CZ160299A3 - Farmaceutická kompozice - Google Patents
Farmaceutická kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ160299A3 CZ160299A3 CZ991602A CZ160299A CZ160299A3 CZ 160299 A3 CZ160299 A3 CZ 160299A3 CZ 991602 A CZ991602 A CZ 991602A CZ 160299 A CZ160299 A CZ 160299A CZ 160299 A3 CZ160299 A3 CZ 160299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- amount
- total weight
- amino
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 227
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims abstract description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 131
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 129
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims description 85
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 78
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 78
- -1 2,6-dimethyl-phenoxy-acetyl Chemical group 0.000 claims description 64
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 42
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 42
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 claims description 35
- AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 1,6-diphenylhexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCCCCC1=CC=CC=C1 AMPWQTJNJASABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 25
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 25
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 23
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 22
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 6
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MZDYAVCNKNXCIS-ONEGZZNKSA-N (e)-pent-2-enamide Chemical compound CC\C=C\C(N)=O MZDYAVCNKNXCIS-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 55
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 321
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 126
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 126
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 126
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 70
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 37
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 23
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 22
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N (4R,5S,6S,7R)-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-bis[4-(hydroxymethyl)benzyl]-1,3-diazepan-2-one Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1C(=O)N(CC=2C=CC(CO)=CC=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 XCVGQMUMMDXKCY-WZJLIZBTSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical class CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical group CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[[(2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl]butyl]amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H](CC=1C=CC(OCC(=O)N2CCOCC2)=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OQHZMGOXOOOFEE-SYQUUIDJSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Pro sloučeniny, které jsou inhibitory HIV proteasy je popisována kapalná farmaceutická komposice poskytující zlepšenou biovyužitelnost. Komposice je roztokem, který obsahuje zejména (a) inhibitor HIV proteasy, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo a případně (c) povrchově aktivní látku. Komposice může být případně enkapsulována buď do tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých elastických tobolek (SEC).
Dosavadní stav techniky
Jedním z měřítek potenciální užitečnosti formy orální dávky nového farmaceutického činidla je biovyužitelnost zaznamenávaná po orálním podání formy dávky. Biovyužitelnost léčiva při ústní aplikaci může ovlivňovat řada faktorů. Tyto faktory zahrnují rozpustnost ve vodě, absorpci léčiva v gastrointestinálním traktu, sílu dávky a efekt po prvním pokusu. Rozpustnost ve vodě je mezi těmito faktory jedním z nejvýznamějších. Pokud je léčivo ve vodě málo rozpustné, zkouší se často zjistit soli nebo jiné deriváty léčiva, které mají lepší rozpustnost ve vodě. Když bylo shledáno, že sůl nebo jiný derivát léčiva má dobrou rozpustnost ve vodě, má se obecně za to, že formulace vodného roztoku této soli nebo derivátu poskytne optimální biovyužitelnost při orální aplikaci, Biovyužitelnost formulace roztoku léčiva pro orální aplikaci se potom obvykle používá jako standard nebo ideální biovyužitelnost, se kterou se poměřují další formy pro orální dávkování.
Z různých důvodů, jako je pohodlí pacienta a zamaskovávání chuti, dává se obvykle pevné formě dávky jako jsou tobolky přednost před dávkování kapalnou formou. Avšak pevné formy orálních dávek poskytují obvykle nižší biovyužitelnost než roztoky léčiva pro orální aplikaci. Cílem vývoje vhodné formy dávkování pomocí tobolek je získat takovou biovyužitelnost léčiva, která je co možná nejblíže ideální biovyužitelnost! vykazované formulací roztoku léčiva pro orální použití.
V poslední době bylo zjištěno, že sloučeniny inhibující HIV proteasu jsou užitečné pro inhibici HIV proteasy in vitro a in vivo, jsou užitečné pro inhibici infekcí
HIV (Human Immunodeficiency Virus) a jsou užitečné pro ošetřování AIDS ( ·· • · ·
Acquired ImmunoDeficiency Syndrome). Sloučeniny inhibující HIV proteasu jsou typicky charakterisovány nízkou biovyužitelností při orální aplikaci a je zde neustálá snaha o vyvíjení vylepšených forem dávek inhibitorů HIV proteasy pro ústní použití, které mají vhodnou biovyužitelnost, stabilitu a profily vedlejších efektů.
Příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu zahrnují N-(2(R)-hydroxy-1-(S)indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(tbutylkarboxamido)-piperazinyl))-pentenamid (t.j. indinavir) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 541168, zveřejněné 12. května 1993 a v US patentu č. 5,413,999, vydaném 9. května 1995, na něž obě se zde tímto odkazuje; N-terc. butyl-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[[N-(2chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-karboxamid (t.j. saquinavir) a sloučeniny příbuzné, popsané v US patentu č. 5,196,438, vydaném
23. března 1993, na který se zde tímto odkazuje; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 532466, zveřejněné 17. března 1993, na kterou se zde tímto odkazuje; 1-naftoxyacetyl-beta-methylthioAla(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (t.j. 1Naftoxyacetyl-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-isochinolinoxyacetyl-betamethylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid (t.j. iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) a příbuzné sloučeniny, popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 490667, zveřejněné 17. června 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), na což obojí se zde tímto odkazuje; {1S-[1 R*(R*), 2S*]}N1[3-[[[(1,1-dimethyl)amino]karbonyl](2-methylpropyl)arnino]-2-hydroxy-1(fenylmethyl)propyl]-2-[(2-chinolinylkarbonyl)amino]-butandiamid (t.j. SC-52151) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. W0 92/08701 zveřejněné
29. května 1992 a v PCT patentové přihlášce č. WO 93/23368 zveřejněné 25. listopadu 1993, na které obě se zde tímto odkazuje;
O
Ph' ‘<t ·· ·· (t.j. VX-478) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 94/055639 zveřejněné 17. března 1994, na kterou se zde tímto odkazuje;
(t.j. DMP-323) nebo
(t.j. DMP-450) a sloučeniny příbuzné, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 93/07128 zveřejněné 15. dubna 1993, na kterou se zde tímto odkazuje;
O
9999949 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9 9 9 (t.j. AG1343, (nelfinavir)), popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 95/09843 zveřejněné 13. dubna 1995 a v US patentu č. 5,484,926 vydaném 16. ledna 1996, na což obojí se zde tímto odkazuje;
(t.j. BMS 186,318) popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 580402 zveřejněné 26. ledna 1994, na kterou se zde tímto odkazuje;
N
H o
(t.j. SC-55389a) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 9506061, zveřejněné 2. března 1995, která se zde tímto cituje, a která byla publikovaná na 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, D.C., 29.1 -2. 2. 1995), Sekce 88; a - · —
H o
O i- ..., • · ··· ··· ((t.j. BILA 1096 BS) popsané v Evropské patentové přihlášce č. EP 560268 zveřejněné 15. září 1993, na kterou se zde tímto odkazuje; a
CF3 (t.j. U-140690) a příbuzné sloučeniny popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 9530670, zveřejněné 16. listopadu 1995, na kterou se zde tímto odkazuje; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kterékoliv ze shora uvedených sloučenin.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu obsahují sloučeniny vzorce
O
ί N 5^2 kde Ri je nižší alkyl a R2 a R3 jsou fenyly, a příbuzné sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, popsané v PCT patentové přihlášce č. WO 94/14436 zveřejněné 7. července 1994 a v US patentu č. 5,541,206 vydaném 30. července 1996, na což obojí se zde tímto odkazuje. Sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro inhibici HIV infekcí a jsou tudíž užitečné pro ošetřování AIDS. Zejména sloučenina vzorce II byla shledána zvlášť efektivní jako inhibitor HIV proteasy.
II • · · · · · • ·
Nejvíce preferovanou sloučeninou vzorce II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methylN-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir; sloučenina III) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další příklady sloučenin inhibujících HIV proteasu představují také sloučeniny vzorce IV:
IV kde Ri je benzyl, R2 je benzyl nebo nižší alkyl, Ráje nižší alkyl a R5 je
a sloučeniny příbuzné nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, popsané v US patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997, na něž všechny se zde tímto odkazuje.
Preferovanou sloučeninou je sloučenina vzorce IV, v němž Ri a R2 jsou benzyl, R3 je isopropyl a R5 je
NH
Nejoblíbenější sloučeninou vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan (sloučenina V) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Příprava sloučeniny V je popsána v US patentové přihlášce č. 08/572,226, podané 13. prosince 1996 a v US patentové přihlášce č. 08/753,201, podané 21. listopadu 1996 a mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 16. června 1997.
Sloučenina III má ve vodě rozpustnost přibližně 6 mikrogramů na mililitr při pH>2. To je považováno za extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, a proto u sloučeniny III ve formě volné base lze očekávat, že bude mít velmi nízkou biovyužiteinost při orální aplikaci. A skutečně, sloučenina III ve formě volné base, podávaná jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakterisována biovyužiteinost! nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Adiční soli sloučeniny III s kyselinami ( na příklad bis-hydrochlorid, bis-tosylát, bis-methansulfonát a jim podobné) mají ve vodě rozpustnost <0,1 miligramu na mililitr. To je jen nepatrné zlepšení proti rozpustnosti volné base. Tato nízká rozpustnost ve vodě by prakticky neumožňovala podávání terapeutických množství adiční soli sloučeniny III s kyselinou jako vodného roztoku. Vzhledem k této nízké rozpustnosti ve vodě dále není překvapující, že bis-tosylát sloučeniny III, podávaný jako nezformulovaná pevná látka v dávkách ve formě tobolek, je charakteristický biovyužiteinost! nižší než 2 % podle orální dávky 5 mg/kg u psů.
Aby se získala vhodná forma orální dávky sloučeniny III, měla by být biovyužiteinost sloučeniny III nejméně 20 %. Vhodnější orální biovyužiteinost sloučeniny III z formy dávky by měla být větší než asi 40 % a ještě lépe pak asi 50 %.
Pokud by se u některých léčiv dala očekávat dobrá rozpustnost v organických rozpouštědlech, nebude nutné sledovat aby orální administrace takového roztoku dávala dobrou biovyužiteinost léčiva. Bylo zjštěno, že sloučenina III má dobrou rozpustnost ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, a že rozpustnost v takových rozpouštědlech se zvyšuje v přítomnosti farmaceuticky přijatelných mastných kyselinách s dlouhým řetězcem. Podávání roztoku ve formě enkapsulovaných dávek (měkké elastické tobolky nebo tvrdé želatinové tobolky) poskytuje biovyužiteinost při orálním podání tak vysokou jako asi 60% nebo více.
Podstata vynálezu
V souhlase s předkládaným vynálezem je farmaceutická komposice, která je roztokem obsahujícím « · (a) sloučeninu inhibujřcí HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( výhodně sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir nebo VX-478), nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy (nejlépe sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir anebo VX-478)), (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
V nahoře uvedeném roztoku směsi preferovanými inhibitory HIV proteasy jsou jako individuální sloučeniny sloučeniny vzorců lil nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478. V nahoře uvedené směsi preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy jsou sloučenina vzorce III a sloučenina vzorce V, sloučenina vzorce III a saquinavir, sloučenina vzrorce III a indinavir, sloučenina vzorce III a nelfinavir, sloučenina vzorce III a VX-478, nelfinavir a sloučenina vzorce V, nelfinavir a saquinavir, nelfinavir a indinavir, nelfinavir a VX-478.
V souhlase s předkládaným vynálezem je také farmaceutická komposice, která je roztokem obsahujícím (a) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478, nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( nejlépe sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir nebo VX-478), nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy (nejlépe sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir anebo VX-478)),
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku, při čemž roztok je enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
V nahoře uvedeném enkapsulovaném roztoku směsi preferovanými inhibitory HIV proteasy jsou jako individuální sloučeniny sloučeniny vzorců III nebo V anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo VX-478. V nahoře uvedené směsi preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy jsou sloučenina vzorce III a sloučenina vzorce V, sloučenina vzorce III a saquinavir, sloučenina vzrorce III a indinavir, sloučenina vzorce III a nelfinavir, sloučenina vzorce III a VX-478, nelfinavir a sloučenina vzorce V, nelfinavir a saquinavir, nelfinavir a indinavir, nelfinavir a VX478.
Roztok směsi podle vynálezu může kvůli chemické stabilitě obsahovat také antioxidant, na příklad askorbovou kyselinu, BHA (butylovaný hydroxyanisol), BHT (butylovaný hydroxytoluen), vitamin E, vitamin E PEG 1000 sukcinát a podobné.
Komposice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují pro inhibitory HIV proteasy zlepšenou biovyužitelnost při orální administraci.
Komposice podle tohoto vynálezu (roztok nebo enkapsulovaný roztok) poskytují při orální administraci zlepšenou biovyužitelnost zejména pro sloučeninu III ve srovnání s neformulovanou sloučeninou III (basí) nebo neformulovanou sloučeninou III (adiční sůl s kyselinou).
Výraz farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem, jak je zde používán, se vztahuje na nasycené, jednou nebo dvakrát nenasycené karboxylové kyseliny C12 až Cis, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Preferovanou mastnými kyselinami jsou jednou nenasycené C16-C20 karboxylové kyseliny, které jsou při teplotě místnosti kapalinami. Nejvýhodnější mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem je kyselina olejová.
Výraz farmaceuticky přijatelný alkohol, jak je zde používán, se vztahuje na alkoholy, které jsou kapalinami kolem teploty místnosti, přibližně 20°C, na příklad ethanol, propylenglykol, 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (Transcutol®, Gattefosse,
Westwood, NJ 07675), benzylalkohol, glycerol, polyethylenglykol 200, • · · ·
I · · · • · · • · · · · · • · «· ·· polyethylenglykol 300, polyethylenglykol 400 a podobné. Preferovaným farmaceuticky přijatelným alkoholem je ethanol nebo propylenglykol nebo jejich směsi.
Výraz farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka, jak je zde používán, se vztahuje na farmaceuticky přijatelelnou neionogenní povrchově aktivní látku, na příklad polyoxyethylenové deriváty ricinového oleje (na příklad polyoxyethylenglycerol triricinoleát nebo polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.) nebo polyoxyethylenglycerol oxystearát (Cremophor® RH 40 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglykolem 40)) nebo Cremophor® RH 60 (ester hydrogenovaného ricinového oleje s polyethylenglyasi 60), BASF Corp. a podobně) nebo blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, známé také jako blokové kopolymery polyoxyethylen polyoxypropylen nebo polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol, jako je Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 a podobné (BASF Wyandotte Corp.) nebo monoestery mastných kyselin s polyoxyethylen(20) sorbitanem ( na příklad polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80), polyoxyethylen(20)sorbitan monostearát (Tween® 60), polyoxyethylen(20)sorbitan monopalmitát (Tween® 40), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20) a podobně) nebo sorbitanové estery mastných kyselin (včetně sorbitan laurátu, sorbitan oleátu, sorbitan palmitátu, sorbitan stearátu a podobně). Preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.), polyoxyethylen(20)sorbitan monolaurát (Tween® 20), polyoxyethylen(20)sorbitan monooleát (Tween® 80) nebo sorbitanové estery mastných kyselin, na příklad sorbitan oleát. Nejvíce preferovanou farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látkou je polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL, BASF Corp.).
Preferovanou komposicí podle předkládaného vynálezu je roztok, který obsahuje (a) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu ( nejlépe sloučeninu vzorce II nebo IV anebo saquinavir či nelfinavir nebo indinavir nebo výhodněji sloučeninu vzorce III nebo V); nebo kombinaci sloučeniny vzorce II nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV proteasy ( nejlépe sloučeninu vzorce IV anebo saquinavir nebo indinavir či nelfinavir, nebo výhodněji kombinaci sloučeniny vzorce III nebo nelfinavir a jiný inhibitor HIV
proteasy (vhodně sloučeninu vzorce V nebo sanquinavir nebo indinavir či nelfinavir), anebo nejlépe kombinaci sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce V v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 1 % do asi 40 %; vhodněji od asi 10 % do asi 40 %; nejlépe od asi 15 % do asi 40 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku a
(c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejlépe od asi 5 % do asi 15 %) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo představuje výhodně od asi 50 % do asi 99 % hmotnosti celkového roztoku. Nejvýhodněji představuje farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo směs farmaceuticky přijatelných rozpouštědel od asi 50 % do asi 75 % hmotnosti celkového roztoku.
Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla zahrnují nejlépe (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % ďo asi 15 % hmotnosti celkového roztoku, nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku. Výhodněji zahrnují farmaceuticky přijatelná rozpouštědla (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti celkového roztoku, a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % hmotnosti celkového roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku. Ještě výhodnější farmaceuticky přijatelná rozpouštědla představují (1) olejová kyselina v množství od asi 40 % do asi 70 % hmotnosti
• •fcfc • fcfc fcfc fcfc • fcfc fc • · · · celkového roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % hmotnosti celkového roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 10 % do asi 15 % hmotnosti celkového roztoku.
V jednom z provedení vynálezu je výhodnější komposice podle vynálezu roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (lépe od 5 % do asi 25 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) 15 %) hmotnosti celkového roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Ještě více výhodná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % (lépe od 5 % do asi 25 %) hmotnosti celkového roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 15 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji oď asi 40 % do asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 15 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 60 %) hmotnosti celkového roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) hmotnosti celkového roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) hmotnosti celkového roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 10 % do asi 15 %) hmotnosti celkového roztoku a «· ·· « · · • · ·
• fc · ·* ···· fc · · · · · · • · · · · · ··· fc · fcfc·· · · · · • · · · · · • fc · ♦ · ·*· (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Nejvíce výhodná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 62 % do asi 64 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství od asi 10 % do asi 12 %, výhodně asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku.
Jiná velmi preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku). Další velmi preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok
9 9 9 • · • 9 • 9* ·· ··»· * · ·
999 999 obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jiná velice preferovaná komposice podle vynálezu je roztokem, který obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a propylenglykol v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok je enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
V jiném provedení vynálezu preferovanější směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 35 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % (výhodně od asi 2 % do asi 20 % a nejlépe od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku. V preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Preferovanější směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 35 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 20 % do asi 99 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 20 % do asi 99 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % (nejlépe od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Nejvíce preferovanou směsí podle vynálezu je roztok, který obsahuje (a) 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které představuje (I) směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. Ve velmi preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
·· *·*♦
V jiném dalším provedení vynálezu je velmi preferovanou komposicí roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % (vhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 10 % do asi 98 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 98 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 6 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) z farmaceuticky přijatelné povrchově aktivní látky v množství od asi 0 % do asi 20 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. Ve vhodnějším provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Ještě jiná velmi preferovaná komposice je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 10 % do asi 98 % (výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 98 % ( výhodně od asi 30 % do asi 70 %; vhodněji od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % (výhodně od asi 10 % do 12 %) celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % (výhodně od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % (výhodně od asi 5 % do asi 15 %) celkové hmotnosti roztoku a «· · ·· ··<· ·· 9-9
9 9 9 9 9 ····
9-99 * · * · 9 · · · * • · 9999 999 99 999 999 ······ ·· ·· · ·· ··· ·· ·· (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství od asi 0 % do asi 20 % (nejlépe od asi 5 % do asi 10 %) celkové hmotnosti roztoku. V ještě více preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce.
Velmi preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methyl-butanoyljamino-1,6-difenylhexanu v množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % (výhodně od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % hmotnosti celkovéhoroztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou velmi preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který še skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % (výhodně od asi 5 % do asi 25 %) celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3— methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v 'množství od asi 1 % do asi 50 % (výhodně od asi 5 % do asi 40 %) celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % (výhodně od asi 40 % do asi 65 %) celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 10 % (výhodně od asi 6 % do asi 8 %) celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok ···· ·* ·· ·· · ·0·0· ·· ♦· obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % hmotnosti celkovéhoroztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotností roztoku).
Nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo. v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové _ kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
·· · • · · • · · · • ·β··· · • · ·
Jinou nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá ·· · (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanolu v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polýpropýlenglykolů v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku v farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které představuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 8 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 24 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá *· ” ..... ..... - (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a ·· · ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · 9 9 9 · ·«·· · 9 · · · ··· ··· ······ · · ·· 9 99 ··· ·· ·· (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nanejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl--butanoyl]amino-í;6-difenylhexanu v množství' asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotností roztoku a (c) z polyoxy! 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství ·· ·· • · 9 999
9 9 9 9
9 9 * ·β · ·<>
od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Další nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,03 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
Jinou nejvýš preferovanou komposicí podle vynálezu je roztok, který se skládá (a) ze směsi ritonaviru v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a 2S,3S,5S)2- (2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3- methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) z farmaceuticky přijatelného organického rozpouštědla, které zahrnuje směs (I) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) polypropylenglykolu v množství asi 7,5 % celkové hmotnosti roztoku a (c) z polyoxyl 35 ricinového oleje v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku. V nejvíce preferovaném provedení vynálezu je roztok enkapsulován v měkké elastické želatinové tobolce (SEC) nebo v tvrdé želatinové tobolce a roztok obsahuje také antioxidant (nejlépe BHT (butylovaný hydroxytoluen) v množství od asi 0,01 % do asi 0,08 % celkové hmotnosti roztoku (výhodně od asi 0,01 % do asi 0,05 % celkové hmotnosti roztoku).
V komposicích podle vynálezu jsou preferované inhibitory HIV proteasy vybírány mezi ritonavirem, 2S;3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1 -
• · · · · ···· • · · · · · • · · · · · ··· • ······· · · • · · · · · • · · · · ··· tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanem, indinavirem, saquinavirem, nelfinavirem a VX-478.
V komposicích podle vynálezu preferované kombinace inhibitorů HIV proteasy obsahují ritonavir a 2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan, ritonavir a indinavir, ritonavir a saquinavir, ritonavir a nelfinavir, ritonavir a VX-478, saquinavir a nelfinavir, indinavir a nelfinavir, nelfinavir a 2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl]amino-1,6-difenylhexan a nelfinavir a VX-478.
V komposicích podle vynálezu, které obsahují směs ritonaviru a 2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu, je hmotmostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexanu v rozmezí od asi 1:16 do asi 5:1 (nejraději od asi 1:8 do asi 3:1).
Sloučeniny vzorce I, II a IV obsahují dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů, a proto mohou existovat jako čisté diastereoisomery, směsi diastereoisomerů, diastereomerní racemáty nebo směsi diastereomerních racemátů. U předkládaného vynálezu se rozumí, že ve svém rozsahu zahrnuje všechny isomerní formy. Označení R a S konfigurace je zde používáno tak, jak je definováno v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Preferovaným isomerem sloučeniny vzorce II je (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methylN-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)= ’ methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan ( sloučenina III). Preferovaným isomerem sloučeniny vzorce IV je (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6difenylhexan (sloučenina V).
Zde používaný výraz nižší alkyl se vztahuje na nerozvětvené nebo rozvětvené alkylové zbytky obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl, n- hexyl a podobně, ale neomezuje se jen na ně.
Sloučeniny inhibující HIV proteasu mohou být používány ve formě solí s anorganickými i organickými kyselinami. Mezi tyto soli patří následující, ale neomezuje se to jen na ně: acetát, adipát, alginát, citrát, asparagát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, sůl s kyselinou kafrovou, kafrsulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát (sůl s kyselinou isethionovou), mléčnan, maleinát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, sůl s kyselinou pamoovou (4,4'methylen-bis(3-hydroxy-2-naftoovou), pektinát, persulfát, 3-fenylpropinát, piktát, pivalát, propionát sukcinát, tartarát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Basické dusík obsahující skupiny mohou být také kvarternisovány takovými činidly jako jsou halogenidy s nižšími alkyly jako je methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako jsou dimethyl-,diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou dečyl-, lauryl- myristyl- a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako je benzyl- a fenethylbromid a podobné. Takto se získávají ve vodě nebo v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity pro tvorbu farmaceuticky přijatelných adičních solí jsou takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Další soli představují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako sodíkem, draslíkem, vápníkem nebo hořčíkem anebo s organickými basemi.
Komposice a preparace samotných měkkých elastických tobolek je v praxi běžná. Měkká elastická tobolka obsahuje typicky od asi 30 % do asi 50 % hmotnostních želatiny NF, od asi 10 % do asi 40 % hmotnostních změkčovadla nebo směsi změkčovadel a od asi 25 % do asi 40 % hmotnostních vody. Při preparaci měkkých elastických tobolek jsou použitelnými změkčovadly glycerol, sorbitol nebo deriváty sorbitolu (jako na příklad sorbitol-speciál a podobné) nebo propylenglykol a podobně; nebo jejich kombinace.
Materiál na měkké elastické želatinové tobolky může také obsahovat aditiva jako konservační prostředky, zneprůhledňovací látky, pigmenty, barviva nebo příchutě a podobně.
• fcfc ·· ···· · · · · *·· ·.·· · · · · • fcfcfc · ···· · · · · • ······· · · « ··· ··· ······ ·· • · · fc···· fcfc ··
Pro zhotovení a plnění měkkých elastických tobolek mohou být využity nejrůznější metody, na příklad metoda bezešvých tobolek, rotační metoda (vyvinutá Schererem) nebo metoda užívající stroj Liner nebo stroj Accogel a podobně. Pro zhotovování tobolek mohou být také použity různé tvářecí stroje.
Typicky se měkká elastická tobolka připraví (1) preparací hmoty gelu, (2) enkapsulací plnícího materiálu (tvoření, plnění a zatavení tobolky) a (3) vysušením gelovité hmoty.
Během preparace hmoty gelu se ingredience, které gelovitá hmota obsahuje (typicky želatinu, vodu a změkčovadlo), promísí, aby se vytvořilo jednotné, jakoby nakynuté těsto. Po promísení se těstovitá hmota gelu roztaví, nejlépe ve vakuu a roztavená hmota gelu se přenese do zahřívaných zásobníků. K roztavené hmotě gelu mohou být přidána barviva a jiná aditiva, která se potom promísí až je směs jednotná.
Při jedné z metod je potom pro enkapsulací kapalné náplně tobolky používáno rotační lisovací zařízení pro enkapsulací. Při této metodě jsou obvykle dva pásky gelu plněny mezi dvěma rotujícími lisovacími formami. Raznice tvoří spárované kapsy, které vytvářejí z měkkéko gelu tvar a obstarávají zatavení. V okamžiku kdy jsou spárované poloviny kapes pro tobolku v jedné řadě, vstřikne se klínem pro enkapsulací mezi pásky gelu plnící materiál. Měkký gel se potom vytvaruje a zataví tlakem mezi raznicemi a teplem použitým u klínu pro enkapsulací.
Nakonec se naplněné tobolky z měkkého gelu usuší. Při jednom způsobu se naplněné tobolky nejprve umístí do rotační sušičky s prostředím s nízkou vlhkostí a nuceným oběhem vzduchu. Konečným stupněm sušícího procesu je vyprázdnění naplněných, měkkých gelových tobolek z rotační sušičky a jejich rozprostření v jedné vrstvě na mělké tácy pro sušení a nad nimi se nechá cirkulovaF vzduch s nízkou vlhkostí nejméně pod 50 % relativní vlhkosti. Sušící proces se ukončí přemístěním měkkých tobolek do hlubokých transportních táců.
Vhodné měkké elastické želatinové tobolky vyrábí R.P. Scherer Corp.
Tvrdé želatinové tobolky lze nakupovat od Capsugel, Greenwood, SC a jiných dodavatelů. Tobolky se plní ručně nebo zařízením pro plnění tobolek. Cílový poměr objem/hmotnost pro naplění závisí na potenci plnícího roztoku v kombinaci se silou požadovanou pro dávku.
• · ft · · 4
- ······ ··· · · · · • ····· ftft* * · ··· ftftft • ftftft·· ·· ftft · ·· ftftft ·· ftft
Komposice podle tohoto vynálezu mohou být obvykle připraveny následujícím způsobem. Při teplotě místnosti se smísí farmaceuticky přijatelná mastná kyselina s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelný alkohol spolu s antioxidantem. Přidá se inhibitor HIV proteasy nebo směs inhibitorů HIV proteasy a míchá se dokud nedojde k rozpuštění. Za míchání se přidá farmaceuticky přijatelná povrchově aktivní látka.
Do tvrdých želatinových tobolek nebo měkkých elastických želatinových tobolek se plní příslušný objem vzniklé směsi, který je zapotřebí k poskytnutí požadované dávky sloučeniny(sloučenin) inhibující(inhibujících ) HIV proteasu.
Následující příklady budou sloužit k další ilustraci vynálezu.
jft,
Příkladv provedení vynálezu
Příklad 1 (neformulovaná tobolka)
Množství sloučeniny III (volná base) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s 10 ml vody podány vyhladovělým psům.
Příklad 2 (tobolka)
Množství sloučeniny III (volná base) ekvivalentní dávce 5 mg/kg bylo umístěno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0). Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nevyhladovělým psům.
.Příklad 3 (tobolka) - - - - - <
Množství bis-tosylátu sloučeniny III ekvivalentní dávce 5 mg/kg sloučeniny III (ekvivalent base) bylo naplněno do tvrdých želatinových tobolek (šedé, velikost 0).
Tyto tobolky byly s deseti ml vody podány nakrmeným psům.
Příklad 4 (tobolka)
Složka__% hmotnostní ritonavir (volná base)
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) | 10 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 69,99 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |
Příklad 5 (tobolka) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 20 | |
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) | 10 | |
Tween® 80 (NF) | 5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 64,99 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |
Příklad 6 (tobolka) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 20 | |
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) | 10 | |
Tween® 20 (NF) | 5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 64,99 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |
Příklad 7 (tobolka nebo SEC) | ||
Složka---------.....- ’ - — | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 20 | |
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) | 10 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) | 5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 64,99 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 |
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (649,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Tento roztok byl zahříván kolem 33°C (28°- 37°C) a při této teplotě byl udržován. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (50 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se nechal ochladit na teplotu místnosti (20°- 30°C). Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,5 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC nebo 1,0 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 8 (tobolka)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 4,5 sorbitan monooleát 0,5 olejová kyselina, 6321, NF 64,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 9 (tobolka nebo SEC)
Složka _% hmotnostní ritonavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 59,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (599,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Tento roztok byl zahříván kolem 33°C (28°- 37°C) a při této teplotě byl udržován. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Zahřívání bylo přerušeno a roztok se nechal ochladit na teplotu místnosti (20°- 30°C). Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,5 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg ritonaviru/SEC nebo 1,0 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 10 (tobolka)
Složka_% hmotnostní ritoavir (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 12 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 6 olejová kyselina, 6321, NF 61,95 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,05
Mísící tank byl profukován dusíkem. Pod ochrannou dusíkovou atmosférou byl navážen ethanol (118 g). Do druhého mísícího tanku byly naplněny ethanol (2 g) a butylovaný hydroxytoluen (0,5 g) a pod atmosférou dusíku byly míchány až do vzájemného rozpuštění. Hlavní mísící tank byl nastaven na teplotu 28°C (rozsah 23°- 33°C). Do hlavního mísícího tanku byla naplněna olejová kyselina (614,5 g) a bylo započato s mícháním. Do hlavního mísícího tanku byl přičiněn ritonavir (200 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Do hlavního mísícího tanku byl přidán ethanol a směs ethanol/butylovaný hydroxytoluen a roztok byl míchán do vyčeření. Do hlavního mísícího tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (60 g). Do hlavního mísícího tanku byla pak přičiněna olejová kyselina (5 g) a bylo mícháno až do vyčeření. Vzniklý roztok byl prolit sítem 70 mesh nebo jemným filtrem pro uskladnění při 2°-8°C pod dusíkem před enkapsulací. Získaný roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1000 mg roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 200 mg ritonaviru/SEC nebo (500 mg roztoku/SEC) pro získání dávky 100 mg ritonaviru/SEC.
Příklad 11 (SEC)
Složka___% hmotnostní sloučenina V (volná base) r» • ·
49,99
0,01 ·· ·· • «fc 4 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) olejová kyselina, 6321, NF butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byla do tanku přidávána sloučenina V (300 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (0,333 g roztoku/SEC), aby se zajistila dávka 100 mg sloučeniny V/SEC nebo 0,667 g roztoku/SEC pro zajištění dávky 200 mg sloučeniny V/SEC.
Příklad 12 (tobolka)
Složka _% hmotnostní ritonavir (volná base) 9 sloučenina V (volná base) 27 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 43,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 13 (tobolka)
Složka___% hmotnostní ritonavir (volná base) 7,5 sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 42,49 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01 ·· *9 » ♦ ♦ I
Příklad 14 (tobolka)
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 17,5 | ||
sloučenina V (volná base) | 17,5 | ||
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví | tost 200) | 10 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 44,99 | ||
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | ||
Příklad 15 (tobolka) | |||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 14 | ||
sloučenina V (volná base) | 28 | ||
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví | itost 200) | 10 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 37,99 | ||
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | ||
Příklad 16 (tobolka) | |||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 9 | ||
sloučenina V (volná base) | 27 | ||
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňov | itost 200) | 5 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 48,49 | ||
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | ||
Příklad 17 (tobolka) | |||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 7,5 |
·· · ···· ·« ·· • · · · · · ··<· ·· · >· · · · ·· · ····· · · · · sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 47,49 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 18 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 5 sloučenina V (volná base) 30 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 44,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (449,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (50 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina V (300 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před plněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 19A (SEC) ----- - — --- .......- ------—
Složka___% hmotnostní ritonavir (volná base) 15 sloučenina V (volná base) 15 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
0 00 0 0
0 • 000 ·· 0
0·· 0 0 0 0 0 0
00000 0 «
0 0 0
0 0 0 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0
00
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (150 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Sloučenina V (150 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1 g roztoku/SEC), aby se v každé dávce zajistilo 150 mg ritonaviru a sloučeniny V/SEC.
Příklad 19B (SEC)
Složka | % | hmotnostní | ||
ritonavir (volná base) | 15 | |||
sloučenina V (volná base) | 15 | |||
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví | itost | 200) | 10 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 5 | ||
olejová kyselina, 6321, NF | 54,99 | |||
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |||
Příklad 20 (SEC) | ||||
Složka | % | hmotnostní | ||
ritonavir (volná base) | 15 | |||
sloučenina V (volná base) | 5 | |||
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňoví | itost | 200) | 10 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | ||
olejová kyselina, 6321, NF | 59,99 | |||
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |||
Příklad 21 (SEC) | ||||
Složka | % | hmotnostní |
Cy ·· ·
'· · · «
• · · ·· ··
ritonavir (volná base) | 10 |
sloučenina V (volná base) | 20 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,47 |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Příklad 22 (SEC) | |
Složka | % hmotnostní |
ritonavir (volná base) | 10 |
sloučenina V (volná base) | 20 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 6 |
olejová kyselina, 6321, NF | 53,97 |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Příklad 23 (SEC) | |
Složka | % hmotnostní |
ritonavir (volná base) | 11 |
sloučenina V (volná base) | 22 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
olejová kyselina, 6321, NF | 49,47 |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) - -” · | - - ” — —..... 10 — |
butylpvaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Příklad 24 (SEC) | |
Složka | % hmotnostní |
ritonavir (volná base) | 9 |
sloučenina V (volná base) | 27 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
·· ···· • · · ·
olejová kyselina, 6321, NF | 46,47 | ||
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 | ||
Příklad 25 (SEC) | |||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 6,5 | ||
sloučenina V (volná base) | 32,5 | ||
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | ||
olejová kyselina, 6321, NF | 43,47 | ||
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 | ||
Příklad 26 (SEC) | |||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 4,4 | ||
sloučenina V (volná base) | 35 | ||
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | ||
olejová kyselina, 6321, NF | 53,07 | ||
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 | ||
Příklad 27 (SEC)' | .... . | ||
Složka | % | hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 5 | ||
sloučenina V (volná base) | 30 | ||
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | ||
olejová kyselina, 6321, NF | 47,47 | ||
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
• · · • · ♦ ·
99 99 9 9 fcfcfcfc 9 · • · · · fc · ·
9 9 9
99 999
99
9 fc • · · •·· 9 9 9
9
9 9 9
Příklad 28 (SEC) | |
Složka | % hmotnostní |
ritonavir (volná base) | 5 |
sloučenina V (volná base) | 30 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 6 |
olejová kyselina, 6321, NF | 48,97 |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Příklad 29 (SEC) | |
Složka | % hmotnostní |
ritonavir (volná base) | 10 |
sloučenina V (volná base) | 20 |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,47 |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 |
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a propylenglykol (75 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,3 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (100 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku.Bylo zahříváno jak bylo potřeba.. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Sloučenina V (200 g) byla pak pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Bylo zahříváno jak bylo potřeba. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 30 (SEC)
Složka____% hmotnostní ritonavir (volná base)
5,5 • fc . ««fc • · «fc • · · · < fcfc · fcfc* fc·· • · fcfc fcfc ·» « • · · • « · « • « ···« • · « sloučenina V (volná base) propylenglykol (US Pharmacopoeia) olejová kyselina, 6321, NF polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
Příklad 31 (SEC)
Složka ritonavir (volná base) sloučenina V (volná base) propylenglykol (US Pharmacopoeia) olejová kyselina, 6321, NF polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF
7,5
43,97
0,03 % hmotnostní
6,0
7,5
52,47
0,03
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (524,7) a butylovaný hydroxytoluen (0,3 g) byly vloženy do tanku a smíseny. Do tanku byl přidán propylenglykol (75,0 g). Pak byl pomalu do tanku přidáván ritonavir (60 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Bylo zahříváno jak bylo zapotřebí. Na to byl do tanku přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Sloučenina V (240 g) byla pak rovněž pomalu přidána do tanku a roztok byl míchán do vyčeření. Vzniklý roztok byl plněn do měkkých elastických tobolek (1 g roztoku/SEC), aby se v každé dávce zajistilo 60 mg ritonaviru a 240 mg sloučeniny V/SEC.
Příklad 32 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 5 sloučenina V (volná base) 25 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
39 | ·· * ·· ···· • · · · · » · • fe « · · · ··· · • · ···· · · · 4 · • · v · · · ·· · ·· ··· | |
Příklad 33 (SEC) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 8 | |
sloučenina V (volná base) | 24 | |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 50,47 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 | |
Příklad 34 (SEC) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 8,25 | |
sloučenina V (volná base) | 22 | |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 7,5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 52,22 | |
polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® | EL) | 10 |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,03 | |
Příklad 35 (SEC) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 20 | |
propylenglykol (US Pharmacopoeia) | 5 | |
ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) | 5 | |
olejová kyselina, 6321, NF | 69,99 | |
butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF | 0,01 | |
Příklad 36 (SEC) | ||
Složka | % hmotnostní | |
ritonavir (volná base) | 10 |
• · « · ·· «·
sloučenina V (volná base) 20 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Mísící tank byl profukován dusíkem. Olejová kyselina (499,9) a ethanol (100 g) byly v tanku smíseny. Do tanku byl přičiněn butylovaný hydroxytoluen (0,1 g) a bylo mícháno dokud se roztok nevyčeřil. Pomalu byl do tanku přidáván ritonavir (100 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku. Pomalu byla pak do tanku přidávána sloučenina V (200 g) a bylo mícháno do vyčeření roztoku.. Do tanku byl přidán polyoxyl 35 ricinový olej (100 g) a zamíchán. Vzniklý roztok byl před naplněním do měkkých elastických tobolek uchováván při 2°- 8°C.
Příklad 37 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 13 sloučenina V (volná base) 17 ethanol (US Pharmacopoeia, stupňovitost 200) 10 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 49,99 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,01
Příklad 38 (SEC)
Složka__% hmotnostní ritonavir (volná base) 13 sloučenina V (volná base) 17 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 39 (SEC)
Složka_% hmotnostní ritonavir (volná base) 15 sloučenina V (volná base) 15 propylenglykol (US Pharmacopoeia) 7,5 polyoxyl 35 ricinový olej (Cremophor® EL) 10 olejová kyselina, 6321, NF 52,47 butylovaný hydroxytoluen (BHT), NF 0,03
Příklad 40 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-Methvl-N-((2-isopropvl-4-thiazolyl)methvl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolvl)-methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenvl-3-hydroxvhexan (ritonavir; sloučenina III)
Sloučenina III může být připravena podle postupů uveřejněných v US patentu č. 5,541,206, vydaného 30. července 1996 a US patentu č. 5,49.1,253, vydaného 13. února 1996, US patentu č. 5,567,823, vydaného 22. října 1996, US patentové přihlášce č. 08/673,445, podané 28. června 1996 a US patentové přihlášce č. 08/862,951, podané 30. května 1997, na něž všechny se zde tímto odkazuje.
Příklad 41 (2S,3S,5S)-2-(2,6-Dimethvlfenoxyacetyl)amino-3-hydroxv-5-í2S-(1tetrahvdropvrimid-2-onyl)-3-methvl-butanovPamino-1,6-difenylhexan (sloučenina V)
Sloučenina III může být připravena podle postupů uveřejněných v US patentové přihlášce č. 08/753, podané 21. listopadu 1996 a Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 97/21685, zveřejněné 19. června 1997, na které se zde tímto odkazuje.
Protokol studií biovyužitelnosti orální aplikace
Psi (bíglové, smíšené pohlaví, hmotnost 7 - 14 kg) byli před dávkováním přes noc vyhladověni, ale vody jim bylo poskytnuto ad libitum. Každý pes přibližně 30 ί» minut před dávkováním dostal subkutánně dávku 100 i g/kg histaminu. Každý pes obdržel jednotnou pevnou formu dávky odpovídající dávce léčiva 5 mg/kg. Po dávce následovalo přibližně 10 ml vody. Vzorky krve byly od každého zvířete odebrány před dávkováním a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6,8,10 a 12 hodin po podání léčiva. Od červených krvinek byla oddělena plasma centrifugováním a než byla analyzována byla zmrazená (-30°C). Koncentrace matečného léčiva byla určována reversně fázovou HPLC s detekcí pomocí UV o nízké vlnové délce, následovanou u vzorků plasmy extrakcí kapalina-kapalina. Plocha pod křivkou odpovídající matečnému léčivu, byla po dobu průběhu studie vypočítávána lichoběžníkovou metodou. Absolutní biovyužitelnost každé testované komposice byla vypočtena srovnáním plochy pod křivkou po orálním dávkování s tou, která byla získána při jednotné intravenosní dávce. Každá tobolka nebo komposice v tobolce byla hodnocena ve skupině obsahující nejméně šest psů; udávané hodnoty jsou průměry pro každou skupinu psů. Průměrná data břovyužitelnosti pro směsi z příkladů provedení jsou uvedena v Tabulce 1.
TABULKA 1
Příklad číslo průměr Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 7 Příklad 8 Příklad 9 % Biovyužitelnosti,
0,0
0,0
2,5
38.8
39.6
55.7
40,3
61.9
Tato data ukazují, že komposice v roztoku poskytují výrazně lepší biovyužitelnost než neformulovaná sloučenina III. K tomu ještě roztok komposice fl · fl · • fl ·· enkapsulovaný ve tvrdé želatinové tobolce nebo měkké tobolce vykázal do značné míry zlepšenou biovyužitelnost.
Sloučeniny Ι,ΙΙ, III, IV a V jsou inhibitory HIV proteasy. Jsou užitečné pro inhibicí HIV infekce a při ošetřování AIDS u lidí. Celková denní dávka sloučenin I, II, nebo III podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být na příklad v množstvích od 0,001 do 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Celková denní dávka sloučenin IV nebo V podávaná člověku v jediné nebo dělených dávkách může být na příklad v množstvích od 0,001 do 300 mg/kg tělesné hmotnosti denně, ale obvyklejší je 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Jednotkové dávky komposic mohou obsahovat takové množství alikvotních podílů, aby vydaly dohromady denní dávku. Je však třeba chápat, že úroveň specifické dávky u jednotlivého pacienta bude záviset na rozličných faktorech, včetně věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, dietě, době podávání, rychlosti vylučování, léčivech podávaných v kombinaci a závažnosti konkrétního onemocnění podstupujícího terapii.
Shora uvedené je pouze ilustrací vynálezu a není zamýšleno jako omezení vynálezu na uvedené sloučeniny, metody a směsi. Variace a změny, které jsou zřejmé těm, co se v oboru vyznají, je třeba považovat za spadající do rozsahu a povahy vynálezu, definovaných v přiložených patentových nárocích.
Claims (50)
1. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že je roztokem, který obsahuje (c) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu, (d) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem nebo směs farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem a farmaceuticky přijatelného alkoholu, a případně (e) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku.
2. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (c) sloučeninu inhibující HIV proteasu nebo kombinaci sloučenin inhibujících proteasu, v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (d) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo zahrnující (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelného alkoholu v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (e) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku.
3. Komposice podle nároku i, vyznačující se tím, že roztok je enkapsulován ve tvrdé želatinové tobolce nebo v měkké elastické želatinové tobolce.
4. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku (2) a ethanol nebo propylenglykol v množství od asi 1 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 1 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
··· ···
5. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 5 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
6. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok obsahuje (1) olejovou kyselinu množství od asi 40 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo směs ethanolu a propylenglykolu v množství od asi 10 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku.
7. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je volena ze skupiny, kterou tvoří (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((Nmethyl-N-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-amino)karbonyl)valinyl)amino)-2-(N-((5thiazolyl)- methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir);
(2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-[2S-(1-tetrahydropyrimid2-onyl)-3-methyl-butanoyl]amino-1,6-difenylhexan; N-(2(R)-hydroxy-1 -(S)-indanyl)2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N'-(t-butylkarboxamido)piperazinyl))-pentenamid (indinavir); N-terc. butyI-dekahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-fenyl3(S)-[[N-(2-chinolylkarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)karboxamid (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)fenylmethylhexanoyl-(L)Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid; ; 1 -naftoxyacetyl-betamethylthio-Ala(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3-thiazolidin-4-t-butylamid; 5isochinolinoxyacetyl-beta-methylthio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-butanoyl-1,3, etftrL thiazolidin-4-t-butylamid; {(1S-(1R*(R*), 2S*)}-N1(3-((((1,1-dimetF^Í)amino]karbonyl)(2-methylpropyl)amino)-2-hydroxy-1-(fenylmethyl)propyl)-2-((2-chinolinylkarbonyl)t amino)butandiamid;
nh2 o
• · • ·
Ph' ··♦· nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv ze shora uvedených sloučenin.
8. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan, indinavir, saquinavir, nelfinavir nebo VX-478.
9. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a jiné sloučeniny inhibující HIV proteasu.
10. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že kombinací sloučenin inhibujících HIV proteasu je:
ritonavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan; ritonavir a indinavir;
ritonavir a saquinavir; ritonavir a nelfinavir; ritonavir a VX-478; saquinavir a nelfinavir;
• · indinavir a nelfinavir;
nelfinavir a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan; nebo nelfinavir a VX-478.
11. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina inhibující HIV proteasu je ritonavir nebo kombinace ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-difenylhexanu.
12. Komposice podie nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 40 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
13. Komposice podle nároku 12, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
14. Komposice podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje_______ (a) ritonavir v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
15. Komposice podle nároku 14, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
16. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 15 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 15 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
17. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asiA% do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
18. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je roztok enkapsulován do měkkých elastických želatinových tobolek (SEC).
• · · · ft · • · ftft ftftft ftftft • ftft ftft • ft ftftft ftft ftft
19. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 62 % do asi 64 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od asi 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a é (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi #% celkové hmotnosti roztoku.
20. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 5 %' celkové hmotnosti roztoku.
21. Komposice podle nároku 16, vyznačující se tím, že obsahuje (a) ritonavir v množství asi 20 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
22. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydrópyrimid-2-óhyl)-3-methyl-bútanóýljámiho-1,6-difenyÍhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a
99 9 »9·9
9 · (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku.
23. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5 % do asi 35 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotností roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 2 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
24. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1.tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 20 % do asi 99 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 0 % do, asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 5 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
25. Komposice podle nároku 24, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5 % do asi 35 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (!) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
26. Komposice podle nároku 22, vyznačující se tím, že obsahuje (a) (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrímid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
27. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky
JO přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi-20% do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 20 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a • fc ···· • fc · • · fcfcfc fcfc · • · · • fc fcfcfc (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
28. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) farmaceuticky přijatelnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) farmaceuticky přijatelné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) farmaceuticky přijatelný alkohol v množství od 6 % do asi 120 % celkové hmotnosti roztoku a (c) farmaceuticky přijatelnou povrchově aktivní látku v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
29. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 10 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 98 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 0 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi O % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 0 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 0 % do asi 20 % celkové hmotnosti roztoku.
30. Komposice podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje (I) olejovou kyselinu v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku nebo (II) směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 30 % do asi 70 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku, nebo propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku nebo jejich směs v množství od asi 10 % do asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
31. Komposice podle nároku 29, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a (25.35.55) -2-(2,6-dímethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
32. Komposice podle nároku 31, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (25.35.55) -2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
♦ ···· • · • · · · ♦ · ·
33. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
34. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 15% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 45 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
35. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 5% celkové hmotnosti roztoku, . ......... _ .
(b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 60 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanol v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
36. Komposice podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a
Λ-Ζ> · · · · · · · oo ·· · ·· ··· ·· « hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:16 do asi 5:1.
37. Komposice podle nároku 36, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:8 do asi 3:1.
38. Komposice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a jiného inhibitoru HIV proteasy v množství od asi 5 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) ethanoi v množství od 10 % do asi 12 % celkové hmotnosti roztoku a propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
39. Komposice podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 6 % do asi 8 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
40. Komposice podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 1 % do asi 30 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 1 % do asi 50 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 10 % do asi 88 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 5 % do asi 10 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
41. Komposice podle nároku 40, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství od asi 5 % do asi 25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství od asi 5% do asi 40 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství od asi 40 % do asi 65 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství od asi 6 % do asi 8 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
42. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 6 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methy!-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 24% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
43. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)58 ♦· 0»00 00 ·0 • 00 · 0 · ·
0 000· 0 00 ·
0 0 0.0 ··· 00 0
0 0 0 0 · *0 000 00 ··
3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 25% celkové hmotnosti roztoku, (b) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku ve farmaceuticky přijatelném organickém rozpouštědle, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku.
44. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 8 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 24% celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 50,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkovéhmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
45. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 8,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 22 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,25 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a -(c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
46. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 5 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 30 % celkové hmotnosti roztoku,
99 ···· • * « · » · ·'« • 4 • · ·· ··· ·· ·· • · · · * · · · • · · · · · · • · (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 47,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
47. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 15 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkovéhmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku.
48. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje (a) směs ritonaviru v množství asi 13 % celkové hmotnosti roztoku a (2S,3S,5S)-2(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexan v množství asi 17 % celkové hmotnosti roztoku, (b) farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo, které zahrnuje směs (1) olejové kyseliny v množství asi 52,5 % celkové hmotnosti roztoku a (2) propylenglykol v množství asi 7,5 % celkové_hmotnosti roztoku a (c) polyoxyl 35 ricinový olej v množství asi 10 % celkové hmotnosti roztoku....._.....
49. Komposice podle nároku 41, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-dÍfenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:16 do asi 5:1.
or\ 99 · ·· · *
60 · ♦· ♦·· ··
50. Komposice podle nároku 47, vyznačující se tím, že obsahuje směs ritonaviru a (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2S(1 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6-difenylhexanu a hmotnostní poměr ritonaviru vůči (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimethylfenoxyacetyl)amino-3hydroxy-5-(2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl-butanoyl)amino-1,6difenylhexanu je od asi 1:8 do asi 3:1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75439096A | 1996-11-21 | 1996-11-21 | |
PCT/US1997/020794 WO1998022106A1 (en) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ160299A3 true CZ160299A3 (cs) | 1999-08-11 |
CZ299728B6 CZ299728B6 (cs) | 2008-11-05 |
Family
ID=25034589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0160299A CZ299728B6 (cs) | 1996-11-21 | 1997-11-12 | Farmaceutická kompozice |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0942721B1 (cs) |
JP (2) | JP3592337B2 (cs) |
KR (2) | KR100516567B1 (cs) |
CN (3) | CN1250219C (cs) |
AR (2) | AR010634A1 (cs) |
AT (1) | ATE231393T1 (cs) |
AU (1) | AU717546B2 (cs) |
BG (1) | BG64411B1 (cs) |
BR (1) | BR9714310A (cs) |
CA (2) | CA2271196C (cs) |
CZ (1) | CZ299728B6 (cs) |
DE (1) | DE69718668T2 (cs) |
DK (1) | DK0942721T3 (cs) |
ES (1) | ES2191862T3 (cs) |
HK (1) | HK1053787A1 (cs) |
HU (1) | HU224319B1 (cs) |
IL (1) | IL129300A (cs) |
NO (1) | NO326927B1 (cs) |
NZ (1) | NZ335002A (cs) |
PL (1) | PL190185B1 (cs) |
PT (1) | PT942721E (cs) |
SK (1) | SK285022B6 (cs) |
TR (1) | TR199901129T2 (cs) |
TW (1) | TW475895B (cs) |
WO (1) | WO1998022106A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9710071B (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
US6121313A (en) * | 1997-07-29 | 2000-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical composition in a form of self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
SI0999826T1 (en) * | 1997-07-29 | 2004-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds |
KR100509131B1 (ko) * | 1997-07-29 | 2005-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 산성 친지성 화합물의, 자가유화 제제 형태의 제약 조성물 |
US6894171B1 (en) | 1998-07-20 | 2005-05-17 | Abbott Laboratories | Polymorph of a pharmaceutical |
MY145265A (en) * | 1998-07-20 | 2012-01-13 | Abbott Lab | Amorphous ritonavir |
EP1712231A3 (en) * | 1998-11-04 | 2007-11-21 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
CA2346131C (en) * | 1998-11-04 | 2013-01-15 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir |
US6956048B2 (en) | 1999-03-31 | 2005-10-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors |
US7141593B1 (en) | 1999-06-04 | 2006-11-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical formulations |
DK1183026T3 (da) * | 1999-06-04 | 2006-11-06 | Abbott Lab | Forbedrede farmaceutiske formuleringer omfattende ritonavir |
CA2359945C (en) * | 1999-11-12 | 2011-04-26 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
DE60019334T2 (de) * | 1999-12-09 | 2005-09-08 | Alza Corp., Mountain View | Antivirale arznei |
ES2304990T3 (es) | 2000-01-19 | 2008-11-01 | Abbott Laboratories | Formulaciones farmaceuticas de inhibidores de la proteasa del vih mejoradas. |
WO2001082919A2 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
US6911214B2 (en) | 2000-09-05 | 2005-06-28 | Abbott Laboratories | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions |
JP2005508294A (ja) * | 2001-05-25 | 2005-03-31 | アボット・ラボラトリーズ | リトナビルおよび/またはロピナビルを含む軟弾性カプセル |
BR0202252A (pt) * | 2002-06-12 | 2004-06-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease |
BR0302424A (pt) * | 2003-07-23 | 2005-03-29 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
WO2006014282A2 (en) | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Abbott Laboratories | Prodrugs of hiv protease inhibitors |
MY153288A (en) * | 2006-06-28 | 2015-01-29 | Hovid Berhad | An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs |
CA2837266A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Amorphous ritonavir co-precipitated |
CN104411300A (zh) | 2012-05-03 | 2015-03-11 | 希普拉有限公司 | 抗逆转录病毒组合物 |
US20130302414A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate |
JP6154474B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-06-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2964664B1 (en) | 2013-03-07 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0558603B1 (en) * | 1990-11-19 | 1998-08-26 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
KR100268694B1 (ko) * | 1991-10-11 | 2000-10-16 | 미리암 디. 메코너헤이, 블레어큐. 퍼거슨 | 레트로바이러스 프로테아제 억제제로 유용한 시클릭 우레아 및 유사체 |
SG52731A1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-09-28 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
ATE141265T1 (de) * | 1992-05-20 | 1996-08-15 | Searle & Co | Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
PT727419E (pt) * | 1992-12-29 | 2002-08-30 | Abbott Lab | Compostos intermediarios para a preparacao de inibidores da protease retroviral |
IL110752A (en) * | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
US5646180A (en) * | 1995-12-05 | 1997-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of the CNS effects of HIV |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
ZA9710071B (en) * | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
-
1997
- 1997-11-07 ZA ZA9710071A patent/ZA9710071B/xx unknown
- 1997-11-12 JP JP52375198A patent/JP3592337B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 AT AT97947510T patent/ATE231393T1/de active
- 1997-11-12 SK SK655-99A patent/SK285022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 HU HU0002932A patent/HU224319B1/hu active IP Right Grant
- 1997-11-12 PL PL97336980A patent/PL190185B1/pl unknown
- 1997-11-12 KR KR10-2003-7006036A patent/KR100516567B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CNB971997802A patent/CN1250219C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 EP EP97947510A patent/EP0942721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 EP EP02011533A patent/EP1283041A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-12 CN CNA2006101019049A patent/CN101103984A/zh active Pending
- 1997-11-12 CZ CZ0160299A patent/CZ299728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 AU AU52573/98A patent/AU717546B2/en not_active Expired
- 1997-11-12 TR TR1999/01129T patent/TR199901129T2/xx unknown
- 1997-11-12 WO PCT/US1997/020794 patent/WO1998022106A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 ES ES97947510T patent/ES2191862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 BR BR9714310-3A patent/BR9714310A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-12 DK DK97947510T patent/DK0942721T3/da active
- 1997-11-12 CA CA002271196A patent/CA2271196C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 DE DE69718668T patent/DE69718668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 KR KR10-1999-7004469A patent/KR100478075B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CA CA002505430A patent/CA2505430A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-12 PT PT97947510T patent/PT942721E/pt unknown
- 1997-11-12 NZ NZ335002A patent/NZ335002A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-11-12 CN CN200510128757XA patent/CN1989963B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-12 IL IL12930097A patent/IL129300A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-11-17 TW TW086117136A patent/TW475895B/zh active
- 1997-11-20 AR ARP970105444A patent/AR010634A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-05-20 NO NO19992427A patent/NO326927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 BG BG103425A patent/BG64411B1/bg unknown
-
2000
- 2000-03-17 HK HK03104467.3A patent/HK1053787A1/zh unknown
-
2004
- 2004-06-01 JP JP2004163024A patent/JP4523799B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-06 AR ARP050101848A patent/AR048891A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100516567B1 (ko) | Hiv 프로테아제 억제 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
US6521651B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP0721330B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
US5948436A (en) | Pharmaceutical composition | |
EP1183026B1 (en) | Improved pharmaceutical formulations comprising ritonavir | |
AU757970B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP2269591A2 (en) | Improved pharmaceutical formulations | |
JP2005508294A (ja) | リトナビルおよび/またはロピナビルを含む軟弾性カプセル | |
US6645961B1 (en) | Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171112 |