JP2005508294A - リトナビルおよび/またはロピナビルを含む軟弾性カプセル - Google Patents
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Abstract
薬剤または薬剤の混合物を収容している軟弾性カプセルを記載する。本軟弾性カプセルは、平衡状態にある時、許容されうる物理的特性を本軟弾性カプセルに付与する内容物組成および剤皮組成から調製される。前記内容物組成の薬剤は、本軟弾性カプセルが平衡状態にある時も可溶性である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、軟弾性カプセル、前記軟弾性カプセルの内容物および剤皮の組成、ならびに前記軟弾性カプセルに収容された薬剤に関する。本発明は、さらに、軟弾性カプセル、および前記軟弾性カプセルに収容されたHIVプロテアーゼ阻害化合物に関する。本軟弾性カプセルは、抗生物質、抗AIDS薬剤、およびおびだだしい数の他の医薬活性薬剤を含む広範な薬剤とともに用いることができる。
【背景技術】
【0002】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼの阻害剤を数年にわたってHIV感染症の治療に使用することは、認可されている。特に有効なHIVプロテアーゼ阻害剤は、NORVIR(登録商標)として市販されている(2S,3S,5S)−5−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)−メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリニル)アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシ−カルボニル)−アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシへキサン(リトナビル)である。リトナビルは、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染症の抑制、およびシトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態の向上に役立つこと知られている。リトナビルは、単独で用いられた時、または一つ以上の逆転写酵素阻害剤および/または一つ以上の他のHIVプロテアーゼ阻害剤と併用された時、HIV感染症の抑制に特に有効である。リトナビルおよびその調製法は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルの結晶形IIおよびその調製法は、2000年1月27日発行の国際特許出願国際公開公報第00/04016号に開示されている。この公報は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0003】
リトナビルとの併用に有用なHIVプロテアーゼ阻害剤は、化学名(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサンを有するロピナビルである。ロピナビルは、HIVプロテアーゼの阻害剤であり、HIV Gag−Pol蛋白質の分解を防止し、その結果として未成熟、非感染性ウイルス粒子を生じる。ロピナビルの調製は、1999年6月22日発行の米国特許第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルとロピナビルは、併用調合薬として入手可能であり、これは、商品名KALETRA(登録商標)で市販されている。
【0004】
経口投与された時、薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす要因には、水溶性、薬剤吸収、投薬強度および初回通過効果が挙げられる。最大の水溶性を達成するために、薬剤の様々な塩または他の誘導体を調製することができる。薬剤のバイオアベイラビリティを最大にするために、様々なカプセル剤形を調合することもできる。
【0005】
式Iの化合物(リトナビル)は、医薬適合性の有機溶媒への良好な溶解性を有することが判明した。そうした溶媒への溶解性は、医薬適合性の長鎖脂肪酸の存在下で向上される。HIVプロテアーゼ阻害剤(特に、リトナビル、ロピナビルおよびそれらの混合物)を含む医薬組成物は、幾つかの構成要素を含む複合担体媒質中の溶液として調製されている。これらの組成物は、2000年5月22日出願の米国特許出願第09/576,097号および2001年5月15日発行の米国特許第6,232,333号に開示されている。前記両特許は、本明細書に参照して組み込まれる。担体媒質は、投与されるとエマルジョンを形成し、それによってHIVプロテアーゼ阻害剤の吸収を促進するように設計することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
薬剤を収容する軟弾性カプセルの改善された調合物および前記軟弾性カプセルを製造するための手順が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、薬剤(複数を含む)、アルコールおよび脂肪酸を含む内容物と、ゼラチンおよび可塑剤(複数を含む)を含む剤皮とを有する軟弾性カプセルを提供するものである。前記薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤であり得、好ましくはHIVプロテアーゼ阻害剤である。本軟弾性カプセルの内容物および剤皮は、内容物の構成要素と剤皮の構成要素の拡散および平衡前に発生する初期状態、ならびに平衡状態も有する。初期状態において、剤皮は、可塑化不足であり、また、内容物は、薬剤を可溶化するために充分であるとともに平衡時に剤皮を可塑化するために充分である量のアルコールを含有する。平衡状態において、剤皮は、所望の硬度を生じるために足る可塑化を受け、薬剤は、可溶化されたままである。
【0008】
本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、(薬剤(複数を含む)を可溶化するために必要な量に関連して)増加させた量のアルコール、好ましくはプロピレングリコール、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)、中鎖または長鎖脂肪酸、および界面活性剤を含む。初期剤皮組成は、ゼラチン、減少させた量の可塑剤(複数を含む)(plasticizing agent(s))、および水を含む。初期内容物組成のプロピレングリコールの一部は、初期状態において可塑化不足である剤皮中に拡散し、平衡時には許容されうる物理的状態まで剤皮を可塑化する。内容物組成に残存するプロピレングリコールの量は、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)を可溶化するために充分な量である。
【0009】
本発明のもう一つの実施形態では、内容物組成が薬剤(複数を含む)を含む、内容物組成および剤皮組成を有する軟弾性カプセルを製造するための方法を提供する。この方法の一つの段階において、薬剤(複数を含む)、増加量のアルコールおよび脂肪酸を含む内容物組成を調製する。もう一つの段階において、ゼラチン、減少量の可塑剤(複数を含む)および水を含む剤皮組成を調製する。その後、その内容物組成および剤皮組成によって軟弾性カプセルを形成する。この場合、前記剤皮は、初期状態では可塑化不足である。次に、その内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素が平衡し、剤皮は可塑化されることとなり、薬剤(複数を含む)は、溶解したままになっている。
【0010】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤」は、薬理活性を有する化合物を指す。
【0011】
本明細書中で用いられる場合、用語「軟弾性カプセル」は、多くの場合、一部はゼラチンから成る軟質剤皮を含む剤形を指し、前記カプセルには、医薬送達に適する薬剤または薬剤の組合せを含有する液体内容物が収容されている。
【0012】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物」は、可溶化された薬剤または薬剤および医薬化合物の組合せを収容している、剤皮によってカプセル封入された軟弾性カプセルの液体組成を指す。
【0013】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物組成」は、内容物中の構成要素または材料を指す。前記内容物組成は、内容物中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、内容物の材料の濃度は、変化しうる。
【0014】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮」は、内容物を封入する軟弾性カプセルの外被を指す。
【0015】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮組成」は、剤皮中の構成要素または材料を指す。前記剤皮組成は、剤皮中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、剤皮の材料の濃度は、変化しうる。
【0016】
本明細書中で用いられる場合、用語「初期状態」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。「初期剤皮組成」および「初期内容物組成」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の内容物中の構成要素の濃度および剤皮中の構成要素の濃度をそれぞれ指す。
【0017】
本明細書中で用いられる場合、「平衡状態」は、軟弾性カプセル内で構成要素が平衡に達した、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散した後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。
【0018】
本明細書中で用いられる場合、軟弾性カプセルの「許容されうる物理的特性」は、薬剤または薬剤の組合せを含有する内容物組成の維持および送達に製薬上適している軟弾性カプセルの質、硬度、崩壊時間および含水率を指す。
【0019】
本明細書中で用いられる場合、「可塑化された」は、可塑剤が作用した場合の軟弾性カプセルの剤皮の相対硬度または軟度を指す。「可塑化不足の」は、剤皮組成中の可塑剤の量が不適切である結果としてあまりにも硬いまたは脆い軟弾性カプセルを生じる剤皮組成を指す。
【0020】
薬剤
本発明の薬剤には、HIVプロテアーゼ阻害化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【0021】
本発明の好ましいHIVプロテアーゼ阻害化合物には、下記一般式I:
【0022】
【化1】
の化合物またはその医薬適合性の塩が挙げられ、これは、1994年7月7日発行のPCT特許出願国際公開公報第94/11436号および1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。これらの両開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0023】
式Iの好ましい化合物は、リトナビルとして知られている。式Iの化合物は、HIV感染症の抑制に有用であり、それ故、AIDSの治療に有用である。リトナビルの調製法は、1996年10月22日発行の米国特許第5,567,823号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。この特許に開示されている方法は、リトナビルを結晶型Iとしても生じる。リトナビルの他の調製法は、1996年2月13日発行の米国特許第5,491,253号;2000年2月8日発行の米国特許第6,022,989号;2000年12月12日発行の米国特許第6,160,122号;および1999年8月3日発行の米国特許第5,932,766号に開示されている。これらすべてが、本明細書に参照して組み込まれる。
【0024】
リトナビルまたはその医薬適合性の塩を含む医薬組成物は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号;1996年1月16日発行の第5,484,801号;1998年3月10日発行の第5,725,878号;1996年9月24日発行の第5,559,158号;2000年5月15日発行の第6,232,333号;および1999年9月7日発行の第5,948,436号に開示されている。これらのすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【0025】
HIV感染症を抑制するためのリトナビルの使用は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。HIV感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上の逆転写酵素阻害剤の併用は、1997年6月3日発行の米国特許第5,635,523号に開示されている。HIV感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上のHIVプロテアーゼ阻害剤の併用は、1997年10月7日発行の米国特許第5,674,882号に開示されている。シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を向上させるためのリトナビルの使用は、2000年3月14日発行の米国特許第6,037,157号に開示されている。これらの特許および特許出願のすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【0026】
本発明のもう一つの好ましいHIVプロテアーゼ阻害化合物には、1999年6月22日発行の米国特許第5,914,332号に開示されているような下記式II:
【0027】
【化2】
の化合物および関連化合物が挙げられる。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。式IIの好ましい化合物は、ロピナビルとして知られており、化学名(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサンを有する。この化合物の調製は、1999年6月22日発行の米国特許出願第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0028】
さらなるHIVプロテアーゼ阻害化合物には、1993年5月12日発行の欧州特許出願第541168号および1995年5月9日発行の米国特許第5,413,999号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されているN−(2(R)−ヒドロキシ−1−(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジニルメチル)−2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(例えば、インジナビル)および関連化合物;1993年3月23日発行の米国特許第5,196,438号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されているN−t−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミドおよび関連化合物(例えば、サキナビル);1993年3月17日発行の欧州特許出願第532466号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている5(S)−Boc−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−フェニルメチルヘキサノイル−(L)−Val−(L)−Phe−モルホリン−4−イルアミドおよび関連化合物;1992年6月17日発行の欧州特許出願第490667号およびChem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている1−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル 1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(例えば、1−ナフトキシアセチル−Mta−(2S,3S)−AHPBA−Thz−NH−tBu)、5−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド、および関連化合物;1992年5月29日発行のPCT特許出願国際公開公報第92/08701号および1993年11月25日発行のPCT特許出願国際公開公報第93/23368号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている[1S−[1R*−(R*−),2S*])−N1[3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ]−ブタンジアミド(例えば、SC−52151)および関連化合物;1994年3月17日発行のPCT特許出願国際公開公報第94/05639号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0029】
【化3】
【0030】
(例えば、VX−478)および関連化合物;1993年4月15日発行のPCT特許出願国際公開公報第93/07128号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0031】
【化4】
【0032】
(例えば、DMP−323)または下記化合物:
【0033】
【化5】
【0034】
(例えば、DMP−450)および関連化合物;1995年4月13日発行のPCT特許出願国際公開公報第95/09843号および1996年1月16日発行の米国特許第5,484,926号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0035】
【化6】
【0036】
(例えば、AG1343(ネルフィナビル));1994年1月26日発行の欧州特許出願第580402号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0037】
【化7】
【0038】
(例えば、BMS 186,318);1995年3月2日発行のPCT特許出願国際公開公報第9506061号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されており、且つ、ヒトレトロウイルスおよび関連した感染症に関する第2回国際会議(the 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections)(Washington,D.C.,1995年1月29日〜2月2日)、セッション88において開示された下記化合物:
【0039】
【化8】
【0040】
(例えば、SC−55389a)および関連化合物;1993年9月15日発行の欧州特許出願第560268号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0041】
【化9】
【0042】
(例えば、BILA 1096 BS)および関連化合物;1995年11月16日発行のPCT特許出願国際公開公報第9530670号および1998年12月22日発行の米国特許第5,852,195号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0043】
【化10】
【0044】
(例えば、U−140690(チプラナビル))および関連化合物;1999年7月22日発行の国際特許出願国際公開公報第99/36404号および1997年10月30日発行の国際特許出願国際公開公報97/40029号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0045】
【化11】
【0046】
例えば、BMS−232,623(3S−(3R*,8’R*,9’R*,12R*))−3,12−ビス(1,1−ジメチルエチル)−8−ヒドロキシ−4,11−ジオキソ−9−(フェニルメチル)−6−((4−(2−ピリジニル)−フェニルメチル)−2,5,6,10,13−ペンタアザテトラデカンジオイック酸、ジメチルエステル)および関連化合物;または上記いずれかの医薬適合性の塩が挙げられる。
【0047】
本発明に用いることができる他の薬剤には、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドおよび麻酔薬が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、局所作用または全身作用を生じるあらゆる生理活性または薬理活性物質に関する。
【0048】
内容物組成
本発明の軟弾性カプセルのための内容物組成には、可溶化HIVプロテアーゼ阻害化合物または可溶化HIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せが含まれる。好ましくは、HIVプロテアーゼ阻害化合物は、式Iの化合物、式IIの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。さらに好ましくは、前記化合物は、リトナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。最も好ましくは、前記化合物は、リトナビルまたはロピナビルである。可溶化されたHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せを用いることもできる。好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のHIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルである。さらに好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のHIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルの組合せである。最も好ましくは、前記組合せは、リトナビルとロピナビルである。重量で測定して、内容物組成中のリトナビル量のロピナビル量に対する好ましい比率は、2:1〜1:10の範囲であり、さらに好ましくは、この比率は、1:1〜1:10の範囲であり、最も好ましくは、この比率は、1:3〜1:5の範囲であり、この比率が1:4であると最高に好ましい。
【0049】
HIVプロテアーゼ阻害化合物、または可溶化されたHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、重量で測定して、10%から35%の範囲で内容物組成中に存在することができる。さらに好ましくは、一つまたは複数のHIVプロテアーゼ阻害剤が、12.5%から22.5%の範囲で存在する。最も好ましくは、一つまたは複数のHIVプロテアーゼ阻害化合物が、15%から20%の範囲で存在する。
【0050】
このHIVプロテアーゼ阻害化合物またはHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、医薬適合性の有機溶媒に可溶化することができる。好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒は、内容物組成の約75重量%から約90重量%を構成する。さらに好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒または医薬適合性の有機溶媒の混合物は、内容物組成の約77.5重量%から約87.5重量%を構成する。内容物組成のこの医薬適合性の有機溶媒には、(1)医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物;(2)アルコール、好ましくはプロピレングリコール;および(3)医薬適合性の界面活性剤が挙げられる。場合によっては、水を内容物組成に含めることができ、好ましくは、水は、内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重量パーセントで存在することができる。
【0051】
内容物組成は、初期内容物組成に含まれる薬剤または薬剤の組合せ、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な重量パーセントの有機溶媒を用いて調製することができる。本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、薬剤または薬剤の組合せを可溶化するために充分な、増加させた重量パーセントのアルコール、例えば、プロピレングリコールを含む。アルコール、例えば、プロピレングリコールのパーセンテージは、初期内容物組成中の他の構成要素に関連して増加される。このアルコールのパーセンテージは、薬剤、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なアルコール量より多く増加させる。この実施形態において、プロピレングリコールは、好ましくは、初期内容物組成中のHIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なプロピレングリコールの最小量の100%から200%増加される。
【0052】
本発明において、初期充填物組成中に存在するアルコールの量の一部は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時には軟弾性カプセルの剤皮に移行する。内容物組成の他の構成要素、例えば、薬剤、脂肪酸および界面活性剤の量のうち、あるとすれば、実質的により少ない部分が、平衡時に剤皮に移行する。従って、内容物組成における本明細書中に記載されているような薬剤、脂肪酸および界面活性剤の重量パーセントの範囲は、初期状態と平衡状態、両方の内容物組成の構成要素の濃度を反映している。
【0053】
この実施形態には、初期内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に薬剤または薬剤の組合せの溶解性を保持するために充分なものでもあることが包含される。初期内容物組成は、熱を加えずとも、一つまたは複数の薬剤または、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な量のアルコール、例えば、プロピレングリコールを含むようにも調合される。好ましくは、初期内容物組成は、HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビルの分解を回避する温度で調製される。
【0054】
この実施形態には、内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に軟弾性カプセルの剤皮を適正に可塑化するために充分なものでもあることが包含される。追加の可塑剤(複数を含む)、例えば、アルコールが、平衡中に剤皮に移行しないか、別様に追加されない場合、初期剤皮組成中の可塑剤の量は、剤皮に適正な可塑性をもたらすには充分でない。例えば、可塑化不足になるように調合された初期剤皮組成は、追加のアルコール、例えば、ポリプロピレングリコールが剤皮に移行しない場合、あまりにも脆い剤皮を有する軟弾性カプセルを生じるだろう。本発明において、初期剤皮組成に含有される過剰のアルコールは、剤皮の可塑性に寄与しうるとともに、平衡時には剤皮における可塑剤となりうる。
【0055】
内容物組成のアルコールは、プロピレングリコール、別の適するアルコール、またはそれらの混合物でありうる。適するアルコールには、例えば、エタノール、2−2(エトキシエトキシ)エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、重量で測定して、3%から20%の範囲で初期内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、9%から14%の範囲で存在する。最も好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、10%から13%の範囲で初期内容物組成中に存在する。プロピレングリコールは、例えば、Lyondell Chemie(Route Du Quai−Mineralier−Fos−S42−Mer France)から購入することができる。あるいは、プロピレングリコールの他の誘導体、例えば、プロピレングリコールモノカプリレートまたはプロピレングリコールモノラウレート(Capryol(登録商標)PGMCまたはLauroglycol(登録商標)90、それぞれ、Gattefosse,Westwood,NJ)は、購入することができ、初期内容物組成に用いることができる。
【0056】
内容物組成の有機溶媒の一つの構成要素は、医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物である。好ましくは、前記脂肪酸は、重量で測定して、50%から80%の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記脂肪酸は、62.5%から75%の範囲で存在する。最も好ましくは、前記脂肪酸は、64%から70%の範囲で内容物組成中に存在する。内容物組成の医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸または混合物は、飽和または不飽和C8〜C24脂肪酸でありうる。これらの脂肪酸には、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸および類似の適する中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸を挙げることができる。好ましい脂肪酸は、モノ不飽和C16〜C20脂肪酸であり、これは、室温で液体である。最も好ましい脂肪酸は、オレイン酸であり、これは、混合物の状態で追加の中鎖および/または長鎖脂肪酸を伴うこともあるし、伴わないこともある。脂肪酸は、購入することができ、適する前記オレイン酸供給源の一つは、例えば、Henkel Corporation(Cincinnati,OH)である。
【0057】
内容物組成の有機溶媒のもう一つの構成要素は、医薬適合性の界面活性剤である。好ましくは、前記界面活性剤は、重量で測定して、0%から10%の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記界面活性剤は、0%から7.5%の範囲で存在する。最も好ましくは、前記界面活性剤は、0%から5%の範囲で内容物組成中に存在する。医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート;ポリオキシルエチレン35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.);ポリオキシエチレングリコールオキシステアレート(Cremophor(登録商標)RH40(グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート)もしくはCremophor(登録商標)RH60(ポリエチレングリコール60硬化ヒマシ油)、BASF Corp.,およびこれらに類するもの);ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られているエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、Poloxamer(登録商標)124、Poloxamer(登録商標)188、Poloxamer(登録商標)237、Poloxamer(登録商標)338、Poloxamer(登録商標)407およびこれらに類するもの(BASF Wyandotte Corp.);ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)80)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)60)、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)40)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)20)およびこれらに類するもの;またはソルビタン脂肪酸エステル(ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンおよびこれらに類するものを含む)などの医薬適合性の非イオン性界面活性剤でありうる。好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)80)またはソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸ソルビタンである。最も好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)である。
【0058】
場合によっては、内容物組成は、水を含むことができる。内容物組成に水が含まれる場合、水は、その内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重要パーセントで好ましくは存在する。好ましくは、内容物組成中の水のパーセンテージは、その内容物組成の3重量%以下、さらに好ましくは1.5重量%以下である。
【0059】
加えて、本発明の組成は、化学的安定性のために、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、ビタミンE、およびこれらに類するもの)を含むことができる。
【0060】
本明細書に記載されているような溶液には、臨界温度および臨界濃度より上で、水中で自然発生的に形成される熱力学的に安定な系であるミセル溶液が含まれる。ミセル溶液は、分子が測定可能な濃度のモノマーと熱力学的に平衡状態にある小さなコロイドの集合体(ミセル)を含有している。ミセル溶液によって可溶化現象および熱力学的安定性が示される。
【0061】
場合によっては、内容物組成は、医薬適合性の酸を含むことができる。本明細書中で用いられる場合、「医薬適合性の酸」には、(i)塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびこれらに類するものなどの無機酸、(ii)有機モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸およびこれらに類するもの)、または(iii)スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、樟脳スルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびこれらに類するもの)を挙げることができる。
【0062】
内容物組成は、他の薬剤、例えば、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドまたは麻酔薬も含有することができる。他の薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤と相溶性である場合には、HIVプロテアーゼ阻害剤と共同投与することができ、または他の薬剤をそれら自体で投与することができる。
【0063】
剤皮組成
本発明の剤皮組成は、本明細書中に記載されているような医薬活性化合物または医薬活性化合物の混合物、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を含む内容物組成のカプセル封入に適している。初期剤皮組成の調合物は、内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素の間に平衡が確立された後の、内容物組成の構成要素の溶解性の維持に特に適している。加えて、本発明は、初期剤皮組成の構成要素、およびこれらの構成要素を利用して、本明細手中に記載されているような医薬活性化合物(複数を含む)を含有する軟弾性カプセルを製造する方法(この場合、前記軟弾性カプセルの剤皮は、その軟弾性カプセルの製造中および製造後、望ましい物理的特性を獲得し、保持する)を提供する。
【0064】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、後の可塑剤の添加または移行が一切なければ適切な硬度をもたらすことができないほど低い重量パーセントの可塑剤(一つまたは複数)を含有する剤皮を生じるように調合される。本発明の組成において、初期剤皮は、可塑化不足であり、本明細書中に記載されているように、剤皮組成と内容物組成の平衡時には、剤皮は、許容されうる物理的領域まで可塑化されることになる。初期内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールの重量パーセントの増加は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時に剤皮の可塑性が増大する一因となる。平衡時、剤皮に移行した内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールは、可塑剤として作用する。平衡に達すると、剤皮は許容されうる物理的性質、例えば硬度を有し、内容物組成は、内容物中での薬剤(一つまたは複数)、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤、の溶解性を維持する。
【0065】
本発明の初期剤皮組成(すなわち、カプセル形成前または内容組成のカプセル封入前)の構成要素には、ゼラチン、可塑剤、好ましくはAnidrisorb(商標)、または 場合によってはグリセリン、および水が挙げられる。剤皮組成は、場合によっては顔料、例えば二酸化チタン、および場合によっては色素、例えばFD&C黄色6番も含有することができる。
【0066】
軟弾性カプセルの調製中、初期剤皮組成は、水を含有するゼラチン溶液として調製される。軟弾性カプセルの調製中、そのゼラチン溶液を加熱し、典型的には一定量の水が失われる。本発明の初期剤皮組成の調合物は水を含むが、水が製造工程および乾燥工程の間に失われると理解される。軟弾性カプセルが平衡状態に達した時、これらの損失によって、剤皮中の水の量は変っているだろう。加えて、初期内容物組成の構成要素が剤皮に移行し、その結果、軟弾性カプセルが平衡に達した時には剤皮の組成も変わっているだろう。本明細書中で挙げられている「調合物」は、別様に特に述べられていない限り、水の損失または剤皮への内容物構成要素の移行前の初期剤皮組成を指す。
【0067】
ゼラチンは、ウシおよびブタ由来の皮膚および骨から得ることができる。ゼラチンの酸または塩基性調製物は、初期剤皮組成の調合成分として用いることができる。ゼラチンの供給源および調製法に依存して、初期剤皮組成において異なるゼラチン濃度レベルを用いることができる。例えば、ウシのゼラチンの薬剤、195B酸を前記剤皮組成において用いることができる。ウシのゼラチンは、例えば、SKW Biosystem(Cedex,フランス)から購入することができる。ゼラチンは、好ましくは30重量%から60重量%、さらに好ましくは35重量%から55重量%、および最も好ましくは40重量%から50重量%の範囲で前記剤皮組成中に存在することができる。
【0068】
初期剤皮組成の可塑剤は、ソルビトール、ソルビタン、グリセロール、キシリトール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、グリコール、グルコース、フルクトース、グルコース、ポリオール、例えば、マクロゴール400、600、1200、1500、2000もしくは4000、400と4000の間のマクロゴール(例えば、Union Carbide(Noorderlaan,147 2030 Anversa Belgio)から入手可能)またはプロキシマーであることができる。好ましくは、商品名Anidrisorb(商標)で市販されている組成物として入手可能なソルビトール、ソルビタン、マンニトールおよび水素化サッカリドの混合物が、可塑剤として用いられる。Anidrisorb(商標)は、Roquette Freres(Letrem,フランス)から購入することができる。剤皮組成は、一つより多くの可塑剤を組み合せたものを有することもできる。例えば、Anidrisorb(商標)を他の可塑剤、例えばグリセロール、と併用することができる。可塑剤の好ましい組合せは、次の試薬のいずれかを含有する:Anidrisorb(商標)、グリセロールおよびマクロゴール。
【0069】
本発明において、初期剤皮組成は、比較的低いパーセンテージ、例えば18重量%以下、の可塑剤または可塑剤の組合せを有する。好ましくは、一つまたは複数の可塑剤が、初期剤皮組成中に4%から18%の範囲で、さらに好ましくは8%から17%の範囲で、最も好ましくは10%から16%の範囲で存在する。
【0070】
本発明の好ましい実施形態では、初期剤皮組成において可塑剤としてAnidrisorb(商標)またはAnidrisorb(商標)とグリセリンが併用される。Anidrisorb(商標)とグリセリンが併用される場合、Anidrisorb(商標)のグリセリンに対する比率は、好ましくは12:1〜2:1の範囲である。
【0071】
初期剤皮組成は、構成要素として水も含む。水が初期剤皮組成の調合において用いられること、および水が軟弾性カプセルの製造工程の間に剤皮から除去されることは、理解される。水は、剤皮組成中に、20重量%から55重量%の範囲で、さらに好ましくは25重量%から50重量%の範囲で、最も好ましくは30重量%から45重量%の範囲で存在することができる。
【0072】
本発明の初期剤皮組成は、ゼラチンの可塑剤に対する比率によって定義することもできる。初期剤皮組成中のゼラチンの可塑剤に対する比率は、好ましくは2:1〜10:1の範囲、さらに好ましくは2.3:1〜7:1の範囲、最も好ましくは2.5:1〜5:1の範囲である。
【0073】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、25重量%から60重量%の範囲のゼラチン、4重量%から18重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および20重量%から55重量%の範囲の水を含む。さらに好ましくは、初期剤皮組成は、30重量%から55重量%の範囲のゼラチン、8重量%から17重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および25重量%から50重量%の範囲の水を含む。最も好ましくは、初期剤皮組成は、35重量%から50重量%の範囲のゼラチン、10重量%から16重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および30重量%から45重量%の範囲の水を含む。
【0074】
軟弾性ゼラチンカプセル材料は、乳白剤、色素または医薬品添加物、例えば、芳香薬、甘味剤および保存薬などの添加剤も含む。
【0075】
本発明は、内容物組成と剤皮組成との平衡後、許容されうる物理的性質を有し、且つ、有効成分、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)を可溶性状態で維持している軟弾性カプセルを提供する。平衡状態の軟弾性カプセルの一つの側面は、その軟弾性カプセルの物理的特性に影響を及ぼすことができる、ゼラチン対可塑剤の比率である。本発明の好ましい実施形態において、剤皮組成と内容物組成とが平衡状態にある時のゼラチン対可塑剤の比率は、2:1〜4:1の範囲である。この範囲のゼラチン対可塑剤によって、許容されうる物理的性質を有する軟弾性カプセルを提供することができる。
【0076】
アルコール分配係数は、軟弾性カプセルが平衡状態に達した後、決定することができる。アルコール分配係数、例えば、プロピレングリコール分配係数は、初期状態の内容物中のプロピレングリコールの量と比較した平衡時における剤皮中のプロピレングリコールの量を反映する比率である。本発明の一つの実施形態では、平衡時における剤皮と初期状態の内容物の間のプロピレングリコール分配係数は、好ましくは、それぞれ、1:2〜1:2.5の範囲、さらに好ましくは、それぞれ、1:2.2〜1:2.4の範囲である。
【0077】
当前記技術分野においてよく知られている様々な製造法を用いて、本明細書中に記載されている内容物組成と外皮組成から軟弾性カプセルを形成することができる。これらの方法の説明は、様々な参考文献、例えば、Principles and Practices of Pharmaceutics,The Pharmaceutical Codex,第12版;Walter Lund編,The Pharmaceutical Press,London,1994,23−24ページまたはOral Solid Dosage Forms,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17編;Gennaro,A.R.編,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1985,1629−1631編において見出すことができる。これらの様々な方法には、例えば、シームレスカプセル法、マイクロカプセル化および錠剤の軟質ゼラチンコーチングが挙げられる。カプセルを製造するために、様々な製造機、例えば、Norton(登録商標)Capsule Machine、Accogel(登録商標)Capsule Machine、またはLiner(登録商標)マシーン、を用いることができる。
【0078】
本明細書に記載されているような内容物組成と剤皮組成から軟弾性カプセルを製造するための好ましい方法は、回転金型法(Rotary Die Process)によって行われる。一般には、カプセル形成機によって形成される二つの連続ゼラチンリボンを一緒に、一対の回転金型と射出ウエッジの間に持っていく。加圧下での内容物組成の挿入とカプセル剤皮の封止とを同時に行い、前記二つの工程を正確に調整する。封止工程によって、形成されたカプセルの分離も行われる。回転金型機は、複数のカプセルを同時に調製することができる複数の射出ポンプからも成る。適正な量の内容物溶液およびカプセル重量の射出精度は、その機械に付随する化学天秤によって測定される。
【0079】
図1によって、回転金型機の機械加工を示す。ゲルリボン1aおよび1bは、回転シリンダ2aおよび2bにそれぞれ送られる。この場合、図1に示すように、回転シリンダ2aは、時計方向に回転し、回転シリンダ2bは、時計とは逆方向に回転する。両方の回転シリンダは、スプロケット部分8と割出し(divit)部分9を具備する。ゲルリボン1aおよび1bは、シリンダの回転運動によって、回転シリンダ2aおよび2bと射出ウエッジ3との間で延伸される。射出ウエッジ3の射出ポンプ6は、シリンダの回転と同時に、ゲルリボン1aと1bの間に所定量の内容物組成7をポンプ輸送する。内容物組成7がゲルリボン1aおよび1bの間に射出された時、回転シリンダ2aと2bの割出し部分9を対向させることによって、カプセル4が形成される。ゼラチン中間片5によって分かたれたカプセル4が、回転シリンダ2aおよび2bから連続的に出てくる。
【0080】
典型的に、軟弾性カプセルは、形成後に乾燥させる。乾燥法には、タンブル乾燥または連続タンブル乾燥、およびシートまたはトレー式乾燥を挙げることができる。カプセルは、様々な長さの時間、例えば0時間から6時間、様々な温度、例えば20℃から25℃でタンブル乾燥させることができる。好ましくは、本発明のカプセルは、計0.5時間から3時間、20℃から25℃の範囲の温度でタンブル乾燥させる。
【0081】
製造後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性
本発明の内容物組成および剤皮組成は、薬剤または薬剤の組合せを収容し、且つ、許容されうる物理的および化学的特性を有する軟弾性カプセルの製造を可能ならしめる。軟弾性カプセルは、許容可能な物理的および化学的特性を有するように製造することができ、または軟性ゲルカプセルが平衡状態に達するとこれらの性質を得ることができる。平衡状態は、剤皮へのアルコール、例えば、プロピレングリコールの拡散によって、少なくとも一部は達成することができる。製造後の許容されうる物理的特性には、許容されうる可塑性(硬度により測定した場合)を有する剤皮、許容されうる崩壊時間を有する剤皮および許容されうる含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられる。望ましい化学的特性には、許容されうるアルコール(例えば、プロピレングリコール)含有率および含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられ、アルコール(例えば、プロピレングリコール)含有率は、内容物組成への薬剤または薬剤の組合せの溶解性において重要である。
【0082】
剤皮の物理的特性は、製造工程中に変化しうる。詳細には、軟弾性カプセルの乾燥段階の間に、内容物のプロピレングリコールが剤皮に移行し、剤皮の可塑性を増大させる。本発明は、製造および乾燥後に許容されうる可塑性レベルを有する軟弾性カプセルを生じるために用いることができる内容組成と剤皮組成を提供する。
【0083】
製造されたカプセルの剤皮の可塑性は、最初に製造後に、そして長期間にわたって、例えば、数ヶ月または数年の期間にわたって、硬度により測定することができる。剤皮カプセルの硬度は、硬度計を用いてニュートンで測定することができ、例えば、Bareiss(商標)U73硬度計(Oberdischingen、ドイツ)を用いて、製造業者のインストラクションおよび公認基準に従ってカプセルを試験することができる。
【0084】
最初の製造時、カプセルは、好ましくは約6ニュートンから約12ニュートンの範囲、さらに好ましくは約7ニュートンから約11ニュートンの範囲、最も好ましくは約7.25ニュートンから約10.75ニュートンの範囲の硬度を有する。乾燥後、および一定期間にわたって、軟弾性カプセルの硬度は、ゆっくりと低下し、その後、安定して、内容物中および剤皮中のプロピレングリコール濃度が平衡に達する。2週間から3年の期間にわたって、このゲルカプセルの硬度は、好ましくは約4.5ニュートンから約12ニュートンの範囲、さらに好ましくは約4.75ニュートンから約12ニュートンの範囲、最も好ましくは約5ニュートンから約10ニュートンの範囲で維持される。
【0085】
最初の製造時、および長期間にわたって、および平衡状態に達した後、例えば、数ヶ月または数年にわたって、軟弾性カプセル物理的に試験することができ、この試験では、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定することができる。こうした物理試験は、公認基準に従って行うことができる。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、その剤皮を有機溶媒で洗浄して、残留内容物を除去することによって、測定することができる。カプセル洗浄に適する有機溶媒には、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムが挙げられる。内容物の重量は、剤皮の重量とカプセルの全重量との差によって計算される。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの全重量とそのゲルカプセルの初期全重量との偏差は5%以下、さらに好ましくは2.5%以下、最も好ましくは1%である。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全重量とカプセルの内容物の元の重量との偏差は、15%以下、さらに好ましくは10%以下、最も好ましくは7.5%以下である。
【0086】
ゲルカプセルの内容物中の水分は、適する装置、例えば、滴定装置を用いて測定することができる。適する滴定装置は、Karl Fischer滴定装置であり、その製造業者の説明書に従って、および公認基準によって用いられる。
【0087】
2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全水分は、そのゲルカプセルの内容物重量の好ましくは2%以下、さらに好ましくは1.5%以下、最も好ましくは1%以下である。
【0088】
カプセルの崩壊時間は、例えば、崩壊試験機を用い、公認基準によって測定することができる。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、この手順によると、ゲルカプセルの崩壊時間は、30分以下のままである。
【0089】
内容物中のプロピレングリコール含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー法を用い、公認基準によって測定することができる。
【0090】
平衡後、内容物は、5℃で、内容物1グラムあたり約40mgから50mgのプロピレングリコール濃度を有することができる。このプロピレングリコール濃度は、薬剤または薬剤混合物の溶解性を維持するために充分なものである。2週間から3年にわたって、ゲルカプセルの内容物のプロピレングリコール濃度は、好ましくは、内容物1グラムあたり少なくとも40mg、さらに好ましくは、内容物1グラムあたり少なくとも45mg、最も好ましくは、内容物1グラムあたり50mgである。
【実施例1】
【0091】
リトナビル/ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物の組成物をPilot(登録商標)Mixing Vessel 30L Code 730(Pharmagel,Lodi,イタリア)において調製した。この混合装置は、別様に特に述べない限り、作業条件中、約1400R.P.M.で操作した。作業条件中、前記混合容器内部の圧力は、1bar(周囲条件)で維持した。
【0092】
この内容物の組成物のための材料は、次のとおり入手した:オレイン酸(Medinique)は、Henkel Corporation(Cincinnati,OH)から入手し;プロピレングリコール(EP)は、Hulls(Lynodell chemie,Route Du Quai,Mineralier,Fos−S42−Mer France)から入手し;およびCremophor(登録商標)EL(ポリオキシル35ヒマシ油)、界面活性剤は、BASF Corp.(Worcester,Massachusetts,アメリカ)から入手した。リトナビルの合成は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビル結晶形IIの合成は、2000年1月27日発行の国際特許出願国際公開公報第00/04016号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。ロピナビルの合成は、1999年6月22日発行の米国特許出願第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0093】
表1は、内容物組成1グラムあたりのミリグラムで測定した際の内容組成の化合物の量を示している。この実施例については、内容物組成の異なる二つの調製物、PS−AおよびPS−Bを示す。
【0094】
【表1】
【0095】
この調製のために、PS−Aの内容物4.5kgおよびPS−Bの内容物4.6kgを調製した。
【0096】
バッチPS−Aには、オレイン酸3.083kg、プロピレングリコール455.6g、Cremophor(登録商標)EL 109.4g、リトナビル170.3gおよびロピナビル681.7gを用いた。
【0097】
バッチPS−Bには、オレイン酸3.048kg、プロピレングリコール602g、Cremophor(登録商標)EL 108.2g、リトナビル168.3gおよびロピナビル673.8gを用いた。
【0098】
まず、オレイン酸をタンクに添加した。その後、プロピレングリコールをタンクに添加し、5分間混合した。次に、リトナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。次に、ロピナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。最後に、その透明な溶液にCremophor(商標)ELを添加し、10分間混合した。その生成物を窒素雰囲気下で保持した。
【0099】
ゼラチンの組成物をPilot(登録商標)Melter 100L Code 0204 Code(Pharmagel,Lodi,イタリア)において調製した。別様に特に述べない限り、作業条件中、攪拌速度は、25〜35R.P.M.の範囲で維持した。作業条件中、前記溶融装置容器内部の圧力は、1bar(周囲条件)であった。
【0100】
Anidrisorb(商標)85/70(CAS No.:50−70−4/12441−09−7 EINECS:200−061−5/235−671−O)は、Roquette Freres(Letrem,フランス)から入手し;ゼラチン195 Bloom Acidは、SKW Biosystem(84808 Isle Sur La Sourge,Cedex,フランス)から入手し;二酸化チタンE171は、Anstead International(Radford Way,Billericay,Essex CM12 ODE,イギリス)から入手し;色素黄色F.D.& C.No.6は、F.1 li Fiorio−Colori S.P.A.(Via Italia,28−20060 Gessate(MI))から入手した。
【0101】
表2は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示す。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水は除去された。
【0102】
【表2】
【0103】
この調製(剤皮組成BA)のための剤皮組成のバッチサイズは、40kgであった。
【0104】
水20.84kg(加熱している間に失われる水のために過剰量5.0kgを含む)およびAnidrisorb(商標)85/70 3.9kgを前記溶解装置に装入した。その後、その溶液を混合しながら80℃に加熱した(80℃になるまで約30分かかった)。次に、二酸化チタン104gおよび黄色色素FD&C No.6を、Silverson L4Rを用いてAnidrisorb(商標)85/70 約100gと混合して、均質分散液を得た。その溶液が80℃に達した時、ゼラチン20kgを添加し、真空下で混合し続けた。水5.0kgが混合チャンバから除去されるまで、温度は80℃、真空は0.1bar未満、および混合速度は22および44R.P.M(それぞれ反対方向に回転する2枚の混合羽根を用いる)で維持した。
【0105】
カプセル封入は、カプセル封入機、Code 320;ダイロールの完全セット、Code 950;カプセルコンベア、Code 322;電気制御盤、Code 355;およびタンブル乾燥機、Code 323を具備するMK3LDSカプセル封入ライン(Pharmagel,Lodi,イタリア)を用いて行った。別様に特に述べない限り、軟弾性カプセルの調製には次の製造条件を用いた:輸送ライン温度は、60℃にセットし;分散ボックス温度は、54℃から58℃の範囲にセットし;機械速度(ダイロール速度)は、3R.P.M.にセットし;ドラム温度は、14℃から16℃の範囲にセットし;射出セグメント(ウエッジ)温度は、42℃から44℃にセットし;およびゼラチン厚は、37ミルから39ミルの範囲にセットした。ダイロールは、15長楕円形Sであった。用いた滑沢剤は、Migliol 812(商標)(Dyna−France)/ミグリオール812およびレシチンであった。カプセル封入手順は、室温または約20℃から25℃、相対湿度約15%で行う。
【0106】
カプセル封入機のポータブルタンクを予め60℃に加熱し、カプセル封入工程全体を60℃で維持した。ポータブルタンクが60℃に達したら、調製済みの剤皮組成(ゼラチン基剤)を溶融装置からカプセル封入機のポータブルタンクに輸送した。その後、ゼラチン清浄ラインポンプによって、ゼラチン基剤輸送タンクをカプセル封入ラインに連結させた。次に、機械の温度および速度をセットした。その後、内容物溶液をカプセル封入機のホッパーに入れ、カプセル封入厚をセットした。その後、内容物溶液のカプセル封入を開始した。
【0107】
カプセル封入機から出てくる軟弾性カプセルのタンブル乾燥は、タンブル乾燥機#1、#2および#3において、各々30分間、各々20℃から25℃の乾燥で、連続的に行った。3台すべてのタンブル乾燥機を直列に連結した。そして、タンブル乾燥後、カプセルをトレー上に分散させ、トローリー上に置いた。そのトローリーを約48時間、20℃から25℃の乾燥トンネル内に置いた。カプセルの異なるバッチについてのトレー乾燥時間は、カプセルの物理的状態に依存して36時間から72時間の範囲で変わる。
【0108】
カプセルは、物理的安定性のアッセイのために、2℃から8℃(湿度制御なし)または25℃(相対湿度60%に制御)で保管した。
【0109】
軟弾性カプセルの代表的なサンプルを物理的に試験して、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定した。全重量は、標準分析計量装置で個々のカプセルを計量することによって測定した。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、剤皮をクロロホルムで洗浄して、残留内容物を除去することによって測定した。内容物の重量は、剤皮の重量と同カプセルの全重量の差により、標準分析計量装置で計算した。封止領域は、50倍での顕微鏡観察によって検査し、封止領域の剤皮の厚さを封止領域から離れた領域の剤皮の厚さで割ることによって計算した。その封止領域の値を、典型的に、パーセンテージとして示す。
【0110】
軟弾性カプセルの内容物の含水率は、Mettler Toledo DL−38 Karl Fischer Titratorを用い、製造業者のインストラクションに従って測定した。滴定フラスコ内に、2連白金電極を浸漬するために充分なメタノールを入れ、終点まで滴定を行った。標準化は、水を用いて行った。10mLの使い捨ての注射器および針を用い、カプセル10個の内容物を抜いた。カプセルから抜いた内容物の量の約三分の一を前記滴定容器に移し、終点まで滴定を行って、添加した量を記録した。含水率は、サンプル1個あたりの滴定試薬をそのサンプル重量(mg)で割り、水の相当量および100を掛けることによって計算した。
【0111】
カプセル剤皮の硬度は、BAREISS硬度計モデルG7394A(Prufgeratebau GmbH,D−89610 Oberdischngen,ドイツ)を用い、製造業者のインストラクションに従って、ニュートンで測定した。
【0112】
カプセルの崩壊時間は、バスケット台集成装置、浸漬液用の1000mLロービーカーおよび前記液を指定の温度に加熱するための恒温装置から成るEP/USP崩壊試験機DT3(Sotax,Basel,スイス)を用いて、水中、37±1℃で試験した。前記崩壊試験機は、製造業者のインストラクションに従って操作した。
【0113】
プロピレングリコール含有率は、キャピラリーガスクロマトグラフィーを用いて測定した。カプセル10個の中身を空にしてガラス容器に入れ、計量した。カプセルの中身の約2gを100mLメスフラスコに入れ、初期標準溶液(メタノールで希釈したブタノール)5.0mLを添加し、その後、メタノールでさらに希釈して、混合した。インジェクション用具を用い、キャリヤガスとしてヘリウムを用いて、各サンプルの1mLを、溶融シリカ壁被覆中空キャピラリーカラム(DB−Wax,J&W Scientific)に注入した。前記インジェクタの温度は、185℃であり、検出温度は、220℃であった。ヘリウムは、約4.5mL/分の流量であった。スプリットインジェクタおよび水素炎イオン化検出器を装備したガスクロマトグラフィーを検出に用い、実行時間は、約34分であった。
【0114】
【表3】
【0115】
【表4】
【0116】
【表5】
【0117】
【表6】
【実施例2】
【0118】
リトナビル/ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物組成は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。内容物組成についての材料は、実施例1に記載したものと同じであった。各構成要素の重量パーセントは、実施例1に記載したバッチPS−Bのものと同様であった。
【0119】
【表7】
【0120】
ゼラチンの組成物は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【0121】
剤皮組成についての材料は、剤皮調合物BE、BFおよびBGにグリセリンを添加したこと以外は実施例1に記載したものと同じであった。表2は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示すものである。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水が除去されることは、理解される。
【0122】
【表8】
【0123】
*調合物BGは、50%のブルームゼラチン165および50%のブルームゼラチン195を含有する。
【0124】
剤皮の組成物は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【0125】
軟弾性カプセルの製造および乾燥は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて行った。内容物および剤皮を含む軟弾性カプセルの物理試験および化学試験は、52週間の期間にわたって試験を行ったこと以外は実施例1に記載したものと同じであった。
【0126】
【表9】
【0127】
【表10】
【0128】
【表11】
【0129】
【表12】
【0130】
【表13】
【0131】
【表14】
【図面の簡単な説明】
【0132】
【図1】ゲルカプセル封入機の一部およびカプセルを製造するための方法を示す。
【0001】
本発明は、軟弾性カプセル、前記軟弾性カプセルの内容物および剤皮の組成、ならびに前記軟弾性カプセルに収容された薬剤に関する。本発明は、さらに、軟弾性カプセル、および前記軟弾性カプセルに収容されたHIVプロテアーゼ阻害化合物に関する。本軟弾性カプセルは、抗生物質、抗AIDS薬剤、およびおびだだしい数の他の医薬活性薬剤を含む広範な薬剤とともに用いることができる。
【背景技術】
【0002】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼの阻害剤を数年にわたってHIV感染症の治療に使用することは、認可されている。特に有効なHIVプロテアーゼ阻害剤は、NORVIR(登録商標)として市販されている(2S,3S,5S)−5−(N−((N−メチル−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)−メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリニル)アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシ−カルボニル)−アミノ)−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシへキサン(リトナビル)である。リトナビルは、HIVプロテアーゼの阻害、HIV感染症の抑制、およびシトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態の向上に役立つこと知られている。リトナビルは、単独で用いられた時、または一つ以上の逆転写酵素阻害剤および/または一つ以上の他のHIVプロテアーゼ阻害剤と併用された時、HIV感染症の抑制に特に有効である。リトナビルおよびその調製法は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルの結晶形IIおよびその調製法は、2000年1月27日発行の国際特許出願国際公開公報第00/04016号に開示されている。この公報は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0003】
リトナビルとの併用に有用なHIVプロテアーゼ阻害剤は、化学名(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサンを有するロピナビルである。ロピナビルは、HIVプロテアーゼの阻害剤であり、HIV Gag−Pol蛋白質の分解を防止し、その結果として未成熟、非感染性ウイルス粒子を生じる。ロピナビルの調製は、1999年6月22日発行の米国特許第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルとロピナビルは、併用調合薬として入手可能であり、これは、商品名KALETRA(登録商標)で市販されている。
【0004】
経口投与された時、薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす要因には、水溶性、薬剤吸収、投薬強度および初回通過効果が挙げられる。最大の水溶性を達成するために、薬剤の様々な塩または他の誘導体を調製することができる。薬剤のバイオアベイラビリティを最大にするために、様々なカプセル剤形を調合することもできる。
【0005】
式Iの化合物(リトナビル)は、医薬適合性の有機溶媒への良好な溶解性を有することが判明した。そうした溶媒への溶解性は、医薬適合性の長鎖脂肪酸の存在下で向上される。HIVプロテアーゼ阻害剤(特に、リトナビル、ロピナビルおよびそれらの混合物)を含む医薬組成物は、幾つかの構成要素を含む複合担体媒質中の溶液として調製されている。これらの組成物は、2000年5月22日出願の米国特許出願第09/576,097号および2001年5月15日発行の米国特許第6,232,333号に開示されている。前記両特許は、本明細書に参照して組み込まれる。担体媒質は、投与されるとエマルジョンを形成し、それによってHIVプロテアーゼ阻害剤の吸収を促進するように設計することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
薬剤を収容する軟弾性カプセルの改善された調合物および前記軟弾性カプセルを製造するための手順が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、薬剤(複数を含む)、アルコールおよび脂肪酸を含む内容物と、ゼラチンおよび可塑剤(複数を含む)を含む剤皮とを有する軟弾性カプセルを提供するものである。前記薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤であり得、好ましくはHIVプロテアーゼ阻害剤である。本軟弾性カプセルの内容物および剤皮は、内容物の構成要素と剤皮の構成要素の拡散および平衡前に発生する初期状態、ならびに平衡状態も有する。初期状態において、剤皮は、可塑化不足であり、また、内容物は、薬剤を可溶化するために充分であるとともに平衡時に剤皮を可塑化するために充分である量のアルコールを含有する。平衡状態において、剤皮は、所望の硬度を生じるために足る可塑化を受け、薬剤は、可溶化されたままである。
【0008】
本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、(薬剤(複数を含む)を可溶化するために必要な量に関連して)増加させた量のアルコール、好ましくはプロピレングリコール、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)、中鎖または長鎖脂肪酸、および界面活性剤を含む。初期剤皮組成は、ゼラチン、減少させた量の可塑剤(複数を含む)(plasticizing agent(s))、および水を含む。初期内容物組成のプロピレングリコールの一部は、初期状態において可塑化不足である剤皮中に拡散し、平衡時には許容されうる物理的状態まで剤皮を可塑化する。内容物組成に残存するプロピレングリコールの量は、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)を可溶化するために充分な量である。
【0009】
本発明のもう一つの実施形態では、内容物組成が薬剤(複数を含む)を含む、内容物組成および剤皮組成を有する軟弾性カプセルを製造するための方法を提供する。この方法の一つの段階において、薬剤(複数を含む)、増加量のアルコールおよび脂肪酸を含む内容物組成を調製する。もう一つの段階において、ゼラチン、減少量の可塑剤(複数を含む)および水を含む剤皮組成を調製する。その後、その内容物組成および剤皮組成によって軟弾性カプセルを形成する。この場合、前記剤皮は、初期状態では可塑化不足である。次に、その内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素が平衡し、剤皮は可塑化されることとなり、薬剤(複数を含む)は、溶解したままになっている。
【0010】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤」は、薬理活性を有する化合物を指す。
【0011】
本明細書中で用いられる場合、用語「軟弾性カプセル」は、多くの場合、一部はゼラチンから成る軟質剤皮を含む剤形を指し、前記カプセルには、医薬送達に適する薬剤または薬剤の組合せを含有する液体内容物が収容されている。
【0012】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物」は、可溶化された薬剤または薬剤および医薬化合物の組合せを収容している、剤皮によってカプセル封入された軟弾性カプセルの液体組成を指す。
【0013】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物組成」は、内容物中の構成要素または材料を指す。前記内容物組成は、内容物中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、内容物の材料の濃度は、変化しうる。
【0014】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮」は、内容物を封入する軟弾性カプセルの外被を指す。
【0015】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮組成」は、剤皮中の構成要素または材料を指す。前記剤皮組成は、剤皮中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、剤皮の材料の濃度は、変化しうる。
【0016】
本明細書中で用いられる場合、用語「初期状態」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。「初期剤皮組成」および「初期内容物組成」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の内容物中の構成要素の濃度および剤皮中の構成要素の濃度をそれぞれ指す。
【0017】
本明細書中で用いられる場合、「平衡状態」は、軟弾性カプセル内で構成要素が平衡に達した、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散した後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。
【0018】
本明細書中で用いられる場合、軟弾性カプセルの「許容されうる物理的特性」は、薬剤または薬剤の組合せを含有する内容物組成の維持および送達に製薬上適している軟弾性カプセルの質、硬度、崩壊時間および含水率を指す。
【0019】
本明細書中で用いられる場合、「可塑化された」は、可塑剤が作用した場合の軟弾性カプセルの剤皮の相対硬度または軟度を指す。「可塑化不足の」は、剤皮組成中の可塑剤の量が不適切である結果としてあまりにも硬いまたは脆い軟弾性カプセルを生じる剤皮組成を指す。
【0020】
薬剤
本発明の薬剤には、HIVプロテアーゼ阻害化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【0021】
本発明の好ましいHIVプロテアーゼ阻害化合物には、下記一般式I:
【0022】
【化1】
の化合物またはその医薬適合性の塩が挙げられ、これは、1994年7月7日発行のPCT特許出願国際公開公報第94/11436号および1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。これらの両開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0023】
式Iの好ましい化合物は、リトナビルとして知られている。式Iの化合物は、HIV感染症の抑制に有用であり、それ故、AIDSの治療に有用である。リトナビルの調製法は、1996年10月22日発行の米国特許第5,567,823号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。この特許に開示されている方法は、リトナビルを結晶型Iとしても生じる。リトナビルの他の調製法は、1996年2月13日発行の米国特許第5,491,253号;2000年2月8日発行の米国特許第6,022,989号;2000年12月12日発行の米国特許第6,160,122号;および1999年8月3日発行の米国特許第5,932,766号に開示されている。これらすべてが、本明細書に参照して組み込まれる。
【0024】
リトナビルまたはその医薬適合性の塩を含む医薬組成物は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号;1996年1月16日発行の第5,484,801号;1998年3月10日発行の第5,725,878号;1996年9月24日発行の第5,559,158号;2000年5月15日発行の第6,232,333号;および1999年9月7日発行の第5,948,436号に開示されている。これらのすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【0025】
HIV感染症を抑制するためのリトナビルの使用は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。HIV感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上の逆転写酵素阻害剤の併用は、1997年6月3日発行の米国特許第5,635,523号に開示されている。HIV感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上のHIVプロテアーゼ阻害剤の併用は、1997年10月7日発行の米国特許第5,674,882号に開示されている。シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を向上させるためのリトナビルの使用は、2000年3月14日発行の米国特許第6,037,157号に開示されている。これらの特許および特許出願のすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【0026】
本発明のもう一つの好ましいHIVプロテアーゼ阻害化合物には、1999年6月22日発行の米国特許第5,914,332号に開示されているような下記式II:
【0027】
【化2】
の化合物および関連化合物が挙げられる。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。式IIの好ましい化合物は、ロピナビルとして知られており、化学名(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサンを有する。この化合物の調製は、1999年6月22日発行の米国特許出願第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0028】
さらなるHIVプロテアーゼ阻害化合物には、1993年5月12日発行の欧州特許出願第541168号および1995年5月9日発行の米国特許第5,413,999号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されているN−(2(R)−ヒドロキシ−1−(S)−インダニル)−2(R)−フェニルメチル−4(S)−ヒドロキシ−5−(1−(4−(3−ピリジニルメチル)−2−(S)−N’−(t−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミド(例えば、インジナビル)および関連化合物;1993年3月23日発行の米国特許第5,196,438号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されているN−t−ブチル−デカヒドロ−2−[2(R)−ヒドロキシ−4−フェニル−3(S)−[[N−(2−キノリルカルボニル)−L−アスパラギニル]アミノ]ブチル]−(4aS,8aS)−イソキノリン−3(S)−カルボキサミドおよび関連化合物(例えば、サキナビル);1993年3月17日発行の欧州特許出願第532466号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている5(S)−Boc−アミノ−4(S)−ヒドロキシ−6−フェニル−2(R)−フェニルメチルヘキサノイル−(L)−Val−(L)−Phe−モルホリン−4−イルアミドおよび関連化合物;1992年6月17日発行の欧州特許出願第490667号およびChem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている1−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル 1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド(例えば、1−ナフトキシアセチル−Mta−(2S,3S)−AHPBA−Thz−NH−tBu)、5−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ala−(2S,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−ブタノイル−1,3−チアゾリジン−4−t−ブチルアミド、および関連化合物;1992年5月29日発行のPCT特許出願国際公開公報第92/08701号および1993年11月25日発行のPCT特許出願国際公開公報第93/23368号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている[1S−[1R*−(R*−),2S*])−N1[3−[[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)プロピル]−2−[(2−キノリニルカルボニル)アミノ]−ブタンジアミド(例えば、SC−52151)および関連化合物;1994年3月17日発行のPCT特許出願国際公開公報第94/05639号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0029】
【化3】
【0030】
(例えば、VX−478)および関連化合物;1993年4月15日発行のPCT特許出願国際公開公報第93/07128号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0031】
【化4】
【0032】
(例えば、DMP−323)または下記化合物:
【0033】
【化5】
【0034】
(例えば、DMP−450)および関連化合物;1995年4月13日発行のPCT特許出願国際公開公報第95/09843号および1996年1月16日発行の米国特許第5,484,926号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0035】
【化6】
【0036】
(例えば、AG1343(ネルフィナビル));1994年1月26日発行の欧州特許出願第580402号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0037】
【化7】
【0038】
(例えば、BMS 186,318);1995年3月2日発行のPCT特許出願国際公開公報第9506061号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されており、且つ、ヒトレトロウイルスおよび関連した感染症に関する第2回国際会議(the 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections)(Washington,D.C.,1995年1月29日〜2月2日)、セッション88において開示された下記化合物:
【0039】
【化8】
【0040】
(例えば、SC−55389a)および関連化合物;1993年9月15日発行の欧州特許出願第560268号(本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0041】
【化9】
【0042】
(例えば、BILA 1096 BS)および関連化合物;1995年11月16日発行のPCT特許出願国際公開公報第9530670号および1998年12月22日発行の米国特許第5,852,195号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0043】
【化10】
【0044】
(例えば、U−140690(チプラナビル))および関連化合物;1999年7月22日発行の国際特許出願国際公開公報第99/36404号および1997年10月30日発行の国際特許出願国際公開公報97/40029号(これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる)に開示されている下記化合物:
【0045】
【化11】
【0046】
例えば、BMS−232,623(3S−(3R*,8’R*,9’R*,12R*))−3,12−ビス(1,1−ジメチルエチル)−8−ヒドロキシ−4,11−ジオキソ−9−(フェニルメチル)−6−((4−(2−ピリジニル)−フェニルメチル)−2,5,6,10,13−ペンタアザテトラデカンジオイック酸、ジメチルエステル)および関連化合物;または上記いずれかの医薬適合性の塩が挙げられる。
【0047】
本発明に用いることができる他の薬剤には、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドおよび麻酔薬が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、局所作用または全身作用を生じるあらゆる生理活性または薬理活性物質に関する。
【0048】
内容物組成
本発明の軟弾性カプセルのための内容物組成には、可溶化HIVプロテアーゼ阻害化合物または可溶化HIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せが含まれる。好ましくは、HIVプロテアーゼ阻害化合物は、式Iの化合物、式IIの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。さらに好ましくは、前記化合物は、リトナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。最も好ましくは、前記化合物は、リトナビルまたはロピナビルである。可溶化されたHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せを用いることもできる。好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のHIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルである。さらに好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のHIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルの組合せである。最も好ましくは、前記組合せは、リトナビルとロピナビルである。重量で測定して、内容物組成中のリトナビル量のロピナビル量に対する好ましい比率は、2:1〜1:10の範囲であり、さらに好ましくは、この比率は、1:1〜1:10の範囲であり、最も好ましくは、この比率は、1:3〜1:5の範囲であり、この比率が1:4であると最高に好ましい。
【0049】
HIVプロテアーゼ阻害化合物、または可溶化されたHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、重量で測定して、10%から35%の範囲で内容物組成中に存在することができる。さらに好ましくは、一つまたは複数のHIVプロテアーゼ阻害剤が、12.5%から22.5%の範囲で存在する。最も好ましくは、一つまたは複数のHIVプロテアーゼ阻害化合物が、15%から20%の範囲で存在する。
【0050】
このHIVプロテアーゼ阻害化合物またはHIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、医薬適合性の有機溶媒に可溶化することができる。好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒は、内容物組成の約75重量%から約90重量%を構成する。さらに好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒または医薬適合性の有機溶媒の混合物は、内容物組成の約77.5重量%から約87.5重量%を構成する。内容物組成のこの医薬適合性の有機溶媒には、(1)医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物;(2)アルコール、好ましくはプロピレングリコール;および(3)医薬適合性の界面活性剤が挙げられる。場合によっては、水を内容物組成に含めることができ、好ましくは、水は、内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重量パーセントで存在することができる。
【0051】
内容物組成は、初期内容物組成に含まれる薬剤または薬剤の組合せ、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な重量パーセントの有機溶媒を用いて調製することができる。本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、薬剤または薬剤の組合せを可溶化するために充分な、増加させた重量パーセントのアルコール、例えば、プロピレングリコールを含む。アルコール、例えば、プロピレングリコールのパーセンテージは、初期内容物組成中の他の構成要素に関連して増加される。このアルコールのパーセンテージは、薬剤、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なアルコール量より多く増加させる。この実施形態において、プロピレングリコールは、好ましくは、初期内容物組成中のHIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なプロピレングリコールの最小量の100%から200%増加される。
【0052】
本発明において、初期充填物組成中に存在するアルコールの量の一部は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時には軟弾性カプセルの剤皮に移行する。内容物組成の他の構成要素、例えば、薬剤、脂肪酸および界面活性剤の量のうち、あるとすれば、実質的により少ない部分が、平衡時に剤皮に移行する。従って、内容物組成における本明細書中に記載されているような薬剤、脂肪酸および界面活性剤の重量パーセントの範囲は、初期状態と平衡状態、両方の内容物組成の構成要素の濃度を反映している。
【0053】
この実施形態には、初期内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に薬剤または薬剤の組合せの溶解性を保持するために充分なものでもあることが包含される。初期内容物組成は、熱を加えずとも、一つまたは複数の薬剤または、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な量のアルコール、例えば、プロピレングリコールを含むようにも調合される。好ましくは、初期内容物組成は、HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビルの分解を回避する温度で調製される。
【0054】
この実施形態には、内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に軟弾性カプセルの剤皮を適正に可塑化するために充分なものでもあることが包含される。追加の可塑剤(複数を含む)、例えば、アルコールが、平衡中に剤皮に移行しないか、別様に追加されない場合、初期剤皮組成中の可塑剤の量は、剤皮に適正な可塑性をもたらすには充分でない。例えば、可塑化不足になるように調合された初期剤皮組成は、追加のアルコール、例えば、ポリプロピレングリコールが剤皮に移行しない場合、あまりにも脆い剤皮を有する軟弾性カプセルを生じるだろう。本発明において、初期剤皮組成に含有される過剰のアルコールは、剤皮の可塑性に寄与しうるとともに、平衡時には剤皮における可塑剤となりうる。
【0055】
内容物組成のアルコールは、プロピレングリコール、別の適するアルコール、またはそれらの混合物でありうる。適するアルコールには、例えば、エタノール、2−2(エトキシエトキシ)エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、重量で測定して、3%から20%の範囲で初期内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、9%から14%の範囲で存在する。最も好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、10%から13%の範囲で初期内容物組成中に存在する。プロピレングリコールは、例えば、Lyondell Chemie(Route Du Quai−Mineralier−Fos−S42−Mer France)から購入することができる。あるいは、プロピレングリコールの他の誘導体、例えば、プロピレングリコールモノカプリレートまたはプロピレングリコールモノラウレート(Capryol(登録商標)PGMCまたはLauroglycol(登録商標)90、それぞれ、Gattefosse,Westwood,NJ)は、購入することができ、初期内容物組成に用いることができる。
【0056】
内容物組成の有機溶媒の一つの構成要素は、医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物である。好ましくは、前記脂肪酸は、重量で測定して、50%から80%の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記脂肪酸は、62.5%から75%の範囲で存在する。最も好ましくは、前記脂肪酸は、64%から70%の範囲で内容物組成中に存在する。内容物組成の医薬適合性の中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸または混合物は、飽和または不飽和C8〜C24脂肪酸でありうる。これらの脂肪酸には、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸および類似の適する中鎖および/もしくは長鎖脂肪酸を挙げることができる。好ましい脂肪酸は、モノ不飽和C16〜C20脂肪酸であり、これは、室温で液体である。最も好ましい脂肪酸は、オレイン酸であり、これは、混合物の状態で追加の中鎖および/または長鎖脂肪酸を伴うこともあるし、伴わないこともある。脂肪酸は、購入することができ、適する前記オレイン酸供給源の一つは、例えば、Henkel Corporation(Cincinnati,OH)である。
【0057】
内容物組成の有機溶媒のもう一つの構成要素は、医薬適合性の界面活性剤である。好ましくは、前記界面活性剤は、重量で測定して、0%から10%の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記界面活性剤は、0%から7.5%の範囲で存在する。最も好ましくは、前記界面活性剤は、0%から5%の範囲で内容物組成中に存在する。医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート;ポリオキシルエチレン35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.);ポリオキシエチレングリコールオキシステアレート(Cremophor(登録商標)RH40(グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート)もしくはCremophor(登録商標)RH60(ポリエチレングリコール60硬化ヒマシ油)、BASF Corp.,およびこれらに類するもの);ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られているエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、Poloxamer(登録商標)124、Poloxamer(登録商標)188、Poloxamer(登録商標)237、Poloxamer(登録商標)338、Poloxamer(登録商標)407およびこれらに類するもの(BASF Wyandotte Corp.);ポリオキシエチレン(20)ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)80)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)60)、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)40)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)20)およびこれらに類するもの;またはソルビタン脂肪酸エステル(ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンおよびこれらに類するものを含む)などの医薬適合性の非イオン性界面活性剤でありうる。好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween(登録商標)80)またはソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸ソルビタンである。最も好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL、BASF Corp.)である。
【0058】
場合によっては、内容物組成は、水を含むことができる。内容物組成に水が含まれる場合、水は、その内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重要パーセントで好ましくは存在する。好ましくは、内容物組成中の水のパーセンテージは、その内容物組成の3重量%以下、さらに好ましくは1.5重量%以下である。
【0059】
加えて、本発明の組成は、化学的安定性のために、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、ビタミンE、およびこれらに類するもの)を含むことができる。
【0060】
本明細書に記載されているような溶液には、臨界温度および臨界濃度より上で、水中で自然発生的に形成される熱力学的に安定な系であるミセル溶液が含まれる。ミセル溶液は、分子が測定可能な濃度のモノマーと熱力学的に平衡状態にある小さなコロイドの集合体(ミセル)を含有している。ミセル溶液によって可溶化現象および熱力学的安定性が示される。
【0061】
場合によっては、内容物組成は、医薬適合性の酸を含むことができる。本明細書中で用いられる場合、「医薬適合性の酸」には、(i)塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびこれらに類するものなどの無機酸、(ii)有機モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸(例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸およびこれらに類するもの)、または(iii)スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、樟脳スルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびこれらに類するもの)を挙げることができる。
【0062】
内容物組成は、他の薬剤、例えば、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドまたは麻酔薬も含有することができる。他の薬剤は、HIVプロテアーゼ阻害剤と相溶性である場合には、HIVプロテアーゼ阻害剤と共同投与することができ、または他の薬剤をそれら自体で投与することができる。
【0063】
剤皮組成
本発明の剤皮組成は、本明細書中に記載されているような医薬活性化合物または医薬活性化合物の混合物、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤を含む内容物組成のカプセル封入に適している。初期剤皮組成の調合物は、内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素の間に平衡が確立された後の、内容物組成の構成要素の溶解性の維持に特に適している。加えて、本発明は、初期剤皮組成の構成要素、およびこれらの構成要素を利用して、本明細手中に記載されているような医薬活性化合物(複数を含む)を含有する軟弾性カプセルを製造する方法(この場合、前記軟弾性カプセルの剤皮は、その軟弾性カプセルの製造中および製造後、望ましい物理的特性を獲得し、保持する)を提供する。
【0064】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、後の可塑剤の添加または移行が一切なければ適切な硬度をもたらすことができないほど低い重量パーセントの可塑剤(一つまたは複数)を含有する剤皮を生じるように調合される。本発明の組成において、初期剤皮は、可塑化不足であり、本明細書中に記載されているように、剤皮組成と内容物組成の平衡時には、剤皮は、許容されうる物理的領域まで可塑化されることになる。初期内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールの重量パーセントの増加は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時に剤皮の可塑性が増大する一因となる。平衡時、剤皮に移行した内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールは、可塑剤として作用する。平衡に達すると、剤皮は許容されうる物理的性質、例えば硬度を有し、内容物組成は、内容物中での薬剤(一つまたは複数)、例えばHIVプロテアーゼ阻害剤、の溶解性を維持する。
【0065】
本発明の初期剤皮組成(すなわち、カプセル形成前または内容組成のカプセル封入前)の構成要素には、ゼラチン、可塑剤、好ましくはAnidrisorb(商標)、または 場合によってはグリセリン、および水が挙げられる。剤皮組成は、場合によっては顔料、例えば二酸化チタン、および場合によっては色素、例えばFD&C黄色6番も含有することができる。
【0066】
軟弾性カプセルの調製中、初期剤皮組成は、水を含有するゼラチン溶液として調製される。軟弾性カプセルの調製中、そのゼラチン溶液を加熱し、典型的には一定量の水が失われる。本発明の初期剤皮組成の調合物は水を含むが、水が製造工程および乾燥工程の間に失われると理解される。軟弾性カプセルが平衡状態に達した時、これらの損失によって、剤皮中の水の量は変っているだろう。加えて、初期内容物組成の構成要素が剤皮に移行し、その結果、軟弾性カプセルが平衡に達した時には剤皮の組成も変わっているだろう。本明細書中で挙げられている「調合物」は、別様に特に述べられていない限り、水の損失または剤皮への内容物構成要素の移行前の初期剤皮組成を指す。
【0067】
ゼラチンは、ウシおよびブタ由来の皮膚および骨から得ることができる。ゼラチンの酸または塩基性調製物は、初期剤皮組成の調合成分として用いることができる。ゼラチンの供給源および調製法に依存して、初期剤皮組成において異なるゼラチン濃度レベルを用いることができる。例えば、ウシのゼラチンの薬剤、195B酸を前記剤皮組成において用いることができる。ウシのゼラチンは、例えば、SKW Biosystem(Cedex,フランス)から購入することができる。ゼラチンは、好ましくは30重量%から60重量%、さらに好ましくは35重量%から55重量%、および最も好ましくは40重量%から50重量%の範囲で前記剤皮組成中に存在することができる。
【0068】
初期剤皮組成の可塑剤は、ソルビトール、ソルビタン、グリセロール、キシリトール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、グリコール、グルコース、フルクトース、グルコース、ポリオール、例えば、マクロゴール400、600、1200、1500、2000もしくは4000、400と4000の間のマクロゴール(例えば、Union Carbide(Noorderlaan,147 2030 Anversa Belgio)から入手可能)またはプロキシマーであることができる。好ましくは、商品名Anidrisorb(商標)で市販されている組成物として入手可能なソルビトール、ソルビタン、マンニトールおよび水素化サッカリドの混合物が、可塑剤として用いられる。Anidrisorb(商標)は、Roquette Freres(Letrem,フランス)から購入することができる。剤皮組成は、一つより多くの可塑剤を組み合せたものを有することもできる。例えば、Anidrisorb(商標)を他の可塑剤、例えばグリセロール、と併用することができる。可塑剤の好ましい組合せは、次の試薬のいずれかを含有する:Anidrisorb(商標)、グリセロールおよびマクロゴール。
【0069】
本発明において、初期剤皮組成は、比較的低いパーセンテージ、例えば18重量%以下、の可塑剤または可塑剤の組合せを有する。好ましくは、一つまたは複数の可塑剤が、初期剤皮組成中に4%から18%の範囲で、さらに好ましくは8%から17%の範囲で、最も好ましくは10%から16%の範囲で存在する。
【0070】
本発明の好ましい実施形態では、初期剤皮組成において可塑剤としてAnidrisorb(商標)またはAnidrisorb(商標)とグリセリンが併用される。Anidrisorb(商標)とグリセリンが併用される場合、Anidrisorb(商標)のグリセリンに対する比率は、好ましくは12:1〜2:1の範囲である。
【0071】
初期剤皮組成は、構成要素として水も含む。水が初期剤皮組成の調合において用いられること、および水が軟弾性カプセルの製造工程の間に剤皮から除去されることは、理解される。水は、剤皮組成中に、20重量%から55重量%の範囲で、さらに好ましくは25重量%から50重量%の範囲で、最も好ましくは30重量%から45重量%の範囲で存在することができる。
【0072】
本発明の初期剤皮組成は、ゼラチンの可塑剤に対する比率によって定義することもできる。初期剤皮組成中のゼラチンの可塑剤に対する比率は、好ましくは2:1〜10:1の範囲、さらに好ましくは2.3:1〜7:1の範囲、最も好ましくは2.5:1〜5:1の範囲である。
【0073】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、25重量%から60重量%の範囲のゼラチン、4重量%から18重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および20重量%から55重量%の範囲の水を含む。さらに好ましくは、初期剤皮組成は、30重量%から55重量%の範囲のゼラチン、8重量%から17重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および25重量%から50重量%の範囲の水を含む。最も好ましくは、初期剤皮組成は、35重量%から50重量%の範囲のゼラチン、10重量%から16重量%の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および30重量%から45重量%の範囲の水を含む。
【0074】
軟弾性ゼラチンカプセル材料は、乳白剤、色素または医薬品添加物、例えば、芳香薬、甘味剤および保存薬などの添加剤も含む。
【0075】
本発明は、内容物組成と剤皮組成との平衡後、許容されうる物理的性質を有し、且つ、有効成分、例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤(複数を含む)を可溶性状態で維持している軟弾性カプセルを提供する。平衡状態の軟弾性カプセルの一つの側面は、その軟弾性カプセルの物理的特性に影響を及ぼすことができる、ゼラチン対可塑剤の比率である。本発明の好ましい実施形態において、剤皮組成と内容物組成とが平衡状態にある時のゼラチン対可塑剤の比率は、2:1〜4:1の範囲である。この範囲のゼラチン対可塑剤によって、許容されうる物理的性質を有する軟弾性カプセルを提供することができる。
【0076】
アルコール分配係数は、軟弾性カプセルが平衡状態に達した後、決定することができる。アルコール分配係数、例えば、プロピレングリコール分配係数は、初期状態の内容物中のプロピレングリコールの量と比較した平衡時における剤皮中のプロピレングリコールの量を反映する比率である。本発明の一つの実施形態では、平衡時における剤皮と初期状態の内容物の間のプロピレングリコール分配係数は、好ましくは、それぞれ、1:2〜1:2.5の範囲、さらに好ましくは、それぞれ、1:2.2〜1:2.4の範囲である。
【0077】
当前記技術分野においてよく知られている様々な製造法を用いて、本明細書中に記載されている内容物組成と外皮組成から軟弾性カプセルを形成することができる。これらの方法の説明は、様々な参考文献、例えば、Principles and Practices of Pharmaceutics,The Pharmaceutical Codex,第12版;Walter Lund編,The Pharmaceutical Press,London,1994,23−24ページまたはOral Solid Dosage Forms,Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17編;Gennaro,A.R.編,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania,1985,1629−1631編において見出すことができる。これらの様々な方法には、例えば、シームレスカプセル法、マイクロカプセル化および錠剤の軟質ゼラチンコーチングが挙げられる。カプセルを製造するために、様々な製造機、例えば、Norton(登録商標)Capsule Machine、Accogel(登録商標)Capsule Machine、またはLiner(登録商標)マシーン、を用いることができる。
【0078】
本明細書に記載されているような内容物組成と剤皮組成から軟弾性カプセルを製造するための好ましい方法は、回転金型法(Rotary Die Process)によって行われる。一般には、カプセル形成機によって形成される二つの連続ゼラチンリボンを一緒に、一対の回転金型と射出ウエッジの間に持っていく。加圧下での内容物組成の挿入とカプセル剤皮の封止とを同時に行い、前記二つの工程を正確に調整する。封止工程によって、形成されたカプセルの分離も行われる。回転金型機は、複数のカプセルを同時に調製することができる複数の射出ポンプからも成る。適正な量の内容物溶液およびカプセル重量の射出精度は、その機械に付随する化学天秤によって測定される。
【0079】
図1によって、回転金型機の機械加工を示す。ゲルリボン1aおよび1bは、回転シリンダ2aおよび2bにそれぞれ送られる。この場合、図1に示すように、回転シリンダ2aは、時計方向に回転し、回転シリンダ2bは、時計とは逆方向に回転する。両方の回転シリンダは、スプロケット部分8と割出し(divit)部分9を具備する。ゲルリボン1aおよび1bは、シリンダの回転運動によって、回転シリンダ2aおよび2bと射出ウエッジ3との間で延伸される。射出ウエッジ3の射出ポンプ6は、シリンダの回転と同時に、ゲルリボン1aと1bの間に所定量の内容物組成7をポンプ輸送する。内容物組成7がゲルリボン1aおよび1bの間に射出された時、回転シリンダ2aと2bの割出し部分9を対向させることによって、カプセル4が形成される。ゼラチン中間片5によって分かたれたカプセル4が、回転シリンダ2aおよび2bから連続的に出てくる。
【0080】
典型的に、軟弾性カプセルは、形成後に乾燥させる。乾燥法には、タンブル乾燥または連続タンブル乾燥、およびシートまたはトレー式乾燥を挙げることができる。カプセルは、様々な長さの時間、例えば0時間から6時間、様々な温度、例えば20℃から25℃でタンブル乾燥させることができる。好ましくは、本発明のカプセルは、計0.5時間から3時間、20℃から25℃の範囲の温度でタンブル乾燥させる。
【0081】
製造後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性
本発明の内容物組成および剤皮組成は、薬剤または薬剤の組合せを収容し、且つ、許容されうる物理的および化学的特性を有する軟弾性カプセルの製造を可能ならしめる。軟弾性カプセルは、許容可能な物理的および化学的特性を有するように製造することができ、または軟性ゲルカプセルが平衡状態に達するとこれらの性質を得ることができる。平衡状態は、剤皮へのアルコール、例えば、プロピレングリコールの拡散によって、少なくとも一部は達成することができる。製造後の許容されうる物理的特性には、許容されうる可塑性(硬度により測定した場合)を有する剤皮、許容されうる崩壊時間を有する剤皮および許容されうる含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられる。望ましい化学的特性には、許容されうるアルコール(例えば、プロピレングリコール)含有率および含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられ、アルコール(例えば、プロピレングリコール)含有率は、内容物組成への薬剤または薬剤の組合せの溶解性において重要である。
【0082】
剤皮の物理的特性は、製造工程中に変化しうる。詳細には、軟弾性カプセルの乾燥段階の間に、内容物のプロピレングリコールが剤皮に移行し、剤皮の可塑性を増大させる。本発明は、製造および乾燥後に許容されうる可塑性レベルを有する軟弾性カプセルを生じるために用いることができる内容組成と剤皮組成を提供する。
【0083】
製造されたカプセルの剤皮の可塑性は、最初に製造後に、そして長期間にわたって、例えば、数ヶ月または数年の期間にわたって、硬度により測定することができる。剤皮カプセルの硬度は、硬度計を用いてニュートンで測定することができ、例えば、Bareiss(商標)U73硬度計(Oberdischingen、ドイツ)を用いて、製造業者のインストラクションおよび公認基準に従ってカプセルを試験することができる。
【0084】
最初の製造時、カプセルは、好ましくは約6ニュートンから約12ニュートンの範囲、さらに好ましくは約7ニュートンから約11ニュートンの範囲、最も好ましくは約7.25ニュートンから約10.75ニュートンの範囲の硬度を有する。乾燥後、および一定期間にわたって、軟弾性カプセルの硬度は、ゆっくりと低下し、その後、安定して、内容物中および剤皮中のプロピレングリコール濃度が平衡に達する。2週間から3年の期間にわたって、このゲルカプセルの硬度は、好ましくは約4.5ニュートンから約12ニュートンの範囲、さらに好ましくは約4.75ニュートンから約12ニュートンの範囲、最も好ましくは約5ニュートンから約10ニュートンの範囲で維持される。
【0085】
最初の製造時、および長期間にわたって、および平衡状態に達した後、例えば、数ヶ月または数年にわたって、軟弾性カプセル物理的に試験することができ、この試験では、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定することができる。こうした物理試験は、公認基準に従って行うことができる。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、その剤皮を有機溶媒で洗浄して、残留内容物を除去することによって、測定することができる。カプセル洗浄に適する有機溶媒には、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムが挙げられる。内容物の重量は、剤皮の重量とカプセルの全重量との差によって計算される。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの全重量とそのゲルカプセルの初期全重量との偏差は5%以下、さらに好ましくは2.5%以下、最も好ましくは1%である。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全重量とカプセルの内容物の元の重量との偏差は、15%以下、さらに好ましくは10%以下、最も好ましくは7.5%以下である。
【0086】
ゲルカプセルの内容物中の水分は、適する装置、例えば、滴定装置を用いて測定することができる。適する滴定装置は、Karl Fischer滴定装置であり、その製造業者の説明書に従って、および公認基準によって用いられる。
【0087】
2週間から3年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全水分は、そのゲルカプセルの内容物重量の好ましくは2%以下、さらに好ましくは1.5%以下、最も好ましくは1%以下である。
【0088】
カプセルの崩壊時間は、例えば、崩壊試験機を用い、公認基準によって測定することができる。好ましくは、2週間から3年の期間にわたって、この手順によると、ゲルカプセルの崩壊時間は、30分以下のままである。
【0089】
内容物中のプロピレングリコール含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー法を用い、公認基準によって測定することができる。
【0090】
平衡後、内容物は、5℃で、内容物1グラムあたり約40mgから50mgのプロピレングリコール濃度を有することができる。このプロピレングリコール濃度は、薬剤または薬剤混合物の溶解性を維持するために充分なものである。2週間から3年にわたって、ゲルカプセルの内容物のプロピレングリコール濃度は、好ましくは、内容物1グラムあたり少なくとも40mg、さらに好ましくは、内容物1グラムあたり少なくとも45mg、最も好ましくは、内容物1グラムあたり50mgである。
【実施例1】
【0091】
リトナビル/ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物の組成物をPilot(登録商標)Mixing Vessel 30L Code 730(Pharmagel,Lodi,イタリア)において調製した。この混合装置は、別様に特に述べない限り、作業条件中、約1400R.P.M.で操作した。作業条件中、前記混合容器内部の圧力は、1bar(周囲条件)で維持した。
【0092】
この内容物の組成物のための材料は、次のとおり入手した:オレイン酸(Medinique)は、Henkel Corporation(Cincinnati,OH)から入手し;プロピレングリコール(EP)は、Hulls(Lynodell chemie,Route Du Quai,Mineralier,Fos−S42−Mer France)から入手し;およびCremophor(登録商標)EL(ポリオキシル35ヒマシ油)、界面活性剤は、BASF Corp.(Worcester,Massachusetts,アメリカ)から入手した。リトナビルの合成は、1996年7月30日発行の米国特許第5,541,206号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビル結晶形IIの合成は、2000年1月27日発行の国際特許出願国際公開公報第00/04016号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。ロピナビルの合成は、1999年6月22日発行の米国特許出願第5,914,332号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【0093】
表1は、内容物組成1グラムあたりのミリグラムで測定した際の内容組成の化合物の量を示している。この実施例については、内容物組成の異なる二つの調製物、PS−AおよびPS−Bを示す。
【0094】
【表1】
【0095】
この調製のために、PS−Aの内容物4.5kgおよびPS−Bの内容物4.6kgを調製した。
【0096】
バッチPS−Aには、オレイン酸3.083kg、プロピレングリコール455.6g、Cremophor(登録商標)EL 109.4g、リトナビル170.3gおよびロピナビル681.7gを用いた。
【0097】
バッチPS−Bには、オレイン酸3.048kg、プロピレングリコール602g、Cremophor(登録商標)EL 108.2g、リトナビル168.3gおよびロピナビル673.8gを用いた。
【0098】
まず、オレイン酸をタンクに添加した。その後、プロピレングリコールをタンクに添加し、5分間混合した。次に、リトナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。次に、ロピナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。最後に、その透明な溶液にCremophor(商標)ELを添加し、10分間混合した。その生成物を窒素雰囲気下で保持した。
【0099】
ゼラチンの組成物をPilot(登録商標)Melter 100L Code 0204 Code(Pharmagel,Lodi,イタリア)において調製した。別様に特に述べない限り、作業条件中、攪拌速度は、25〜35R.P.M.の範囲で維持した。作業条件中、前記溶融装置容器内部の圧力は、1bar(周囲条件)であった。
【0100】
Anidrisorb(商標)85/70(CAS No.:50−70−4/12441−09−7 EINECS:200−061−5/235−671−O)は、Roquette Freres(Letrem,フランス)から入手し;ゼラチン195 Bloom Acidは、SKW Biosystem(84808 Isle Sur La Sourge,Cedex,フランス)から入手し;二酸化チタンE171は、Anstead International(Radford Way,Billericay,Essex CM12 ODE,イギリス)から入手し;色素黄色F.D.& C.No.6は、F.1 li Fiorio−Colori S.P.A.(Via Italia,28−20060 Gessate(MI))から入手した。
【0101】
表2は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示す。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水は除去された。
【0102】
【表2】
【0103】
この調製(剤皮組成BA)のための剤皮組成のバッチサイズは、40kgであった。
【0104】
水20.84kg(加熱している間に失われる水のために過剰量5.0kgを含む)およびAnidrisorb(商標)85/70 3.9kgを前記溶解装置に装入した。その後、その溶液を混合しながら80℃に加熱した(80℃になるまで約30分かかった)。次に、二酸化チタン104gおよび黄色色素FD&C No.6を、Silverson L4Rを用いてAnidrisorb(商標)85/70 約100gと混合して、均質分散液を得た。その溶液が80℃に達した時、ゼラチン20kgを添加し、真空下で混合し続けた。水5.0kgが混合チャンバから除去されるまで、温度は80℃、真空は0.1bar未満、および混合速度は22および44R.P.M(それぞれ反対方向に回転する2枚の混合羽根を用いる)で維持した。
【0105】
カプセル封入は、カプセル封入機、Code 320;ダイロールの完全セット、Code 950;カプセルコンベア、Code 322;電気制御盤、Code 355;およびタンブル乾燥機、Code 323を具備するMK3LDSカプセル封入ライン(Pharmagel,Lodi,イタリア)を用いて行った。別様に特に述べない限り、軟弾性カプセルの調製には次の製造条件を用いた:輸送ライン温度は、60℃にセットし;分散ボックス温度は、54℃から58℃の範囲にセットし;機械速度(ダイロール速度)は、3R.P.M.にセットし;ドラム温度は、14℃から16℃の範囲にセットし;射出セグメント(ウエッジ)温度は、42℃から44℃にセットし;およびゼラチン厚は、37ミルから39ミルの範囲にセットした。ダイロールは、15長楕円形Sであった。用いた滑沢剤は、Migliol 812(商標)(Dyna−France)/ミグリオール812およびレシチンであった。カプセル封入手順は、室温または約20℃から25℃、相対湿度約15%で行う。
【0106】
カプセル封入機のポータブルタンクを予め60℃に加熱し、カプセル封入工程全体を60℃で維持した。ポータブルタンクが60℃に達したら、調製済みの剤皮組成(ゼラチン基剤)を溶融装置からカプセル封入機のポータブルタンクに輸送した。その後、ゼラチン清浄ラインポンプによって、ゼラチン基剤輸送タンクをカプセル封入ラインに連結させた。次に、機械の温度および速度をセットした。その後、内容物溶液をカプセル封入機のホッパーに入れ、カプセル封入厚をセットした。その後、内容物溶液のカプセル封入を開始した。
【0107】
カプセル封入機から出てくる軟弾性カプセルのタンブル乾燥は、タンブル乾燥機#1、#2および#3において、各々30分間、各々20℃から25℃の乾燥で、連続的に行った。3台すべてのタンブル乾燥機を直列に連結した。そして、タンブル乾燥後、カプセルをトレー上に分散させ、トローリー上に置いた。そのトローリーを約48時間、20℃から25℃の乾燥トンネル内に置いた。カプセルの異なるバッチについてのトレー乾燥時間は、カプセルの物理的状態に依存して36時間から72時間の範囲で変わる。
【0108】
カプセルは、物理的安定性のアッセイのために、2℃から8℃(湿度制御なし)または25℃(相対湿度60%に制御)で保管した。
【0109】
軟弾性カプセルの代表的なサンプルを物理的に試験して、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定した。全重量は、標準分析計量装置で個々のカプセルを計量することによって測定した。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、剤皮をクロロホルムで洗浄して、残留内容物を除去することによって測定した。内容物の重量は、剤皮の重量と同カプセルの全重量の差により、標準分析計量装置で計算した。封止領域は、50倍での顕微鏡観察によって検査し、封止領域の剤皮の厚さを封止領域から離れた領域の剤皮の厚さで割ることによって計算した。その封止領域の値を、典型的に、パーセンテージとして示す。
【0110】
軟弾性カプセルの内容物の含水率は、Mettler Toledo DL−38 Karl Fischer Titratorを用い、製造業者のインストラクションに従って測定した。滴定フラスコ内に、2連白金電極を浸漬するために充分なメタノールを入れ、終点まで滴定を行った。標準化は、水を用いて行った。10mLの使い捨ての注射器および針を用い、カプセル10個の内容物を抜いた。カプセルから抜いた内容物の量の約三分の一を前記滴定容器に移し、終点まで滴定を行って、添加した量を記録した。含水率は、サンプル1個あたりの滴定試薬をそのサンプル重量(mg)で割り、水の相当量および100を掛けることによって計算した。
【0111】
カプセル剤皮の硬度は、BAREISS硬度計モデルG7394A(Prufgeratebau GmbH,D−89610 Oberdischngen,ドイツ)を用い、製造業者のインストラクションに従って、ニュートンで測定した。
【0112】
カプセルの崩壊時間は、バスケット台集成装置、浸漬液用の1000mLロービーカーおよび前記液を指定の温度に加熱するための恒温装置から成るEP/USP崩壊試験機DT3(Sotax,Basel,スイス)を用いて、水中、37±1℃で試験した。前記崩壊試験機は、製造業者のインストラクションに従って操作した。
【0113】
プロピレングリコール含有率は、キャピラリーガスクロマトグラフィーを用いて測定した。カプセル10個の中身を空にしてガラス容器に入れ、計量した。カプセルの中身の約2gを100mLメスフラスコに入れ、初期標準溶液(メタノールで希釈したブタノール)5.0mLを添加し、その後、メタノールでさらに希釈して、混合した。インジェクション用具を用い、キャリヤガスとしてヘリウムを用いて、各サンプルの1mLを、溶融シリカ壁被覆中空キャピラリーカラム(DB−Wax,J&W Scientific)に注入した。前記インジェクタの温度は、185℃であり、検出温度は、220℃であった。ヘリウムは、約4.5mL/分の流量であった。スプリットインジェクタおよび水素炎イオン化検出器を装備したガスクロマトグラフィーを検出に用い、実行時間は、約34分であった。
【0114】
【表3】
【0115】
【表4】
【0116】
【表5】
【0117】
【表6】
【実施例2】
【0118】
リトナビル/ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物組成は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。内容物組成についての材料は、実施例1に記載したものと同じであった。各構成要素の重量パーセントは、実施例1に記載したバッチPS−Bのものと同様であった。
【0119】
【表7】
【0120】
ゼラチンの組成物は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【0121】
剤皮組成についての材料は、剤皮調合物BE、BFおよびBGにグリセリンを添加したこと以外は実施例1に記載したものと同じであった。表2は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示すものである。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水が除去されることは、理解される。
【0122】
【表8】
【0123】
*調合物BGは、50%のブルームゼラチン165および50%のブルームゼラチン195を含有する。
【0124】
剤皮の組成物は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【0125】
軟弾性カプセルの製造および乾燥は、実施例1に記載したものと同じ装置および条件を用いて行った。内容物および剤皮を含む軟弾性カプセルの物理試験および化学試験は、52週間の期間にわたって試験を行ったこと以外は実施例1に記載したものと同じであった。
【0126】
【表9】
【0127】
【表10】
【0128】
【表11】
【0129】
【表12】
【0130】
【表13】
【0131】
【表14】
【図面の簡単な説明】
【0132】
【図1】ゲルカプセル封入機の一部およびカプセルを製造するための方法を示す。
Claims (28)
- 内容物と剤皮を有し、
前記内容物は、薬剤または薬剤の組合せ、アルコールおよび脂肪酸を含み、
前記剤皮は、ゼラチンおよび少なくとも1つの可塑剤を含み、
前記剤皮は、初期状態および平衡状態を有し、
前記初期状態の剤皮は、可塑化不足であり、
前記内容物は、前記薬剤を可溶化するために必要なアルコール量より過剰な量のアルコールを含有し、
前記アルコールは、前記初期状態の剤皮の組成物中には存在しなく、
前記平衡状態の剤皮は、前記内容物からのアルコールによって可塑化されて適したカプセル硬度を提供し、ならびに
前記内容物は、前記薬剤を溶液状体に保つために充分なアルコールを保持している、
軟弾性カプセル。 - 前記初期状態における前記内容物中に存在するアルコールの量が、前記薬剤を可溶化するために必要な量より100%から200%範囲で多い、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記初期状態における前記内容物中に存在するアルコールの量の40%から50%の範囲の部分が、平衡状態時において前記剤皮に移行する、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記薬剤が、可溶化HIV抑制化合物または可溶化HIV抑制化合物の組合せを含む、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記HIV抑制化合物が、(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)−メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリニル)アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシ−カルボニル)−アミノ−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシへキサン(リトナビル)である、請求項4の軟弾性カプセル。
- 前記可溶化HIV抑制化合物の組合せが、(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)−メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリニル)アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシ−カルボニル)−アミノ−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシへキサン(リトナビル)と(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサン(ロピナビル)とである、請求項4に記載の軟弾性カプセル。
- 前記可溶化HIV抑制化合物または前記可溶化HIV抑制化合物の組合せが、10重量%から35重量%の範囲で前記内容物中に存在する、請求項4に記載の軟弾性カプセル。
- 前記アルコールが、プロピレングリコールまたはエタノールである、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- プロピレングリコールまたはエタノールが、初期状態において3重量%から20重量%の範囲で前記内容物中に存在する、請求項8に記載の軟弾性カプセル。
- 前記内容物中のアルコール濃度が、前記平衡状態に達した後、20%以下低下する、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記平衡状態に達した後、前記剤皮が、許容されうる物理的特性を有する、請求項10に記載の軟弾性カプセル。
- 前記剤皮の許容されうる物理的特性が、
約4.5ニュートンから約9ニュートンの範囲の硬度、
前記カプセルの初期重量の95%以内の前記カプセルの全重量および前記内容物の初期重量の85%以内の前記内容物の全重量、
前記カプセルの前記内容物重量の2%以下の含水率、
30分以下の崩壊時間、ならびに
前記内容物1gあたり少なくとも40mgのアルコール濃度
を含む、請求項11に記載の軟弾性カプセル。 - 前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記オレイン酸が、50重量%から80重量%の範囲で初期状態の前記内容物組成中に存在する、請求項13に記載の軟弾性カプセル。
- 前記内容物が、界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 前記界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor EL(登録商標))である、請求項15に記載の軟弾性カプセル。
- 前記界面活性剤が、内容物の0重量%から10重量%の範囲で存在する、請求項15に記載の軟弾性カプセル。
- 前記カプセル中のゼラチンが、剤皮の30重量%から60重量%の範囲で存在する、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 可塑剤が、ソルビトール、グリセリン、マクロゴール、またはAndrisorb(商標)である、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 可塑剤が、初期状態において剤皮の4重量%から18重量%の範囲で存在する、請求項19に記載の軟弾性カプセル。
- 前記平衡状態における可塑剤の重量パーセントに対するゼラチンの重量パーセンとの比率が、2:1〜4:1の範囲である、請求項1に記載の軟弾性カプセル。
- 初期状態における内容物が、
内容物組成の10重量%から35重量%の範囲の(2S,3S,5S)−5−(N−(N−((N−メチル−N−N−((2−イソプロピル−4−チアゾリル)−メチル)アミノ)カルボニル)−L−バリニル)アミノ−2−(N−((5−チアゾリル)メトキシ−カルボニル)−アミノ−1,6−ジフェニル−3−ヒドロキシへキサン(リトナビル)と(2S,3S,5S)−2−(2,6−ジメチルフェノキシアセチル)−アミノ−3−ヒドロキシ−5−(2S−(1−テトラヒドロピリミド−2−オニル)−3−メチル−ブタノイル)アミノ−1,6−ジフェニルへキサン(ロピナビル)、および
内容物組成の3重量%から20重量%の範囲のポリエチレングリコール
を含み;ならびに
初期状態における剤皮が、
剤皮の30重量%から60重量%の範囲のゼラチン、および
剤皮の4重量%から18重量%の範囲のAndrisorb
を含む、請求項1に記載の軟弾性カプセル。 - 薬剤または薬剤の組合せ、充填アルコールおよび脂肪酸を含む内容物組成物を調製する段階、
ゼラチンおよび少なくとも一つの可塑剤化合物を含む剤皮組成物を調製する段階、ならびに
軟弾性カプセルを形成する段階
を含み、
前記剤皮は、初期状態および平衡状態を有し、
前記初期状態の剤皮は、可塑化不足であり、
前記内容物は、前記薬剤を可溶化するために必要なアルコール量より過剰な量のアルコールを含有し、
前記アルコールは、前記初期状態の剤皮の組成中には存在しなく、
前記平衡状態の前記剤皮は、前記内容物からのアルコールによって可塑化されて、適したカプセル硬度を提供し、ならびに前記内容物は、前記薬剤を溶液状態に保つために充分なアルコールを保持している、
薬剤または薬剤の組合せを収容している軟弾性カプセルを製造するための方法。 - 前記薬剤が、可溶化HIV抑制化合物または可溶化HIV抑制化合物の組合せを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記アルコールが、プロピレングリコールまたはエタノールである、請求項23に記載の方法。
- 前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項23に記載の方法。
- 前記内容物が、界面活性剤をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記可塑剤が、ソルビトール、グリセリン、マクロゴール、またはAndrisorb(商標)である、請求項23に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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