MXPA03010771A - Capsulas elasticas blandas que comprenden ritonavir y/o lopinavir. - Google Patents

Abstract

Se describe una capsula elastica blanda que contiene un agente farmaceutico o una mezcla de agentes farmaceuticos. La capsula elastica blanda se prepara a partir de una composicion de relleno y una composicion de revestimiento que confiere caracteristicas fisicas aceptables a dicha capsula elastica blanda cuando alcanza un estado de equilibrio. Los agentes farmaceuticos de la composicion de relleno tambien son solubles cuando la capsula elastica blanda esta en el estado de equilibrio.

Description

CAPSULAS ELASTICAS BLANDAS QUE COMPRENDEN R1TONAV1R Y/O LOP1NAVIR CAMPO TECNICO La invención se refiere a una cápsula elástica blanda, composiciones de relleno y revestimiento de dicha cápsula elástica blanda, y agentes farmacéuticos contenidos dentro de dichas cápsulas elásticas blandas. La invención se refiere además a cápsulas elásticas blandas y compuestos inhibidores de la proteasa del VIH contenidos en dicha cápsula elástica blanda. Una cápsula elástica blanda con esas características se puede utilizar con un amplio rango de agentes farmacéuticos que incluyen antibióticos, agentes farmacéuticos anti-SIDA, y toda una serie de otros agentes medicinalmente activos. Unos agentes farmacéuticos importantes son los agentes anti-HIV.

ANTECEDENTES Durante varios años se han aprobado inhibidores de proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) para utilizar en el tratamiento de infección por VIH. Un inhibidor de la proteasa del VIH particularmente efectivo es (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazoIil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)am¡no-2-(N-((5-tiazolil)-metoxi-carbonil)-amino)-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (Ritonavir), que se comercializa como NORVIR®. Se sabe que el Ritonavir es útil para la inhibición de proteasa de VIH, la inhibición de infección por VIH, y para mejorar la farmacocinética de compuestos que se son metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa. El Ritonavir es particularmente efectivo para inhibir la infección por VIH, y se utiliza solo o en combinación con uno o más inhibidores de transcr/ptasa reversa y/o uno o más inhibidores de la proteasa del VIH diferentes. El Ritonavir y los procedimientos para su preparación se revelan en la Patente de E.U.A. N° 5.541.206, otorgada el 30 de Julio de 1996, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. La Forma Cristalina II de Ritonavir y los procedimientos para su preparación se revelan en la Solicitud de Patente Internacional WO00/04016, publicada el 27 de Enero de 2000, que se incorpora aquí como referencia. Un inhibidor de la proteasa del VIH que es útil en combinación con Ritonavir es el Lopinavir que tiene el nombre químico de (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxí-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil)amino-1 ,6-difenilhexano. El Lopinavir es un inhibidor de la proteasa de VIH e impide el clivaje de la proteína Gag-Pol del VIH, causando la producción de partículas virales inmaduras, no infecciosas. La preparación de Lopinavir se revela en la Patente de E.U.A. N° 5.914.332, otorgada el 22 de Junio de 1999, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. Ritonavir y Lopinavir están disponibles como una co-formulación que se comercializa bajo el nombre KALETRA®.

Los factores que cuando se administran en forma oral afectan la biodisponibilidad de un agente farmacéutico incluyen la solubilidad en fase acuosa, absorción del agente farmacéutico, fuerza de la dosificación y efecto en primera instancia. Para intentar conseguir una máxima solubilidad en fase acuosa se pueden preparar diferentes sales u otros derivados de dicho agente farmacéutico. Para maximízar la biodisponibilidad del agente farmacéutico también se pueden formular diferentes formas de dosificación en cápsulas. Se ha descubierto que un compuesto de Fórmula I (Ritonavir) tiene una buena solubilidad en solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables. La solubilidad en solventes con esas características resulta mejorada en presencia de un ácido graso de cadena larga farmacéuticamente aceptable. Se han preparado composiciones farmacéuticas que comprenden inhibidores de la proteasa del VIH (especialmente, Ritonavir, Lopinavir y mezclas de los mismos) como una solución en un medio vehículo complejo que comprende varios componentes; y dichas composiciones se han descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. N° 09/576.097 presentada el 22 de Mayo de 2000 y la Patente de E.U.A. N° 6.232.333, otorgada el 15 de Mayo de 2001, todas incorporadas aquí como referencia. Dicho medio vehículo se puede diseñar para formar una emulsión al administrarse, facilitando de esa manera la absorción del inhibidor de proteasa de VIH. Existe la necesidad de formulaciones mejoradas de cápsulas elásticas blandas que contengan agentes farmacéuticos y de procedimientos para fabricar dichas cápsulas elásticas blandas.

COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona cápsulas elásticas blandas con un relleno, que incluye agente(s) farmacéutico(s), un alcohol, y ácido graso; y un revestimiento, que incluye gelatina y agente(s) plastificante(s). Los agentes farmacéuticos pueden ser, y preferiblemente son, agentes inhibidores de proteasa de VIH. El relleno y el revestimiento de las cápsulas elásticas blandas también tienen un estado inicial, (que ocurre antes de la difusión y equilibrio entre los componentes del relleno y del revestimiento) y un estado de equilibrio. En el estado inicial, se subplastifica el revestimiento y el relleno contiene una cantidad de alcohol suficiente como para solubllizar los agentes farmacéuticos y para plastificar el revestimiento al llegar al equilibrio. En el estado de equilibrio el revestimiento se plastifica suficientemente como para proporcionar un grado deseado de dureza y los agentes farmacéuticos permanecen solubilizados. En una modalidad de la invención, la composición inicial de relleno incluye una mayor, cantidad de alcohol (con respecto a la cantidad que se requiere para solubilizar el(los) agente(s) farmacéutico(s)), preferiblemente propilenglicol, agente(s) inhibidor(es) de proteasa de VIH, un ácido graso de cadena media o larga, y un agente tensioactivo. La composición inicial de revestimiento incluye gelatina, una pequeña cantidad de agente(s) plastificante(s), y agua. Una parte del propilenglicol de la composición inicial de relleno difunde dentro del revestimiento, que se subplastifica en el estado inicial, y plastifica el revestimiento hasta una condición física aceptable al llegar al equilibrio. La cantidad de propilenglicol que queda en la composición de relleno en equilibrio es suficiente como para solubilizar el(los) agente(s) inhibidor(es) de proteasa de VIH. En otra modalidad de la invención, se proporciona un procedimiento para hacer cápsulas elásticas blandas con una composición de relleno y una composición de revestimiento donde la composición de relleno incluye agente(s) farmacéutico(s). En un paso del procedimiento, se prepara una composición de relleno que incluye agente(s) farmacéutico(s), una mayor cantidad de alcohol, y ácido graso. En otro paso, se prepara una composición de revestimiento que incluye gelatina, una pequeña cantidad de agente(s) plastificante(s), y agua. Luego se forman la composición de relleno y la composición de revestimiento dentro de una cápsula elástica blanda, donde el revestimiento se subplastifica en el estado inicial. A continuación, los componentes de la composición de relleno y de la composición de revestimiento se equilibran y el revestimiento se plastifica y el(los) agente(s) farmacéutico(s) permanecen disueltos.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La Figura 1 muestra una parte de una máquina de encapsulado en gel y un procedimiento para fabricar cápsulas.

DESCRIPCION DETALLADA Según se usa aquí "agente farmacéutico" se refiere a un compuesto con actividad farmacológica. Según se usa aquí, el término "cápsula elástica blanda" se refiere a una forma de dosificación que incluye un revestimiento blando, a menudo parcialmente compuesto de gelatina, donde dichas cápsulas contienen un relleno líquido, donde dicho relleno contiene un agente o combinación de agentes farmacéuticos apropiados para administración farmacéutica. Según se usa aquí, el término "relleno" se refiere a la composición líquida de una cápsula elástica blanda, encapsulada por un revestimiento, que contiene un agente o combinación de agentes farmacéuticos y compuestos solubilizados. Según se usa aquí, el término "composición de relleno" se refiere a los componentes, o material, en el relleno. La composición de relleno también puede indicar la concentración de materiales del relleno. Durante la fabricación y almacenamiento de la cápsula elástica blanda, la concentración de materiales del relleno puede cambiar.

Según se usa aquí, el término "revestimiento" se refiere a la cubierta de la cápsula elástica blanda que contiene el relleno. Según se usa aquí, el término "composición de revestimiento" se refiere a los componentes, o materiales, del revestimiento. La composición de revestimiento también puede indicar la concentración de materiales del revestimiento. Durante la fabricación y almacenamiento de la cápsula elástica blanda, la concentración de materiales del revestimiento puede cambiar. Según se usa aquí, el término "estado inicial" se refiere a las características físicas y químicas de la cápsula elástica blanda, la concentración de componentes en el relleno, y la concentración de componentes en el revestimiento, antes de la difusión de componentes desde el relleno al revestimiento o desde el revestimiento al relleno. "Composición inicial de revestimiento" y "composición inicial de relleno" se refieren a la concentración de componentes en el relleno y a la concentración de componentes en el revestimiento, respectivamente, antes de la difusión de componentes desde el relleno al revestimiento o desde el revestimiento al relleno. Según se usa aquí, el término "estado de equilibrio" se refiere a las características físicas y químicas de la cápsula elástica blanda, la concentración de componentes en el relleno, y la concentración de componentes en el . revestimiento, luego de la difusión de componentes desde el relleno al revestimiento o desde el revestimiento al relleno donde los componentes ya alcanzaron el equilibrio en la cápsula elástica blanda.

Según se usa aquí, las "características físicas aceptables" de cápsulas elásticas blandas se refieren a the calidad, dureza, tiempo de desintegración, y el contenido de humedad de las cápsulas elásticas blandas que son farmacéuticamente apropiadas para mantener y administrar una composición de relleno que contiene un agente o combinación de agentes farmacéuticos. Según se usa aquí, "plastificado" se refiere a cómo afecta el agente plastificante a la dureza o blandura relativa del revestimiento de la cápsula elástica blanda. "Subplastificada" se refiere a una composición de revestimiento que proporciona una cápsula elástica blanda que es demasiado dura o quebradiza como resultado de una cantidad inadecuada de agente plastificante en la composición de revestimiento.

Agentes farmacéuticos Los agentes farmacéuticos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, compuestos inhibidores de proteasa de VIH. Un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH preferido de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que se revela en la Solicitud de Patente PCT N° WO 94/14436, publicado el 7 de Julio de 1994, y en la Patente de E.U.A. N° 5.541.206, otorgada el 30 de Julio de 1996, cuyas revelaciones se incorporan aquí como referencia. Un compuesto preferido de Fórmula I se conoce como Ritonavir. Los compuestos de Fórmula I son útiles para inhibir VIH infecciones y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de SIDA. En la Patente de E.U.A. N° 5.567.823 otorgada el 22 de Octubre de 1996 se revela un procedimiento para preparar Ritonavir, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. El procedimiento revelado en dicha patente también produce Ritonavir como su Forma Cristalina I. En la Patente de E.U.A. N° 5.491.253, otorgada el 13 de Febrero de 1996; Patente E.U.A. N° 6.022.989, otorgada el 8 de Febrero de 2000; Patente de E.U.A. N° 6.160.122, otorgada el 12 de Diciembre de 2000; y Patente de E.U.A. N° 5.932.766, otorgada el 3 de Agosto de 1999, (todas las cuales se incorporan aquí como referencia) se revelan otros procedimientos para preparar Ritonavir. En las Patentes de E.U.A. Nos. 5.541.206, otorgada el 30 de Julio de 1996; 5.484.801, otorgada el 16 de Enero de 1996; 5.725.878, otorgada el 10 de Marzo de 1998; y 5.559.158, otorgada el 24 de Septiembre de 1996; 6.232.333 otorgada el 15 de Mayo de 2000; y 5.948.436, otorgada el 7 de Septiembre de 1999, (todas cuyas revelaciones se incorporan aquí como referencia) se revelan composiciones farmacéuticas que comprenden Ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la Patente de E.U.A. N° 5.541.206, otorgada el 30 de Julio de 1996 se revela el uso de Ritonavir para inhibir la infección por VIH. En la Patente de E.U.A. N° 5.635.523, otorgada el 3 de Junio de 1997 se revela el uso de Ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de transcriptasa reversa para inhibir una infección por VIH. En la Patente de E.U.A. N° 5.674.882, otorgada el 7 de Octubre de 1997 se revela el uso de Ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH. En la Patente de E.U.A. N° 6.037.157, otorgada el 14 de Marzo de 2000 se revela el uso de Ritonavir para mejorar la farmacocinética de compuestos metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa. Todas las revelaciones de dichas patentes y solicitudes de patente se incorporan aquí como referencia. Otro compuesto inhibidor de la proteasa del VIH preferido de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula II: (?) y compuestos relacionados según, se revela en la Patente de E.U.A. N° 5.914.332 otorgada el 22 de Junio de 1999 cuya revelación se incorpora aquí como referencia. Un compuesto preferido de Fórmula II se conoce como Lopinavir y tiene el nombre químico (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1 -tetra h id ropirimid-2-onil)-3-metil-butanoiI)amino-1 ,6-difenil exano. La preparación de dicho compuesto se revela en la Solicitud de Patente de E.U.A. N° 5.914.332, otorgada el 22 de Junio de 1999, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. Los compuestos inhibidores de la proteasa del VIH adicionales incluyen: N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-feniImetil-4(S)-hidroxi-5-(1 - (4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-but¡lcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida (por ejemplo, Indinavir) y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente Europea N° EP 541168, publicada el 12 de Mayo de 1993, y la Patente de E.U.A. N° 5.413.999, otorgada el 9 de Mayo de 1995, ambas incorporadas aquí como referencia; N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinoliIcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS,8aS)- isoquinol¡na-3(S)-carboxamida (por ejemplo, Saquinavir) y compuestos relacionados que se revelan en la Patente de los EE.UU. N° 5.196.438, otorgada el 23 de Marzo de 1993, que se incorpora aquí como referencia; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Fe-morfolin-4-ilamida y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente Europea N° EP532466, publicada el 17 de Marzo de 1993, que se incorpora aquí como referencia; 1 -Naftox¡acetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S}-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1 ,3-tiazolid¡na-4-t-butilamida (por ejemplo, 1-Naftoxiacetil-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBU), 5-isoquinolinoxi-acetiI-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-butanoil-1 ,3-tiazolidina-4-t-butilamida, y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente Europea N° EP490667, publicada el 17 de Junio de 1992 y Chem. Pharm. Bull. 40 (8) 2251 (1992), ambas incorporadas aquí como referencia; [1 S-[1 R*-(R*-),2S*])-N1 [3-[[[(1 , 1-dimetiletil)amino]carbonil]-(2-metilpropil)amino]-2-hidrox¡-1 -(feniImetil)propil]-2-[(2-quinoIinilcarbonil)amino]-butanodiamida (por ejemplo, SC-52151) y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente PCT N° WO 92/08701, publicada el 29 de Mayo de 1992 y Solicitud de Patente PCT N° WO 93/23368, publicada el 25 de Noviembre de 1993, ambas incorporadas aquí como referencia; (por ejemplo, VX-478) y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente PCT N° WO 94/05639, publicada el 17 de Marzo de 1994, que se incorpora aquí como referencia; (por ejemplo, DMP-323) o (por ejemplo, DMP-450) y compuestos relacionados, que se revelan en la Solicitud de Patente PCT N° WO 93/07128, publicado el 15 de Abril de 1993, que se incorpora aquí como referencia; (por ejemplo, AG1343, (Nelfinavir)), que se revela en la Solicitud de Patente PCT N° WO 95/09843, publicada el 13 de Abril de 1995 y la Patente de E.U.A. N° 5.484.926, otorgada el 16 de Enero de 1996, ambas incorporadas aquí como referencia; (por ejemplo, BMS 186.318) revelado en la Solicitud de Patente Europea N° EP580402, publicado el 26 de Enero de 1994, que se incorpora aquí como referencia; (por ejemplo, SC-55389a) y compuestos relacionados que se revelan en la Solicitud de Patente PCT N° WO 9506061, publicada el 2 de Marzo de 1995, que se incorporan aquí como referencia y en la 2nd National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, (Washington, D.C., 29 de Enero al 2 de Febrero, 1995), Sesión 88; y: (por ejemplo, BILA 1096 BS) y compuestos relacionados que se revelan en la Solicitud de Patente Europea N° EP560268, publicada el 15 de Septiembre de 1993, que se incorporan aquí como referencia; y (por ejemplo, U-140690 (Tipranavir)) y compuestos relacionados que se revelan en la Solicitud de Patente PCT N° WO 9530670, publicada el 16 de Noviembre de 1995, y la Patente de E.U.A. N° 5.852.195, otorgada el 22 de Diciembre de 1998, cuyas revelaciones se incorporan aquí como referencia; y por ejemplo, BMS-232,623 (3S-(3R*,8"R*,9'R*,12R*))-3,12-bis(1 ,1-d¡met¡letil)-8-h¡droxi-4, 11 -dioxo-9-(feniImetil)-6-{éster dimetílico del ácido [4-(2-piridinil)-fenilmetil]-2,5,6, 10, 13-pentaazatetra-decanodioico} y compuestos relacionados que se revelan en la Solicitud de Patente Internacional N° W099/36404, publicada el 22 de Julio de 1999 y Solicitud de Patente Internacional N° W097/40029, publicada el 30 de Octubre de 1997, ambas incorporadas aquí como referencia; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. Otros agentes farmacéuticos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, compuestos antivirales, inhibidores del crecimiento celular, antibióticos, antihistamínicos, analgésicos, suplementos dietarios, nutrientes, vitaminas, esferoides, y anestésicos. La presente invención se refiere a cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produce un efecto local o sistémico.

Composición de relleno La composición de relleno para la cápsula elástica blanda de la invención puede incluir un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados. Preferiblemente, el compuesto inhibidor de la proteasa del VIH es un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, o Indinavir. Más preferiblemente el compuesto es Ritonavir, Lopinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir, o Indinavir. Aún más preferiblemente el compuesto es Ritonavir o Lopinavir. También se puede utilizar una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados. Preferiblemente dicha combinación es Ritonavir o Nelfinavir y otro inhibidor de proteasa de VIH, por ejemplo, Lopinavir, Saquinavir, Indinavir, Amprenavir, o Nelfinavir. Más preferiblemente, dicha combinación consiste en Ritonavir o Nelfinavir y otro inhibidor de proteasa de VIH, por ejemplo, Lopinavir, Saquinavir, Indinavir, Amprenavir, o Nelfinavir. Aún más preferiblemente dicha combinación es Ritonavir y Lopinavir. Una proporción preferida de la cantidad, según se mide en peso, de Ritonavir respecto del Lopinavir en la composición de relleno está dentro del rango entre 2:1 y 1:10; más preferiblemente dicha proporción está dentro del rango entre 1:1 y 1:10; aún más preferiblemente dicha proporción está dentro del rango entre 1:3 y 1:5, y se prefiere más altamente que la proporción sea aproximadamente 1:4.

En la composición de relleno se puede presentar el compuesto inhibidor de la proteasa del VIH o una combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH solubilizados, dentro de un rango de porcentaje en peso entre 10-35%. Más preferiblemente, el compuesto o compuestos inhibidor(es) de la proteasa del VIH están presentes dentro del rango entre 12.5-22,5%. Aún más preferiblemente, el compuesto o compuestos inhibidor(es) de la proteasa del VIH están presentes dentro del rango entre 15-20%. Dicho compuesto inhibidor de la proteasa del VIH o combinación de compuestos inhibidores de la proteasa del VIH se puede solubilizar en un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dicho solvente orgánico farmacéuticamente aceptable comprende entre aproximadamente 75% y aproximadamente 90% en peso de la composición de relleno. Más preferiblemente, dicho solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o mezcla de solventes orgánicos farmacéuticamente aceptables comprende(n) entre aproximadamente 77.5% y aproximadamente 87.5% en peso de la composición de relleno. Dicho solvente orgánico farmacéuticamente aceptable de la composición de relleno puede incluir (1) un ácido graso de cadena larga y/o media farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos; (2) un alcohol, preferiblemente propilenglicol; y (3) un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, en la composición de relleno se puede incluir agua y se puede presentar preferiblemente en un porcentaje en peso relativamente bajo en comparación con los otros componentes de la composición de relleno. La composición de relleno se puede preparar con un porcentaje en peso de solvente orgánico suficiente como para solubilizar el agente o combinación de agentes farmacéuticos, por ejemplo, los inhibidores de proteasa de VIH, contenidos en la composición inicial de relleno. En una modalidad de la invención, la composición inicial de relleno contiene un mayor porcentaje en peso de alcohol, por ejemplo, propilenglicol, suficiente como para solubilizar el agente o combinación de agentes farmacéuticos. Dicho porcentaje de alcohol, por ejemplo, propilenglicol, es mayor con respecto a los otros componentes en la composición inicial de relleno. El porcentaje de alcohol es mayor de la cantidad de alcohol necesaria para solubilizar los agentes farmacéuticos, por ejemplo los inhibidores de proteasa de VIH. En ia presente modalidad, preferiblemente el propilenglicol se aumenta en 100-200% de la mínima cantidad de propilenglicol necesaria para solubilizar los inhibidores de la proteasa del VIH en la composición inicial de relleno. En la presente invención, al llegar al equilibrio de los componentes de relleno con los componentes del revestimiento una parte de la cantidad de alcohol presente en la composición inicial de relleno migrará dentro del revestimiento de la cápsula elástica blanda. Al llegar al equilibrio, una parte sustancialmente menor, si es que algo, de las cantidades de los otros componentes de la composición de relleno, por ejemplo, los agentes farmacéuticos, el ácido graso, y el agente tensioactivo, migrarán dentro del revestimiento. Por lo tanto, los rangos de porcentajes en peso en la composición de relleno de los agentes farmacéuticos, el ácido graso, y el agente tensioactivo, según se describen aquí, reflejan suficientemente la concentración de dichos componentes de la composición de relleno tanto en el estado inicial como en el estado de equilibrio. En la presente modalidad también se incluye que la mayor cantidad de alcohol en la composición inicial de relleno es suficiente como para retener la solubilidad del agente o combinación de agentes farmacéuticos cuando la composición de relleno llega al equilibrio con la composición de revestimiento. La composición inicial de relleno también se formula para incluir una cantidad de alcohol, por ejemplo, propilenglicol, suficiente como para solubilizar el agente farmacéutico o agentes farmacéuticos, por ejemplo, inhibidores de proteasa de VIH, sin calentar. Preferiblemente, la composición inicial de relleno se prepara a temperaturas que evitan la degradación de un inhibidor de proteasa de VIH, por ejemplo, Ritonavir. En la presente modalidad se incluye que la mayor cantidad de alcohol en la composición de relleno también es suficiente como para plastificar correctamente el revestimiento de la cápsula elástica blanda al llegar al equilibrio entre la composición de relleno y la composición de revestimiento. La cantidad de agente plastificante en la composición inicial de revestimiento no es suficiente como para proporcionar una plasticidad adecuada al revestimiento si no migra(n) agente(s) plastificante(s) adicionales, por ejemplo, alcohol, dentro del revestimiento durante equilibrio o se agregan de otra manera. Por ejemplo, una composición inicial de revestimiento que se formula para que se subplastifique producirá una cápsula elástica blanda con un revestimiento demasiado quebradizo si no migra alcohol adicional, por ejemplo, polipropilenglicol, dentro del revestimiento. En la presente invención, el alcohol en exceso contenido en la composición inicial de relleno puede contribuir a la plasticidad del revestimiento y al llegar al equilibrio puede volverse un agente plastificante del revestimiento. El alcohol de la composición de relleno puede ser propilenglicol, otro alcohol apropiado, o mezclas de los mismos. Los alcoholes apropiados incluyen, por ejemplo, etanol, 2-2(etoxietoxi)etanol, alcohol bencílico, glicerol, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, y polietilenglicol 400. Preferiblemente, en la composición inicial de relleno hay presente propilenglicol, un alcohol apropiado, o una mezcla de los mismos, dentro de un rango de porcentaje en peso entre 3-20%. Más preferiblemente, hay propilenglicol, un alcohol apropiado, o una mezcla de los mismos, presente(s) dentro de un rango entre 9-14%. Aún más preferiblemente, en la composición inicial de relleno hay propilenglicol, un alcohol apropiado, o una mezcla de los mismos, presente(s) dentro del rango entre 10-13%. El propilenglicol se puede obtener comercialmente por ejemplo de Lyondell Chemie (Route Du Quai-Mineralier-Fos-S42-Mer Francia). Como alternativa, hay otros derivados de propilenglicol disponibles comercialmente que se pueden utilizar en la composición inicial de relleno, por ejemplo monocaprilato de propilenglicol o monolaurato de propilenglicol (Capryol© PGMC o Lauroglicol® 90, respectivamente, Gattefosse, Westwood, NJ). Un componente del solvente orgánico de la composición de relleno es un ácido graso de cadena larga y/o media farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos. Preferiblemente, los ácidos grasos están presentes en la composición de relleno, dentro de un rango de porcentaje en peso entre 50-80%. Más preferiblemente, los ácidos grasos están presentes dentro de un rango entre 62.5-75%. Aún más preferiblemente, los ácidos grasos están presentes en la composición de relleno dentro del rango entre 64-70%. El ácido graso de cadena larga y/o media farmacéuticamente aceptable o mezcla de la composición de relleno puede ser un ácido graso saturado o insaturado entre C8 y C24. Dichas ácidos grasos pueden incluir, por ejemplo, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido béhenico, y ácidos grasos de cadena larga y/o media apropiados similares. Los ácidos grasos preferidos son ácidos grasos C16-C2o monoinsaturados líquidos a temperatura ambiente. Un ácido graso más preferido es el ácido oleico, con o sin ácidos grasos de cadena larga y/o media adicionales en la mezcla. Los ácidos grasos se pueden obtener comercialmente y una fuente apropiada de dichos ácidos oleicos es, por ejemplo, Henkel Corporation (Cincinatti, OH). Otro componente de dicho solvente orgánico de la composición de relleno es un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el agent tensioactivo está presente en la composición de relleno dentro de un rango de porcentaje en peso entre 0-10%. Más preferiblemente, el agente tensioactivo está presente dentro de un rango entre 0-7,5%. Aún más preferiblemente, el agente tensioactivo está presente en la composición de relleno dentro del rango entre 0-5%. Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable puede ser un agente tensioactivo no iónico farmacéuticamente aceptable como por ejemplo derivados polioxietileno de aceite de castor, por ejemplo, trirricinoleato de polioxietilenglicerol, polioxietileno 35 aceite de castor (Cremophor© EL, BASF Corp.), oxiestearato de polioxietilenglicerol (Cremophor® RH 40 (oxiestearato de glicerol polietilenglicol) o Cremophor® RH 60 (aceite de castor polietilenglicol 60 hidrogenado), BASF Corp., etcétera), copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocido como copolímeros de bloque polioxietileno polioxipropileno o polioxietileno polipropilenglicol, por ejemplo Poloxámero© 124, Poloxámero® 188, Poloxámero® 237, Poloxámero® 338, Poloxámero® 40:7, etcétera, (BASF Wyandotte Corp.), a monoéster de polioxietileno y ácido graso (20) sorbitán (por ejemplo, monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 20) etcétera), o a éster de ácido graso y sorbitán (incluyendo laurato de sorbitán, oleato de sorbitán, palmitato de sorbitán, estearato de sorbitán, etcétera). Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable preferido es aceite de castor polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.), monolaurato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 20), monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 80) o un éster de ácido graso y sorbitán, por ejemplo oleato de sorbitán. Un agente tensioactivo farmacéuticamente aceptable más preferido es el aceite de castor polioxil 35 (Cremophor® EL, BASF Corp.). Opcionalmente, la composición de relleno puede incluir agua. Si en la composición de relleno se incluye agua, loa misma preferiblemente estará presente en un porcentaje en peso relativamente bajo en comparación con los otros componentes de dicha composición de relleno. Preferiblemente dicho porcentaje de agua en la composición de relleno no es mayor del 3% en peso y más preferiblemente no mayor del 1.5% en peso de la composición de relleno. Además, para su estabilidad química, la composición de la invención puede comprender antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, y similares). Las soluciones que se describen aquí pueden incluir soluciones micelares, que sean sistemas termodinámicamente estables formados espontáneamente en agua sobre determinadas temperatura y concentración críticas. Las soluciones micelares contienen pequeños agregados coloidales (micelas), cuyas moléculas están en un rápido equilibrio termodinámico con una concentración medible de monómeros. Las soluciones micelares muestran fenómenos de solubilización y estabilidad termodinámica. Opcionalmente, la composición de relleno puede incluir un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptable que se utilizan en la presente invención pueden incluir (i) un ácido inorgánico como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico etcétera, (ii) un ácido orgánico mono-, di- o tri- carboxílico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido alcanfórico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galacturonico, ácido glutámico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido malónico, ácido maleico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido undecanoico, y similares) o (iii) un ácido sulfónico (por ejemplo, ácido bencensulfónico, bisulfato de sodio, ácido sulfúrico, ácido alcanforsulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etansulfónico, ácido metansulfónico, ácido isetiónico, ácido naftalensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares). La composición de relleno también puede contener otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, compuestos antivirales, inhibidores del crecimiento celular, antibióticos, antihistamínicos, analgésicos, suplementos dietarios, nutrientes, vitaminas, esteroides, o anestésicos. Si son compatibles con los inhibidores, o por sí mismos, se pueden coadministrar otros agentes farmacéuticos con los inhibidores de proteasa de VIH.

Composición de revestimiento La composición de revestimiento de la presente invención es apropiada para encapsular composiciones de relleno que incluyen un compuesto farmacéuticamente activo o una mezcla de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo inhibidores de proteasa de VIH, según se describen aquí. La formulación de la composición inicial de revestimiento es apropiada en particular para mantener la solubilidad de los componentes de la composición de relleno luego de establecer el equilibrio entre los componentes de la composición de relleno y de la composición de revestimiento. Además, la presente invención proporciona componentes de la composición inicial de revestimiento y un procedimiento que utiliza dichos componentes para la fabricación de una cápsula elástica blanda que contiene compuesto(s) farmacéuticamente activo(s), según se describen aquí, donde el revestimiento de la cápsula elástica blanda absorbe y retiene características físicas deseables durante y luego de la fabricación de la cápsula elástica blanda. En una modalidad de la presente invención, la composición inicial de revestimiento se formula para producir, en ausencia de cualquier agente plastificantes agregado o migrado posteriormente, un revestimiento que contiene un porcentaje en peso de agente o agentes plastif icante(s) que sea demasiado baja como para proporcionar una dureza apropiada. En la composición de la presente invención, se subplastifica el revestimiento inicial y al llegar al equilibrio de la composición de revestimiento con la composición de relleno, según se describen aquí, se plastifica el revestimiento hasta un rango físico aceptable. El mayor porcentaje en peso de alcohol, por ejemplo, propilenglicol, de la composición inicial de relleno contribuye a aumentar la plasticidad del revestimiento al llegar al equilibrio entre los componentes del relleno y del revestimiento. AI alcanzar el equilibrio, el alcohol de la composición de relleno, por ejemplo, propilenglicol, que ha migrado dentro del revestimiento, actúa como agente plastificante. Al alcanzar equilibrio el revestimiento tiene propiedades físicas aceptables, por ejemplo, dureza, y la composición de relleno mantiene la solubilidad del(los) agente o agentes farmacéuticos, por ejemplo inhibidores de proteasa de VIH, dentro del relleno. Los componentes de la composición inicial de revestimiento (es decir, antes de la formación de la cápsula o encapsulado de la composición de relleno) de la presente invención incluyen gelatina, un agente plastificante, preferiblemente Anidrisorb™, u opcionalmente glicerina, y agua. Opcionalmente, la composición de revestimiento también puede incluir un pigmento, por ejemplo dióxido de titanio, y opcionalmente una tintura, por ejemplo amarillo FD&C número 6. Durante la preparación de la cápsula elástica blanda, se prepara la composición inicial de revestimiento como una solución de gelatina que contiene agua. Durante la preparación de la cápsula elástica blanda, se calienta la solución de gelatina y típicamente pierde una cantidad de agua. Las formulaciones de la composición inicial de revestimiento de la presente invención incluyen agua; sin embargo, se comprende que durante los procedimientos de fabricación y secado se pierde agua. Dichas pérdidas cambiarán la cantidad de agua en el revestimiento, a medida que la cápsula elástica blanda alcanza un estado de equilibrio. Además, los componentes en la composición inicial de relleno migrarán dentro de la composición de revestimiento cambiando también de esa manera la composición del revestimiento a medida que la cápsula elástica blanda alcanza un estado de equilibrio. A no ser que se especifique de otra manera, las formulaciones que se mencionan aquí se refieren a una composición inicial de revestimiento, antes de la pérdida de agua o de la migración de componentes de relleno dentro del revestimiento. La gelatina se puede obtener de la piel y el hueso de procedencia bovina y porcina. Las preparaciones ácido o básicas de gelatina se pueden utilizar como ingredientes en la composición inicial de revestimiento. Dependiendo de la fuente y del procedimiento de preparación de la gelatina, en la composición inicial de revestimiento se pueden utilizar gelatinas con diferentes niveles de resistencia. Por ejemplo, en la composición de revestimiento se puede utilizar la preparación de gelatina bovina, ácido 195B. La gelatina bovina se puede obtener comercialmente, por ejemplo, de SKW Biosystems (Cedex, Francia). La gelatina se puede presentar en la composición de revestimiento, preferiblemente dentro del rango entre 30-60%, más preferiblemente dentro del rango entre 35-55%, y aún más preferiblemente dentro del rango entre 40-50% (todos en peso). El agente plastificante de la composición inicial de revestimiento puede ser sorbitol, sorbitán, glicerol, xilitol, poliglicerol, propilenglicol, glucosa, fructosa, glucosa, polioles, por ejemplo, macrogol 400, 600, 1200, 1500, 2000, o 4000, macrogoles entre 400 y 4000 (disponibles por ejemplo, de Union Carbide (Noorderlaan, 147 2030 Anversa Belgio) o Poloxámeros. Preferiblemente, como agente plastificante se utiliza una mezcla de sorbitol, sorbitanos, manitol, y sacáridos hidrogenados, que hay disponible como una composición disponible comercialmente bajo el nombre comercial de Anidrisorb™. Anidrisorb™ se puede obtener comercialmente de Roquette Freres (Letrem, Francia). La composición de revestimiento también puede tener una combinación de más de un agente plastificante. Por ejemplo, se puede utilizar Anidrisorb™ en combinación con otros agentes plastificantes, por ejemplo, glicerol. Una combinación preferida de agentes plastificantes contiene cualquiera de los siguiente reactivos: Anidrisorb™, glicerol, y macrogoles. En la presente invención, la composición inicial de revestimiento tiene un porcentaje relativamente bajo de agente plastificante o combinación de agentes plastificantes, por ejemplo, no más del 18% en peso. Preferiblemente el(los) agente o agentes plastificante(s) está(n) presente(s) dentro de un rango entre 4-18% en la composición inicial de revestimiento, más preferiblemente dentro del rango entre 8-17%, y aún más preferiblemente dentro del rango entre 10-16% (todos en peso). En una modalidad preferida de la presente invención, en la composición inicial de revestimiento se utiliza tanto Anidrisorb™ como una combinación de Anidrisorb™ y glicerina como agente plastificante. Si se utiliza una combinación de Anidrisorb™ y glicerina, la proporción de Anidrisorb™ a glicerina preferiblemente está dentro del rango entre 12:1 y 2:1. La composición inicial de revestimiento también incluye agua como componente. Se comprende que en la formulación de la composición inicial de revestimiento se utiliza agua y que dicha se elimina agua del revestimiento durante el procedimiento de fabricación de la cápsula elástica blanda. El agua se puede presentar en la composición de revestimiento, dentro de un rango entre 20-55%, más preferiblemente dentro del rango entre 25-50%, y aún más preferiblemente dentro del rango entre 30-45% (todos en peso). También se puede definir la composición inicial de revestimiento de la presente invención mediante la proporción de gelatina del agente plastificante. Preferiblemente la proporción de gelatina del agente plastificante en la composición inicial de revestimiento está dentro del rango entre 2:1 y 10:1, más preferiblemente dentro del rango entre 2.3:1 y 7:1, y aún más preferiblemente dentro del rango entre 2.5:1 y 5:1. En una modalidad de la invención, la composición inicial de revestimiento incluye gelatina, dentro del rango entre 25-60%, un agente plastificante, o combinación de agentes plastificantes dentro del rango entre 4-18%, y agua dentro de un rango entre 20-55% (todos en peso). Más preferiblemente, la composición inicial de revestimiento incluye gelatina, dentro del rango entre 30-55%, un agente plastificante, o combinación de agentes plastificantes dentro del rango entre 8-17%, y agua dentro de un rango entre 25-50% (todos en peso). Aún más preferiblemente, la composición inicial de revestimiento incluye gelatina, dentro del rango entre 35-50%, un agente plastificante, o combinación de agentes plastificantes dentro del rango entre 10-16%, y agua dentro de un rango entre 30-45% (todos en peso). El material de la cápsula blanda de gelatina elástica también puede comprender aditivos como por ejemplo, opacadores, tinturas o excipientes, por ejemplo, saborizantes, edulcorantes, y conservadores. La presente invención proporciona una cápsula elástica blanda que, luego del equilibrio entre la composición de relleno y la composición de revestimiento, tiene propiedades físicas aceptables y mantiene los ingredientes activos, por ejemplo, ¡nhibidor(es) de proteasa de VIH, en un estado soluble. Un aspecto de dicha cápsula elástica blanda en el estado de equilibrio es la proporción de gelatina del agente plastlficante, que puede afectar las características físicas de la cápsula elástica blanda. En una modalidad preferida de la Invención, cuando el revestimiento y la composición de relleno están en los estados de equilibrio, la proporción entre gelatina y agente plastificante está dentro del rango entre 2:1 y 4:1. Dicha proporción entre gelatina y agente plastificante puede proporcionar una cápsula elástica blanda con propiedades físicas aceptables. Luego que la cápsula elástica blanda ha alcanzado un estado de equilibrio se puede determinar un coeficiente de partición en alcohol. Dicho coeficiente de partición en alcohol, por ejemplo, el coeficiente de partición en propilenglicol, es una proporción que refleja la cantidad de propilenglicol en el revestimiento en equilibrio comparada con la cantidad de propilenglicol en el relleno en el estado inicial, respectivamente. En una modalidad de la invención, el coeficiente de partición en propilenglicol entre el revestimiento en equilibrio y el relleno en el estado inicial está preferiblemente dentro del rango entre 1:2-1:2.5, respectivamente, y más preferiblemente dentro del rango entre 1:2.2-1:2.4, respectivamente. Para formar cápsulas elásticas blandas a partir de las composiciones de relleno y revestimiento que aquí se describen se pueden utilizar diferentes procedimientos de fabricación que son bien conocidos en el arte. Se pueden encontrar descripciones de dichos procedimientos en diferentes referencias, por ejemplo, Principies and Practices of Pharmaceutics, The Pharmaceutical Codex, Duodécima Edición; Ed.: Walter Lund, The Pharmaceutical Press, Londres, 1994, p23-24 u Oral Solid Dosage Forms, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17va Edición; Ed.: Gennaro, A.R., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1985, p. 1629-1631. Dichos diferentes procedimientos incluyen, por ejemplo, un método para hacer cápsulas sin unión, microencapsulado, y recubrimiento de tabletas con gelatina blanda. Para fabricar las cápsulas se pueden utilizar distintas máquinas, por ejemplo, una Máquina para hacer cápsulas Norton®, una máquina para hacer cápsulas Accogel®, o una máquina Liner®. Un procedimiento preferido para fabricar cápsulas elásticas blandas a partir de composiciones de relleno y revestimiento, según se describen aquí, se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de troquelado rotatorio. Generalmente, dos bandas continuas de gelatina, que se forman mediante la máquina formadora de cápsulas, se llevan juntas hasta un par de troqueles y una cuña de inyección. La inserción de la composición de relleno bajo presión y el sellado del revestimiento de la cápsula ocurren en forma simultánea y los dos procedimientos están precisamente sincronizados. El procedimiento de sellado también separa las cápsulas que se forman. La máquina de troquel rotatorio también puede consistir de varias bombas de inyección que permiten preparar varias cápsulas a la vez. La precisión de la inyección de la cantidad adecuada de solución de relleno y peso de la cápsula se determinan periódicamente mediante balanzas analíticas vinculadas a la máquina. De acuerdo con la Fig. 1, se muestran los trabajos mecánicos de una máquina de troquel rotatorio. Las bandas de gel la y Ib se alimentan a los cilindros giratorios 2a y 2b, respectivamente, donde, según se muestra en la Fig. 1, el cilindro giratorio 2a rota en el sentido de las agujas del reloj y el cilindro giratorio 2b rota en contra del sentido de las agujas del reloj. Ambos cilindros giratorios contienen piezas sobresalientes 8 y piezas divisoras 9. Las bandas de gel la y Ib se llevan entre los cilindros giratorios 2a y 2b y la cuña de inyección 3 mediante el movimiento rotatorio los cilindros. La bomba de inyección 6 de la cuña de inyección 3 bombea una cantidad predeterminada de la composición de relleno 7 entre las bandas de gel la y Ib mientras giran los cilindros. La cápsula 4 se forma oponiendo las piezas divisoras 9 de los cilindros giratorios 2a y 2b a medida que se inyecta la composición de relleno 7 entre las bandas de gel la y Ib. Las cápsulas 4 emergen en forma consecutiva desde los cilindros giratorios 2a y 2b separadas por un separador de gelatina 5. STípicamente, las cápsulas elásticas blandas se secan luego de su formación. Los procedimientos de secado pueden incluir el secado por volteo, o una sucesión de secado por volteo, y secado en hoja o en bandeja. Las cápsulas se pueden secar por volteo durante diferentes intervalos de tiempo, por ejemplo, entre 0 y 6 horas y a diferentes temperaturas, por ejemplo, entre 20-25°C. Preferiblemente, las cápsulas de la presente invención se secan por volteo durante un total de entre 0,5 y 3 horas y a una temperatura dentro del rango entre 20-25°C.

Características físicas y químicas de cápsula elástica blanda luego de su fabricación La composición de relleno y la composición de revestimiento de la presente invención permiten fabricar una cápsula elástica blanda que contiene un agente o combinación de agentes farmacéuticos con características físicas y químicas aceptables. La cápsula elástica blanda se puede fabricar de modo que tenga características físicas y químicas aceptables o puede adquirir dichas características a medida que la cápsula blanda de gel alcanza un estado de equilibrio. El estado de equilibrio se puede conseguir, por lo menos parcialmente, mediante la difusión de un alcohol, por ejemplo, propilenglicol, dentro del revestimiento. Luego de su fabricación, las características físicas aceptables incluyen cápsulas con un revestimiento con plasticidad aceptable (medida como dureza), un revestimiento con un tiempo de desintegración aceptable, y un relleno con un contenido de humedad aceptable. Las características químicas deseables incluyen cápsulas rellenas con un alcohol aceptable, por ejemplo, propilenglicol, y contenido de agua; el alcohol, por ejemplo, propilenglicol, contenido es importante en la solubilidad del agente o combinación de agentes farmacéuticos en la composición de relleno.

Las características físicas del revestimiento pueden cambiar durante el procedimiento de fabricación. En particular, durante los pasos de secado de la cápsula elástica blanda, el propilenglicol del relleno migra dentro del revestimiento y aumenta la plasticidad del revestimiento. La presente invención proporciona composiciones de relleno y composiciones de revestimiento que se pueden utilizar para producir una cápsula elástica blanda con un aceptable nivel de plasticidad luego de su fabricación y secado. Se puede medir la plasticidad del revestimiento de la fabricada cápsula por su dureza inicial luego de fabricación y durante un mayor período de tiempo, por ejemplo, durante un período de meses o años. Para probar las cápsulas de acuerdo con las instrucciones del fabricante y los estándares aceptados se puede utilizar la dureza del revestimiento de cápsula, que se puede medir en Newtons, usando un medidor de dureza, por ejemplo un medidor de dureza Bareiss™ U73 (Oberdischingen, Alemania). AI principio de la fabricación, las cápsulas tienen preferiblemente una dureza dentro del rango entre aproximadamente 6 y aproximadamente 12 Newtons, más preferiblemente dentro del rango entre aproximadamente 7 y aproximadamente 11 Newtons, y aún más preferiblemente dentro del rango entre aproximadamente 7.25 y aproximadamente 10.75 Newtons. Luego del secado, y durante un período de tiempo, la dureza de la cápsula elástica blanda disminuye lentamente y luego se estabiliza y la concentración de propilenglicol en el relleno y en el revestimiento alcanza un estado de equilibrio. Preferiblemente, durante un período de entre dos semanas y tres años, la dureza de la cápsula de gel se mantiene dentro de un rango entre aproximadamente 4.5 y aproximadamente 12 Newtons, más preferiblemente dentro de un rango entre aproximadamente 4.75 y aproximadamente 12 Newtons, y aún más preferiblemente dentro de un rango entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 Newtons. Al principio de la fabricación, y durante un mayor período de tiempo y luego de alcanzar el estado de equilibrio, por ejemplo, durante un período de meses o años, la cápsula elástica blanda se puede examinar físicamente donde se puede determinar el peso total, el peso del relleno, y el peso del revestimiento. Dichos exámenes físicos se pueden llevar a cabo de acuerdo con los estándares aceptados. El peso del revestimiento se puede determinar vaciando el relleno de cápsulas y lavando el revestimiento con un solvente orgánico para eliminar el relleno residual. Los solventes orgánicos apropiados para el lavando de las cápsulas incluyen, por ejemplo, cloruro de metileno y cloroformo. El peso del relleno se calcula mediante la diferencia entre el peso del revestimiento y el peso total de la cápsula. Preferiblemente, durante un período de entre dos semanas y tres años, el peso total de la cápsula de gel se desvía no más del 5% del peso total inicial de la cápsula de gel, más preferiblemente no más del 2.5% y aún más preferiblemente no más del 1%. Preferiblemente, durante un período de entre dos semanas y tres años, el peso total del relleno de la cápsula de gel se desvía no más del 15% del peso original del relleno de la cápsula, más preferiblemente no más del 10% y aún más preferiblemente no más del 7.5%. Se puede determinar la humedad en el relleno de la cápsula de gel usando un aparato apropiado, por ejemplo, un titulador. Un titulador apropiado es un aparato titulador KarI Fischer, que se utiliza de acuerdo con las instrucciones del fabricante y según los estándares aceptados. Preferiblemente, durante un período de entre dos semanas y tres años, la humedad total del relleno de la cápsula de gel no es más del 2% del peso del relleno de la cápsula de gel, más preferiblemente no más del 1.5% y aún más preferiblemente no más del 1%. Se puede medir el tiempo de desintegración de la cápsula según los estándares aceptados usando, por ejemplo, un medidor de desintegración. Preferiblemente, de acuerdo con el presente procedimiento, el tiempo de desintegración de la cápsula de gel sigue siendo de no más de 30 minutos durante un período de entre dos semanas y tres años. El contenido de propilenglicol en el relleno se puede medir según los estándares aceptados usando, por ejemplo, una técnica de cromatografía gaseosa. Luego del equilibrio, el relleno puede tener una concentración de propilenglicol a 5°C de aproximadamente 40-50mg por gramo de relleno. Dicha concentración de propilenglicol es suficiente como para mantener la solubilidad del agente farmacéutico o mezcla de agentes farmacéuticos. Preferiblemente, la concentración de propilenglicol del relleno de la cápsula de gel es de por lo menos 40mg por gramo de relleno, más preferiblemente por lo menos 45mg por gramo de relleno y aún más preferiblemente por lo menos 50mg por gramo de relleno durante un período de entre dos semanas y tres años.

EJEMPLO 1 Cápsula elástica blanda que contiene Mezcla de Ritonavir/Lopinavir Se prepararon composiciones de relleno en un recipiente mezclador Pilot© 30L código 730 (Farmagel, Lodi, Italia). A no ser que se especifique de otra manera, durante las condiciones de trabajo la mezcladora se operó a aproximadamente 1400 R.P.M.. Durante condiciones de trabajo la presión dentro del recipiente se mantuvo a 1 baria (condiciones ambientes). Los materiales para la composición de relleno se obtuvieron según sigue: ácido oleico (Medinique) se obtuvo de Henkel Corporación (Cincinatti, OH); propilenglicol (EP) se obtuvo de Hulls (Lyondell Chemie, Route Du Quai, Mineralier, Fos -S42-Mer Francia); y Cremophor® EL (polioxil 35 aceite de castor), un agente tensioactivo, se obtuvo de BASF Corp. (Worcester, assachusetts, USA). La síntesis de Ritonavir se revela en la Patente de E.U.A. N° 5.541.206, otorgada el 30 de Julio de 1996, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. La síntesis de Ritonavir, forma cristalina II, se revela en la Solicitud de Patente Internacional N° WOOO/04016, publicada el 27 de Enero de 2000, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. La síntesis de Lopinavir se revela en la Solicitud de Patente de E.U.A. N° 5.914.332. Otorgada el 22 de Junio de 1999, cuya revelación se incorpora aquí como referencia. El Cuadro 1 indica las cantidades de compuestos de la composición de relleno medidas en miligramos por gramo de la composición de relleno. En el presente ejemplo se muestran dos diferentes preparaciones de composición de relleno, PS-A y PS-B.

Cuadro 1 Composición de Relleno Lote: PS-A Lote: PS-B Relleno Cápsulas Relleno Cápsulas (mg/g) m/ca (mg/g) (mg/cáp) Formulación Acido oleico 685.11 602.9 662.53 602.9 Propilenglicol (PG) 101.25 89.1 130.88 119.1 Cremophor® EL 24.32 21.4 23.52 21.4 Ritonavir 37.84 33.3 36.59 33.3 Lopinavir 151.48 133.3 146.48 133.3 General Peso del relleno 880 910 Volumen de Relleno (µ?) 938 967 Para esta preparación, se prepararon 4,5Kg de relleno PS-A y 4,6Kg PS-B. Para el lote PS-A, se utilizaron 3,083Kg de ácido oleico, 455, 6g de Propilenglicol, 109.4g de Cremophor© EL, 170, 3g de Ritonavir, y 681, 7g de Lopinavir. Para el lote PS-B, se utilizaron 3,04SKg de ácido oleico, 602g de propilenglicol, 108, 2g de Cremophor® EL, 168, 3g de Ritonavir, y 673, 8g de Lopinavir. Primero, se agregó el ácido oleico al tanque. Luego se agregó propilenglicol al tanque y se mezclaron durante cinco minutos. A continuación, se agregó Ritonavir y se mezclaron hasta su completa disolución. A continuación, se agregó Lopinavir y se mezclaron hasta su completa disolución. Finalmente, se agregó Cremophor™ EL a la solución clara y se mezcló durante 10 minutos. El producto se mantuvo bajo una atmósfera nitrógeno. Las composiciones de gelatina se prepararon en una caldera de fusión Pilot® 1001, código 0204 código (Farmagel, Lodi, Italia). A no ser que se especifique de otra manera, durante condiciones de trabajo, la velocidad de agitación se mantuvo dentro de un rango entre 25-35 R.P.M. Durante las condiciones de trabajo, la presión dentro del recipiente fue de 1 baria (condiciones ambientes). El Anidrisorb™ 85/70 (CAS N°: 50-70-4/ 2441-09-7 EINECS: 200-061-5/235-671-0) se obtuvo de Roquette Freres (Letrem, Francia); la "Gelatina 195 opaca ácida" se obtuvo de SKW Biosystems (84808 Isle Sur La Sourge, Cedex, Francia); el dióxido de titanio E171 se obtuvo de Amstead International (Radford Way, Billericay, Essex CM12 ODE, Inglaterra); la Tintura Amarillo F.D.& C. N° 6 se obtuvo de F.1 li Fiorio-Colori S.P.A. (Via Italia, 28-20060 Gessate (MI)). El Cuadro 2 indica el porcentaje en peso de compuestos de la composición de revestimiento antes de calentar la composición de revestimiento. Durante la preparación del revestimiento y la fabricación de las cápsulas elásticas blandas se eliminó agua.

Cuadro 2 Composición de base gelatina (revestimiento) Para esta preparación (composición de revestimiento BA), el tamaño de lote de la composición de revestimiento fue de 40 Kg. Se cargaron 20,84 Kg agua (incluyendo 5,0 Kg de exceso para compensar la pérdida de agua durante el calentamiento) y 3,9 Kg de Anidrisorb™ 85/70 dentro de la caldera de fusión. Luego se calentó la solución a 80°C mezclando (calentar a 80°C llevó aproximadamente 30 minutos). A continuación, se mezclaron 104g de dióxido de titanio y 56g de tintura amarillo FD&C N° 6 con aproximadamente 100g de Anidrisorb™ 85/70 usando un Silverson L4R para obtener una dispersión homogénea. Cuando la solución alcanzó 80°C, se agregaron 20Kg de gelatina y se siguió mezclando bajo vacío. La temperatura se mantuvo a 80°C, el vacío a menos de O.lbaria, y la velocidad de mezcla a 22 y 44 R.P.M. (usando dos cuchillas mezcladoras, respectivamente, girando en direcciones opuestas) hasta eliminar 5,0 Kg de agua de la cámara de mezcla. El encapsulado se llevó a cabo usando una línea de encapsulado MK3LDS (Farmagel, Lodi, Italia) que incluye: Máquina de encapsulado, código 320; conjunto completo de rodillos troqueladores, código 950, Transportador de Cápsulas, código 322; Panel de Control Eléctrico, código 335; y Secadora de tambor, código 323. Para la preparación de cápsulas elásticas blandas se utilizaron las siguientes condiciones de fabricación a no ser que se especifique de otra manera: la temperatura de la línea de transferencia se estableció a 60°C; la temperatura de la caja distribuidora se estableció dentro del rango entre 54-58°C; la velocidad de la máquina se estableció a 3 R.P.M. (velocidad del rodillo velocidad), la temperatura del tambor se estableció dentro del rango entre 14-16°C; la temperatura del segmento de inyección (cuña) se estableció a 42-44°C; y el espesor de la gelatina se estableció dentro del rango entre 37-39 milésimos de pulgada. El rodillo troquelador se dispuso en S oblonga. La lubricación utilizada fue Migliol 812 TM (Dyna-Francia)/migliol 812 y lecitina. El procedimiento de encapsulado se llevó a cabo a temperatura ambiente, o aproximadamente 20-25°C, y a una humedad relativa de aproximadamente 15%. El tanque portátil de la máquina de encapsulado se precalentó a 60°C y se mantuvo a 60°C durante todo el procedimiento de encapsulado. Luego que el tanque portátil alcanzó los 60°C, después de la preparación se transfirió la composición de revestimiento (Base Gelatina) desde la caldera de fusión hasta el tanque portátil de la máquina de encapsulado. Luego se conectó el tanque de transferencia de base gelatina a la línea de encapsulado a través de la bomba de la línea de alimentación de gelatina. A continuación, se establecieron la temperatura y la velocidad de la máquina. Luego se puso la solución de relleno en la tolva de la máquina de encapsulado y se estableció el espesor de encapsulado. Luego se comenzó el encapsulado de la solución de relleno. Se llevó a cabo el secado por volteo de las cápsulas elásticas blandas que salían de la máquina de encapsulado en secadoras de tambor #1, #2, y #3, sucesivamente, cada una durante 30 minutos, secando en cada una a 20-25°C. Las tres secadoras de tambor se conectaron en serie. Después del secado por volteo, las cápsulas se dispersaron en bandejas y se pusieron sobre un carro. El carro se puso en un túnel seco a 20-25°C durante aproximadamente 48 horas. El tiempo de secado en bandeja para los diferentes lotes de cápsulas puede variar dentro del rango entre 36 y 72 horas dependiendo de la condición física de las cápsulas. Las cápsulas se almacenaron tanto a 2-8°C (sin control de humedad) o a 25°C (con control de humedad relativa al 60%) para los ensayos de estabilidad física. Se examinó físicamente una muestra representativa de cápsulas elásticas blandas para determinar el peso total, el peso del relleno, y el peso del revestimiento. El peso total se determinó pesando las cápsulas individuales con una balanza analítica estándar. Se determinó el peso del revestimiento vaciando el relleno de las cápsulas y lavando el revestimiento con cloroformo para eliminar el relleno residual. Se calculó el peso del relleno con una balanza analítica estándar mediante la diferencia entre el peso del revestimiento y el peso total de la misma cápsula. Se verificó el área de sellado con un microscopio observando a 50X aumentos y se calculó dividiendo el espesor del revestimiento por el área de sellado dividida por el espesor del revestimiento en un área del revestimiento distante del área de sellado. El valor del área de sellado se muestra típicamente como un porcentaje. El contenido de humedad del relleno de las cápsulas elásticas blandas se determinó usando un Titulador Mettler Toledo DL-38 Karl Fischer de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En el recipiente de titulación se agregó suficiente metanol como para sumergir el electrodo doble de platino y se llevó a cabo la titulación hasta el punto final. La estandarización se hizo usando agua. Se retiró el relleno y el contenido de 10 cápsulas usando una jeringa descartable de 10 mi y aguja. Aproximadamente una tercera parte del volumen de relleno retirado de las cápsulas se transfirió al recipiente de titulación y se llevó a cabo la titulación hasta el punto final y se registró el volumen agregado. Se calculó el porcentaje de humedad dividiendo el reactivo de titulación por muestra por el peso de la muestra (mg) y multiplicando por el equivalente de agua y por 100. La dureza del revestimiento de la cápsula se midió en Newtons usando un medidor de dureza BAREISS modelo G73 94A (Prüfgerátebau GmbH, D-89610 Oberdischingen, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El tiempo de desintegración de las cápsulas se ensayó en agua a 37+1°C usando un medidor de desintegración EP/USP DT3 (Sotax, Basilea, Suiza) que consiste en un montaje de bastidor y canasto, un cristalizador de 1000ml para el fluido de inmersión, y una disposición termostática para calentar el fluido hasta la temperatura deseada. El medidor de desintegración se operó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El contenido de propilenglicol se determinó usando cromatografía gaseosa en capilar. Los contenidos de diez cápsulas se vaciaron dentro de un envase de vidrio y se pesaron. Aproximadamente 2 g de los contenidos de cápsula se pusieron dentro de un recipiente volumétrico de 100 mi y se agregaron 5.0 mi de una solución de estándar interno (butanol diluido con metanol), y luego se diluyó adicionalmente con metanol y se mezcló. Se inyectó 1ml de cada muestra usando un dispositivo de inyección dentro de una columna capilar tubular abierta con la pared recubierta de sílice fundida (DB-Wax, J& W Scientific) usando helio como vehículo gaseoso. La temperatura del inyector fue de 185°C y la temperatura del detector fue de 220°C. La velocidad de flujo del helio fue de aproximadamente 4,5 ml/min. Para la detección se utilizó un cromatógrafo gaseoso equipado con inyector dividido y detector de ionización de llama y el tiempo de corrida fue de aproximadamente 34 minutos.

Cuadro 3 Datos físicos para las cápsulas elásticas blandas hechas a partir del lote PS-A de relleno v del lote BA de revestimiento Np = no probado Cuadro 4 Datos físicos para las cápsulas elásticas blandas hechas a partir del lote PS-B de relleno v del lote BA de revestimiento Cuadro 5 Datos físicos (estabilidad) para las cápsulas elásticas blandas hechas a partir del lote PS-A de relleno y del lote BA de revestimiento Prueba Inicial 4 semanas, 5°C Peso total (mg) 1289 1287 Peso del revestimiento (mg) 412 415 Peso del relleno (mg) 877 872 Dureza (Newton) 1 .3 Np Humedad del relleno (mg/g) 11.4 10.4 Ensayo PG (mg/g) 52.3 46.0 Tiempo de desintegración 10 11 (min) Cuadro 6 Datos físicos (estabilidad) para las cápsulas elásticas blandas hechas a partir del lote PS-B de relleno y del lote BA de revestimiento EJEMPLO 2 Cápsula elástica blanda que contiene Mezcla de Ritonavir/Lopinavir Se preparó la composición de relleno usando el mismo equipamiento y condiciones descritas en el Ejemplo 1. Los materiales para la composición de relleno fueron los mismos que se describen en el Ejemplo 1. El porcentaje en peso de cada componente fue similar al del Lote PS-B que se describe en el Ejemplo 1.

Cuadro 7 Composición de Relleno Las composiciones de gelatina se prepararon usando el mismo equipamiento y condiciones descritas en el Ejemplo 1. Los materiales para la composición de revestimiento fueron los mismos que se describen en el Ejemplo 1 con excepción del agregado de glicerina a las formulaciones de revestimiento BE, BF, y BG. La Tabla 2 indica dicho porcentaje en peso de compuestos de la composición de revestimiento antes de calentar la composición de revestimiento. Se considera que durante la preparación del revestimiento y la fabricación de las cápsulas elásticas blandas se elimina agua.

Cuadro 8 Composiciones de base gelatina (revestimiento) Lotes: *La formulación BG contiene 50% gelatina opaca 165 y 50% gelatina opaca 195. Las composiciones de revestimiento se prepararon usando el mismo equipamiento y condiciones descritas en el Ejemplo 1. Se llevó a cabo la fabricación y secado de las cápsulas elásticas blandas usando el mismo equipamiento y condiciones descritas en el Ejemplo 1. Los ensayos físicos y químicos de las cápsulas elásticas blandas, incluyendo el relleno y el revestimiento, fueron los mismos que se describen en el Ejemplo 1 con excepción que el ensayo se realizó durante un período de tiempo de 52 semanas.

Cuadro 9 Datos de estabilidad para 26 semanas para el lote BB (lote 60276N6) Cuadro 10 Datos de estabilidad para 52 semanas para el lote BC (lote 60277N6) Prueba Inicial 26 semanas, 52 semanas, 5°C 5°C Peso total (m) 1274 1276 1277 Peso del revestimiento (m) 393 410 409 Peso del relleno (mg) 881 865 868 Dureza (Newton) 10 6,1 6,9 Humedad del relleno 5,5 6,8 6,8 (mg/g) Ensayo PG (mg/g) 58,3 56,1 58,9 Tiempo de desintegración 8 11 11 (min) Cuadro 11 Datos de estabilidad para 26 semanas para el lote BD (lote 60728N6) Tabla 12 Datos de estabilidad para 26 semanas para el lote BE (lote 60279N6) Prueba Inicial 26 semanas, 5°C Peso total (mg) 1259 1266 Peso del revestimiento (mg) 397 413 Peso del relleno (m) 862 852 Dureza (Newton) 7,8 5,1 Humedad del relleno (mg/g) 5,1 4,5 Ensayo PG (mg/g) 54,0 51,5 Tiempo de desintegración 9 9 Cuadro 13 Datos de estabilidad para 26 semanas para el lote BF (lote 60280N6) Cuadro 14 Datos de estabilidad para 52 semanas para el lote BG (lote 6Q281N6) Prueba Inicial 26 semanas, 52 semanas, 5°C 5°C Peso total (mg) 1233 1244 1229 Peso del revestimiento 368 387 366 (mg) Peso del relleno (mg) 866 857 864 Dureza (Newton) 8,9 6,3 7,4 Humedad del relleno 4,9 5,8 5,9 (mg/g) Ensayo PG (mg/g) 59,2 58,7 55,6 Tiempo de desintegración 10 10 11 (min)

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula elástica blanda que comprende un relleno y un revestimiento, en donde dicho relleno comprende: un agente o combinación de agentes farmacéuticos, un alcohol, un ácido graso, y dicho revestimiento comprende: gelatina, y por lo menos un agente plastificante, en donde dicho revestimiento tiene un estado inicial y un estado de equilibrio, y en dicho revestimiento de estado inicial está subplastificado y dicho relleno contiene una cantidad en exceso de alcohol respecto de la cantidad necesaria para solubiiizar el agente farmacéutico y dicho alcohol no está presente en la composición de revestimiento en estado inicial, y en donde en el estado de equilibrio se plastifica el revestimiento mediante el alcohol proveniente del relleno para proporcionar una dureza de cápsula apropiada y el relleno retiene suficiente alcohol como para mantener al agente farmacéutico en solución.

2. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de alcohol presente en dicho relleno en estado inicial está dentro del rango de 100-200% mayor que la cantidad necesaria para solubiiizar el agente farmacéutico.

3. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una parte dentro del rango entre 40-50% de la cantidad de alcohol presente en el relleno en estado inicial emigra hacia el revestimiento al alcanzar el estado de equilibrio.

4. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente farmacéutico comprende un compuesto inhibidor de VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de VIH solubilizados.

5. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto inhibidor de VIH es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-N-((2-isopropil-4-tiazolil)-met¡l)amino)carbonM)-L-valinil)-amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino-1 ,6-dif enil-3-hidroxihexano (ritonavir).

6. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la combinación de compuestos inhibidores de VIH solubilizados es (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-N-((2-lsoprop¡l-4-tiazolil)-metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbon¡l)-amino-1 ,6-d¡fenil-3-h¡droxihexano (Ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenox¡acetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (Lopinavir).

7. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto inhibidor de VIH solubilizado o la combinación de compuestos inhibidores de VIH solubilizados está presente en el relleno dentro de un rango entre 10-35% en peso.

8. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcohol es propilenglicol o etanol.

9. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el propilengllcol o etanol están presentes en el relleno en el estado inicial dentro de un rango entre 3-20% en peso.

10. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de alcohol en el relleno disminuye en no más del 20% luego de alcanzar el estado de equilibrio.

11. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 10, en donde luego de alcanzar el estado de equilibrio el revestimiento tiene características físicas aceptables.

12. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 11, en donde las características físicas aceptables del revestimiento comprenden: una dureza dentro del rango entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 9 Newtons, un peso total de la cápsula dentro del 95% del peso inicial de la cápsula y un peso total de relleno dentro del 85% del peso inicial de dicho relleno, un contenido de humedad no mayor del 2% del peso del relleno de dicha cápsula, un tiempo de desintegración no mayor que 30 minutos, y una concentración de alcohol de por lo menos 40 mg por gramo de dicho relleno.

13. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido graso es ácido oleico.

14. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el ácido oleico está presente en la composición de relleno en estado inicial dentro del rango entre 50-80% en peso.

15. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el relleno comprende además un agente tensioactivo.

16. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente tensioactivo es aceite de castor polioxil 35 (Cremophor EL®).

17. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente tensioactivo está presente dentro del rango entre 0-10% en peso del relleno.

18. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la gelatina en dicha cápsula está presente dentro del rango entre 30-60 % en peso del revestimiento.

19. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, er> donde el agente plastificante es sorbitol, glicerina, macrogoles, o Andrisorb™.

20. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el agente plastificante está presente en estado inicial dentro del rango entre 4-18% en peso del revestimiento.

21. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la proporción del porcentaje en peso de gelatina respecto del agente plastificante en el estado de equilibrio está dentro del rango entre 2:1 y 4:1.

22. La cápsula elástica blanda de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el relleno en estado inicial comprende: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-N-((2-isopropil-4-t¡azolil)-metil)-amino)carbonil)-L-valinM)amino-2-(N-((5-tiazolM)metoxl-carbonil)-amino-1 ,6-difenil-3-hidrox¡hexano (Ritonavir) y (2S,3S,5S)-2-(2,6dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-(2S-(1-tetrahidropirimid-2-onil)-3-met¡l-butano¡l)amino-1 ,6-difenilhexano (Lopinavir) dentro del rango entre 10-35% en peso de la composición de relleno; polietilenglicol dentro del rango entre 3-20% en peso de la composición de relleno; ácido oleico dentro del rango entre 50-80% en peso del relleno; y en donde el revestimiento en un estado inicial comprende: gelatina dentro del rango entre 30-60% en peso del revestimiento, y Andrisorb dentro del rango entre 4-18% en peso del revestimiento.

23. Un método para hacer cápsulas elásticas blandas que contienen un agente farmacéutico o una combinación de agentes farmacéuticos, en donde dicho método que comprende los pasos de: preparar una composición de relleno en donde dicha composición de relleno comprende, un agente o combinación de agentes farmacéuticos, un alcohol de relleno, y un ácido graso; preparar una composición de revestimiento en donde dicha composición de revestimiento comprende, gelatina, y por lo menos un compuesto plastificante; formar una cápsula elástica blanda en donde el revestimiento tiene un estado inicial y un estado de equilibrio, en donde dicho revestimiento está subplastificado en su estado inicial y dicho relleno contiene una cantidad de alcohol en exceso respecto de la cantidad necesaria para solubilizar el agente farmacéutico y dicho alcohol no está presente en la composición de revestimiento en estado inicial; y equilibrar dicha cápsula elástica blanda en donde en el estado de equilibrio el revestimiento se plastifica mediante el alcohol proveniente del relleno para proporcionar una dureza de cápsula apropiada y el relleno retiene suficiente alcohol como para mantener al agente farmacéutico en solución.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente farmacéutico comprende un compuesto inhibidor de VIH solubilizado o una combinación de compuestos inhibidores de VIH solubilizados.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el alcohol es propilenglicol o etanol.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido graso es ácido oleico.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el relleno comprende además un agente tensioactivo.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente plastificante es sorbitol, glicerina, macrogoles, o Andrisorb™.