PL203441B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV - Google Patents

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca, co najmniej jeden roz- puszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV, w farmaceutycznie dopuszczalnym roztworze srednio i/lub d lugo la ncuchowego kwasu t luszczowego i farmaceutycznie dopuszczalnym alkoholu i wodzie, gdzie zwi azek hamuj acy proteaz e HIV wyst epuj acy w tych kompozycjach ma ulepszone w la sciwo sci rozpuszczalno sci. Inhibitory proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporno sci (HIV) dopuszczono do zastosowania w leczeniu infekcji wirusem HIV przed kilkoma laty. Szczególnie skutecznym inhibitorem proteazy HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-{N-((N-metylo-N-({2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)-karbonylo)-L-walinylo)amino- -2-(N-((5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir), który jest sprzeda- wany pod nazw a handlow a NORVIR®. Ritonawir jest znany ze swych w la sciwo sci hamowania prote- azy HIV, hamowania infekcji HIV i intensyfikacji farmakokinetyki zwi azków, które s a metabolizowane przez monooksygenaz e cytochromu P 450 . Ritonawir szczególnie skutecznie hamuje infekcj e HIV za- stosowany sam lub w po laczeniu z jednym lub wi ecej inhibitorami odwrotnej transkryptazy i/lub jednym lub wi ecej innymi inhibitorami proteazy HIV. Zwi azki hamuj ace proteaz e HIV typowo charakteryzuj a si e s lab a biodost epno sci a doustn a, a zatem wci az istnieje zapotrzebowanie na ulepszone doustne postacie dawkowania inhibitorów proteazy HIV o odpowiedniej biodost epno sci doustnej, trwa lo sci i profilach efektów ubocznych. Ritonawir i sposoby jego otrzymywania ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996, którego ujawnienie zalacza si e tu na zasadzie odsy lacza. Ten pa- tent ujawnia sposoby wytwarzania ritonawiru, które daj a krystaliczn a form e polimorficzn a ritonawiru, znan a jako krystaliczna forma I. Inny sposób wytwarzania ritonawiru ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5567823, wydanym 22 pa zdziernika 1996, którego ujawnienie zalacza si e tu na zasadzie odsy lacza. Sposób ujawniony w tym opisie patentowym tak ze daje ritonawir w krystalicznej formie I. Kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace ritonawir lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól ujawniono w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996; 5484801, wydanym 16 stycznia 1996; 5725878, wydanym 10 marca 1998 i 5559158 wydanym 24 wrze snia 1996 i w Mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO98/22106, opublikowanym 28 maja 1998 (odpowiadaj acym zg loszeniom patentowym St. Zjedn. Ameryki o nr 08/966495, z lo zonym 7 listopada 1997, oraz polskiemu patentowi PL 190 185 ze zg loszenia), których ujawnienia za lacza si e tu na za- sadzie odsy laczy. W polskim opisie patentowym PL 190 185 ujawniono kompozycj e farmaceutyczn a, w której zwi azkiem aktywnie czynnym jest ritonavir, jako czynnik hamuj acy proteaz e HIV. Ponadto kompozycja w swym sk ladzie zawiera srednio i/lub d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy (kwas oleinowy) oraz sur- faktant w postaci polioksylowanego 35 oleju rycynowego, a tak ze w sk ladzie kompozycji wyst epuje te z glikol propylenowy. Kompozycja taka mo ze by c zamkni eta w twardych zelatynowych kapsu lkach lub mi ekkich elastycznych kapsu lkach typu SEC. Omawiana publikacja ani nie wspomina ani te z nie su- geruje dodawania do kompozycji innych sk ladników w celu poprawienia rozpuszczalno sci w niej zwi azku aktywnego. Zastosowanie ritonawiru do hamowania infekcji HIV ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996. Zastosowanie ritonawiru w po laczeniu z jednym lub wi ecej inhibitorami odwrotnej transkryptazy do hamowania infekcji HIV ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5635523, wydanym 3 czerwca 1997. Zastosowanie ritonawiru w po laczeniu z jednym lub wi ecej inhibitorami proteazy HIV do harfowania infekcji HIV ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5674882, wydanym 7 pa zdziernika 1997. Zastosowanie ritonawiru do intensyfikacji farmakokinetyki zwi azków metabolizowanych przez monooksygenaz e cytochromu P 450 ujawniono w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO97/01349, opublikowanym 16 stycznia 1997 (odpo- wiadaj acym opisowi patentowemu St. Zjedn. Ameryki o nr 08/687774, z lo zonym 26 czerwca 1996). Ujawnienia wszystkich tych opisów i zg losze n patentowych za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy. Przyk lady zwi azków hamuj acych proteaz e HIV obejmuj a: N-(2{R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)-N'- -(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid (np. indinawir) i pokrewne zwi azki, ujawnione w europejskim zg loszeniu patentowym nr 541168, opublikowanym 12 maja 1993 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5413999, wydanym 9 maja 1995, które za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy;PL 203 441 B1 3 N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]- amino]butylo]-(4aS, 8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (np. sachinawir) i pokrewne zwi azki, ujaw- nione w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5196438, wydanym 23 marca 1993, który zalacza sie tu na zasadzie odsy lacza; 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)fenylometylo-heksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin- -4-yloamid i pokrewne zwi azki, ujawnione w europejskim zg loszeniu patentowym nr 532466, opubli- kowanym 17 marca 1993, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza; 1-naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4- -t-butyloamid (np. 1-naftoksyacetylo-Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu), 5-izochinolinoksyacetylo-beta- metylotio-Ala-(23,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4-t-butyloamid i pokrewne zwi azki, ujawnione w europejskim zg loszeniu patentowym nr 490667, opublikowanym 17 czerwca 1992 i Chem. Pharm. Buli. 40 (8) 2251 (1992), które wprowadza si e tu na zasadzie odsy laczy; [1S-[1R-(R-),2S*])-N1-[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]-karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy- -1-(fenylometylo)propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid (np. SC-52151) i pokrewne zwi azki, ujawnione w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO92/08701, opublikowanym 29 maja 1992 i mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO93/23368, opublikowanym 25 listo- pada 1993, które za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy; (np. VX-478) i pokrewne zwi azki, ujawnione w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO94/05639, opublikowanym 17 marca 1994, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza; (np. BMP-323) lub (np. DMP-450) i pokrewne zwi azki, ujawnione w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO93/07128, opublikowanym 15 kwietnia 1993, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza;PL 203 441 B1 4 (np. AG1343, (nelfinawir)), ujawniony w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO95/09843, opublikowanym 13 kwietnia 1995 i w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5484926, wydanym 16 stycznia 1996, które wprowadza si e tu na zasadzie odsy laczy; (np. BMS 186,318) ujawniony w europejskim zg loszeniu patentowym nr 580402, opublikowa- nym 26 stycznia 1994, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza; (np. SC-55389a) i pokrewne zwi azki ujawnione w mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr WO 9506061, opublikowanym 2 marca 1995, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza i na Drugiej Krajowej Konferencji na temat Ludzkich Retrowirusów i Wywo lywanych przez nie Infekcji (2nd Natio- nal Conference on Human Retoviruses and Related Infections),Sesja 88: i (np. BILA 1096 BS) i pokrewne zwi azki ujawnione w europejskim zg loszeniu patentowym nr 560268, opublikowanym 15 wrze snia 1993, które za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza; iPL 203 441 B1 5 (np. U-140690 (tipranawir)) i pokrewne zwi azki ujawnione w mi edzynarodowym zg loszeniu pa- tentowym nr WO95/30670, opublikowanym 16 listopada 1995 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5852195, wydanym 22 grudnia 1998, ujawnienia których za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy; lub farmaceutycznie dopuszczaln a sól dowolnego z powy zej wymienionych zwi azków. Innym przyk ladem zwi azku hamuj acego proteaz e HIV jest zwi azek o wzorze I: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ujawniony w mi edzynarodowym zg loszeniu paten- towym nr W094/14436, opublikowanym 7 lipca 1994 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5541206, wydanym 30 lipca 1996, ujawnienia których za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy. Zwi azki o wzorze I s a przydatne do hamowania infekcji HIV, a zatem s a przydatne do leczenia AIDS. Innym przyk ladem zwi azku hamuj acego proteaz e HIV jest zwi azek o wzorze II: i pokrewne zwi azki lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, ujawnione w zg loszeniu patento- wym St. Zjedn. Ameryki nr 08/572226, z lo zonym 13 grudnia 1996 i zg loszeniu patentowym St. Zjedn. Amery- ki nr 08/753201, z lo zonym 21 listopada 1996 i mi edzynarodowym zg loszeniu patentowym nr W097/21685, opublikowanym 19 czerwca 1997, ujawnienia których za lacza si e tu na zasadzie odsy laczy. Korzystny zwi azek o wzorze II jest znany jako ABT-378 i ma chemiczn a nazw e (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksy- acetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylo-butanoilo)amino-1,6-difenyloheksan lub te z mo ze to by c jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Wytwarzanie tego zwi azku ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5914332, wydanym 22 czerwca 1999, którego ujawnienie za lacza si e tu na zasadzie odsy lacza.PL 203 441 B1 6 Rozpuszczalnosc jest wa znym czynnikiem w formulacji zwi azków hamuj acych proteaz e HIV. Zwi azki o wzorze I typowo maj a rozpuszczalno sc w wodzie w przybli zeniu 6 mikrogramów na mililitr przy warto sci pH 2. Przyjmuje si e to za bardzo s lab a rozpuszczalno sc w wodzie, a zatem mo zna oczekiwa c, ze zwi azek o wzorze I w formie wolnej zasady b edzie mia l bardzo mala biodost epno sc doustn a. W la sciwie, zwi azek o wzorze I w formie wolnej zasady, podawany jako cia lo sta le bez formu- lacji w postaci dawkowania w formie kapsu lki, charakteryzuje si e biodost epno sci a u psów poni zej 2% po podaniu doustnie dawki 5 mg/kg. Sole addycyjne zwi azku o wzorze I z kwasami (np. bischlorowodorek, bistosylan, bismetanosul- fonian itp.) maj a rozpuszczalno sc w wodzie < 0,1 miligrama/mililitr. Stanowi to tylko nieznaczn a po- praw e w stosunku do rozpuszczalno sci wolnej zasady. Ta ma la rozpuszczalno sc w wodzie sprawia, ze podawanie terapeutycznych ilo sci soli addycyjnej zwi azku o wzorze I z kwasem w formie roztworu wodnego nie jest praktyczne. Ponadto z uwagi na ma la rozpuszczalnosc w wodzie nie jest niczym nieoczekiwanym, ze bistosylan zwi azku o wzorze I, podawany jako cia lo sta le bez formulacji w postaci dawkowania w formie kapsu lki, charakteryzuje si e biodost epno sci a u psów poni zej 2% po podaniu doustnie dawki 5 mg/kg. W celu uzyskania odpowiedniej doustnej postaci dawkowania zwi azku o wzorze I, biodost ep- nosc doustna zwi azku o wzorze I powinna wynosi c co najmniej 20%. Korzystnie, biodost epno sc do- ustna zwi azku o wzorze I z postaci dawkowania powinna wynosi c powy zej oko lo 40%, a korzystniej powy zej oko lo 50%. Miar a potencjalnej przydatno sci doustnej postaci dawkowania srodka farmaceutycznego jest biodost epno sc po doustnym podaniu postaci dawkowania. Ró zne czynniki mog a wp lywa c na biodo- st epno sc leku po podaniu doustnie. Te czynniki obejmuj a rozpuszczalno sc w wodzie, absorpcj e leku, moc dawki i efekt metabolizmu pierwszego przej scia. Rozpuszczalnosc w wodzie jest jednym spo sród najwa zniejszych czynników. Gdy lek jest s labo rozpuszczalny w wodzie próbuje si e cz esto znale zc sole lub inne pochodne leku, które maj a lepsz a rozpuszczalno sc w wodzie. Gdy zidentyfikuje si e sól lub inn a pochodn a leku o dobrej rozpuszczalno- sci w wodzie, na ogó l przyjmuje si e, ze wodny roztwór preparatu tej soli lub pochodnej b edzie zapew- nia l optymaln a biodost epno sc doustn a. Biodost epno sc doustna roztworu preparatu leku jest na ogó l stosowana jako wzorzec biodost epno sci, wobec którego mo zna mierzy c biodost epno sc innych doust- nych postaci dawkowania. Z wielu powodów, takich jak podatno sc pacjenta i maskowanie smaku, sta la posta c dawkowa- nia taka jak kapsu lki jest zazwyczaj bardziej korzystna ni z ciek la posta c dawkowania. Jednak ze, do- ustne sta le postacie dawkowania leku, takie jak tabletka lub proszek itp., na ogó l zapewniaj a mniejsz a biodost epno sc niz roztwory leku podawane doustnie. Jednym z celów bada n odpowiednich postaci dawkowania w formie kapsu lki jest uzyskanie biodost epno sci leku tak zbli zonej jak to mo zliwe do bio- dost epno sci wykazywanej przez roztwór preparatu leku do podawania doustnie. Podczas gdy mo zna oczekiwa c, ze niektóre leki maj a dobr a rozpuszczalno sc w organicznych rozpuszczalnikach, niekoniecznie towarzyszy temu doustna podawanie dobra biodost epno sc leku po podaniu doustnym roztworu. Stwierdzono, ze zwi azek o wzorze I ma dobr a rozpuszczalno sc w farma- ceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach organicznych i ze rozpuszczalno sc w takich rozpusz- czalnikach zwi eksza si e w obecno sci farmaceutycznie dopuszczalnego d lugo lancuchowego kwasu t luszczowego. Podawanie roztworu w kapsu lkowanej postaci dawkowania (mi ekkie elastyczne kap- su lki lub twarde kapsu lki zelatynowe) zapewnia biodostepno sc doustn a a z oko lo 60% lub wi eksz a. Zatem znacz acy post ep w 1 tej dziedzinie stanowi loby uzyskanie ulepszonej kompozycji farma- ceutycznej zawieraj acej, co najmniej jeden rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV o zwi ek- szonych w lasno sciach rozpuszczalno sci. Tak a kompozycj a jest kompozycja wed lug wynalazku. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony HIV, tak ze kombinacj e zwi azek hamuj acy proteaz e rozpuszczonych zwi azków hamuj acych proteaz e HIV lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny, obejmuj acy srednio i/lub d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy lub ich mieszanin e oraz glikol propylenowy, a tak ze korzystnie farmaceutycznie dopusz- czalny surfaktant, charakteryzuje si e tym, ze zawiera wod e w ilo sci mniejszej od 3,5% wagowych w sto- sunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. Korzystnie, gdy zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV jest (2S,3S,5S)-5- -(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino-2-(N-((5-tiazolilo)- metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir), a w przypadku kombinacji, gdy kom- binacj a zwi azków hamuj acych proteaz e HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4- -tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino-2-(N-((5-)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir)PL 203 441 B1 7 i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(25-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylo- butanoilo)amino-1,6 difenyloheksan (ABT-378). Dla rozwi azania wed lug wynalazku najkorzystniej jest, gdy zwi azkami hamuj acymi proteaz e HIV lub kombinacjami zwi azków hamuj acych proteaz e HIV s a zwiazki wybrane z grupy obejmuj acej: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)- amino-2-(N-((5-tiazolilo)metoksykarbonyloamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir); (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)- amino-2-(N-((5-tiazolilo)-metoksykarbonyloamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir) i (2S,3S,5S)- -2-(2,6-dimetylofenoksy-acetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)3-metylobutanoilo)- amino-1,6-difenyloheksan; N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)- -N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid (indinawir); N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]- amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (sachinawir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)fenylometylo-heksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolino- -4-yloamid; 1-naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4- -t-butyloamid; 5-izochinolinoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S/3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno- -4-t-butyloamid; [1S-[1R-(R-),2S*])-N 1 -[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy- -1-(fenylometylo)-propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid; (S)-tetrahydrofurano-3-ylo(2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylo- butano-2-ylo karbaminian (VX-478); 4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3bis(4-(hydroksymetylo)benzylo)-1,3-diazepano-2-on (DMP-323); 1,3-bis(3-aminobenzylo)-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazepano-2-on (DMP-450); (3S,4aS,8aS)-N-tert-butylo-2-((2R,3R)-2-hydroksy-3-(3-hydroksy-2-metylobenzamido)-4-(fenylotio)- -butylo)dekahydroisochinolino-3-karboksyamid (nelfinawir, AG1343); 2-(4-((2S,3R)-3-hydroksy-4-((2R,3S)-2-hydroksy-3-(tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylobutylo- amino)-2-(tert-butoksykarbonyloamino)butylo)fenoksy)-1-morfolinoetanon (BMS 186,318); (S)-N-((2S,3R)-4-(3-tert-butylo-1-izopentyloureido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo)-3,3-dimetylo- -2-(2-(metyloamino)acetamido)butanoamid (SC-55389a); N-(1-((2S,3R)-4-((2S,4R)-2-(tert-butylokarboamoilo)-4-(pirydyno-3-yl-metylotio)piperydyno-1-yl)-3- hydroksy-1-fenylobutano-2-yl-amino)-3-metylo-1-oksobutano-2-yl)chinolino-2-karboksyamid (BILA 1906 BS); i N-(3-((R)-1-((R)-4-hydroksy-2-okso-6-fenoetylo-6-propylo-5,6-dihydro-2H-pirano-3-yl)propylo)phenylo)- -5-(trifluorometylo)pirydyno-2-sulfonamid (tipranawir, U-140690), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Dla wynalazku korzystne jest, gdy w kompozycji srednio i/lub d lugo lancuchowym kwasem t lusz- czowym jest kwas oleinowy, a jako surfaktant zawiera polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor EL®). W korzystnym rozwi azaniu roztwór jest zamkni ety w twardej kapsu lce zelatynowej lub w mi ek- kiej kapsu lce zelatynowej. Dla kompozycji wed lug wynalazku korzystnie jest, gdy rozpuszczalnik obejmuj acy farmaceutycz- nie dopuszczalny d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy zawiera kwas t luszczowy w ilo sci od oko lo 40% do oko lo 75% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 3% do oko lo 12% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz gsy woda jest w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. W innym korzystnym wariancie kompozycja wed lug wynalazku zawiera rozpuszczalnik obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 40% do oko lo 75% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 3% do oko lo 12% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, i wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. Najkorzystniej, gdy w wymienionych wariantach zwi azek hamuj acy proteaz e HIV wybrany jest z grupy obejmuj acej: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)- -amino-2-(N-((5-tiazolilo)-metoksykarbonyloamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir)PL 203 441 B1 8 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)- amino-2-(N-((5-tiazolilo)-metoksykarbonyloamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir) i (2S,3S,5S)- -2-(2,6-dimetylofenoksy-acetylo)-amino-3-hydroksy-5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo]- -amino-1,6-difenyloheksan (ABT-378); N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)fenyloraetylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)- -N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid (indinawir); N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]- amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (sachinawir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)fenylometyloheksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4- -yloamid; 1-naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4- -t-butyloamid; 5-izochinolinoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno- -4-1-butyloamid; [1S-[1R-(R-),2S*])-N'[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]-karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy- -1-(fenylometylo)propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid; (S)-tetrahydrofurano-3-ylo(2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylo- butano-2-ylo karbaminian (VX-478); 4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-bis(4-(hydroksymetylo)benzylo)-1,3-diazepano-2-on (DMP-323); 1,3-bis (3-aminobenzylo)-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazepano-2-on (DMP-450); (3S,4aS,8aS)-N-tert-butylo-2-((2R,3R)-2-hydroksy-3-(3-hydroksy-2-metylobenzamido)-4-(fenylotio)- -butylo)dekahydro-isochinolino-3-karboksyamid (nelfinawir, AG1343); 2-(4-((2S,3R)-3-hydroksy-4-((2R,3S)-2-hydroksy-3-(tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylobutylo- amino)-2-(tert-butoksykarbonyloamino)butylo)fenoksy)-1-morfolinoetanon (BMS 186,318); (S)-N-((2S,3R)-4-(3-tert-butylo-1-izopentyloureido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo)-3,3-dimetylo- -2-(2-(metyloamino)acetamido)butanoamid (SC-55389a); N-(1-((2S,3R)-4-((2S,4R)-2-(tert-butylokarboamoilo)-4-(pirydyno-3-yl-metylotio)piperydyno-1-yl)-3- hydroksy-1-fenylobutano-2-yl-amino)-3-metylo-1-oksobutano-2-yl)chinolino-2-karboksyamid (BILA 1906 BS); i N-(3-((R)-1-((R)-4-hydroksy-2-okso-6-fenoetylo-6-propylo-5,6-dihydro-2H-pirano-3-yl)propylo)phenylo)- -5-(trifluorometylo)pirydyno-2-sulfonamid (tipranawir, U-140690), lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Najkorzystniej, gdy zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV z wymienionej poprzednio grupy jest ritona- wir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-mety- lobutanoilo)amino-1,6-di-fenyloheksan, indinawir, sachinawir, nelfinawir, lub (S)-tetrahydrofurano-3-ylo (2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo karbaminian; (VX-478). W innym korzystnym wariancie kompozycja wed lug wynalazku mo ze zawiera c ritonawir jako zwi azek hamuj acy proteaz e HIV lub kombinacj e ritonawiru i innego zwi azku hamuj acego proteaz e HIV. W takich rozwi azaniach najkorzystniej jest, gdy kompozycja jest roztworem zamkni etym w mi ek- kiej elastycznej kapsu lce zelatynowej (SEC). W jeszcze innym korzystnym rozwi azaniu kompozycja wed lug wynalazku zawiera ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofeno-ksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido-2-onylo)- -3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wago- wych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik orga- niczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 15% do oko lo 99% wagowych i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 15% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. Najkorzyst- niej, gdy sk lad wymienionej kompozycji jest nast epuj acy: ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofe- noksy-acetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido-2-onylo)-3-metylo-butanoilo)amino-1,6- -difenylohekan (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 70% do oko lo 75% i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 8% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz gdy obejmuje ona roztwór zamkni ety w mi ekkiej ela- stycznej kapsu lce zelatynowej (SEC). W przypadku kombinacji ritonawiru z innym zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV korzystnym roz- wi azaniem wed lug wynalazku jest, gdy kompozycja jest roztworem zawieraj acym kombinacj e ritonawiruPL 203 441 B1 9 z (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido-2-onylo)-3- -metylo-butanoilo)amino-1,6-difenyloheksanem (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wago- wych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpusz- czalnik organiczny obejmuj acy farmaceutycznie dopuszczalny d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy w ilo sci od oko lo 30% do oko lo 75% wagowych i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 15% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 3,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, a tak ze farmaceutycznie dopuszczalny sur- faktant w ilo sci od 0% do oko lo 20% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. W innym przypadku kombinacji korzystnym rozwi azaniem jest, gdy kompozycja jest roztworem zawieraj acym kombinacj e ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5- -(2S-(1-tetrahydropirymido-2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksanu (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz zawiera farma- ceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 30% do okolo 75% wagowych i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 8% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 3,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, a tak ze polioksylowany 35 olej rycynowy w ilo sci od 0% do oko lo 20% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu. W wymienionych korzystnych rozwi azaniach roz- twór najkorzystniej jest zamkniety w mi ekkiej elastycznej kapsu lce zelatynowej lub w twardej kapsu lce zelatynowej. Kompozycje wed lug niniejszego wynalazku zapewniaj a zasadniczo ulepszon a rozpuszczalno sc wymienionych rozpuszczonych zwi azków hamuj acych proteaz e HIV w niej wyst epuj acych w porówna- niu z analogicznymi kompozycjami bez dodatku wody. Stosowany w zastrze zeniach i opisie termin „farmaceutycznie dopuszczalny srednio i/lub d lugo- lancuchowy kwas t luszczowy” odnosi si e do nasyconego lub nienasyconego C 8 do C 24 kwasu t lusz- czowego. Korzystnymi kwasami t luszczowymi s a mononienasycone C 16 -C 20 kwasy t luszczowe, które s a ciek le w temperaturze pokojowej. Najkorzystniejszym kwasem t luszczowym jest kwas oleinowy z lub bez dodatkowego srednio i/lub d lugo lancuchowego kwasu t luszczowego w mieszaninie. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant” odnosi si e do farmaceutycznie dopuszczalnego niejonowego surfaktanta, np. polietoksylowanych pochodnych oleju rycynowego (np. polietoksylowany trirycynoleinian glicerolu lub polietoksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL, BASF Corp.) lub polietoksylowany oksystearynian glicerolu (Cremophor® RH 40 {(poli(glikol etyleno- wy))oksystearynian glicerolu) lub Cremophor® RH 60 (uwodorniony olej rycynowy z poli(glikolem ety- lenowym) 60) BASF Corp. itp.) lub kopolimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu, tak ze znanych jako kopolimery blokowe poli(oksyetylen)-poli(oksypropylen) lub polietoksylowanego po- li(glikolu propylenowego, takiego jak Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxa- mer® 338, Poloxamer® 407 itp., (BASF Wyandotte Corp.) lub monoestru kwasu t luszczowego poli- etoksylowanego (20) sorbitolu (np. polietoksylowany (20) monooleinian sorbitolu (Tween® 80), poli- etoksylowany (20) monostearynian sorbitolu (Tween® 60), polietoksylowany (20) monopalmitynian sorbitolu(Tween® 40), polietoksylowany (20) monolaurynian sorbitolu (Tween® 20)) itp.) lub ester sorbitolu z kwasem t luszczowym (w tym laurynian sorbitolu, oleinian sorbitolu, palmitynian sorbitolu, stearynian sorbitolu itp.). Korzystnym farmaceutycznie dopuszczalnym surfaktantem jest polioksylo- wany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL, BASF Corp.), polietoksylowany (20) monolaurynian sorbitolu (Tween® 20), polietoksylowany (20) monooleinian sorbitolu (Tween® 80) lub ester sorbitolu z kwasem t luszczowym, np. oleinian sorbitolu. Najkorzystniejszym farmaceutycznie dopuszczalnym surfaktantem jest polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor® EL, BASF Corp.). Stosowany tu termin „zasadniczo czysty”, w odniesieniu do formy polimorficznej ritonawiru, od- nosi si e do I lub II formy polimorficznej ritonawiru, o czysto sci powy zej oko lo 90%. Oznacza to, ze forma polimorficzna ritonawiru nie zawiera wi ecej ni z oko lo 10% dowolnego innego zwi azku, a w szczególno sci nie zawiera wi ecej ni z oko lo 10% dowolnej innej formy ritonawiru. Korzystniej, termin „zasadniczo czy- sty" odnosi si e do I lub II formy polimorficznej ritonawiru, o czysto sci powy zej oko lo 95%. Oznacza to, ze forma polimorficzna ritonawiru nie zawiera wi ecej ni z oko lo 5% dowolnego innego zwi azku, a w szcze- gólno sci nie zawiera wi ecej ni z oko lo 5% dowolnej innej formy ritonawiru. Nawet korzystniej, termin „za- sadniczo czysty” odnosi si e do I lub II formy polimorficznej ritonawiru, o czysto sci powy zej oko lo 97%. Oznacza to, ze forma polimorficzna ritonawiru nie zawiera wi ecej ni z oko lo 3% dowolnego innego zwi az- ku, a w szczególno sci nie zawiera wi ecej ni z oko lo 3% dowolnej innej formy ritonawiru.PL 203 441 B1 10 Stosowany tu termin „zasadniczo czysty”, w odniesieniu do bezpostaciowego ritonawiru, odnosi si e do bezpostaciowego ritonawiru o czysto sci powy zej oko lo 90%. Oznacza to, ze bezpostaciowy rito- nawir nie zawiera wi ecej ni z oko lo 10% dowolnego innego zwi azku, a w szczególno sci nie zawiera wi e- cej ni z oko lo 10% dowolnej innej formy ritonawiru. Korzystniej, termin „zasadniczo czysty”, zastosowany w odniesieniu do bezpostaciowego ritonawiru, odnosi si e do bezpostaciowego ritonawiru o czysto sci powy zej oko lo 95%. Oznacza to, ze bezpostaciowy ritonawir nie zawiera wi ecej ni z oko lo 5% dowolnego innego zwi azku, a w szczególno sci nie zawiera wi ecej ni z oko lo 5% dowolnej innej formy ritonawiru. Nawet korzystniej, termin „zasadniczo czysty”, zastosowany w odniesieniu do bezpostaciowego ritonawi- ru, odnosi si e do bezpostaciowego ritonawiru o czysto sci powy zej oko lo 97%. Oznacza to, ze bezposta- ciowy ritonawir nie zawiera wi ecej ni z oko lo 3% dowolnego innego zwi azku, a w szczególno sci nie za- wiera wi ecej ni z oko lo 3% dowolnej innej formy ritonawiru. Sk lad i wytwarzanie mi ekkich elastycznych kapsu lek zelatynowych s a dobrze znane w tej dzie- dzinie. Sk lad mi ekkiej elastycznej kapsu lki zelatynowej typowo obejmuje od oko lo 30% do oko lo 50% wagowych zelatyny NF & EP, od oko lo 20% do oko lo 30% wagowych plastyfikatora i od oko lo 25% do oko lo 40% wagowych wody. Plastyfikatory przydatne do wytwarzania mi ekkich elastycznych kapsu lek zelatynowych obejmuj a gliceryn e, sorbitol lub glikol propylenowy itp., lub ich kombinacje. Korzystna mi ekka elastyczna kapsu lka zelatynowa ma sk lad obejmuj acy zelatyn e NF & EP (typu 195) (oko lo 42,6% wagowych), gliceryn e (USP) (oko lo 96% aktywno sci; oko lo 13,2% wagowych), oczyszczon a wod e (USP) (oko lo 27,4% wagowych), specjalny sorbitol (oko lo 16% wagowych) i ditlenek tytanu (USP) (oko lo 0,4% wagowych). Materia l mi ekkiej elastycznej kapsu lki zelatynowej mo ze tak ze zawiera c dodatki takie jak srodki konserwuj ace, substancje zmi ekczaj ace, barwniki lub srodki smakowe itp. Do wytwarzania i nape lniania mi ekkich elastycznych kapsu lek zelatynowych mo zna stosowa c ró zne metody, np. kapsu lkowanie bez szwu, metod e obrotow a (opracowan a przez Scherer'a) lub me- tod e z zastosowaniem urz adzenia Liner® lub Accogel® itp. Do wytwarzania kapsu lek tak ze mo zna stosowa c ró zne urz adzenia produkcyjne. Twarde zelatynowe kapsu lki zakupiono od firmy Capsugel, Greenwood, S.C. Kapsu lki nape l- niono r ecznie lub z zastosowaniem urz adzenia do nape lniania kapsu lek. Docelowa obj etosc/waga wype lnienia zale zy od mocy roztworu wype lniaj acego w po laczeniu z po zadan a moc a dawki. Na ogó l, kompozycje wed lug wynalazku mo zna wytworzy c w nast epuj acy sposób. Farmaceu- tycznie dopuszczalny srednio i/lub d lugo lancuchowy kwas t luszczowy oraz etanol lub glikol propyle- nowy, oraz wod e miesza si e w temperaturze od 15-30°C wraz z przeciwutleniaczem. Dodaje si e inhi- bitor proteazy HIV lub mieszanin e inhibitorów proteazy HIV i miesza a z do rozpuszczenia. Nast epnie dodaje si e mieszajac farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant. Odpowiednia obj eto sc uzyskanej mieszaniny potrzebnej do uzyskania po zadanej dawki zwi azku (zwi azków) hamuj acego proteaz e HIV wprowadza si e do twardych kapsu lek zelatynowych lub mi ekkich elastycznych kapsu lek zelatynowych. Podobne zwi ekszenie rozpuszczalno sci inhibitorów proteazy HIVy w doustnych roztworach pre- paratów mo zna otrzyma c przez dodanie wody w ujawnionych tu ilo sciach. Doustne roztwory prepara- tów ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5484801, wydartym 16 stycznia 1096, któ- rego ujawnienie zalacza si e tu na zasadzie odsy lacza. Niniejszy wynalazek zostanie bli zej obja sniony w przyk ladach wykonania, w powi azaniu w ry- sunkiem, na którym fig. 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski zasadniczo czystej kry- stalicznej formy polimorficznej I ritonawiru, fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski zasadniczo czystej krystalicznej formy polimorficznej II ritonawiru, fig. 3 przedstawia rozpuszczalno sc równowagow a formy II ritonawiru we wst epnej mieszance wed lug Przyk ladu 9, fig. 4 przedstawia roz- puszczalno sc równowagow a formy I ritonawiru we wst epnej mieszance wed lug przyk ladu 9, fig. 5 przedstawia wp lyw dodatku wody na rozpuszczalno sc formy II ritonawiru w uk ladzie wspó lrozpusz- czalników kwas oleinowy + etanol, fig. 6 przedstawia profil uwalniania kryszta lów formy II ritonawiru we wst epnej mieszance wed lug przyk ladu 9, za s fig. 7 przedstawia trójwymiarowe wykresy rozpusz- czalno sci formy I i II ritonawiru w funkcji temperatury, dodatku wody i etanolu we wst epnej mieszance wed lug przyk ladu 9. Poni zsze przyk lady s lu za dalszej ilustracji niniejszego wynalazku. Analiz e próbek metod a proszkowej dyfrakcji promieni rentgenowskich prowadzono w nast epu- jacy sposób. Próbki do analizy metod a dyfrakcji promieni rentgenowskich przygotowano rozprowadza- jac próbk e w proszku (bez konieczno sci wcze sniejszego zmielenia) cienk a warstw a na samplerze i delikatnie ugniataj ac próbk e za pomoc a szkielka mikroskopowego.PL 203 441 B1 11 Zastosowano uk lad do dyfrakcji promieni rentgenowskich Nicolet 12/V o nast epuj acych parame- trach: zród lo promieni rentgenowskich: Cu-K a1; zakres: 2,00-40,0Q 0 dwa teta; szybkosc przemiatania: 1,00 stopie n/minut e; wielko sc kroku; 0,02 stopnia; d lugo sc fali: 1,540562 Å. Charakterystyczne pozycja pików na proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim opisuj a formy polimorficzne poprzez pozycje k atowe (dwa teta) z dozwolon a zmienno scia wynosz ac a ± 0,1°. T e dozwolon a zmienno sc wyspecyfikowano w Farmakopei Ameryka nskiej, str. 1843-1844 (1995). Zmien- nosc wynosz aca ± 0,1° nale zy stosowa c do porównywania dwóch proszkowych dyfraktogramów rent- genowskich. W praktyce, je sli do piku dyfraktogramu z jednego pomiaru jest przypisany zakres pozycji k atowych (dwa teta), który odpowiada pozycji mierzonego piku ± 0,1°, a pikowi dyfraktogramu z inne- go pomiaru jest przypisany zakres pozycji k atowych (dwa teta), który odpowiada pozycj e mierzonego piku ± 0,1° i je sli te zakresy pozycji piku zachodz a na siebie, wówczas przyjmuje si e, ze dwa piki maj a tak a sam a pozycj e k atow a (dwa teta). Np. je sli pik dyfraktogramu z jednego pomiaru okre sla si e jako pik wyst epuj acy w pozycji 5,20°, dla celów porównania dozwolona zmienno sc umo zliwia przypisanie temu pikowi pozycji w zakresie 5,10°-5,30°. Je sli porównywany pik z innego dyfraktogramu okre sla si e jako pik wyst epuj acy w pozycji 5,35°, dla celów porównania, dozwolona zmiennosc umo zliwia przypi- sanie piku do pozycji w zakresie 5,25°-5,45°. Poniewa z te zakresy zachodz a na siebie, dwa zakresy pozycji piku (np. 5,10°-5,30° i 5,25°-5,45°) te dwa porównywane piki rozwa za si e, jako maj ace tak a sam a pozycj e k atow a (dwa teta). Analiz e próbek metod a j adrowego rezonansu magnetycznego w stanie sta lym prowadzono w nast epuj acy sposób. Zastosowano instrument Bruker AMX-400 MHz o nast epuj acych parametrach: CP-MAS (wirowanie pod magicznym k atem z polaryzacj a krzy zow a); cz estotliwo sc spektrometru dla 13C = 100,627952576 MHz; sekwencja impulsu = pp21ev; czas kontaktu = 2,5 milisekundy; tempera- tura = 27,0°C; szybko sc k atowa = 7000 Hz; opó znienie relaksacji = 6,000 sekundy; szeroko sc 1-szego impulsu = 3,8 mikrosekundy; szeroko sc 2-giego impulsu = 8,6 mikrosekundy; czas odbioru = 0,034 sekundy; szerokosc przemiatania wynosi la 30303,0 Hz; 2000 pomiarów. Analiz e próbek w bliskiej podczerwieni FT prowadzono w nast epuj acy sposób. Próbki analizowano w postaci czystych, nierozcie nczonych proszków umieszczonych w probówce z przezroczystego szk la, 1 drachma. Zastosowano spektrometr Nicolet Magna System 750 FT-IR z dodatkow a sond a w bliskiej podczerwieni z w lókna optycznego Nicolet SabIR, stosuj ac nast epuj ace parametry: zród lo = bia le swiat lo; detektor = PbS; zwierciad lo pó lprzezroczyste = CaF2; odst ep pomi edzy próbkami = 1,0000; przetwornik = 20-bitowy; pr edko sc zwierciad la = 0,3165; otwór = 50,00; wzmocnienie próbki = 1,0; filtr górnoprzepu- stowy = 200,0000; filtr dolnoprzepustowy 11000,0000; liczba przemiata n próbki = 64; czas zbierania = 75,9 sekundy; rozdzia l = 8,000; liczba punktów przemiatania = 8480; liczba punktów FFT = 8192; cz estotliwo sc lasera = 15798,0 cm -1 ; pozycja piku na interferogramie = 4096; apodyzacja typu Happ-Genzel'a; liczba przemiata n t la = 64 i wzmocnienie t la = 1,0. Analiz e próbek w sredniej podczerwieni FT prowadzono w nast epuj acy sposób. Próbki analizowano w postaci czystych, nierozcie nczonych proszków. Zastosowano spektrometr Nicolet Magna System 750 FT-IR z dodatkow a mikroanaliz a wideo Spectra-Tech InspectIR i kwarcem o wspó lczynniku odbicia atenu- owanym germanem (Ge ATR) d nast epuj acych parametrach: zród lo = swiat lo podczerwone; detektor = MCT/A; zwierciad lo pó lprzezroczyste = KBr; odst ep pomi edzy próbkami = 2,0000; przetwornik 20- bitowy; pr edkosc zwierciad la = 1,8988; otwór = 100,00; wzmocnienie próbki = 1,0; filtr górnoprzepu- stowy = 200,0000; filtr dolnoprzepustowy = 20000,0000; liczba przemiata n próbki = 128; czas zbiera- nia = 79,9 sekundy; rozdzia l = 4,000; liczba punktów przemiatania = 8480; liczba punktów FFT = 8192; cz estotliwo sc lasera = 15798,0 cm-1; pozycja piku na interferogramie = 4096; apodyzacja trój k atowa; liczba przemiata n t la = 128 i wzmocnienie t la = 1,0. Analiz e próbek metod a ró znicowej kalorymetrii skaningowej prowadzono w nast epuj acy spo- sób. Zastosowano analizator termiczny 3100 z firmy T.A. Instruments z modu lem do ró znicowej kalo- rymetrii skaningowej 2910 oraz oprogramowaniem do modulowanej DSC, wersja 1.1 A. Parametry analizy by ly nast epuj ace: ci ezar próbki: 2,28 mg, umieszczona w przykrytym, gladkim naczyniu alumi- niowym; szybko sc ogrzewania: temperatura pokojowa do 150°C, 5°C/minut e, w strumieniu azotu. P r z y k l a d 1 Wytwarzanie bezpostaciowego ritonawiru I form e krystaliczn a polimorficzn a ritonawiru (100 g) stopiono w temperaturze 125°C przez ogrzewanie. Stopion a substancj e utrzymywano w temperaturze 125°C przez 3 godziny i nast epnie szybko och lodzono przez umieszczenie pojemnika zawieraj acego stopion a substancj e w kolbie De- war'a zawieraj acej ciek ly azot. Uzyskan a substancj e szklist a zmielono stosuj ac mo zdzierz| i t luczek,PL 203 441 B1 12 uzyskuj ac bezpostaciowy ritonawir (100 g). Analiza metod a proszkowej dyfrakcji promieni rentgenow- skich potwierdzi la, ze produkt by l bezpostaciowy. Analiz a metod a ró znicowej kalorymetrii skaningowej okre slono, ze punkt przemiany substancji szklistej by l od oko lo 45°C do oko lo 49°C. (Zmierzono po- cz atek w temperaturze 45,4°C i zako nczenie w temperaturze 49,08°C, z punktem srodkowym w 48,99°C). P r z y k l a d 2 Wytwarzanie krystalicznego ritonawiru (forma II) Bezpostaciowy ritonawir (40,0 g) rozpuszczono we wrz acym bezwodnym etanolu (100 ml). Po ozi ebieniu tego roztworu do temperatury pokojowej, otrzymano nasycony roztwór. Po odstaniu przez noc w temperaturze pokojowej, uzyskane cia lo sta le wydzielono z mieszaniny przez filtracj e i osuszo- no na powietrzu, uzyskuj ac form e II (w przybli zeniu 24,0 g). P r z y k l a d 3 Wytwarzanie (2S)-N-((IS)-1-benzylo-2-((4S,5S)-4-benzylo-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)etylo)-2- -((((2-izopropylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo)amino)karbonylo)amino)-3-metylo-butanoamidu P r z y k l a d 3a Wytwarzanie (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloksykarbonyloamino-3-fenylopropylo)-4-benzylo-1,3-oksazo- lidyn-2-onu Bursztynian (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroksy-5-t-butylo-oksykarbonyloamino-1,6-difenyloheksanu (30 g, 63 mmole; wed lug opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5654466), chlorowodorek ((5-tiazo- lilo)metylo)-(4-nitrofenylo)w eglanu (22,2 g; wed lug opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5597926) i wodorow eglan sodu (16,2 g) zmieszano z 300 ml wody i 300 ml octanu etylu i mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez oko lo 30 minut. Nast epnie warstw e organiczn a oddzielono i ogrze- wano w temperaturze oko lo 60°C przez 12 godzin, po czym mieszano w temperaturze 20-25°C przez 6 godzin. Dodano 3 ml wodorotlenku amonu (29% amoniaku w wodzie) i mieszanin e mieszano przez 1,5 godziny. Uzyskan a mieszanin e przemyto 4 x 200 ml 10% wodnego roztworu w eglanu potasu i warstw e organiczn a oddzielono i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac olej. Olej zawie- szono w oko lo 250 ml heptanu. Heptan odparowano pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac zó lte cia lo sta le. Zó lte cia lo sta le rozpuszczono w 300 ml THF i dodano 25 ml 10% wodnego roztworu wo- dorotlenku sodu. Po wymieszaniu przez oko lo 3 godziny, warto sc pH mieszaniny uregulowano do 7 dodaj ac 4N HCl (oko lo 16 ml). THF odparowano pod zmniejszonym ci snieniem w celu pozostawienia wodnej pozosta lo sci, do której dodano 300 ml wody destylowanej. Po wymieszaniu tej mieszaniny, uzyskano zawiesin e drobnych cz astek sta lych. Cia lo sta le zebrano przez filtracj e i ods aczone cia lo stale przemyto wod a (1400 ml) w kilku porcjach, uzyskuj ac po zadany produkt. P r z y k l a d 3b Wytwarzanie (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylopropylo)-4-benzylo-1,3-oksazolidyn-2-onu Surowy, wilgotny produkt uzyskany wed lug przyk ladu 3a przeprowadzono w zawiesin e w 1N HCl (192 ml) i zawiesin e ogrzano do temperatury 70°C z mieszaniem. Po 1 godzinie dodano THF (100 ml) i mieszanie kontynuowano przez 4 godziny w temperaturze 65°C. Nast epnie mieszanin e pozostawio- no do och lodzenia do temperatury 20-25°C i mieszano przez noc w temperaturze 20-25°C. THF usu- ni eto przez odparowanie pod zmniejszonym ci snieniem i uzyskany wodny roztwór och lodzono do temperatury oko lo 5°C, wywo luj ac wytr acanie pewnej ilo sci osadu. Warto sc pH wodnej mieszaniny uregulowano do 7 dodaj ac 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu (oko lo 18,3 g). Uzyskan a miesza- nin e ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) w temperaturze oko lo 15°C. Polaczone ekstrakty orga- niczne przemyto 100 ml solanki i warstw e organiczn a oddzielono i zmieszano z siarczanem sodu (51 g) i Darco G-60 (3 g). T e mieszanin e ogrzewano na gor acej p lytce przez 1 godzin e, w temperaturze 45°C. Nast epnie gor ac a mieszanin e przes aczono poprzez warstw e ziemi okrzemkowej i placek filtra- cyjny przemyto octanem etylu (100 ml). Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac oleju. Olej ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu (300 ml) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskany olej osuszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskuj ac po zadany produkt (18,4 g) w postaci szklistego syropu. P r z y k l a d 3c Wytwarzanie (2S)-N-((1S)-1-benzylo-2-((4S,5S)-4-benzylo-2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylo)etylo)- -2-((((2-izopropylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo)amino)karbonylo)amino)-3-metylo-butanoamidu N-((N-metylo-N((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)-karbonylo)-L-walin e (10,6 g, 33,9 mmola; wed lug opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 5539122 i mi edzynarodowego zg loszenia patentowego nr WO98/00410), produkt uzyskany wed lug przyk ladu 3b (10,0 g, 32,2 mmola) i 1-hydroksy-benzotriazolPL 203 441 B1 13 (5,2 g, 34 mmole) rozpuszczono w THF (200 ml). Nast epnie do mieszaniny THF dodano 1,3-dicyklo- heksylokarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmole) i mieszanin e mieszano w temperaturze 22°C przez 4 godzi- ny. Dodano kwas cytrynowy (25 ml 10% wodnego roztworu) i mieszanie prowadzono jeszcze przez 30 mi- nut. Nast epnie THF odparowano pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego (175 ml). W celu przyspieszenia roz- dzielania warstw dodano NaCl (5 g). Warstw e organiczn a przemyto kolejno 10% wodnym roztworem w eglanu sodu (2 x 200 ml) i wod a (200 ml). Nast epnie warstw e organiczn a osuszono nad siarczanem sodu (20 g), przes aczono i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskany produkt (20,7 g pianki) rozpuszczono w gor acym octanie etylu (150 ml), po czym dodano heptan (75 ml). Po ozi ebieniu do- dano kolejne 75 ml heptanu i mieszanin e ogrzano do temperatury wrzenia. Po ozi ebieniu do tempera- tury pokojowej, nie utworzy l si e osad. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ci snieniem i pozosta lo sc ponownie rozpuszczono w mieszaninie 200 ml octanu etylu/100 ml heptanu. Ma la ilo sc stalej substancji nierozpuszczonej usuni eto przez filtracj e. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci- snieniem i pozosta lo sc rozpuszczono w mieszaninie 100 ml octanu etylu/50 ml heptanu, uzyskuj ac klarowny roztwór. Roztwór och lodzono do temperatury -10°C i utworzy l si e bia ly osad. Mieszanin e pozostawiono do odstania w temperaturze -15°C przez 24 godziny. Uzyskane cia lo sta le zebrano przez filtracj e, przemyto mieszanin a octan etylu/heptan 1:1 (2 x 24 ml) i osuszono w piecu pró zniowym w temperaturze 55°C, uzyskuj ac po zadany produkt w postaci be zowego cia la sta lego (16,4 g). P r z y k l a d 4 Wytwarzanie krystalicznego ritonawiru (forma II) Do roztworu 1,595 g formy I ritonawiru w 10 ml 50% etanolu dodano w przybli zeniu 50 mikrogra- mów produktu wed lug przyk ladu 3c. T e mieszanin e pozostawiono do odstania w temperaturze oko lo 5°C przez 24 godziny. Uzyskane kryszta ly wydzielono przez filtracj e poprzez filtr nylonowy 0,45 mikrona i osuszono na powietrzu, uzyskuj ac form e II ritonawiru. P r z y k l a d 5 Alternatywny sposób wytwarzania krystalicznego ritonawiru (forma II) Do ritonawiru (forma I lub mieszanina formy I i formy II) w naczyniu reakcyjnym dodano octan etylu (6,0 l/kg ritonawiru). Mieszanin e mieszano i ogrzewano w temperaturze 70°C a z do rozpuszczenia wszyst- kich cz esci sta lych. Roztwór przes aczono (wykorzystuj ac pomp e wirow a i wk lad filtracyjny 5 x 20 cali maj a- cy porowato sc 1,2 mikrona) i przes acz pozostawiono do och lodzenia do temperatury 52°C z szybko sci a 2-10°C/godzin e. Do tego roztworu dodano nasiona kryszta lów formy II ritonawiru (oko lo 1,25 g nasion kryszta lów formy II/kg ritonawiru) i mieszanin e mieszano w temperaturze 52°C przez nie mniej ni z 1 godzi- n e z szybko sci a mieszania 15 obrotów na minut e. Nast epnie mieszanin e pozostawiono do och lodzenia do temperatury 40°C z szybko sci a 10°C/godzin e. Dodano heptan (2,8 l/kg ritonawiru) z szybko sci a 7 l/minut e, mieszaj ac. Mieszanin e pozostawiono do och lodzenia do temperatury 25°C z szybko sci a 10°C/godzin e, mieszaj ac. Nast epnie mieszanin e mieszano przez nie mniej ni z 12 godzin w temperaturze 25°C. Produkt wydzielono przez filtracj e, stosuj ac wirówk e typu Heinkel (czas pracy w przybli zeniu 16 godzin). Produkt suszono w temperaturze 55°C pod zmniejszonym ci snieniem (50 mm Hg) przez 16-25 godzin, uzyskuj ac posta c krystaliczn a II ritonawiru. P r z y k l a d 6 Wytwarzanie bezpostaciowego ritonawiru Form e I ritonawiru (40 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml). Ten roztwór powoli dodano w ci agu 15 minut do okr ag lodennej kolby zaopatrzonej w mieszad lo wprowadzone od góry i zawiera- jacej heksany (3,5 1). Uzyskan a zawiesin e mieszano przez 10 minut. Osad przes aczono i osuszono w temperaturze pokojowej, w piecu pró zniowym, z wytworzeniem bezpostaciowego ritonawiru (40 g). P r z y k l a d 7 Wytwarzanie bezpostaciowego ritonawiru Form e I ritonawiru (5 g) rozpuszczono w metanolu (8 ml). Ten roztwór powoli dodano do okr ag lo- dennej kolby zaopatrzonej w mieszad lo wprowadzone od góry i zawieraj acej wod e destylowan a (2 l), utrzymuj ac temperatur e wewn etrzn a blisko 0°C. Uzyskane cia lo sta le przes aczono, uzyskuj ac lepkie cia lo sta le, które osuszono w piecu pró zniowym, uzyskuj ac bezpostaciowy ritonawir (2,5 g). P r z y k l a d 8 Porównanie rozpuszczalnosci Do swiadczenia nad rozpuszczalno scia przeprowadzono dla formy I i formy II ritonawiru w ró z- nych o srodkach preparatów. Dane przedstawiono w fig. 3-7.PL 203 441 B1 14 W poni zszych tablicach 1 i 2 zilustrowano kompozycj e farmaceutyczn a bez wody. W przyk la- dach 9 i 10 zilustrowano kompozycj e farmaceutyczn a z wod a. T a b l i c a 1. Sk lad preparatów T-1 i T-2. Sk ladniki T-1 T-2 mg/g mg/kapsu lk e mg/g mg/kapsu lk e Ritonawir 200,0 200,0 200,0 200,0 Alkohol bezwodny, USP 100,0 100,0 100,0 100,0 Kwas oleinowy, NF 650,0 650,0 600,0 600,0 Polioksylowany 35 olej rycynowy (Cremophor EL®) 50,0 50,0 100,0 100,0 BHT 0,01 0,01 0,01 0,01 T a b l i c a 2. Sk lad preparatu T-1B. Sk ladniki T-1b mg/g mg/kapsu lk e Ritonawir 200,0 200,0 Alkohol bezwodny, USP 120,0 120,0 Kwas oleinowy, NF 619,5 619,5 Polioksylowany 35 olej rycynowy 60,0 60,0 (Cremophor EL®) BHT 0,5 0,5 P r z y k l a d 9 Wytwarzanie mi ekkich kapsu lek zelatynowych Norvir® (100 mg) Poni zszy protokó l zastosowano do wytworzenia 1000 mi ekkich kapsu lek zelatynowych: Zawarto sc mg/kaspulk e Nazwa Ilosc (g) Q.S. Azot, NF Q.S. 118,0 Etanol bezwodny, USP, 50% 118,0 2,0 Etanol bezwodny, USP, 50% 2,0 0,25 Butylowany hydroksytoluen, NF 0,25 704,75 Kwas oleinowy, NF 704,75 100,0 Ritonawir 100,0 10,0 Woda oczyszczona, USP (destylowana 10,0 60,0 Polioksylowany 35 olej rycynowy, NF 60,0 5,000 Kwas oleinowy, NF 5,000 Mieszalnik i odpowiedni pojemnik przedmuchano strumieniem azotu. Odwa zono 118,0 g etano- lu, umieszczono w strumieniu azotu i przechowano do pó zniejszego zastosowania. Nast epnie odwa- zono drug a próbk e etanolu (2 g) i mieszano z 0,25 g butylowanego hydroksytoluenu a z do sklarowa- nia. Mieszanin e umieszczono w strumieniu azotu i pozostawiono. G lówny mieszalnik ogrzano do tem- peratury 28°C (nie przekraczaj ac 30°C). Nast epnie do mieszalnika wprowadzono 704,75 g kwasu oleinowego, a nast epnie do kwasu oleinowego dodano 100,0 g ritonawiru, mieszaj ac. Nast epnie do mieszalnika dodano mieszanin e etanol/butylowany hydroksytoluen, po czym uprzednio odmierzonego 118,0 g etanolu i mieszano przez co najmniej 10 minut. Nast epnie do zbiornika wprowadzono 10 g wody i mieszano a z do sklarowania roztworu (przez nie mniej ni z 30 minut). Ritonawir zebrano ze scian zbior- nika i mieszano przez nie mniej ni z dodatkowe 30 minut. Do zbiornika wprowadzono 60,0 g polioksylo- wanego 35 oleju rycynowego i mieszano a z do uzyskania haomogeniczno sci. Roztwór przechowywanoPL 203 441 B1 15 w temperaturze 2-8°C a z do kapsu lkowania. Do ka zdej mi ekkiej kapsu lki zelatynowej wprowadzono 1,0 g roztworu (forma: pod luzna 18 [18BE]; zel: 005L2DDXHB-EP; barwniki zelu: White 920P). Na- st epnie mi ekkie kapsu lki zelatynowe osuszono i przechowywano w temperaturze 2-8°C. P r z y k l a d 10 Wytwarzanie mi ekkich kapsu lek zelatynowych ABT-378/Norvir® (133,3/33,3 mg) Poni zszy protokó l zastosowano do wytworzenia 1000 mi ekkich kapsu lek zelatynowych: Zawarto sc (mg/kapsu lk e) Nazwa Ilosc (g) Q.S. Azot, NF Q. S. 578,6 Kwas oleinowy, NF 578,6 33,3 Ritonawir 33,3 64,1 Glikol propylenowi, USP 64,1 4,3 Woda oczyszczona, USP, (destylowana) 4,3 133,3 ABT-378 133,3 10,0 Kwas oleinowy, NF 10,0 21,4 Polioksylowany 35 olej rycynowy, NF 21,4 10,0 Kwas oleinowy, NF 10,0 Mieszalnik i odpowiedni pojemnik przedmuchano strumieniem azotu. Nast epnie 578,6 g kwasu oleinowego wprowadzono do mieszalnika. Mieszalnik ogrzano do temperatury 28°C (nie przekracza- jac 31°C) i rozpocz eto mieszanie. Nast epnie do kwasu oleinowego dodano 33,3 g ritonawiru, miesza- jac. Glikol propylenowy i wod e dodano do mieszalnika i mieszanie prowadzono jeszcze a z do sklaro- wania roztworu. Nast epnie dodano 133,3 g ABT-378 do mieszalnika i mieszanie kontynuowano. Na- st epnie do zbiornika wprowadzono 10 g kwasu oleinowego i mieszano a z do sklarowania roztworu. Do mieszalnika dodano 21,4 g polioksylowanego 35 oleju rycynowego, NF i mieszanie kontynuowano, po czym dodano 10 g kwasu oleinowego, NF. Pobrano próbk e i roztwór przechowywano w temperaturze 2-8°C a z do kapsu lkowania. Do ka zdej mi ekkiej kapsu lki zelatynowej wprowadzono 0,855 g (+/- 3%) roztworu (matryca: 12BF; zel: LI.25DDXHBHM-EP; barwnik zelu: Orange 419T-EP). Nast epnie mi ek- kie kapsu lki zelatynowe zanalizowano i przechowywano w temperaturze 2-8°C. P r z y k l a d 11 Protokó l badania biodost epno sci doustnej Na noc przed podaniem leku psy (rasy beagle, samce i samice, o wadze 7-14 kg) pozostawiono bez po zywienia dawkowanie, ale ze swobodnym dost epem do wody. Ka zdy pies otrzyma l dawk e 100 µg/kg podskórnie histaminy w przybli zeniu 30 minut przed podaniem leku. Ka zdy pies otrzyma l jednostkow a posta c dawkowania odpowiadaj ac a dawce leku 5 mg/kg. Po leku podano w przybli zeniu 10 mililitrów wody. Od ka zdego zwierz ecia pobrano próbki krwi przed podaniem leku i 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzin po podaniu leku. Osocze oddzielono od krwinek czerwonych przez odwirowanie i zamro zono (-30°C) a z do momentu analizy. St ezenia macierzystego leku okre slono metod a HPLC w odwrotnym uk ladzie faz z detekcj a UV po ekstrakcji typu ciecz-ciecz próbki osocza. Powierzchni e leku macierzystego pod krzyw a obliczono metod a trapezów w funkcji czasu trwania badania. Bezwzgl edn a biodost epno sc ka zdej badanej kompozycji obliczono przez porównanie po- wierzchni pod krzyw a po doustnym podaniu leku z uzyskan a z pojedynczej dawki podanej do zylnie. Ka zd a kapsu lk e lub kompozycj e kapsu lki oceniano na grupie sk ladaj acej si e co najmniej z sze sciu psów; dla ka zdej grupy psów warto sci u sredniono. PL PL

Claims (19)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca rozpuszczony zwi azek hamuj acy proteaz e HIV, a tak ze kombinacj e rozpuszczonych zwi azków hamuj acych proteaz e HIV lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych) soli, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny, obejmuj acy srednioPL 203 441 B1 16 i/lub d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy lub ich mieszanin e oraz glikol propylenowy, oraz korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant, znamienna tym, ze zawiera wod e w ilo sci mniejszej od 3,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.

2. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino-2- -(N-((5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir).

3. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze kombinacj a zwi azków hamuj acych prote- az e HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonylo)-L- -walinylo)amino-2-(N-((5-tiazolilo)metoksykarbonylo)-amino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir) i (2S, 3S, 5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(25-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3- -metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan (ABT-378).

4. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azek hamuj acy proteaz e HIV lub kom- binacja zwi azków hamuj acych proteaz e HIV s a wybrane z grupy obejmuj acej: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino- -2-(N-((5-tiazolilo)metoksykarbonyloamino)-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir); (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)-metylo)amino)karbonyloamino-1,6- -difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir) i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksy-acetylo)-amino-3-hydroksy- -5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan; N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)fenylometylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)- -N'-(t-butylokarboksyamido)piperazynylo))pentanoamid (indinawir); N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]- amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (sachinawir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)fenylometylo-heksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolino- -4-yloamid; 1-naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4- -t-butyloamid; 5-izochinolinoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S/3S)-3-amino-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno- -4-t-butyloamid; [1S-[1R-(R-),2S*])-N 1 -[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy- -1-(fenylometylo)-propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid; (S)-tetrahydrofurano-3-ylo(2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylo- butano-2-ylo karbaminian (VX-478); 4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-bis(4-(hydroksymetylo)benzylo)-1,3-diazepano-2-on (DMP-323); 1,3-bis(3-aminobenzylo)-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazepano-2-on (DMP-450); (3S,4aS,8aS)-N-tert-butylo-2-((2R,3R)-2-hydroksy-3-(3-hydroksy-2-metylobenzamido)-4-(fenylotio)- -butylo)dekahydroisochinolino-3-karboksyamid (AG1343, nelfinawir); 2-(4-((2S,3R)-3-hydroksy-4-((2R,3S)-2-hydroksy-3-(tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylobutyloamino)- -2-(tert-butoksykarbonyloamino)butylo)fenoksy)-1-morfolinoetanon (BMS 186,313); (S)-N-((2S,3R)-4-(3-tert-butylo-1-izopentyloureido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo)-3,3-dimetylo-2- -(2-(metyloamino)acetamido)butanoamid (SC-55389a); N-(1-((2S,3R)-4-((2S,4R)-2-(tert-butylokarboamoilo)-4-(pirydyno-3-yl-metylotio)piperydyno-1-yl)-3- -hydroksy-1-fenylobutano-2-yl-amino)-3-metylo-1-oksobutano-2-yl)chinolino-2-karboksyamid (Bila 1906 BS); i N-(3-((R)-1-((R)-4-hydroksy-2-okso-6-fenoetylo-6-propylo-5,6-dihydro-2H-pirano-3-yl)propylo)phenylo)- -5-(trifluorometylo)pirydyno-2-sulfonamid (U-140690, tipranawir), lub ich farmaceutycznie dopuszczaln a sól.

5. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze srednio i/lub d lugo la ncuchowym kwasem t luszczowym jest kwas oleinowy.

6. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze jako surfaktant zawiera polioksylowany 35 olej rycynowy.

7. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze roztwór jest zamkni ety w twardej kapsu lce zelatynowej lub w miekkiej kapsu lce zelatynowej.

8. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera rozpuszczalnik obejmuj acy far- maceutycznie dopuszczalny d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy w ilo sci od oko lo 40% do okolo 75% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 3% do oko lo 12% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, i wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.PL 203 441 B1 17

9. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera rozpuszczalnik obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 40% do oko lo 75% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 3% do oko lo 12% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, i wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.

10. Kompozycja wed lug zastrz. 9, znamienna tym, ze zwi azek hamuj acy proteaz e HIV wybrany jest z grupy obejmuj acej: (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonyloamino-1,6- -difenylo-3-hydroksyheksan (ritonawir); (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonyloamino-1,6- -difenylo-3-hydroksyhek-san (ritonawir) i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy- -5-[2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)-3-metylobutanoilo]amino-1,6-difenyloheksan; N-(2(R)-hydroksy-1(S)-indanylo)-2(R)fenyloraetylo-4(S)-hydroksy-5-(1-(4-(3-pirydylometylo)-2(S)- -N'-(t-butylo-karboksyamido)piperazynylo))pentanoamid (indinawir); N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-[2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginylo]- amino]butylo]-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksyamid (sachinawir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)fenylometylo-eksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4- -yloamid; 1-naftoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2-ydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno-4-t- -butyloamid; 5-izochinolinoksyacetylo-beta-metylotio-Ala-(2S,3S)-3-ami-D-2-hydroksy-4-butanoilo-1,3-tiazolidyno- -4-1-butyloamid; [1S-[1R-(R-),2S*])-N'[3-[[[(1,1-dimetyloetylo)amino]-karbonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy- -1-(fenylometylo)propylo]-2-[(2-chinolinylokarbonylo)amino]butanodiamid; (S)-tetrahydrofurano-3-ylo(2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylo- butano-2-ylo karbaminian (VX-478); 4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-bis(4-(hydroksymetylo)benzylo)-1,3-diazepano-2-on (DMP-323); 1,3-bis(3-aminobenzylo)-4,7-dibenzylo-5,6-dihydroksy-1,3-diazepano-2-on (DMP-450); (3S,4aS,8aS)-N-tert-butylo-2-((2R,3R)-2-hydroksy-3-(3-hydroksy-2-metylobenzamido)-4-(fenylotio)- butylo)dekahydro-isochinolino-3-karboksyamid (AG1343, nelfinawir); 2-(4-((2S,3R)-3-hydroksy-4-((2R,3S)-2-hydroksy-3-(tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylobutylo- amino)-2-(tert-buto-ksykarbonyloamino)butylo)fenoksy)-1-morfolinoetanon (BMS 186,313); (S)-N-((2S,3R)-4-(3-tert-butylo-1-izopentyloureido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo)-3,3-dimetylo- 2-(2-(metyloamino)acetamido)butanoamid (SC-55389a); N-(1-((2S,3R)-4-((2S,4R)-2-(tert-butylokarboamoilo)-4-(pirydyno-3-yl-metylotio)piperydyno-1-yl)-3- -hydroksy-1-fenylobutano-2-yl-amino)-3-metylo-1-oksobutano-2-yl)chinolino-2-karboksyamid (Bila 1906 BS); i N-(3-((R)-1-((R)-4-hydroksy-2-okso-6-fenoetylo-6-propylo-5,6-dihydro-2H-pirano-3-yl)propylo)- phenylo)-5-(trifluorometylo)pirydyno-2-sulfonamid (U-140690, tipranawir), lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól.

11. Kompozycja wed lug zastrz. 9, znamienna tym, ze zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV jest ri- tonawir, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymid-2-onylo)- 3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksan, indinawir, sachinawir, nelfinawir, lub (S)-tetrahydrofurano-3- -ylo(2S,3R)-4-(4-amino-N-isobutylo-fenylosulfonamido)-3-hydroksy-1-fenylobutano-2-ylo karbami- nian (VX-478).

12. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwi azkiem hamuj acym proteaz e HIV jest ritonawir lub kombinacja ritonawiru i innego zwi azku hamuj acego proteaz e UV.

13. Kompozycja wed lug zastrz. 12, znamienna tym, ze jest roztworem zamkni etym w mi ekkiej elastycznej kapsu lce zelatynowej (SEC).

14. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6- -dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido-2-nylo)-3-metylobutanoilo)- amino-1,6-difenyloheksan w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 15% do oko lo 99% wagowych i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 15% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.PL 203 441 B1 18

15. Kompozycja wed lug zastrz. 14, znamienna tym, ze zawiera ritonawir i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dime- tylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido-2-onylo)-3-metylo-butanoilo)amino-1,6- difenyloheksan (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roz- tworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 70% do oko lo 75% i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 8% wagowych w stosunku do ca lkowi- tej ilo sci roztworu, oraz wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 1,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.

16. Kompozycja wed lug zastrz. 15, znamienna tym, ze obejmuje roztwór zamkni ety w mi ekkiej elastycznej kapsu lce zelatynowej (SEC).

17. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze jest roztworem zawieraj acym kombinacj e ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido- -2-onylo)-3-metylo-butanoilo)-amino-1,6-difenyloheksanu (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczal- nik organiczny obejmuj acy farmaceutycznie dopuszczalny d lugo la ncuchowy kwas t luszczowy w ilo sci od okolo 30% do oko lo 75% wagowych i glikol propylenowy w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 15% wago- wych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 3,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz farmaceutycznie dopuszczalny surfaktant w ilo sci od 0% do okolo 20% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.

18. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze jest roztworem zawieraj acym kombinacj e ritonawiru i (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetylofenoksyacetylo)-amino-3-hydroksy-5-(2S-(1-tetrahydropirymido- -2-onylo)-3-metylobutanoilo)amino-1,6-difenyloheksanu (ABT-378) w ilo sci od oko lo 1% do oko lo 45% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik organiczny obejmuj acy kwas oleinowy w ilo sci od oko lo 30% do oko lo 75% wagowych i glikol propyle- nowy w ilo sci od ko lo 1% do oko lo 8% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, wod e w ilo sci od oko lo 0,4% do oko lo 3,5% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu, oraz poli- oksylowany 35 olej rycynowy w ilo sci od 0% do oko lo 20% wagowych w stosunku do ca lkowitej ilo sci roztworu.

19. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 17 albo 18, znamienna tym, ze roztwór jest zamkni ety w mi ekkiej elastycznej kapsu lce zelatynowej lub w twardej kapsu lce zelatynowej.PL 203 441 B1 19 RysunkiPL 203 441 B1 20PL 203 441 B1 21PL 203 441 B1 22PL 203 441 B1 23PL 203 441 B1 24PL 203 441 B1 25PL 203 441 B1 26PL 203 441 B1 27PL 203 441 B1 28 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 z l. PL PL