CZ160299A3 - Farmaceutická kompozice - Google Patents

Farmaceutická kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ160299A3
CZ160299A3 CZ991602A CZ160299A CZ160299A3 CZ 160299 A3 CZ160299 A3 CZ 160299A3 CZ 991602 A CZ991602 A CZ 991602A CZ 160299 A CZ160299 A CZ 160299A CZ 160299 A3 CZ160299 A3 CZ 160299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solution
amount
total weight
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ991602A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299728B6 (cs
Inventor
John Lipari
Laman A. Al-Razzak
Soumojeet Ghosh
Rong Gao
Dilip Kaul
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ160299(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ160299A3 publication Critical patent/CZ160299A3/cs
Publication of CZ299728B6 publication Critical patent/CZ299728B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55Protease inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/4261,3-Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/47042-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05Dipeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Pro sloučeniny, které jsou inhibitory HIV proteasy je popisována kapalná farmaceutická komposice poskytující zlepšenou biovyužitelnost. Komposice je roztokem, který obsahuje zejména (a) inhibitor HIV proteasy, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo a případně (c) povrchově aktivní látku. Komposice může být případně enkapsulována buď do tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých elastických tobolek (SEC).
Dosavadní stav techniky
Jedním z měřítek potenciální užitečnosti formy orální dávky nového farmaceutického činidla je biovyužitelnost zaznamenávaná po orálním podání formy dávky. Biovyužitelnost léčiva při ústní aplikaci může ovlivňovat řada faktorů. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorpci léčiva v gastrointestinálním traktu, sílu dávky a efekt po prvním pokusu. Rozpustnost ve vodě je mezi těmito faktory jedním z nejvýznamějších. Pokud je léčivo ve vodě málo rozpustné, zkouší se často zjistit soli nebo jiné deriváty léčiva, které mají lepší rozpustnost ve vodě. Když bylo shledáno, že sůl nebo jiný derivát léčiva má dobrou rozpustnost ve vodě, má se obecně za to, že formulace vodného roztoku této soli nebo derivátu poskytne optimální biovyužitelnost při orální aplikaci, Biovyužitelnost formulace roztoku léčiva pro orální aplikaci se potom obvykle používá jako standard nebo ideální biovyužitelnost, se kterou se poměřují další formy pro orální dávkování.
Z různých důvodů, jako je pohodlí pacienta a zamaskovávání chuti, dává se obvykle pevné formě dávky jako jsou tobolky přednost před dávkování kapalnou formou. Avšak pevné formy orálních dávek poskytují obvykle nižší biovyužitelnost než roztoky léčiva pro orální aplikaci. Cílem vývoje vhodné formy dávkování pomocí tobolek je získat takovou biovyužitelnost léčiva, která je co možná nejblíže ideální biovyužitelnost! vykazované formulací roztoku léčiva pro orální použití.
V poslední době bylo zjištěno, že sloučeniny inhibující HIV proteasu jsou užitečné pro inhibici HIV proteasy in vitro a in vivo, jsou užitečné pro inhibici infekcí
HIV (Human Immunodeficiency Virus) a jsou užitečné pro ošetřování AIDS ( ·· • · ·
Acquired ImmunoDeficiency Syndrome). Sloučeniny inhibující HIV proteasu jsou typicky charakterisovány nízkou biovyužitelností při orální aplikaci a je zde neustálá snaha o vyvíjení vylepšených forem dávek inhibitorů HIV proteasy pro ústní použití, které mají vhodnou biovyužitelnost, stabilitu a profily vedlejších efektů.
Příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu zahrnují N-(2(R)-hydroxy-1-(S)indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(tbutylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamid (t.j. indinavir) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 541168, zveřejněné 12. května 1993 a v US patentu č. 5,413,999, vydaném 9. května 1995, na něž obě se zde tímto odkazuje; N-terc. butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (t.j. saquinavir) a sloučeniny příbuzné, popsané v US patentu č. 5,196,438, vydaném
23. března 1993, na který se zde tímto odkazuje; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 532466, zveřejněné 17. března 1993, na kterou se zde tímto odkazuje; 1-naftoxyacetyl-beta-methylthioAla(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (t.j. 1Naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isochinolinoxyacetyl-betamethylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (t.j. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 490667, zveřejněné 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), na což obojí se zde tímto odkazuje; {1S-[1 R*(R*), 2S*]}N1[3-[[[(1,1-dimethyl)amino]karbonyl](2-methylpropyl)arnino]-2-hydroxy-1(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (t.j. SC-52151) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. W0 92/08701 zveřejněné
29. května 1992 a v PCT patentové přihlášce č. WO 93/23368 zveřejněné 25. listopadu 1993, na které obě se zde tímto odkazuje;
O
Ph' ‘<t ·· ·· (t.j. VX-478) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 94/055639 zveřejněné 17. března 1994, na kterou se zde tímto odkazuje;
(t.j. DMP-323) nebo
(t.j. DMP-450) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 93/07128 zveřejněné 15. dubna 1993, na kterou se zde tímto odkazuje;
O
9999949 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9 (t.j. AG1343, (nelfinavir)), popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09843 zveřejněné 13. dubna 1995 a v US patentu č. 5,484,926 vydaném 16. ledna 1996, na což obojí se zde tímto odkazuje;
(t.j. BMS 186,318) popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 580402 zveřejněné 26. ledna 1994, na kterou se zde tímto odkazuje;
N
H o
(t.j. SC-55389a) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 9506061, zveřejněné 2. března 1995, která se zde tímto cituje, a která byla publikovaná na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, D.C., 29.1 -2. 2. 1995), Sekce 88; a - · —
H o
O i- ..., • · ··· ··· ((t.j. BILA 1096 BS) popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 560268 zveřejněné 15. září 1993, na kterou se zde tímto odkazuje; a
CF3 (t.j. U-140690) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 9530670, zveřejněné 16. listopadu 1995, na kterou se zde tímto odkazuje; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kterékoliv ze shora uvedených sloučenin.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu obsahují sloučeniny vzorce
O
ί N 5^2 kde Ri je nižší alkyl a R2 a R3 jsou fenyly, a příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 94/14436 zveřejněné 7. července 1994 a v US patentu č. 5,541,206 vydaném 30. července 1996, na což obojí se zde tímto odkazuje. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro inhibici HIV infekcí a jsou tudíž užitečné pro ošetřování AIDS. Zejména sloučenina vzorce II byla shledána zvlášť efektivní jako inhibitor HIV proteasy.
II • · · · · · • ·
Nejvíce preferovanou sloučeninou vzorce II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methylN-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir; sloučenina III) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu představují také sloučeniny vzorce IV:
IV kde Ri je benzyl, R2 je benzyl nebo nižší alkyl, Ráje nižší alkyl a R5 je
a sloučeniny příbuzné nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, popsané v US patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997, na něž všechny se zde tímto odkazuje.
Preferovanou sloučeninou je sloučenina vzorce IV, v němž Ri a R2 jsou benzyl, R3 je isopropyl a R5 je
NH
Nejoblíbenější sloučeninou vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan (sloučenina V) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava sloučeniny V je popsána v US patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997.
Sloučenina III má ve vodě rozpustnost přibližně 6 mikrogramů na mililitr při pH>2. To je považováno za extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, a proto u sloučeniny III ve formě volné base lze očekávat, že bude mít velmi nízkou biovyužiteinost při orální aplikaci. A skutečně, sloučenina III ve formě volné base, podávaná jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakterisována biovyužiteinost! nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Adiční soli sloučeniny III s kyselinami ( na příklad bis-hydrochlorid, bis-tosylát, bis-methansulfonát a jim podobné) mají ve vodě rozpustnost <0,1 miligramu na mililitr. To je jen nepatrné zlepšení proti rozpustnosti volné base. Tato nízká rozpustnost ve vodě by prakticky neumožňovala podávání terapeutických množství adiční soli sloučeniny III s kyselinou jako vodného roztoku. Vzhledem k této nízké rozpustnosti ve vodě dále není překvapující, že bis-tosylát sloučeniny III, podávaný jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakteristický biovyužiteinost! nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Aby se získala vhodná forma orální dávky sloučeniny III, měla by být biovyužiteinost sloučeniny III nejméně 20 %. Vhodnější orální biovyužiteinost sloučeniny III z formy dávky by měla být větší než asi 40 % a ještě lépe pak asi 50 %.
Pokud by se u některých léčiv dala očekávat dobrá rozpustnost v organických rozpouštědlech, nebude nutné sledovat aby orální administrace takového roztoku dávala dobrou biovyužiteinost léčiva. Bylo zjštěno, že sloučenina III má dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, a že rozpustnost v takových rozpouštědlech se zvyšuje v přítomnosti farmaceuticky přijatelných mastných kyselinách s dlouhým řetězcem. Podávání roztoku ve formě enkapsulovaných dávek (měkké elastické tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky) poskytuje biovyužiteinost při orálním podání tak vysokou jako asi 60% nebo více.
Podstata vynálezu
V souhlase s předkládaným vynálezem je farmaceutická komposice, která je roztokem obsahujícím « · (a) sloučeninu inhibujřcí HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( výhodně sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir nebo VX-478), nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy (nejlépe sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir anebo VX-478)), (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
V nahoře uvedeném roztoku směsi preferovanými inhibitory HIV proteasy jsou jako individuální sloučeniny sloučeniny vzorců lil nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478. V nahoře uvedené směsi preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy jsou sloučenina vzorce III a sloučenina vzorce V, sloučenina vzorce III a saquinavir, sloučenina vzrorce III a indinavir, sloučenina vzorce III a nelfinavir, sloučenina vzorce III a VX-478, nelfinavir a sloučenina vzorce V, nelfinavir a saquinavir, nelfinavir a indinavir, nelfinavir a VX-478.
V souhlase s předkládaným vynálezem je také farmaceutická komposice, která je roztokem obsahujícím (a) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( nejlépe sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir nebo VX-478), nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy (nejlépe sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir anebo VX-478)),
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, při čemž roztok je enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
V nahoře uvedeném enkapsulovaném roztoku směsi preferovanými inhibitory HIV proteasy jsou jako individuální sloučeniny sloučeniny vzorců III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478. V nahoře uvedené směsi preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy jsou sloučenina vzorce III a sloučenina vzorce V, sloučenina vzorce III a saquinavir, sloučenina vzrorce III a indinavir, sloučenina vzorce III a nelfinavir, sloučenina vzorce III a VX-478, nelfinavir a sloučenina vzorce V, nelfinavir a saquinavir, nelfinavir a indinavir, nelfinavir a VX478.
Roztok směsi podle vynálezu může kvůli chemické stabilitě obsahovat také antioxidant, na příklad askorbovou kyselinu, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen), vitamin E, vitamin E PEG 1000 sukcinát a podobné.
Komposice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují pro inhibitory HIV proteasy zlepšenou biovyužitelnost při orální administraci.
Komposice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují při orální administraci zlepšenou biovyužitelnost zejména pro sloučeninu III ve srovnání s neformulovanou sloučeninou III (basí) nebo neformulovanou sloučeninou III (adiční sůl s kyselinou).
Výraz farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem, jak je zde používán, se vztahuje na nasycené, jednou nebo dvakrát nenasycené karboxylové kyseliny C12 až Cis, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Preferovanou mastnými kyselinami jsou jednou nenasycené C16-C20 karboxylové kyseliny, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Nejvýhodnější mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
Výraz farmaceuticky přijatelný alkohol, jak je zde používán, se vztahuje na alkoholy, které jsou kapalinami kolem teploty místnosti, přibližně 20°C, na příklad ethanol, propylenglykol, 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®, Gattefosse,
Westwood, NJ 07675), benzylalkohol, glycerol, polyethylenglykol 200, • · · ·
I · · · • · · • · · · · · • · «· ·· polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a podobné. Preferovaným farmaceuticky přijatelným alkoholem je ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směsi.
Výraz farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka, jak je zde používán, se vztahuje na farmaceuticky přijatelelnou neionogenní povrchově aktivní látku, na příklad polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje (na příklad polyoxyethylenglycerol triricinoleát nebo polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglycerol oxystearát (Cremophor® RH 40 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglykolem 40)) nebo Cremophor® RH 60 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglyasi 60), BASF Corp. a podobně) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, známé také jako blokové kopolymery polyoxyethylen polyoxypropylen nebo polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol, jako je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 a podobné (BASF Wyandotte Corp.) nebo monoestery mastných kyselin s polyoxyethylen(20) sorbitanem ( na příklad polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80), polyoxyethylen(20)sorbitan monostearát (Tween® 60), polyoxyethylen(20)sorbitan monopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20) a podobně) nebo sorbitanové estery mastných kyselin (včetně sorbitan laurátu, sorbitan oleátu, sorbitan palmitátu, sorbitan stearátu a podobně). Preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80) nebo sorbitanové estery mastných kyselin, na příklad sorbitan oleát. Nejvíce preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Preferovanou komposicí podle předkládaného vynálezu je roztok, který obsahuje (a) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V); nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( nejlépe sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir, nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV
proteasy (vhodně sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir), anebo nejlépe kombinaci sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce V v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 1 % do asi 40 %; vhodněji od asi 10 % do asi 40 %; nejlépe od asi 15 % do asi 40 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku a
(c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejlépe od asi 5 % do asi 15 %) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo představuje výhodně od asi 50 % do asi 99 % hmotnosti celkového roztoku. Nejvýhodněji představuje farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných rozpouštědel od asi 50 % do asi 75 % hmotnosti celkového roztoku.
Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují nejlépe (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % ďo asi 15 % hmotnosti celkového roztoku, nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku. Výhodněji zahrnují farmaceuticky přijatelná rozpouštědla (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti celkového roztoku, a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % hmotnosti celkového roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku. Ještě výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla představují (1) olejová kyselina v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti
• •fcfc • fcfc fcfc fcfc • fcfc fc • · · · celkového roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % hmotnosti celkového roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 10 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku.
V jednom z provedení vynálezu je výhodnější komposice podle vynálezu roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (lépe od 5 % do asi 25 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) 15 %) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Ještě více výhodná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (lépe od 5 % do asi 25 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji oď asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 15 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 10 % do asi 15 %) hmotnosti celkového roztoku a «· ·· « · · • · ·
• fc · ·* ···· fc · · · · · · • · · · · · ··· fc · fcfc·· · · · · • · · · · · • fc · ♦ · ·*· (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Nejvíce výhodná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 62 % do asi 64 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od asi 10 % do asi 12 %, výhodně asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku.
Jiná velmi preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku). Další velmi preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok
9 9 9 • · • 9 • 9* ·· ··»· * · ·
999 999 obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jiná velice preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a propylenglykol v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
V jiném provedení vynálezu preferovanější směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 35 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejlépe od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Preferovanější směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 35 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 20 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (nejlépe od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Nejvíce preferovanou směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které představuje (I) směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. Ve velmi preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
·· *·*♦
V jiném dalším provedení vynálezu je velmi preferovanou komposicí roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % (vhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 10 % do asi 98 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 98 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) z farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. Ve vhodnějším provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Ještě jiná velmi preferovaná komposice je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 10 % do asi 98 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 98 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku a «· · ·· ··<· ·· 9-9
9 9 9 9 9 ····
9-99 * · * · 9 · · · * • · 9999 999 99 999 999 ······ ·· ·· · ·· ··· ·· ·· (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství od asi 0 % do asi 20 % (nejlépe od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Velmi preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methyl-butanoyljamino-1,6-difenylhexanu v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % (výhodně od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % hmotnosti celkovéhoroztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou velmi preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který še skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3— methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v 'množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % (výhodně od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 10 % (výhodně od asi 6 % do asi 8 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok ···· ·* ·· ·· · ·0·0· ·· ♦· obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % hmotnosti celkovéhoroztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotností roztoku).
Nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo. v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové _ kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
·· · • · · • · · · • ·β··· · • · ·
Jinou nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá ·· · (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polýpropýlenglykolů v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku v farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které představuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 8 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá *· ” ..... ..... - (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a ·· · ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · 9 9 9 · ·«·· · 9 · · · ··· ··· ······ · · ·· 9 99 ··· ·· ·· (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl--butanoyl]amino-í;6-difenylhexanu v množství' asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotností roztoku a (c) z polyoxy! 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství ·· ·· • · 9 999
9 9 9 9
9 9 * ·β · ·<>
od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
V komposicích podle vynálezu jsou preferované inhibitory HIV proteasy vybírány mezi ritonavirem, 2S;3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1 -
• · · · · ···· • · · · · · • · · · · · ··· • ······· · · • · · · · · • · · · · ··· tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanem, indinavirem, saquinavirem, nelfinavirem a VX-478.
V komposicích podle vynálezu preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy obsahují ritonavir a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan, ritonavir a indinavir, ritonavir a saquinavir, ritonavir a nelfinavir, ritonavir a VX-478, saquinavir a nelfinavir, indinavir a nelfinavir, nelfinavir a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan a nelfinavir a VX-478.
V komposicích podle vynálezu, které obsahují směs ritonaviru a 2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu, je hmotmostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v rozmezí od asi 1:16 do asi 5:1 (nejraději od asi 1:8 do asi 3:1).
Sloučeniny vzorce I, II a IV obsahují dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a proto mohou existovat jako čisté diastereoisomery, směsi diastereoisomerů, diastereomerní racemáty nebo směsi diastereomerních racemátů. U předkládaného vynálezu se rozumí, že ve svém rozsahu zahrnuje všechny isomerní formy. Označení R a S konfigurace je zde používáno tak, jak je definováno v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Preferovaným isomerem sloučeniny vzorce II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methylN-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)= ’ methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan ( sloučenina III). Preferovaným isomerem sloučeniny vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6difenylhexan (sloučenina V).
Zde používaný výraz nižší alkyl se vztahuje na nerozvětvené nebo rozvětvené alkylové zbytky obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n- hexyl a podobně, ale neomezuje se jen na ně.
Sloučeniny inhibující HIV proteasu mohou být používány ve formě solí s anorganickými i organickými kyselinami. Mezi tyto soli patří následující, ale neomezuje se to jen na ně: acetát, adipát, alginát, citrát, asparagát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, sůl s kyselinou kafrovou, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát (sůl s kyselinou isethionovou), mléčnan, maleinát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, sůl s kyselinou pamoovou (4,4'methylen-bis(3-hydroxy-2-naftoovou), pektinát, persulfát, 3-fenylpropinát, piktát, pivalát, propionát sukcinát, tartarát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Basické dusík obsahující skupiny mohou být také kvarternisovány takovými činidly jako jsou halogenidy s nižšími alkyly jako je methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako jsou dimethyl-,diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou dečyl-, lauryl- myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je benzyl- a fenethylbromid a podobné. Takto se získávají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí jsou takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Další soli představují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako sodíkem, draslíkem, vápníkem nebo hořčíkem anebo s organickými basemi.
Komposice a preparace samotných měkkých elastických tobolek je v praxi běžná. Měkká elastická tobolka obsahuje typicky od asi 30 % do asi 50 % hmotnostních želatiny NF, od asi 10 % do asi 40 % hmotnostních změkčovadla nebo směsi změkčovadel a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostních vody. Při preparaci měkkých elastických tobolek jsou použitelnými změkčovadly glycerol, sorbitol nebo deriváty sorbitolu (jako na příklad sorbitol-speciál a podobné) nebo propylenglykol a podobně; nebo jejich kombinace.
Materiál na měkké elastické želatinové tobolky může také obsahovat aditiva jako konservační prostředky, zneprůhledňovací látky, pigmenty, barviva nebo příchutě a podobně.
• fcfc ·· ···· · · · · *·· ·.·· · · · · • fcfcfc · ···· · · · · • ······· · · « ··· ··· ······ ·· • · · fc···· fcfc ··
Pro zhotovení a plnění měkkých elastických tobolek mohou být využity nejrůznější metody, na příklad metoda bezešvých tobolek, rotační metoda (vyvinutá Schererem) nebo metoda užívající stroj Liner nebo stroj Accogel a podobně. Pro zhotovování tobolek mohou být také použity různé tvářecí stroje.
Typicky se měkká elastická tobolka připraví (1) preparací hmoty gelu, (2) enkapsulací plnícího materiálu (tvoření, plnění a zatavení tobolky) a (3) vysušením gelovité hmoty.
Během preparace hmoty gelu se ingredience, které gelovitá hmota obsahuje (typicky želatinu, vodu a změkčovadlo), promísí, aby se vytvořilo jednotné, jakoby nakynuté těsto. Po promísení se těstovitá hmota gelu roztaví, nejlépe ve vakuu a roztavená hmota gelu se přenese do zahřívaných zásobníků. K roztavené hmotě gelu mohou být přidána barviva a jiná aditiva, která se potom promísí až je směs jednotná.
Při jedné z metod je potom pro enkapsulací kapalné náplně tobolky používáno rotační lisovací zařízení pro enkapsulací. Při této metodě jsou obvykle dva pásky gelu plněny mezi dvěma rotujícími lisovacími formami. Raznice tvoří spárované kapsy, které vytvářejí z měkkéko gelu tvar a obstarávají zatavení. V okamžiku kdy jsou spárované poloviny kapes pro tobolku v jedné řadě, vstřikne se klínem pro enkapsulací mezi pásky gelu plnící materiál. Měkký gel se potom vytvaruje a zataví tlakem mezi raznicemi a teplem použitým u klínu pro enkapsulací.
Nakonec se naplněné tobolky z měkkého gelu usuší. Při jednom způsobu se naplněné tobolky nejprve umístí do rotační sušičky s prostředím s nízkou vlhkostí a nuceným oběhem vzduchu. Konečným stupněm sušícího procesu je vyprázdnění naplněných, měkkých gelových tobolek z rotační sušičky a jejich rozprostření v jedné vrstvě na mělké tácy pro sušení a nad nimi se nechá cirkulovaF vzduch s nízkou vlhkostí nejméně pod 50 % relativní vlhkosti. Sušící proces se ukončí přemístěním měkkých tobolek do hlubokých transportních táců.
Vhodné měkké elastické želatinové tobolky vyrábí R.P. Scherer Corp.
Tvrdé želatinové tobolky lze nakupovat od Capsugel, Greenwood, SC a jiných dodavatelů. Tobolky se plní ručně nebo zařízením pro plnění tobolek. Cílový poměr objem/hmotnost pro naplění závisí na potenci plnícího roztoku v kombinaci se silou požadovanou pro dávku.
• · ft · · 4
- ······ ··· · · · · • ····· ftft* * · ··· ftftft • ftftft·· ·· ftft · ·· ftftft ·· ftft
Komposice podle tohoto vynálezu mohou být obvykle připraveny následujícím způsobem. Při teplotě místnosti se smísí farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelný alkohol spolu s antioxidantem. Přidá se inhibitor HIV proteasy nebo směs inhibitorů HIV proteasy a míchá se dokud nedojde k rozpuštění. Za míchání se přidá farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka.
Do tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých elastických želatinových tobolek se plní příslušný objem vzniklé směsi, který je zapotřebí k poskytnutí požadované dávky sloučeniny(sloučenin) inhibující(inhibujících ) HIV proteasu.
Následující příklady budou sloužit k další ilustraci vynálezu.
jft,
Příkladv provedení vynálezu
Příklad 1 (neformulovaná tobolka)
Množství sloučeniny III (volná base) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s 10 ml vody podány vyhladovělým psům.
Příklad 2 (tobolka)
Množství sloučeniny III (volná base) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nevyhladovělým psům.
.Příklad 3 (tobolka) - - - - - <
Množství bis-tosylátu sloučeniny III ekvivalentní dávce 5 mg/kg sloučeniny III (ekvivalent base) bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0).
Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nakrmeným psům.
Příklad 4 (tobolka)
Složka__% hmotnostní ritonavir (volná base)
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
olejová kyselina, 6321, NF 69,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 5 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
Tween® 80 (NF) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 6 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
Tween® 20 (NF) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 7 (tobolka nebo SEC)
Složka---------.....- ’ - — % hmotnostní
ritonavir (volná base) 20
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5
olejová kyselina, 6321, NF 64,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (649,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Tento roztok byl zahříván kolem 33°C (28°- 37°C) a při této teplotě byl udržován. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se nechal ochladit na teplotu místnosti (20°- 30°C). Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,5 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC nebo 1,0 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 8 (tobolka)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 4,5 sorbitan monooleát 0,5 olejová kyselina, 6321, NF 64,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 9 (tobolka nebo SEC)
Složka _% hmotnostní ritonavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 59,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (599,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Tento roztok byl zahříván kolem 33°C (28°- 37°C) a při této teplotě byl udržován. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se nechal ochladit na teplotu místnosti (20°- 30°C). Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,5 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC nebo 1,0 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 10 (tobolka)
Složka_% hmotnostní ritoavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 12 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 6 olejová kyselina, 6321, NF 61,95 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,05
Mísící tank byl profukován dusíkem. Pod ochrannou dusíkovou atmosférou byl navážen ethanol (118 g). Do druhého mísícího tanku byly naplněny ethanol (2 g) a butylovaný hydroxytoluen (0,5 g) a pod atmosférou dusíku byly míchány až do vzájemného rozpuštění. Hlavní mísící tank byl nastaven na teplotu 28°C (rozsah 23°- 33°C). Do hlavního mísícího tanku byla naplněna olejová kyselina (614,5 g) a bylo započato s mícháním. Do hlavního mísícího tanku byl přičiněn ritonavir (200 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Do hlavního mísícího tanku byl přidán ethanol a směs ethanol/butylovaný hydroxytoluen a roztok byl míchán do vyčeření. Do hlavního mísícího tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (60 g). Do hlavního mísícího tanku byla pak přičiněna olejová kyselina (5 g) a bylo mícháno až do vyčeření. Vzniklý roztok byl prolit sítem 70 mesh nebo jemným filtrem pro uskladnění při 2°-8°C pod dusíkem před enkapsulací. Získaný roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1000 mg roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 200 mg ritonaviru/SEC nebo (500 mg roztoku/SEC) pro získání dávky 100 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 11 (SEC)
Složka___% hmotnostní sloučenina V (volná base) r» • ·
49,99
0,01 ·· ·· • «fc 4 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) olejová kyselina, 6321, NF butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byla do tanku přidávána sloučenina V (300 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,333 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg sloučeniny V/SEC nebo 0,667 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg sloučeniny V/SEC.
Příklad 12 (tobolka)
Složka _% hmotnostní ritonavir (volná base) 9 sloučenina V (volná base) 27 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 43,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 13 (tobolka)
Složka___% hmotnostní ritonavir (volná base) 7,5 sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 42,49 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01 ·· *9 » ♦ ♦ I
Příklad 14 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 17,5
sloučenina V (volná base) 17,5
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví tost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 44,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 15 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 14
sloučenina V (volná base) 28
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví itost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 37,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 16 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 9
sloučenina V (volná base) 27
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňov itost 200) 5
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 48,49
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 17 (tobolka)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 7,5
·· · ···· ·« ·· • · · · · · ··<· ·· · >· · · · ·· · ····· · · · · sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 47,49 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 18 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 5 sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 44,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (449,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (50 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina V (300 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před plněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 19A (SEC) ----- - — --- .......- ------—
Složka___% hmotnostní ritonavir (volná base) 15 sloučenina V (volná base) 15 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
0 00 0 0
0 • 000 ·· 0
0·· 0 0 0 0 0 0
00000 0 «
0 0 0
0 0 0 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0
00
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (150 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina V (150 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1 g roztoku/SEC), aby se v každé dávce zajistilo 150 mg ritonaviru a sloučeniny V/SEC.
Příklad 19B (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 15
sloučenina V (volná base) 15
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví itost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 5
olejová kyselina, 6321, NF 54,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 20 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 15
sloučenina V (volná base) 5
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví itost 200) 10
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
olejová kyselina, 6321, NF 59,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 21 (SEC)
Složka % hmotnostní
Cy ·· ·
'· · · «
• · · ·· ··
ritonavir (volná base) 10
sloučenina V (volná base) 20
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 22 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 10
sloučenina V (volná base) 20
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 6
olejová kyselina, 6321, NF 53,97
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 23 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 11
sloučenina V (volná base) 22
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 49,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) - -” · - - ” — —..... 10 —
butylpvaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 24 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 9
sloučenina V (volná base) 27
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
·· ···· • · · ·
olejová kyselina, 6321, NF 46,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 25 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 6,5
sloučenina V (volná base) 32,5
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 43,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 26 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 4,4
sloučenina V (volná base) 35
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 53,07
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 27 (SEC)' .... .
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 5
sloučenina V (volná base) 30
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 47,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
• · · • · ♦ ·
99 99 9 9 fcfcfcfc 9 · • · · · fc · ·
9 9 9
99 999
99
9 fc • · · •·· 9 9 9
9
9 9 9
Příklad 28 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 5
sloučenina V (volná base) 30
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 6
olejová kyselina, 6321, NF 48,97
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 29 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 10
sloučenina V (volná base) 20
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a propylenglykol (75 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,3 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (100 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku.Bylo zahříváno jak bylo potřeba.. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Sloučenina V (200 g) byla pak pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Bylo zahříváno jak bylo potřeba. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 30 (SEC)
Složka____% hmotnostní ritonavir (volná base)
5,5 • fc . ««fc • · «fc • · · · < fcfc · fcfc* fc·· • · fcfc fcfc ·» « • · · • « · « • « ···« • · « sloučenina V (volná base) propylenglykol (US Pharmacopoeia) olejová kyselina, 6321, NF polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
Příklad 31 (SEC)
Složka ritonavir (volná base) sloučenina V (volná base) propylenglykol (US Pharmacopoeia) olejová kyselina, 6321, NF polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
7,5
43,97
0,03 % hmotnostní
6,0
7,5
52,47
0,03
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a butylovaný hydroxytoluen (0,3 g) byly vloženy do tanku a smíseny. Do tanku byl přidán propylenglykol (75,0 g). Pak byl pomalu do tanku přidáván ritonavir (60 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Bylo zahříváno jak bylo zapotřebí. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Sloučenina V (240 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1 g roztoku/SEC), aby se v každé dávce zajistilo 60 mg ritonaviru a 240 mg sloučeniny V/SEC.
Příklad 32 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 5 sloučenina V (volná base) 25 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
39 ·· * ·· ···· • · · · · » · • fe « · · · ··· · • · ···· · · · 4 · • · v · · · ·· · ·· ···
Příklad 33 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 8
sloučenina V (volná base) 24
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 50,47
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 34 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 8,25
sloučenina V (volná base) 22
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5
olejová kyselina, 6321, NF 52,22
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 35 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 20
propylenglykol (US Pharmacopoeia) 5
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 5
olejová kyselina, 6321, NF 69,99
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 36 (SEC)
Složka % hmotnostní
ritonavir (volná base) 10
• · « · ·· «·
sloučenina V (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (100 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Pomalu byla pak do tanku přidávána sloučenina V (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku.. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 37 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 13 sloučenina V (volná base) 17 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 38 (SEC)
Složka__% hmotnostní ritonavir (volná base) 13 sloučenina V (volná base) 17 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 39 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 15 sloučenina V (volná base) 15 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 40 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methvl-N-((2-isopropvl-4-thiazolyl)methvl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolvl)-methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenvl-3-hydroxvhexan (ritonavir; sloučenina III)
Sloučenina III může být připravena podle postupů uveřejněných v US patentu č. 5,541,206, vydaného 30. července 1996 a US patentu č. 5,49.1,253, vydaného 13. února 1996, US patentu č. 5,567,823, vydaného 22. října 1996, US patentové přihlášce č. 08/673,445, podané 28. června 1996 a US patentové přihlášce č. 08/862,951, podané 30. května 1997, na něž všechny se zde tímto odkazuje.
Příklad 41 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethvlfenoxyacetyl)amino-3-hydroxv-5-í2S-(1tetrahvdropvrimid-2-onyl)-3-methvl-butanovPamino-1,6-difenylhexan (sloučenina V)
Sloučenina III může být připravena podle postupů uveřejněných v US patentové přihlášce č. 08/753, podané 21. listopadu 1996 a Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 19. června 1997, na které se zde tímto odkazuje.
Protokol studií biovyužitelnosti orální aplikace
Psi (bíglové, smíšené pohlaví, hmotnost 7 - 14 kg) byli před dávkováním přes noc vyhladověni, ale vody jim bylo poskytnuto ad libitum. Každý pes přibližně 30 ί» minut před dávkováním dostal subkutánně dávku 100 i g/kg histaminu. Každý pes obdržel jednotnou pevnou formu dávky odpovídající dávce léčiva 5 mg/kg. Po dávce následovalo přibližně 10 ml vody. Vzorky krve byly od každého zvířete odebrány před dávkováním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6,8,10 a 12 hodin po podání léčiva. Od červených krvinek byla oddělena plasma centrifugováním a než byla analyzována byla zmrazená (-30°C). Koncentrace matečného léčiva byla určována reversně fázovou HPLC s detekcí pomocí UV o nízké vlnové délce, následovanou u vzorků plasmy extrakcí kapalina-kapalina. Plocha pod křivkou odpovídající matečnému léčivu, byla po dobu průběhu studie vypočítávána lichoběžníkovou metodou. Absolutní biovyužitelnost každé testované komposice byla vypočtena srovnáním plochy pod křivkou po orálním dávkování s tou, která byla získána při jednotné intravenosní dávce. Každá tobolka nebo komposice v tobolce byla hodnocena ve skupině obsahující nejméně šest psů; udávané hodnoty jsou průměry pro každou skupinu psů. Průměrná data břovyužitelnosti pro směsi z příkladů provedení jsou uvedena v Tabulce 1.
TABULKA 1
Příklad číslo průměr Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 7 Příklad 8 Příklad 9 % Biovyužitelnosti,
0,0
0,0
2,5
38.8
39.6
55.7
40,3
61.9
Tato data ukazují, že komposice v roztoku poskytují výrazně lepší biovyužitelnost než neformulovaná sloučenina III. K tomu ještě roztok komposice fl · fl · • fl ·· enkapsulovaný ve tvrdé želatinové tobolce nebo měkké tobolce vykázal do značné míry zlepšenou biovyužitelnost.
Sloučeniny Ι,ΙΙ, III, IV a V jsou inhibitory HIV proteasy. Jsou užitečné pro inhibicí HIV infekce a při ošetřování AIDS u lidí. Celková denní dávka sloučenin I, II, nebo III podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být na příklad v množstvích od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Celková denní dávka sloučenin IV nebo V podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být na příklad v množstvích od 0,001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Jednotkové dávky komposic mohou obsahovat takové množství alikvotních podílů, aby vydaly dohromady denní dávku. Je však třeba chápat, že úroveň specifické dávky u jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, léčivech podávaných v kombinaci a závažnosti konkrétního onemocnění podstupujícího terapii.
Shora uvedené je pouze ilustrací vynálezu a není zamýšleno jako omezení vynálezu na uvedené sloučeniny, metody a směsi. Variace a změny, které jsou zřejmé těm, co se v oboru vyznají, je třeba považovat za spadající do rozsahu a povahy vynálezu, definovaných v přiložených patentových nárocích.

Claims (50)

1. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že je roztokem, který obsahuje (c) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu, (d) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (e) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
2. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (c) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu, v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (d) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (e) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku.
3. Komposice podle nároku i, vyznačující se tím, že roztok je enkapsulován ve tvrdé želatinové tobolce nebo v měkké elastické želatinové tobolce.
4. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku (2) a ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
··· ···
5. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
6. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) olejovou kyselinu množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 10 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
7. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je volena ze skupiny, kterou tvoří (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmethyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5thiazolyl)- methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir);
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan; N-(2(R)-hydroxy-1 -(S)-indanyl)2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)piperazinyl))-pentenamid (indinavir); N-terc. butyI-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamid (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid; ; 1 -naftoxyacetyl-betamethylthio-Ala(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid; 5isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3, etftrL thiazolidin-4-t-butylamid; {(1S-(1R*(R*), 2S*)}-N1(3-((((1,1-dimetF^Í)amino]karbonyl)(2-methylpropyl)amino)-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl)-2-((2-chinolinylkarbonyl)t amino)butandiamid;
nh2 o
• · • ·
Ph' ··♦· nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv ze shora uvedených sloučenin.
8. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan, indinavir, saquinavir, nelfinavir nebo VX-478.
9. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a jiné sloučeniny inhibující HIV proteasu.
10. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kombinací sloučenin inhibujících HIV proteasu je:
ritonavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan; ritonavir a indinavir;
ritonavir a saquinavir; ritonavir a nelfinavir; ritonavir a VX-478; saquinavir a nelfinavir;
• · indinavir a nelfinavir;
nelfinavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan; nebo nelfinavir a VX-478.
11. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu.
12. Komposice podie nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
13. Komposice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
14. Komposice podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje_______ (a) ritonavir v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
15. Komposice podle nároku 14, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
16. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 15 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 15 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
17. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asiA% do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
18. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
• · · · ft · • · ftft ftftft ftftft • ftft ftft • ft ftftft ftft ftft
19. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 62 % do asi 64 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a é (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi #% celkové hmotnosti roztoku.
20. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 5 %' celkové hmotnosti roztoku.
21. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
22. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydrópyrimid-2-óhyl)-3-methyl-bútanóýljámiho-1,6-difenyÍhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a
99 9 »9·9
9 · (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku.
23. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5 % do asi 35 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotností roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 2 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
24. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1.tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do, asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 5 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
25. Komposice podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5 % do asi 35 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (!) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
26. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrímid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
27. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky
JO přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi-20% do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a • fc ···· • fc · • · fcfcfc fcfc · • · · • fc fcfcfc (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
28. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 120 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
29. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 10 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi O % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
30. Komposice podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 10 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
31. Komposice podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a (25.35.55) -2-(2,6-dímethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
32. Komposice podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
♦ ···· • · • · · · ♦ · ·
33. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
34. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 15% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
35. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 5% celkové hmotnosti roztoku, . ......... _ .
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
36. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a
Λ-Ζ> · · · · · · · oo ·· · ·· ··· ·· « hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:16 do asi 5:1.
37. Komposice podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:8 do asi 3:1.
38. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanoi v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
39. Komposice podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 6 % do asi 8 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
40. Komposice podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
41. Komposice podle nároku 40, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 6 % do asi 8 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
42. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methy!-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 24% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
43. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)58 ♦· 0»00 00 ·0 • 00 · 0 · ·
0 000· 0 00 ·
0 0 0.0 ··· 00 0
0 0 0 0 · *0 000 00 ··
3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 25% celkové hmotnosti roztoku, (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku.
44. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 8 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 24% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkovéhmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
45. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a -(c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
46. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku,
99 ···· • * « · » · ·'« • 4 • · ·· ··· ·· ·· • · · · * · · · • · · · · · · • · (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
47. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkovéhmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
48. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku....._.....
49. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-dÍfenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:16 do asi 5:1.
or\ 99 · ·· · *
60 · ♦· ♦·· ··
50. Komposice podle nároku 47, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:8 do asi 3:1.
CZ0160299A 1996-11-21 1997-11-12 Farmaceutická kompozice CZ299728B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75439096A 1996-11-21 1996-11-21
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) 1996-11-21 1997-11-12 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160299A3 true CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
CZ299728B6 CZ299728B6 (cs) 2008-11-05

Family

ID=25034589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0160299A CZ299728B6 (cs) 1996-11-21 1997-11-12 Farmaceutická kompozice

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0942721B1 (cs)
JP (2) JP3592337B2 (cs)
KR (2) KR100516567B1 (cs)
CN (3) CN1250219C (cs)
AR (2) AR010634A1 (cs)
AT (1) ATE231393T1 (cs)
AU (1) AU717546B2 (cs)
BG (1) BG64411B1 (cs)
BR (1) BR9714310A (cs)
CA (2) CA2271196C (cs)
CZ (1) CZ299728B6 (cs)
DE (1) DE69718668T2 (cs)
DK (1) DK0942721T3 (cs)
ES (1) ES2191862T3 (cs)
HK (1) HK1053787A1 (cs)
HU (1) HU224319B1 (cs)
IL (1) IL129300A (cs)
NO (1) NO326927B1 (cs)
NZ (1) NZ335002A (cs)
PL (1) PL190185B1 (cs)
PT (1) PT942721E (cs)
SK (1) SK285022B6 (cs)
TR (1) TR199901129T2 (cs)
TW (1) TW475895B (cs)
WO (1) WO1998022106A1 (cs)
ZA (1) ZA9710071B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6121313A (en) * 1997-07-29 2000-09-19 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical composition in a form of self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
SI0999826T1 (en) * 1997-07-29 2004-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
KR100509131B1 (ko) * 1997-07-29 2005-08-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 산성 친지성 화합물의, 자가유화 제제 형태의 제약 조성물
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
MY145265A (en) * 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
CA2346131C (en) * 1998-11-04 2013-01-15 Pharmacia & Upjohn Company Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
DK1183026T3 (da) * 1999-06-04 2006-11-06 Abbott Lab Forbedrede farmaceutiske formuleringer omfattende ritonavir
CA2359945C (en) * 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
DE60019334T2 (de) * 1999-12-09 2005-09-08 Alza Corp., Mountain View Antivirale arznei
ES2304990T3 (es) 2000-01-19 2008-11-01 Abbott Laboratories Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas.
WO2001082919A2 (en) * 2000-05-04 2001-11-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
JP2005508294A (ja) * 2001-05-25 2005-03-31 アボット・ラボラトリーズ リトナビルおよび/またはロピナビルを含む軟弾性カプセル
BR0202252A (pt) * 2002-06-12 2004-06-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
WO2006014282A2 (en) 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
CA2837266A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
CN104411300A (zh) 2012-05-03 2015-03-11 希普拉有限公司 抗逆转录病毒组合物
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company C型肝炎ウイルス阻害剤
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
KR100268694B1 (ko) * 1991-10-11 2000-10-16 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체
SG52731A1 (en) * 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE141265T1 (de) * 1992-05-20 1996-08-15 Searle & Co Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
PT727419E (pt) * 1992-12-29 2002-08-30 Abbott Lab Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.

Also Published As

Publication number Publication date
DE69718668T2 (de) 2003-10-02
IL129300A (en) 2003-07-06
AR048891A2 (es) 2006-06-07
BR9714310A (pt) 2000-05-02
IL129300A0 (en) 2000-02-17
AR010634A1 (es) 2000-06-28
TW475895B (en) 2002-02-11
CN1250219C (zh) 2006-04-12
NZ335002A (en) 2001-08-31
CN101103984A (zh) 2008-01-16
KR100516567B1 (ko) 2005-09-22
CN1989963A (zh) 2007-07-04
PT942721E (pt) 2003-06-30
JP2000515555A (ja) 2000-11-21
KR20000057169A (ko) 2000-09-15
HU224319B1 (hu) 2005-07-28
PL336980A1 (en) 2000-07-31
JP4523799B2 (ja) 2010-08-11
KR20040004426A (ko) 2004-01-13
CN1248914A (zh) 2000-03-29
EP1283041A1 (en) 2003-02-12
DK0942721T3 (da) 2003-05-19
AU717546B2 (en) 2000-03-30
HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
KR100478075B1 (ko) 2005-03-23
EP0942721B1 (en) 2003-01-22
NO992427L (no) 1999-07-20
CA2271196C (en) 2005-06-28
HK1053787A1 (zh) 2003-11-07
DE69718668D1 (de) 2003-02-27
ZA9710071B (en) 1998-05-25
WO1998022106A1 (en) 1998-05-28
ES2191862T3 (es) 2003-09-16
TR199901129T2 (xx) 2001-05-21
CZ299728B6 (cs) 2008-11-05
BG64411B1 (bg) 2005-01-31
EP0942721A1 (en) 1999-09-22
BG103425A (en) 2000-04-28
ATE231393T1 (de) 2003-02-15
NO992427D0 (no) 1999-05-20
CA2505430A1 (en) 1998-05-28
HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
JP2004346077A (ja) 2004-12-09
SK285022B6 (sk) 2006-04-06
CA2271196A1 (en) 1998-05-28
AU5257398A (en) 1998-06-10
PL190185B1 (pl) 2005-11-30
SK65599A3 (en) 1999-12-10
CN1989963B (zh) 2011-06-29
JP3592337B2 (ja) 2004-11-24
NO326927B1 (no) 2009-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100516567B1 (ko) Hiv 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물
US6521651B1 (en) Pharmaceutical composition
EP0721330B1 (en) Pharmaceutical composition
US5948436A (en) Pharmaceutical composition
EP1183026B1 (en) Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir
AU757970B2 (en) Pharmaceutical composition
EP2269591A2 (en) Improved pharmaceutical formulations
JP2005508294A (ja) リトナビルおよび/またはロピナビルを含む軟弾性カプセル
US6645961B1 (en) Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171112