JP2004346077A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2004346077A
JP2004346077A JP2004163024A JP2004163024A JP2004346077A JP 2004346077 A JP2004346077 A JP 2004346077A JP 2004163024 A JP2004163024 A JP 2004163024A JP 2004163024 A JP2004163024 A JP 2004163024A JP 2004346077 A JP2004346077 A JP 2004346077A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amount
weight
total solution
total
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2004163024A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4523799B2 (ja
Inventor
John Lipari
ジヨン・リパリ
Razzak Laman A Al
ラマン・エイ・アル−ラーザツク
Soumojeet Ghosh
サウモジート・ゴーシユ
Rong Gao
ロン・ガオ
Dilip Kaul
デイリツプ・カウル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25034589&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2004346077(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JP2004346077A publication Critical patent/JP2004346077A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4523799B2 publication Critical patent/JP4523799B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬である化合物について、経口生物学的利用能が向上したＡＩＤＳ治療用の液剤医薬組成物の提供。
【解決手段】（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、（ｂ）長鎖脂肪酸とアルコールの混合物を有する有機溶媒、（ｃ）界面活性剤、を含有する液剤を、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセル（ＳＥＣ）のいずれかに封入した医薬組成物。特に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、リトナビルとインジナビル、サクイナビル、ＶＸ−４７８，ネルフィナビル等との組み合わせ、有機溶媒がオレイン酸、エタノール、プロピレングリコール、界面活性剤がポリオキシル３５ヒマシ油である。
【選択図】なし

Description

経口での生物学的利用能が高い液体医薬組成物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である化合物について開示されている。詳細には、該組成物は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、（ｂ）医薬的に許容される有機溶媒、適宜に（ｃ）界面活性剤を有してなる溶液である。該組成物は適宜に、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセル（ＳＥＣ）に入ったカプセル剤とすることができる。
新規医薬剤の経口製剤の有用性に関する一つの評価基準は、その製剤の経口投与後に認められる生物学的利用能である。経口投与した場合、医薬品の生物学的利用能には、各種因子が影響を与え得る。その因子には、水溶解度、消化管全体での薬剤吸収、製剤濃度および初回通過効果などがある。これら因子の中で最も重要なものは水溶解度である。薬剤の水溶解度が低い場合は、水溶解度の改善された該医薬品の塩その他の誘導体を見出すべく努力を払う場合が多い。水溶解度が良好な該医薬品の塩その他の誘導体が確認されたら、その塩もしくは誘導体の水系液剤が至適な経口生物学的利用能を与えることが一般に認められている。そこで、薬剤の経口液剤の生物学的利用能は、他の経口製剤の評価基準となる標準的または理想的な生物学的利用能として使用される。
患者の服用遵守および味隠蔽などの様々な理由から、カプセルなどの固体製剤の方が液体製剤より好まれるのが普通である。しかしながら、医薬品の経口固体製剤は、該薬剤の経口液剤と比較して生物学的利用能が低いのが一般的である。好適なカプセル製剤の開発の一つの目標は、該薬剤の経口液剤が示す理想的な生物学的利用能にできるだけ近い薬剤の生物学的利用能を得ることである。
最近、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＨＩＶプロテアーゼ阻害に有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染阻害に有用であり、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）治療に有用であることが明らかになっている。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は代表的には、経口生物学的利用能が低いことを特徴としており、好適な経口生物学的利用能、安定性および副作用面を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害薬用の改良された経口製剤を開発することが常に望まれている。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の例としては、
１９９３年５月１２日公開の欧州特許出願ＥＰ５４１１６８号および１９９５年５月９日発行の米国特許５４１３９９９号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（すなわちインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ））およびその関連化合物；
１９９３年３月２３日発行の米国特許５１９６４３８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（すなわち、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））およびその関連化合物；
１９９３年３月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ５３２４６６号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよびその関連化合物；
１９９２年６月１７日公開の欧州特許出願ＥＰ４９０６６７号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ４０（８）， ２２５１（１９９２）（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（すなわち、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（すなわち、ｉＱｏａ−Ｍｔａ−Ａｐｎｓ−Ｔｈｚ−ＮＨｔＢｕ）およびそれらの関連化合物；
１９９２年５月２９日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／０８７０１号および１９９３年１１月２５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２３３６８号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の［１Ｓ−［１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊］］−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（すなわち、ＳＣ−５２１５１）およびそれの関連化合物；
１９９４年３月１７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０５６３９号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、ＶＸ−４７８）およびそれの関連化合物；
１９９３年４月１５日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０７１２８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
Figure 2004346077
およびそれらの関連化合物；
１９９５年４月１３日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０９８４３号および１９９６年１月１６日発行の米国特許５４８４９２６号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ））；
１９９４年１月２６日公開の欧州特許出願ＥＰ５８０４０２号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、ＢＭＳ１８６３１８）；
１９９５年３月２日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５０６０６１号（引用によって本明細書に含まれるものとする）および第２回ヒトレトロウィルスおよび関連感染に関する米国会議（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ； Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．， Ｊａｎ．２９−Ｆｅｂ．２， １９９５）セッション８８で開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、ＳＣ−５５３８９ａ）
およびそれの関連化合物；
１９９３年９月１５日公開の欧州特許出願ＥＰ５６０２６８号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ）
およびそれの関連化合物；
１９９５年１１月１６日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５３０６７０号に開示の
Figure 2004346077
 （すなわち、Ｕ−１４０６９０）
およびそれの関連化合物
あるいは上記化合物の医薬的に許容される塩などがある。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の他の例としては、１９９４年７月７日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１４４３６号および１９９６年７月３０日発行の米国特許５５４１２０６号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の下記式Ｉの化合物；
Figure 2004346077
 （式中、Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はフェニルである）およびそれの関連化合物などがある。式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染の阻害に有用であり、従ってＡＩＤＳの治療に有用である。
特に、下記式ＩＩの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬として特に有効であることが認められている。
Figure 2004346077
式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）：化合物ＩＩＩ）またはそれの医薬的に許容される塩である。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の他の例には、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３２０１号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号（いずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）で開示の下記式ＩＶの化合物
Figure 2004346077
 （式中、Ｒ１はベンジルであり、Ｒ２はベンジルもしくは低級アルキルであり、Ｒ３は低級アルキルであり、Ｒ５は
Figure 2004346077
 である）およびそれの関連化合物またはそれらの医薬的に許容される塩もある。
好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２がベンジルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ５が
Figure 2004346077
 である式ＩＶの化合物である。
最も好ましい式ＩＶの化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）またはそれの医薬的に許容される塩である。式Ｖの化合物の製造については、１９９６年１２月１３日出願の米国特許出願０８／５７２２２６号、１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３２０１号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号に開示されている。
化合物ＩＩＩの水溶解度はｐＨ＞２で約６ｍｇ／ｍＬである。これは極めて低い水溶解度であると考えられることから、遊離塩基の形での化合物ＩＩＩは非常に低い経口生物学的利用能しか与えないと予想される。実際、遊離塩基型の化合物ＩＩＩをカプセル製剤で未調剤固体として投与すると、イヌに５ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与した後で２％という生物学的利用能を特徴とする。
化合物ＩＩＩの酸付加塩（例えば、２塩酸塩、２トシル酸塩、２メタンスルホン酸塩など）は、＜０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。この場合は、遊離塩基と比較してわずかに溶解度が改善されている。その低い水溶解度のため、治療量の化合物ＩＩＩの酸付加塩を水溶液として投与することは実用的ではなくなると考えられる。さらに、その低い水溶解度を考慮すると、カプセル製剤での未調剤固体として投与した化合物ＩＩＩの２トシル酸塩がイヌにおいて５ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与した後に２％未満という生物学的利用能を特徴とすることは驚くべきことではない。
化合物ＩＩＩの好適な経口製剤を得るには、化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は２０％以上でなければならない。好ましくは、その製剤からの化合物ＩＩＩの経口生物学的利用能は、約４０％を超え、より好ましくは約５０％を超えなければならない。
一部の薬剤は有機溶媒で良好な溶解度を有すると予想されるが、そのような溶液の経口投与が該薬剤において良好な生物学的利用能を与えるとは限らないと考えられる。化合物ＩＩＩは医薬的に許容される有機溶媒中で良好な溶解度を有すること、ならびにそのような溶媒での溶解度は医薬的に許容される長鎖脂肪酸の存在下で促進されることが明らかになっている。カプセル製剤（軟カプセルまたは硬ゼラチンカプセル）として溶液を投与することで、約６０％以上という高い経口生物学的利用能が得られる。
発明の開示
本発明によれば、液剤医薬組成物において、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８、または式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ；あるいはより好ましくは式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ）；
（ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
ならびに適宜に、
（ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
を有してなることを特徴とする医薬組成物が提供される。
上記の液剤組成物において、個々の化合物として好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８である。上記組成物において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の好ましい組み合わせは、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物、式ＩＩＩの化合物とサクイナビル、式ＩＩＩの化合物とインジナビル、式ＩＩＩの化合物のネルフィナビル、式ＩＩＩの化合物とＶＸ−４７８、ネルフィナビルと式Ｖの化合物、ネルフィナビルとサクイナビル、ネルフィナビルとインジナビル、ネルフィナビルとＶＸ−４７８である。
さらに本発明によれば、液剤医薬組成物において、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８、または式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ；あるいはより好ましくは式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビルまたはＶＸ−４７８）との組み合わせ）；
（ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
ならびに適宜に、
（ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
を有してなり、該液剤が軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセルに封入されていることを特徴とする医薬組成物が提供される。
上記の液剤組成物において、個々の化合物として好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビルまたはＶＸ−４７８である。上記組成物において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の好ましい組み合わせは、式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物、式ＩＩＩの化合物とサクイナビル、式ＩＩＩの化合物とインジナビル、式ＩＩＩの化合物のネルフィナビル、式ＩＩＩの化合物とＶＸ−４７８、ネルフィナビルと式Ｖの化合物、ネルフィナビルとサクイナビル、ネルフィナビルとインジナビル、ネルフィナビルとＶＸ−４７８である。
本発明の液剤組成物にはさらに、化学的安定性を持たせるために酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、ビタミンＥ ＰＥＧ１０００コハク酸塩など）を含有させることもできる。
本発明の組成物（液剤またはカプセル封入液剤）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬についての経口生物学的利用能を高めるものである。詳細には、本発明の組成物（液剤またはカプセル封入液剤）は、未調剤の化合物ＩＩＩ（塩基）または未調剤の化合物ＩＩＩ（酸付加塩）と比較して、化合物ＩＩＩについての経口生物学的利用能を高めるものである。
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容される長鎖脂肪酸」という用語は、室温で液体である飽和、モノ不飽和またはジ不飽和のＣ１２〜Ｃ１８カルボン酸を指す。好ましい長鎖脂肪酸は、室温で液体であるモノ不飽和Ｃ１６〜Ｃ２０カルボン酸である。最も好ましい長鎖脂肪酸はオレイン酸である。
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容されるアルコール」という用語は、ほぼ室温すなわち約２０℃で液体であるアルコールを指し、例えばエタノール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）， Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ， Ｗｅｓｔｗｏｏｄ， ＮＪ ０７６７５）、ベンジルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール４００などがある。好ましい医薬的に許容されるアルコールは、エタノールもしくはプロピレングリコールまたはそれらの混合物である。
本明細書で使用する場合の「医薬的に許容される界面活性剤」とは、医薬的に許容されるノニオン系界面活性剤を指し、例えばポリオキシプロピレンヒマシ油誘導体（例：トリリシノール酸ポリオキシエチレングリセロールまたはポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ， ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）またはオキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ４０（ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油）もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油）， ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．など）またはポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１２４，ポロキサマー（登録商標）１８８，ポロキサマー（登録商標）２３７，ポロキサマー（登録商標）３８８，ポロキサマー（登録商標）４０７など（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体もしくはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られるエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体、またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）など）など）、またはソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンなど）がある。好ましい医薬的に許容される界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ， ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）または例えばオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステルである。最も好ましい医薬的に許容される界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ， ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）である。
本発明の好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約１％〜約４０％；より好ましくは約１０％〜約４０％；最も好ましくは約１５％〜約４０％）の量でのＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ（好ましくは、式ＩＩもしくはＩＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル；より好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物またはサクイナビルまたはネルフィナビルまたはインジナビル；または最も好ましくは式ＩＩＩもしくはＶの化合物；あるいは式ＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは式ＩＶの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル；またはより好ましくは、式ＩＩＩの化合物もしくはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬（好ましくは、式Ｖの化合物またはサクイナビルまたはインジナビルまたはネルフィナビル）との組み合わせ；または最も好ましくは式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物との組み合わせ）との組み合わせ）；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％（好ましくは、約２％〜約２０％；最も好ましくは約５％〜約１５％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明の好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
好ましくは医薬的に許容される有機溶媒は、液剤総量の約５０重量％〜約９９重量％含まれる。より好ましくは、医薬的に許容される有機溶媒または医薬的に許容される有機溶媒の混合物は、液剤総量の約５０重量％〜約７５重量％含まれる。
好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。より好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。さらに好ましい医薬的に許容される溶媒は、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである。
本発明の１実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビル；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６０％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約１０％〜約１５％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６２重量％〜約６４重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％、好ましくは約１２％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約６重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０５重量％の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約５重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明のさらに別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明のさらに別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
（ｂ）（１）液剤総量の約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％の量でのエタノールおよび液剤総量の約５重量％の量でのプロピレングリコールの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約３５％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％（好ましくは約２％〜約２０％および好ましくは約５％〜約１５％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約３５％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約５％〜約１５％、最も好ましくは約１０％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明のさらに別の実施態様においては、本発明のより好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは、約６％〜約１２％）の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量での医薬的に許容される界面活性剤
を有してなる液剤である。本発明のより好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明のさらに好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
（ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％（好ましくは、約３０％〜約７０％；より好ましくは約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％（好ましくは、約１０％〜約１２％）の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％（好ましくは、約５％〜約１０％）の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％（好ましくは約１０％〜約１５％）の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％（好ましくは約５％〜約１０％）の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明のさらに好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されている。
本発明の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％（好ましくは、約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の最も好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％（好ましくは約５％〜約２５％）の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％（好ましくは約５％〜約４０％）の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％（好ましくは、約４０％〜約６５％）の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％（好ましくは約６％〜約８％）の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０３重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約６．０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒中の、液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約８重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５０．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約８．２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２２重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．２５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約４７．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の別の極めて好ましい組成物は、
（ａ）液剤総量の約１０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
（ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
（ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
を有してなる液剤である。本発明の最も好ましい実施態様では、該液剤は軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）または硬ゼラチンカプセル中に封入されており、該液剤はさらに液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０８重量％（好ましくは、液剤総量の約０．０１重量％〜約０．０５重量％）の量で酸化防止剤（好ましくはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン））を含む。
本発明の組成物において、好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、リトナビル、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、インジナビル、サクイナビル、ネルフィナビルおよびＶＸ−４７８から選択される。
本発明の組成物において、ＨＩＶプロテアーゼの好ましい組み合わせには、リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、リトナビルとインジナビル、リトナビルとサクイナビル、リトナビルとネルフィナビル、リトナビルとＶＸ−４７８、サクイナビルとネルフィナビル、インジナビルとネルフィナビル、ネルフィナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、ならびにネルフィナビルとＶＸ−４７８などがある。
リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの混合物を有してなる本発明の組成物において、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比は、約１：１６〜約５：１（好ましくは約１：８〜約３：１）の範囲である。
式Ｉ、ＩＩおよびＩＶの化合物は２以上の不斉炭素原子を有することから、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在し得る。本発明はその範囲に、それらの異性体を全て含むものである。本明細書で使用する場合の「Ｒ」配置および「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣによる定義に従ったものである（ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ， Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７６） ４５， １３−３０）。
式ＩＩの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）である。式ＩＶの化合物の好ましい異性体は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）である。
本明細書で使用する場合の「低級アルキル」という用語は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基を指し、それにはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。それらの塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、含塩基性窒素基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリール等の薬剤によって４級化することができる。それによって、水もしくは油に可溶性もしくは分散性のものを得ることができる。
医薬的に許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。他の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、あるいは有機塩基との塩などがある。
軟ゼラチンカプセルの組成および製造自体は、当業界では公知である。軟ゼラチンカプセルの組成は代表的には、約３０重量％〜約５０重量％のゼラチンＮＦ、約１０重量％〜約４０重量％の可塑剤もしくは可塑剤混合物、ならびに約２５重量％〜約４０重量％の水を含む。軟ゼラチンカプセルの製造において有用な可塑剤には、グリセリン、ソルビトールもしくはソルビトール誘導体（例えば、ソルビトール−スペシャル（ｓｏｒｂｉｔｏｌ−ｓｐｅｃｉａｌ）など）またはプロピレングリコールなど、あるいはそれらの組み合わせがある。
軟ゼラチンカプセル材料は、保存剤、乳濁剤、顔料、色素または芳香剤などの添加剤を含むこともできる。
軟ゼラチンカプセルの製造および充填には、例えばシームレスカプセル法、回転法（Ｓｃｈｅｒｅｒ開発の方法）あるいはライナー（Ｌｉｎｅｒ）装置またはアコゲル（Ａｃｃｏｇｅｌ）装置用いる方法などの各種方法を用いることができる。さらに、カプセルの製造には、各種製造装置を用いることができる。
代表的には、（１）ゲル塊を製造し、（２）充填材料をカプセル封入し（カプセルの成形、充填および封止）、（３）軟ゲルを乾燥させることで、軟ゼラチンカプセルを製造する。
ゲル塊製造の際には、そのゲル塊を構成する成分（代表的には、ゼラチン、水および可塑剤）を混合して、均一な綿毛状物を形成する。混合後、綿毛状ゲル塊を、好ましくは減圧下に溶融させ、得られた溶融ゲル塊を加熱受器に移し入れる。溶融ゲル塊に、着色剤その他の添加剤を加え、それを均一になるまで混合することができる。
ある方法では次に、回転金型カプセル封入装置を用いて液体カプセル充填物をカプセル封入する。一般にその方法では、２個の回転する金型の間に２本のゲルリボンを供給する。金型には一対のポケットがあり、それが軟ゲルの形状を形成し、封入機構を提供する。金型半ポケット２個が位置合わせされた瞬間に、ゲルリボン間のカプセル化ウェッジから充填材料を注入する。金型間の圧力とカプセル化ウェッジによって加わる熱の結果、軟ゲルが成形・封止される。
最後に、充填済み軟ゲルを乾燥する。ある方法では、充填済み軟ゲルを最初に、低湿度で強制空気環境の回転式乾燥機に入れる。乾燥工程の最終段階では、回転式乾燥機から充填済み軟ゲルを取り出し、それを浅い乾燥トレー上に一重で置き、その上で相対湿度５０％未満の低湿度空気を循環させる。乾燥工程は、軟ゲルを深い保持トレーに移し入れることで停止する。
好ましい軟ゼラチンカプセルは、シェーレル社（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅ Ｃｏｒｐ．）が製造したものである。
硬ゼラチンカプセルは購入することができる（Ｃａｐｓｕｇｅｌ， Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ， ＳＣおよび他の供給業者から）。カプセルは、人力でまたはカプセル充填装置によって充填する。目標とする充填容量／重量は、充填液剤の力価と所望の薬剤強度とによって決まる。
本発明の組成物は、以下の方法で製造することができる。医薬的に許容される長鎖脂肪酸および医薬的に許容されるアルコールを、酸化防止剤とともに室温で混和する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬またはＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の混合物を加え、溶解するまで攪拌する。医薬的に許容される界面活性剤を、混和しながら加える。所望の用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物を得るのに必要な適切な容量の取得混合物を、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルに充填する。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
（未調剤カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇに相当する量の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に入れた。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、絶食させたイヌに投与した。
（カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇに相当する量の化合物ＩＩＩ（遊離塩基）を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に入れた。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、絶食していないイヌに投与した。
（カプセル）
用量５ｍｇ／ｋｇ量の化合物ＩＩＩ（塩基当量）に相当する量の化合物ＩＩＩの２トシル酸塩を硬ゼラチンカプセル（灰色、大きさ０）に充填した。そのカプセルを水１０ｍＬとともに、飼料摂取させているイヌに投与した。
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ＮＦ） ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＮＦ） ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセルまたはＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６４．９９ ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（６４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。その溶液を約３３℃まで昇温させ（２８〜３７℃）、その温度に維持した。ブチル化ヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（５０ｇ）を混合槽に加え、混和した。加熱を中止し、溶液を放冷して室温とした（２０〜３０℃）。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液１．０ｇ／ＳＥＣとすることにより用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） ４．５
モノオレイン酸ソルビタン ０．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセルまたはＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。その溶液を約３３℃まで昇温させ（２８〜３７℃）、その温度に維持した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。加熱を中止し、溶液を放冷して室温とした（２０〜３０℃）。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．５ｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液１．０ｇ／ＳＥＣで充填して用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １２
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６１．９５
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０５
混合槽を窒素でパージした。エタノール（１１８ｇ）を秤り取り、窒素雰囲気とした。エタノール（２ｇ）とブチルヒドロキシトルエン（０．５ｇ）を第２の混合槽に入れ、窒素雰囲気下に均一になるまで混和した。主混合槽の温度を２８℃に設定した（範囲２３〜３３℃）。オレイン酸（６１４．５ｇ）を主混合槽に入れ、混和を開始した。主混合槽にリトナビル（２００ｇ）を入れ、均一になるまで混和した。エタノールおよびエタノール／ブチルヒドロキシトルエンの混合物を主混合槽中に入れ、透明になるまで混和した。主混合槽にポリオキシル３５ヒマシ油（６０ｇ）を入れた。オレイン酸（５ｇ）を主混合槽に入れ、透明になるまで混和した。得られた溶液を７０メッシュ以下のフィルターを通して排出して、カプセル封入まで窒素下に２〜８℃で保存した。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液１０００ｍｇ／ＳＥＣ）、用量をリトナビル２００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液５００ｍｇ／ＳＥＣで充填して用量をリトナビル１００ｍｇ／ＳＥＣとした。
（ＳＥＣ）
成分 重量％
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（３００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液０．３３３ｇ／ＳＥＣ）、用量を化合物Ｖ１００ｍｇ／ＳＥＣとするか、あるいは溶液０．６６７ｇ／ＳＥＣで充填して用量を化合物Ｖ２００ｍｇ／ＳＥＣとした。
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ９
化合物Ｖ（遊離塩基） ２７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４３．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ７．５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４２．４９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １７．５
化合物Ｖ（遊離塩基） １７．５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １４
化合物Ｖ（遊離塩基） ２８
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ３７．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ９
化合物Ｖ（遊離塩基） ２７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） ５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４８．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（カプセル）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ７．５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） ５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４７．４９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４４９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（３００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで、２〜８℃で保存した。
Ａ（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １５
化合物Ｖ（遊離塩基） １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）とエタノール（１００ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（１５０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセル（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）に充填して、リトナビルと化合物Ｖがそれぞれ１５０ｍｇ／ＳＥＣの用量となるようにした。
Ｂ（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １５
化合物Ｖ（遊離塩基） １５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５４．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １５
化合物Ｖ（遊離塩基） ５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １０
化合物Ｖ（遊離塩基） ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １０
化合物Ｖ（遊離塩基） ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５３．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １１
化合物Ｖ（遊離塩基） ２２
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４９．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ９
化合物Ｖ（遊離塩基） ２７
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４６．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ６．５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３２．５
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５ オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４３．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ４．４
化合物Ｖ（遊離塩基） ３５
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５３．０７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４７．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３０
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ６
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４８．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １０
化合物Ｖ（遊離塩基） ２０
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５２４．７ｇ）とプロピレングリコール（７５ｇ）を混合槽中で混和した。ブチルヒドロキシトルエン（０．３ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。化合物Ｖ（２００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで２〜８℃で保存した。
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ５．５
化合物Ｖ（遊離塩基） ３３
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４３．９７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ６．０
化合物Ｖ（遊離塩基） ２４
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（５２４．７ｇ）およびブチルヒドロキシトルエン（０．３ｇ）を混合槽に入れ、混和した。プロピレングリコール（７５．０ｇ）を混合槽に入れた。リトナビル（６０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。化合物Ｖ（２４０ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。必要に応じて加熱を行った。得られた溶液を、軟カプセルに充填して（溶液１．０ｇ／ＳＥＣ）、リトナビル６０ｍｇおよび化合物Ｖ ２４０ｍｇ／ＳＥＣの用量とした。
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ５
化合物Ｖ（遊離塩基） ２５
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ８
化合物Ｖ（遊離塩基） ２４
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５０．４７
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ８．２５
化合物Ｖ（遊離塩基） ２２
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．２２
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） ２０ プロピレングリコール（ＵＳＰ） ５
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） ５
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ６９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １０
化合物Ｖ（遊離塩基） ２０
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
混合槽を窒素でパージした。オレイン酸（４９９．９ｇ）およびエタノール（１００ｇ）を混合槽に入れた。ブチルヒドロキシトルエン（０．１ｇ）を混合槽に入れ、溶液が透明になるまで混和した。リトナビル（１００ｇ）を混合槽にゆっくり加え、溶液が透明になるまで混和した。化合物Ｖ（２００ｇ）を混合槽にゆっくり入れ、溶液が透明になるまで混和した。ポリオキシル３５ヒマシ油（１００ｇ）を混合槽に加え、混和した。得られた溶液を、軟カプセルに充填するまで２〜８℃で保存した。
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １３
化合物Ｖ（遊離塩基） １７
エタノール（ＵＳＰ，２００プルーフ） １０
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ４９．９９
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０１
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １３
化合物Ｖ（遊離塩基） １７
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（ＳＥＣ）
成分 重量％
リトナビル（遊離塩基） １５
化合物Ｖ（遊離塩基） １５
プロピレングリコール（ＵＳＰ） ７．５
ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ） １０
オレイン酸，６３２１，ＮＦ ５２．４７
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ＮＦ ０．０３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル：化合物ＩＩＩ）
１９９６年７月３０日発行の米国特許５５４１２０６号および１９９６年２月１３日発行の米国特許５４９１２５３号、１９９６年１０月２２日発行の米国特許５５６７８２３号、１９９６年６月２８日出願の米国特許出願０８／６７３４４５号、１９９６年６月２８日出願の米国特許出願０８／６７３４４５号および１９９７年５月３０日出願の米国特許出願０８／８６２９５１号（これらはいずれも引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の方法に従って、化合物ＩＩＩを製造することができる。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（化合物Ｖ）
１９９６年１１月２１日出願の米国特許出願０８／７５３号および１９９７年６月１９日公開の国際特許出願ＷＯ９７／２１６８５号（これらは引用によって本明細書に含まれるものとする）に開示の方法に従って、化合物Ｖを製造することができる。
経口生物学的利用能試験の実施計画
薬剤投与に先だって、イヌ（ビーグル犬、雌雄両性、体重７〜１４ｋｇ）を終夜絶食させたが、飲料水は自由に摂取させた。薬剤投与の約３０分前に、各イヌに１００μｇ／ｋｇのヒスタミン皮下投与を行った。各イヌに、用量５ｍｇ／ｋｇの薬剤に相当する単回固体製剤を投与した。薬剤投与後に飲料水約１０ｍＬを摂取させた。各動物から、投与前、薬剤投与から０．２５時間、０．５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間後に採血を行った。遠心によって赤血球から血漿を分離し、分析まで冷凍した（−３０℃）。血漿検体の液−液抽出後、低波長ＵＶ検出を行う逆相ＨＰＬＣによって、親薬剤の濃度を測定した。曲線下の親薬剤の面積を、試験の経過時間にわたって台形法によって計算した。経口投与後の曲線下面積と単回静注投与から得られた面積とを比較することで、各被験組成物の絶対生物学的利用能を計算した。６頭以上のイヌの群で、各カプセルまたはカプセル組成物を評価した。報告値は各イヌ群についての平均である。実施例の組成物についての平均生物学的利用能データを表１に示してある。
Figure 2004346077
このデータは、液剤組成物が未調剤化合物ＩＩＩより有意に良好な生物学的利用能を与えたことを示している。さらに、硬ゼラチンカプセルまたは軟カプセルに封入した液剤組成物が非常に高い生物学的利用能を示した。
化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶはＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である。これらはヒトにおけるＨＩＶ感染防止およびＡＩＤＳ治療に有用である。単回投与または分割投与でヒトに投与する化合物Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの総１日用量は、例えば１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇの量とすることができるが、より通常には、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。単回投与または分割投与でヒトに投与する化合物ＩＶもしくはＶの総１日用量は、例えば１日当たり０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの量とし、より通常には、１日当たり０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとすることができる。単位用量組成物に、該組成物の等分量を含有させて、１日用量となるようにすることができる。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
以上、本発明について説明したが、これは本発明を上記開示の化合物、方法および組成物に限定するものではない。当業者に明らかな変法および変更は、添付の請求の範囲で定義される本発明の範囲および特徴に含まれるものである。

Claims (50)

  1. 液剤医薬組成物において、
    （ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ；
    （ｂ）医薬的に許容される長鎖脂肪酸または医薬的に許容される長鎖脂肪酸と医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；
    ならびに適宜に、
    （ｃ）医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなることを特徴とする医薬組成物。
  2. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量でのＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物または複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせ；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  3. 前記液剤が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル中に封入されている請求項１に記載の組成物。
  4. 前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールもしくはプロピレングリコールまたは液剤総量の約１重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
  5. 前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約５重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
  6. 前記溶媒が、（１）液剤総量の約４０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸および（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールもしくは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールまたは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのエタノールとプロピレングリコールの混合物を含むものである請求項１に記載の組成物。
  7. 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、
    （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）−アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル）；
    （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル）；
    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−））Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル）アミノ）ブチル）−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（サクイナビル）；
    ５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド；
    １−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
    ５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
    （１Ｓ−（１Ｒ＊（Ｒ＊），２Ｓ＊）｝−Ｎ１（３−（（（（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル）−２−（（２−キノリニルカルボニル）アミノ）−ブタンジアミド；
    Figure 2004346077
    Figure 2004346077
    Figure 2004346077
    からなる群あるいはこれらのいずれかの医薬的に許容される塩から選択される請求項１に記載の組成物。
  8. 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビル、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン、インジナビル、サクイナビル、ネルフィナビルまたはＶＸ−４７８である請求項１に記載の組成物。
  9. 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビルまたはリトナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物との組み合わせである請求項１に記載の組成物。
  10. 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の組み合わせが、
    リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    リトナビルとインジナビル；
    リトナビルとサクイナビル；
    リトナビルとネルフィナビル；
    リトナビルとＶＸ−４７８；
    サクイナビルとネルフィナビル；
    インジナビルとネルフィナビル；
    ネルフィナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；あるいは
    ネルフィナビルとＶＸ−４７８
    である請求項１に記載の組成物。
  11. 前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物が、リトナビルまたはリトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの組み合わせである請求項１に記載の組成物。
  12. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  13. 前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１２に記載の組成物。
  14. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項１２に記載の組成物。
  15. 前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１４に記載の組成物。
  16. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１５重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  17. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記液剤が、軟ゼラチンカプセル（ＳＥＣ）中に封入されている請求項１６に記載の組成物。
  19. （ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（１）液剤総量の約６２重量％〜約６４重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約６重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１６に記載の組成物。
  20. （ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（１）液剤総量の約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１６に記載の組成物。
  21. （ａ）液剤総量の約２０重量％の量でのリトナビル；
    （ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１６に記載の組成物。
  22. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約４０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  23. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約３５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約２重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項２２に記載の組成物。
  24. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９９重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２２に記載の組成物。
  25. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約３５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２４に記載の組成物。
  26. （ａ）液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２２に記載の組成物。
  27. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約２０重量％〜約９８重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  28. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量での医薬的に許容される長鎖脂肪酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約１２０重量％の量での医薬的に許容されるアルコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量での医薬的に許容される界面活性剤
    を有してなる請求項２７に記載の組成物。
  29. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約９８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約０重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約０重量％〜約２０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２７に記載の組成物。
  30. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬との混合物；
    （ｂ）（ｉ）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸、あるいは（ｉｉ）（１）液剤総量の約３０重量％〜約７０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％〜約１２重量％の量でのエタノールまたは液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールあるいは液剤総量の約１０重量％〜約１５重量％の量でのそれらの混合物との混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２９に記載の組成物。
  31. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２９に記載の組成物。
  32. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油を有してなる請求項３１に記載の組成物。
  33. （ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約４５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２７に記載の組成物。
  34. （ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２７に記載の組成物。
  35. （ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約６０重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約１０重量％の量でのエタノールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項２７に記載の組成物。
  36. リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：１６〜約５：１である請求項２７に記載の組成物。
  37. リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：８〜約３：１である請求項３６に記載の組成物。
  38. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での別のＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物との混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項１に記載の組成物。
  39. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約８重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項３８に記載の組成物。
  40. （ａ）液剤総量の約１重量％〜約３０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１重量％〜約５０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約１０重量％〜約８８重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約５重量％〜約１０重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項３８に記載の組成物。
  41. （ａ）液剤総量の約５重量％〜約２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約５重量％〜約４０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約４０重量％〜約６５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約６重量％〜約８重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４０に記載の組成物。
  42. （ａ）液剤総量の約６．０重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  43. （ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；ならびに
    （ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒中の、液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  44. （ａ）液剤総量の約８重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２４重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５０．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  45. （ａ）液剤総量の約８．２５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約２２重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５２．２５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  46. （ａ）液剤総量の約５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約３０重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約４７．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  47. （ａ）液剤総量の約１５重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１５重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  48. （ａ）液剤総量の約１３重量％の量でのリトナビルと液剤総量の約１７重量％の量での（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物；
    （ｂ）（１）液剤総量の約５２．５重量％の量でのオレイン酸と（２）液剤総量の約７．５重量％の量でのプロピレングリコールとの混合物を有してなる医薬的に許容される有機溶媒；ならびに
    （ｃ）液剤総量の約１０重量％の量でのポリオキシル３５ヒマシ油
    を有してなる請求項４１に記載の組成物。
  49. リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：１６〜約５：１である請求項４１に記載の組成物。
  50. リトナビルと（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンとの混合物を含有し、リトナビルの（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンに対する比（重量基準）が約１：８〜約３：１である請求項４７に記載の組成物。
JP2004163024A 1996-11-21 2004-06-01 医薬組成物 Expired - Lifetime JP4523799B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75439096A 1996-11-21 1996-11-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52375198A Division JP3592337B2 (ja) 1996-11-21 1997-11-12 医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004346077A true JP2004346077A (ja) 2004-12-09
JP4523799B2 JP4523799B2 (ja) 2010-08-11

Family

ID=25034589

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52375198A Expired - Lifetime JP3592337B2 (ja) 1996-11-21 1997-11-12 医薬組成物
JP2004163024A Expired - Lifetime JP4523799B2 (ja) 1996-11-21 2004-06-01 医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52375198A Expired - Lifetime JP3592337B2 (ja) 1996-11-21 1997-11-12 医薬組成物

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP0942721B1 (ja)
JP (2) JP3592337B2 (ja)
KR (2) KR100516567B1 (ja)
CN (3) CN1250219C (ja)
AR (2) AR010634A1 (ja)
AT (1) ATE231393T1 (ja)
AU (1) AU717546B2 (ja)
BG (1) BG64411B1 (ja)
BR (1) BR9714310A (ja)
CA (2) CA2505430A1 (ja)
CZ (1) CZ299728B6 (ja)
DE (1) DE69718668T2 (ja)
DK (1) DK0942721T3 (ja)
ES (1) ES2191862T3 (ja)
HK (1) HK1053787A1 (ja)
HU (1) HU224319B1 (ja)
IL (1) IL129300A (ja)
NO (1) NO326927B1 (ja)
NZ (1) NZ335002A (ja)
PL (1) PL190185B1 (ja)
PT (1) PT942721E (ja)
SK (1) SK285022B6 (ja)
TR (1) TR199901129T2 (ja)
TW (1) TW475895B (ja)
WO (1) WO1998022106A1 (ja)
ZA (1) ZA9710071B (ja)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
ATE265847T1 (de) * 1997-07-29 2004-05-15 Upjohn Co Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen
SK284616B6 (sk) 1997-07-29 2005-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Farmaceutická kompozícia pre kyslé lipofilné zlúčeniny vo forme samoemulgujúcej formulácie
SI0999838T1 (en) * 1997-07-29 2002-08-31 Pharmacia & Upjohn Company Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US6894171B1 (en) 1998-07-20 2005-05-17 Abbott Laboratories Polymorph of a pharmaceutical
MY145265A (en) 1998-07-20 2012-01-13 Abbott Lab Amorphous ritonavir
BR9914940A (pt) * 1998-11-04 2001-07-10 Upjohn Co Método para aperfeiçoar a farmacocinética de tipranavir
EP1712231A3 (en) * 1998-11-04 2007-11-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Method for improving the pharmacokinetics of tipranavir
US6956048B2 (en) 1999-03-31 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical emulsions for retroviral protease inhibitors
US7141593B1 (en) 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
PT1183026E (pt) * 1999-06-04 2006-11-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas incluindo ritonavir
ATE329579T1 (de) 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
ATE292453T1 (de) * 1999-12-09 2005-04-15 Alza Corp Antivirale arznei
CN100536833C (zh) * 2000-01-19 2009-09-09 艾博特公司 改良药物配方
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6911214B2 (en) 2000-09-05 2005-06-28 Abbott Laboratories Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions
WO2002096395A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Abbott Laboratories Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir
BR0202252A (pt) * 2002-06-12 2004-06-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica solúvel estável para administração de inibidores da hiv protease e processo de obtenção de composições farmacêuticas concentradas para a administração de inibidores da hiv protease
BR0302424A (pt) * 2003-07-23 2005-03-29 Cristalia Prod Quimicos Farm Composição farmacêutica com biodisponibilidade ampliada adequada à adiministração oral de inibidores da protease retroviral. processo de preparação de composição farmacêutica concentrada contendo inibidor da protease retroviral
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
BRPI0401742B8 (pt) 2004-05-13 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir
WO2006014282A2 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Abbott Laboratories Prodrugs of hiv protease inhibitors
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
US9096556B2 (en) 2011-05-27 2015-08-04 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
KR20150021510A (ko) 2012-05-03 2015-03-02 시플라 리미티드 항레트로바이러스 조성물
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3170292B2 (ja) * 1995-12-13 2001-05-28 アボツト・ラボラトリーズ レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
JP3592337B2 (ja) * 1996-11-21 2004-11-24 アボツト・ラボラトリーズ 医薬組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2243959T3 (es) * 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
JP3208140B2 (ja) * 1991-10-11 2001-09-10 デュポン・ファーマシュウティカルズ・カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用な置換された環状カルボニルおよびその誘導体
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
KR100290516B1 (ko) * 1992-05-20 2001-09-17 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제억제인자의합성에유용한중간생성물의제조방법
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE69334250D1 (de) * 1992-12-29 2009-01-29 Abbott Lab Verfahren und Intermediate zur Herstellung von retroviralen Proteasehemmern
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) * 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5646180A (en) * 1995-12-05 1997-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of the CNS effects of HIV

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3170292B2 (ja) * 1995-12-13 2001-05-28 アボツト・ラボラトリーズ レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
JP3592337B2 (ja) * 1996-11-21 2004-11-24 アボツト・ラボラトリーズ 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR100478075B1 (ko) 2005-03-23
TW475895B (en) 2002-02-11
DE69718668T2 (de) 2003-10-02
HUP0002932A2 (hu) 2001-01-29
ZA9710071B (en) 1998-05-25
CA2271196A1 (en) 1998-05-28
CN1989963B (zh) 2011-06-29
PT942721E (pt) 2003-06-30
AR010634A1 (es) 2000-06-28
JP4523799B2 (ja) 2010-08-11
PL190185B1 (pl) 2005-11-30
SK285022B6 (sk) 2006-04-06
BG103425A (en) 2000-04-28
KR20000057169A (ko) 2000-09-15
CZ299728B6 (cs) 2008-11-05
HK1053787A1 (zh) 2003-11-07
TR199901129T2 (xx) 2001-05-21
CZ160299A3 (cs) 1999-08-11
AU5257398A (en) 1998-06-10
CA2271196C (en) 2005-06-28
EP0942721B1 (en) 2003-01-22
AR048891A2 (es) 2006-06-07
DK0942721T3 (da) 2003-05-19
EP1283041A1 (en) 2003-02-12
JP2000515555A (ja) 2000-11-21
IL129300A0 (en) 2000-02-17
IL129300A (en) 2003-07-06
KR20040004426A (ko) 2004-01-13
CN101103984A (zh) 2008-01-16
SK65599A3 (en) 1999-12-10
CN1248914A (zh) 2000-03-29
PL336980A1 (en) 2000-07-31
KR100516567B1 (ko) 2005-09-22
AU717546B2 (en) 2000-03-30
EP0942721A1 (en) 1999-09-22
ATE231393T1 (de) 2003-02-15
NO992427D0 (no) 1999-05-20
CN1250219C (zh) 2006-04-12
JP3592337B2 (ja) 2004-11-24
NO992427L (no) 1999-07-20
CN1989963A (zh) 2007-07-04
HU224319B1 (hu) 2005-07-28
CA2505430A1 (en) 1998-05-28
NO326927B1 (no) 2009-03-16
ES2191862T3 (es) 2003-09-16
DE69718668D1 (de) 2003-02-27
HUP0002932A3 (en) 2001-03-28
BR9714310A (pt) 2000-05-02
NZ335002A (en) 2001-08-31
BG64411B1 (bg) 2005-01-31
WO1998022106A1 (en) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4523799B2 (ja) 医薬組成物
US6232333B1 (en) Pharmaceutical composition
US5876749A (en) Pharmaceutical composition
EP0721330B1 (en) Pharmaceutical composition
JP2000500504A (ja) Ｖｘ ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
KR100861885B1 (ko) 개선된 약제학적 조성물
US20030138483A1 (en) Soft elastic capsules and compositions thereof
AU757970B2 (en) Pharmaceutical composition
JP2005508294A (ja) リトナビルおよび／またはロピナビルを含む軟弾性カプセル
WO2004073692A1 (ja) 難水溶性薬物のハードカプセル剤
CA2249336C (en) Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20071023

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080421

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090929

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100129

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100412

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100511

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100528

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130604

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term