸等）を用いて、０〜９０℃の温度
で行なわれる。

【００２１】式(II)で示される化合物は以下の反応工程
式（Ａ）に示される反応により製造することができる。
式(Ia)で示される異性体が必要な場合には、相当する立
体構造を有する下記の式(IIa) で示される化合物より製
造することができ、また式(Ib)で示される異性体が必要
な場合には、相当する立体構造を有する下記の式(IIb)
で示される化合物より製造することができる。式(IIa)
および(IIb) で示される化合物は、おのおの反応工程式
（Ａ）に従って、式(III) で示される化合物から、製造
することができる。

【００２２】

【化１４】

【００２３】

【化１５】

【００２４】これらの異性体の製造は、反応工程式
（Ａ）中の適当な段階、例えば、式(III) で示される化
合物のカラムを使用する分離法等により行なうことがで
きる。またラセミ体が必要な場合は、個々の異性体を分
離せずに反応させることにより製造することができる。
反応工程式中の各記号は、前記と同じ意味を表わすかま
たは以下の意味を表わす。 Ac：アセチル基

【００２５】

【化１６】

【００２６】

【化１７】

【００２７】

【化１８】

【００２８】反応工程式（Ａ）中の反応はすべて公知で
あり、当業者ならば容易に実施し得る反応である。式(I
II) で示される化合物は公知の化合物であり、例えば、
特開昭49-5946 号明細書に記載されている。

【００２９】

【本発明化合物の薬理活性】式(I) で示される本発明化
合物は、前述したように、眼圧を下げる作用を有してい
る。例えば、実験室の実験では、表１に示される結果を
得た。

【００３０】

【表１】

【００３１】表中の比較化合物ＡおよびＢは、それぞれ
特開昭63-107927 号中実験例４に示される化合物および
特開平2-108 号中化合物 (30) で示される化合物を表わ
す。なお、ＰＧＤ誘導体には、正常眼圧またはそれ以下
の眼圧を下げる作用はないという知見があり（特開昭63
-107927 号）、高眼圧ウサギを用いる実験系を用いた
（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 16 (11) 987 (197
7)) 。

【００３２】実験方法 体重4.0 kg前後の雄性日本白色ウサギを用いて、キモト
リプシンにより誘発された左眼のみが高眼圧のウサギモ
デルを作製した。ウサギは軽く保定し、0.4 ％塩酸オキ
シブプロカインの点眼により表面麻酔を行ない、アプラ
ネーション・ニューマトノグラフ（Applanation Pneuma
tonogragh ）を用いて眼圧を測定した。被験化合物は基
剤（濃グリセリンを2.5 ％およびポリソルベート８０を
2.0 ％含む滅菌精製水）に溶解して、終濃度0.1 ％にな
るよう調製し、ウサギの左眼に５０μｌ点眼した。対照
として、基剤のみを同様に左眼に点眼した。下記の式を
用いて被検化合物の眼圧降下効果である△ＩＯＰ（mmH
g）を求めた。なお、実験は各群３羽で行ない、その平
均値で示した。

【００３３】△ＩＯＰ＝（ＩＯＰ_t −ＩＯＰ₀ ）−（Ｉ
ＯＰ_vt−ＩＯＰ_v0） ＩＯＰ_t ：時間ｔにおける被検化合物群の眼圧 ＩＯＰ₀ ：点眼前の被検化合物群の眼圧 ＩＯＰ_vt：時間ｔにおける基剤群の眼圧 ＩＯＰ_v0：点眼前の基剤群の眼圧

【００３４】結果 表１から明らかなように、本発明化合物の内、実施例１
の化合物は、高眼圧ウサギの眼圧を低下させ、その最大
値は、5.7 ｍｍＨｇであった。さらに点眼後、２４時間
経過後も眼圧を低下させる作用を有していた。これに対
し、比較化合物Ａは、点眼１時間後に眼圧を上昇させる
が、点眼６時間後に最大眼圧降下作用を示し、4.0 ｍｍ
Ｈｇであった。またその作用は２４時間後ではほぼ消失
していた。また比較化合物Ｂは、ほとんど眼圧を低下さ
せる作用はなかった。一方、本発明化合物の内、実施例
２の化合物は、点眼１時間後から作用を発現し、その効
果は４時間以上持続した。

【００３５】結論 本発明化合物（Ｉａ）（実施例１）は強い眼圧降下作用
を有し、しかも持続時間が長いという特徴を有してい
る。また発明化合物（Ｉｂ）（実施例２）は、点眼後す
ぐにその作用を発現するという特徴を有していることが
確かめられた。これらの事実より、ラセミ体においても
同様の効果を示すことが示唆される。一方、比較化合物
Ａは点眼１時間後に眼圧上昇が見られた。緑内障治療剤
という眼圧を下げるべき薬剤においては一時的でも眼圧
を上昇させることは好ましいものではない。以上のよう
に、本発明化合物は緑内障予防剤および／または治療剤
として有用である。

【００３６】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【００３７】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て眼圧を下げることは、緑内障の予防および／または治
療上有効な手段である。本発明化合物は、in vivo の系
における実験結果でも明らかなように、眼圧降下作用を
有するため、緑内障の予防および／または治療薬として
使用しうるものである。式 (I)で示される化合物を上記
の目的で用いるためには、通常、溶液剤の形で用いら
れ、汎用されている技術を用いて製剤化することができ
る。

【００３８】例えば、点眼液であれば、滅菌精製水に塩
化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナト
リウム等の緩衝剤、ポリソルベート８０等の可溶化剤、
エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウ
ム等の防腐剤等を必要に応じて適宜選択して調製するこ
とができる。本発明化合物を点眼の形で投与するには、
症状、年齢、治療効果、処理時間等により異なるが、通
常、0.0001％〜0.5 ％溶液として用いられる。好ましく
は0.001 ％〜0.3 ％溶液である。

【００３９】

【実施例】以下、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明を詳述するが、本発明はこれらにより限定される
ものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所に示
されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載の
ない場合は、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定して
いる。

【００４０】参考例１ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アセチルオキシ−６
−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−３−オキソ
−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

【００４１】

【化１９】

【００４２】エタノール（３００ｍｌ）に酸化白金（1.
0 ｇ；１０％）を加え、水素雰囲気下、１０分間撹拌し
た。この反応液に（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
セチルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクテ
ニル］−３−オキソ−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン（10.0ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶
液を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応
終了後、触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮し、
真空乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（10.0ｇ）
を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝
４：１）。

【００４３】参考例２ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アセチルオキシ−６
−［（３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）オクチル］−３−オキソ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタンの合成

【００４４】

【化２０】

【００４５】参考例１で合成した化合物（10.0ｇ）の無
水塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液にジヒドロピラン
（5.84ｍｌ）およびｄｌ−カンファースルホン酸（３７
４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で、３０分間撹拌
した後、トリエチルアミン（0.5 ｍｌ）を加え、減圧濃
縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製
し、標題化合物（10.1ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：ヘキサン＝
４：１）； 形状 ： 淡黄色油状。

【００４６】参考例３ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−
［（３Ｓ）−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
オクチル］−３−オキソ−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタンの合成

【００４７】

【化２１】

【００４８】参考例２で合成した化合物（10.1ｇ）の無
水メタノール（１１５ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム
（3.52ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹
拌した。反応液にベンゼン（５０ｍｌ）を加えた後、グ
ラスフィルターでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残留
物を真空乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（9.0
ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.43 （酢酸エチル：ヘキサン＝
４：１）； 形状 ： 淡黄色油状。

【００４９】参考例４ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）オクチル］−３−オキソ−２−オキ
サビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

【００５０】

【化２２】

【００５１】参考例３で合成した化合物（9.0 ｇ）のジ
メチルフォルムアミド（６４ｍｌ）溶液に、イミダゾ−
ル（6.94ｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ド（11.5ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間
撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希
釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で順次洗浄した。反応溶液は、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で
精製し、下記物性値を有する標題化合物（10.48 ｇ）を
得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）； 形状 ： 淡黄色油状。

【００５２】参考例５ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−６−［（３Ｓ）−３−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）オクチル］−３−ヒドロキシ−２−
オキサビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

【００５３】

【化２３】

【００５４】参考例４で合成した化合物（10.48 ｇ）の
無水トルエン（１５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、
ＤＩＢＡＬ（1.5 Ｍトルエン溶液；19.4ｍｌ）を滴下し
た。反応混合物を同温度で１５分間撹拌した後、メタノ
ールを加えた。反応液を０℃まで昇温し、水（４ｍｌ）
を加えた。さらに、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物は、グラスフィルターでろ過し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物を真空乾燥し、下記物性値を有す
る標題化合物（10.53 ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）； 形状 ： 無色油状。

【００５５】参考例６ １１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−Ｏ−（２
−テトラヒドロピラニル）−１３，１４−ジヒドロ−Ｐ
ＧＦ_２αの合成

【００５６】

【化２４】

【００５７】４−カルボキシブチルトリフェニルホスフ
ィンブロマイド（29.3ｇ）を真空下、６０℃で５時間乾
燥した。これに無水トルエン（３００ｍｌ）およびカリ
ウムｔ−ブトキサイド（14.58 ｇ）を加え、アルゴン雰
囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、こ
れに参考例５で合成した化合物（10.53 ｇ）の無水トル
エン（８０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で
３０分間、室温で３０分間撹拌し、氷水（３００ｍｌ）
に注いだ。反応混合物をシュウ酸でｐＨ４に調整した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（23.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）。

【００５８】参考例７ １１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−Ｏ−（２
−テトラヒドロピラニル）−１３，１４−ジヒドロ−Ｐ
ＧＦ_２αイソプロピルエステルの合成

【００５９】

【化２５】

【００６０】参考例６で合成した化合物（23.9ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチ
ル−２−クロロピリジニウムイオジド（22.05 ｇ）、ジ
イソプロピルエチルアミン（30.1ｍｌ）、イソプロパノ
ール（３３ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン
（2.68ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、
室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製し、下記
物性値を有する標題化合物（8.95ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：８）； 形状 ： 無色油状。

【００６１】参考例８ ９−Ｏ−ホルミル−１１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−１５−Ｏ−（２−テトラヒドロピラニル）−１３，
１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＦ_２αイソプロピルエ
ステルの合成

【００６２】

【化２６】

【００６３】参考例７で合成した化合物（8.95ｇ）の無
水テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液を０℃に冷却
し、ギ酸（1.0 ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン
（7.08ｇ）およびジエチルアゾジカルボキシラート（4.
25ｍｌ）を順次加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌
した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。希釈液
を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）
で精製し、下記物性値を有する標題化合物（7.47ｇ）を
得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.25 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：６）； 形状 ： 無色油状。

【００６４】参考例９ １１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１５−Ｏ−（２
−テトラヒドロピラニル）−１３，１４−ジヒドロ−９
−エピ−ＰＧＦ_２αイソプロピルエステルの合成

【００６５】

【化２７】

【００６６】参考例８で合成した化合物（7.47ｇ）の無
水プロパノール（６０ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム
（4.98ｇ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。この反応
混合物を１Ｎ塩酸（氷冷；８０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、下記物性値を有する標題化合物（7.16ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.31 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）； 形状 ： 無色油状。

【００６７】参考例１０ ９，１５−Ｏ−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
１−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−１３，１４−ジヒ
ドロ−９−エピ−ＰＧＦ_２αイソプロピルエステルの合
成

【００６８】

【化２８】

【００６９】参考例９で合成した化合物（7.16ｇ）の無
水塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ジヒドロピラン
（2.2 ｍｌ）およびｄｌ−カンファースルフォン酸（１
３９ｍｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応液に
トリエチルアミン（0.2 ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、下記物性値を有
する標題化合物（8.16ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.50 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）； 形状 ： 無色油状。

【００７０】参考例１１ ９，１５−Ｏ−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＦ_２αイソプロピ
ルエステルの合成

【００７１】

【化２９】

【００７２】参考例１０で合成した化合物（8.13ｇ）の
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、テトラブ
チルアンモニウムフルオライド（1.0 Ｍ；４６ｍｌ；Ｔ
ＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し
た後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。希釈液を
１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄した。希釈液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（6.07ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.09 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）； 形状 ： 淡黄色油状。

【００７３】参考例１２ ９，１５−Ｏ−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２イソプロピル
エステルの合成

【００７４】

【化３０】

【００７５】参考例１１で合成した化合物（2.26ｇ）の
アセトン溶液（２４ｍｌ）を−２４℃に冷却し、ジョー
ンズ試薬（2.67Ｍ；3.0 ｍｌ）を滴下した。反応混合物
を−２０℃で１時間撹拌した後、イソプロパノールを加
えた。反応液を０℃で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を用いてアルカリ性に調整した後、ろ過した。ろ液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、下記
物性値を有する標題化合物（2.22ｇ）を得た。 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）； 形状 ： 無色油状。

【００７６】実施例１ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２イソプロピ
ルエステルの合成

【００７７】

【化３１】

【００７８】参考例１２で合成した化合物（2.32ｇ）に
６５％酢酸とテトラヒドロフラン（１０：１）の混合物
（５２ｍｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に
氷を加えた後、炭酸水素ナトリウム粉末を少しずつ加え
てｐＨを8.0 に調整した。反応液を酢酸エチル（４００
ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル：塩化メチレン＝１：４０）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（６３５ｍｇ）を得た。

【００７９】 ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.40 （エチルエーテル）； ＩＲ（液膜法）： ν 3431, 2931, 2860, 1733, 145
6, 1375, 1249, 1160, 1106 cm-1 ； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 5.62-5.38 (2H, m), 4.98
(1H, m), 4.20-4.00 (1H, m), 3.60-3.40 (1H, m), 2.9
0-1.10 (26H, m), 1.20 (6H, d), 0.85 (3H, t)； 形状 ： 無色油状。

【００８０】実施例２ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−１５−エピ−ＰＧＤ
_２イソプロピルエステルの合成

【００８１】

【化３１】

【００８２】出発物質として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−７−アセチルオキシ−６−［（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシオクテニル］−３−オキソ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタンを用い、参考例１から１２およ
び実施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する
標題化合物を得た。

【００８３】ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.24 （酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）； ＩＲ（液膜法）： ν 3431, 2932, 2860, 1733, 145
6, 1375, 1248, 1180, 1110, 1021 cm-1 ； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 5.60-5.35 (2H, m), 4.98
(1H, m), 4.20-4.00 & 3.60-3.40 (1H, br), 3.90-3.65
(1H, br), 3.16-3.00 & 2.85 (1H), 2.80-2.60(1H),
2.40-1.15 (30H), 0.86 (3H, t) ； 形状 ： 無色油状。

【００８４】

【製剤例】滅菌精製水に濃グリセリンおよびポリソルベ
ート８０を加えた後、１３，１４−ジヒドロ−９−エピ
−ＰＧＤ_２イソプロピルエステルを加え溶解し、下記処
方の点眼液を得た。

【００８５】処方１ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２ イソプロピルエステル …… 0.001 ｇ 濃グリセリン …… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ …… 0.2 ｇ 滅菌精製水 …… 適量 計 １００ｍｌ

【００８６】処方２ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２ イソプロピルエステル …… 0.02 ｇ 濃グリセリン …… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ …… 2.0 ｇ 滅菌精製水 …… 適量 計 １００ｍｌ

【００８７】処方３ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２ イソプロピルエステル …… 0.05 ｇ 濃グリセリン …… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ …… 2.0 ｇ 滅菌精製水 …… 適量 計 １００ｍｌ

【００８８】処方４ １３，１４−ジヒドロ−９−エピ−ＰＧＤ_２ イソプロピルエステル …… 0.3 ｇ 濃グリセリン …… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ …… 2.0 ｇ 滅菌精製水 …… 適量 計 １００ｍｌ

【化３２】

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
   グランジンＤ_２イソプロピルエステル。
2. 【請求項２】 式(Ia) 【化２】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
   グランジンＤ_２イソプロピルエステル。
3. 【請求項３】 式(Ib) 【化３】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
   グランジンＤ_２イソプロピルエステル。
4. 【請求項４】 式(II) 【化４】 （式中、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表わ
   す。）で示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に
   付すことを特徴とする式(I) 【化５】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
   グランジンＤ_２イソプロピルエステルの製造方法。
5. 【請求項５】 式(I) 【化６】 で示される１３，１４−ジヒドロ−９−エピ−プロスタ
   グランジンＤ_２イソプロピルエステルを有効成分として
   含有する緑内障予防剤および／または治療剤。