HU205713B - Process for producing pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU205713B
HU205713B HU896123A HU612389A HU205713B HU 205713 B HU205713 B HU 205713B HU 896123 A HU896123 A HU 896123A HU 612389 A HU612389 A HU 612389A HU 205713 B HU205713 B HU 205713B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
component
absorption
ceftriaxone
carboxylic acid
process according
Prior art date
Application number
HU896123A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT52374A (en
HU896123D0 (en
Inventor
Maria Oksana Bachynsky
Martin Howard Infeld
Navnit Shah
Joel Unowsky
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU896123D0 publication Critical patent/HU896123D0/hu
Publication of HUT52374A publication Critical patent/HUT52374A/hu
Publication of HU205713B publication Critical patent/HU205713B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként az alábbi antibiotikumok valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására'
Carumonam,
Cefamandol,
Cefazolin,
Cefoxitin,
Cefotetan (más néven: Cefotan),
Gentamicin,
Mezlocillin,
Moxalactam,
Penicillin G,
Ceftriaxon, vagy Vancomycin (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-2-acetamido]-3-(azido-metil-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav (E)-2-(izobutoxikarbonil)-2-pentenil-észter, oly módon, hogy a) valamely, a fentiekben meghatározott vegyületet, és bi) elsőkomponensként valamely 6-18 szénatomos alkohol és 200-1500 molekulatömegú polioxi-etilénglikol (PEG) éterét, és b2) második komponensként b2_i) valamely 200-1500 molekulatömegú polioxietilénglikol 6-18 szénatomos karbonsav-gbcerid-észterét, vagy b2-2) valamely 6-18 szénatomos karbonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, vagy bw) két vagy több 6-18 szénatomos karbonsavból, glicerinből és valamely 200-1500 molekulatömegú polioxi-etilénglikolból képezett észtert összekeverünk, mimeUett bijtl^-i) vagy b2.2) vagy b2_3) komponensek tömegaránya 1:50-50:1 és orális adagolási formák esetében az a: (bi+tk) komponensek tömegaránya 10-500:50-1000 és rektális adagolási formák esetén az a: (bi+b2) komponensek tömegaránya 10-3000:50-1500; és az ily módon kapott kétkomponensű felszívódást erősítő rendszerhez kívánt esetben inért gyógyászati hordozóanyagot adunk, és a keveréket galenikus formára hozzuk.
A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények kívánt esetben inért gyógyászati hordozóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítményekben hatóanyagokként szereplő antibiotikumok ismert módon előállított vegyületek. A nemzetközi szabad névvel jelölt cefem és penem antibiotikumok kémiai neve a következő:
Carumonam: {2S-[2a,3a(Z)j }-{([2-{(2-[{(aminokarbonil)-oxi}-metil]-4-oxo-l-szulfo-3azetidinil)-mino }-l-(2-amino-4-tiazolÍl)2-oxo-etilidén]-amino)-oxi }-ecetsav
Cefamandol: 7-[(hidroxi-fenil-acetil)-amino]-3-{[(lmetil-lH-íetrazol-5-il)-tio]-metil}-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav
Cefazolin: (6R-transz)-3-{[(5-metil-l,3,4-tiadíazol2-il)-tio]-metil}-8-oxo-7-[(lH-tetrazoll-il-acetil)-amino]-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
Cefotetan (más néven: Cefotan): [6R-(6a,7a]-7({[4-(2-amino-l-karboxi-2-oxo-etilidén)-l,3-ditietan-2-il]-kaibonil}-amíno)7-metoxi-3-{[(l-metil-lH-tetozol-5-il)tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
Cefoxitin: 3-{[(amino-karbonil)-oxi]-metil}-7metoxi-8-oxo-7-[(2-tienil-acetil)amino]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav
Mezlocillin: 3,3-dűnetil-6-{[({[3-(metiIszulfonil)-2oxo-1-imidazolidinil]-karbonil}-amino)fenil-acetil]-amino}-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav
Moxalactam: 7-{[2-karboxi-2-(4-hidroxi-fenil)-acetil]amino }-7-metoxi-3-{[(l-metil-lHtetrazol-5-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-oxa-laza-bicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav
Ceftriaxon: {6Ε-[6α,7β(Ζ)]}-7-{[2-(2-Ηπιΐηο-4tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetil]amino }-8-oxo-3-{[(l ,2,5,6-tetrahidro-2metil-5,6-dioxo-l,2,4-triazin-3-il)-tio]metil}-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav
Penicillin G: 2S-(2a,5a,63)]-3,3-dimetil-7-oxo-6[(fenil-acetil)-aniino]-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav
A leírásban használt „polioxi-etilénglikol-6-18 szénatomszámű karbonsav-glicerid-észter” kifejezés polioxi-etilénglikol (vagy valamely polimerizálható előterméke, pl. etilén-oxid) valamely 6-18 szénatomos karbonsavval és glicerinnel vagy valamely 6-18 szénatomos karbonsav-gliceriddel vagy -gliceridekkel egyidejűleg lejátszódó reakciójakor keletkező reakciótermékekre vonatkozik. A fenti temékek tipikus képviselői a következő anyagok: polioxi-etiléngÚkol-Cg-is-karbonsav-glicerid-észterek keverékei, pl. PEG-glicerin-kaprát, PEG-glicerin-kaprilát vagy PEG-glicerin- kaprilát/kaprát; polioxi-etilénglikoI-Gt-is-karbonsav- észterek, pl. PEG-kaprát, PEG-kaprilát vagy PEG-kaprilát/kaprát; és gliceril-Cs-is-karbonsav-észterek, pl. gliceril-mono-, -di- vagy -trikaprilát, gliceril-mono-, -divagy -trikaprát vagy gliceril-mono-, di- vagy trikaprilát/kaprát.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerint előállított felszívódás erősítő rendszer fokozza antibakteriális hatású vegyületek felszívódását a nyálkahártyán keresztül és a véráramban. Találmányunk segítségével fokozzuk olyan antibakteriális hatású vegyületek felszívódását és egyidejűleg biológiai értékesíthetőségét, amelyek felszívódásjavító adalék beadása nélkül parenterálistól eltérő adagolási mód esetén csupán rosszul vagy egyáltalán nem szívódnának fel számottevőmértékben. Találmányunk különös jelentősége, hogy a fenti vegyületek többfajta adagolási formájának előállítását és felhasználását teszi lehetővé. A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények tehát olyan antibakteriális hatású vegyületek felszívódását és biológiai ér2
HU 205 713 Β tékesíthetőségét segítik elő, amelyek különben a nyálkahártyaszöveteken keresztül csupán mérsékelten szívódnának fel. Találmányunk a fenti gyógyászati hatóanyagok hatékonyságát erősíti.
A találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények minden orális vagy rektális adagolásra alkalmas kikészítési formára vonatkoznak. Találmányunk tehát minden olyan orálisan és rektálisan adagolható gyógyászati készítmény előállítására kiterjed, amely valamely antibakteriális hatású vegyület hatásos mennyiségét és a találmányunk szerinti felszívódáserősítő rendszert tartalmazza, adott esetben inért hordozóanyagokkal és gyógyászati segédanyagokkal együtt vagy azok nélkül.
A leírásban használt „antibakteriális” és „antibiotikus” kifejezések egymással felcserélhetek és valamely mikroorganizmus anyagcseretermékeként, szintetikus úton vagy mikrobás és kémiai eljárások (félszintetikus) kombinációjával kapott, baktericid vagy bakteriosztatikus hatású vegyületekre vonatkoznak.
Találmányunk legfontosabb alkalmazási területe olyan antibiotikumok felszívódásának és biológiai értékesíthetőségének javítása, amelyek mind ez ideig túlnyomórészt csak injekció vagy infúzió útján voltak hatékonyan adagolhatók, minthogy más adagolási mód esetében csak rosszul vagy egyáltalán nem szívódtak fel.
Az antibiotikumok, gyógyászatílag alkalmas sóik, észtereik és hidrátjaik különösen előnyös képviselői az alábbiak:
Ceftriaxon, a 4 327 210 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cephalosporin;
Carumonam, a 73 061 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett monociklikus β-laktám;
Cefamandol, a 3 641 021 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cephalosporin;
Mezlocillin, a 3 974 142 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett penicillin;
Cefazolin, a 3 156 997 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett cephalosporin.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekben előnyösen alkalmazható βlaktám-antibiotikumok közé tartozik továbbá az A2 0318767 sz. európai közrebocsátási iratban leírt (E)-2(izobutoxi-karbonil)-2-pentenil-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(azi do-metil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxilát.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható felszívódás erősítő rendszer bi komponense valamely alkohol (előnyösen aciklikus 6-18 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanol) és polioxi-etilénglikol észterezésekor nyert termék. A bi komponens előállításánál előnyösen alkalmazhatók az alábbi alkoholok: η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-decil-, n-dodecil-(lauril-), n-tetradecil- (mirisztil-), n-hexadecil- (cetil-) és n-oktadecil-alkohol. Előnyösen lauril-alkohol alkalmazható.
Polioxi-etilénglikolként kb 200-1500 - különösen előnyösen kb. 400-600 - közepes molekulatömegű terméket alkalmazhatunk
A bi) komponens önmagukban ismert eljárásokkal állítható elő; bi) komponensként különösen előnyösen alkalmazható a Laureth-12 nevű anyag. Kereskedelmi forgalomban beszerezhető termék a Mazer Chemicals Company, Gumee, Illinois cég által gyártott, MACOL LA-12 nevű készítmény.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható felszívódás erősítő rendszer b2_i) komponenseként polietiiénglikol, glicerin és egy vagy több egyenes vagy elágazó láncú 6-18 szénatomos karbonsav (előnyösen egyértékű sav vagy savak) észterezési termékeit alkalmazzuk. A b2_i) komponens alternatív módon etilénoxidnak valamely glicerin-észter és egy vagy több 618 szénatomos karbonsav jelenlétében végrehajtott oligomerizáciőjával vagy polimerizációjával is előállítható (glicerid-észter). A bí-i) komponens továbbá előnyösen állítható elő oly módon, hogy a glicerid-észtert vagy glicerid- észtereket alkoholízis elvégzésére alkalmas körülmények között teljesen előre kialakított polioxi-etilénglikollal hozzuk egyidejűleg reakcióba.
Az alkoholízist előnyösen oly módon hajthatjuk végre, hogy a reakcióedénybe sztöchiometrikus menynyiségű glicerin-zsírsav-észtert vagy zsírsav-észtereket és polietilénglikolt mérünk be. A reakcióedényt lezárjuk és atmoszferikus nyomáson 200 °C-ra melegítjük. A keverést 70 °C-nál indítjuk meg és 12-24 órán át vagy a reakció befejeződéséig folytatjuk. A reakcióedényt ezután lehűlni hagyjuk és a reakcióterméket a reakcióelegyből szűréssel elválasztjuk.
A találmányunk szerinti felszívódás-erősítő rendszerek b2_i) komponense készítésénél az alábbi 6-18 szénatomos telített vagy telítetlen karbonsavakat alkalmazhatjuk: kapronsav, kaprilsav, kaprinsav, laurilsav, mirisztinsav, olajsav, palmitinsav és sztearinsav. Különösen előnyösen alkalmazható kaprinsav és kaprilsav, éspedig akár külön-külön, akár keverék formájában.
A b^i) komponens képzésénél 200-1500, előnyösen 300-600 molekulatömegű polioxi-etilénglikolt alkalmazhatunk.
A b2_i) komponensként különösen előnyösen alkalmazható termékjellemző tulajdonságai az alábbiak:
Organoleptikus tulajdonságok:
Külső megjelenés átlátszó olajszerű folyadék
Szag gyenge
Szín világossárga-sárga
Fizikai és kémiai tulajdonságok:
Savérték
Szulfáthamu Elszappanosítási index Jódindex
Nedvességtartalom Szabad glicerintartalom Monoglicerid-tartalom Sűrűség, [d]sub204 Törésmutató, nsubD20
0,2-0,6 0,05% alatt 85-105 2 alatt 0,05% alatt kb. 2% kb. 6-8% 1,062-1,068 g/ml 1,458-1,462
HU 205 713 Β
A találmányunk szerinti eljárással előállítható felszívódás erősítő rendszerben előnyösen alkalmazható a Gattefosse Corporation, Párizs cég által LABRASOL néven forgalomba hozott PEG-8-kaprilát/kaprát-glicerid-észter és a Dynamit Nobel (Német Szövetségi Köztársaság) cég által SOFTIGEN 767 néven forgalomba hozott PEG-6-kaprilát/kaprát-glicerid-észter.
A találmány szerint előállítható felszívódás-erősítő rendszer b2.2 komponenseként felhasznált 6-18 szénatomos karbonsav vagy sója aciklíkus, egyenes vagy elágazó láncú karbonsavakból származtatható le. E célra pl. kapronsavat, kaprilsavat, kaprinsavat, laurmsavat, mirisztinsavat, olajsavat, palmitinsavat vagy sztearinsavat alkalmazhatunk. Akaprilsav és kaprinsav különösen előnyösnek bizonyult.
A fenti savak sóiként a sav és valamely, gyógyászatílag alkalmas, nem toxikus kationt tartalmazó bázis szokásos módon végrehajtott reakciójával előállított sókat alkalmazhatunk. Általában bármely olyan bázis felhasználható, amely karbonsavakkal sókat képez és melegvérűeknek beadva vagy más módon szervezetükbe juttatva nem idéz elő nemkívánatos fiziológiai folyamatokat. Bázisként pl. alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidok vagy -karbonátok alkalmazhatók (pl. nátrium-hidroxid, kalcium-hidroxid, kálium-karbonát stb.). Különösen előnyösen alkalmazhatók a nátriumsók, elsősorban könnyűhozzáférhetőségük miatt
A találmányunk szerinti eljárással előállítható felszívódás erősítő rendszer b2-a) komponense két vagy több 6-18 szénatomos karbonsav, glicerin és valamely polioxi-etilénglikol keverékéből származtatható le. Savként egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen savak alkalmazhatók. Előnyösen telített karbonsavakat (pl. nhexil-, η-heptil-, n-oktil-, η-decil-, lauril-, mirisztil-, cetilés n-oktadecil-karbonsavat), egyszeresen telítetlen karbonsavakat (pl, olajsavat) vagy kétszeresen telítetlen karbonsavakat (pl. linolénsavat) használhatunk.
Előnyösen alkalmazhatunk növényi olajokban és zsírokban (előnyösen kőkuszdióolajban) előforduló, több 6-18 szénatomos zsírsavat tartalmazó keverékeket. Ezek nagyobb részben telített és kisebb részben telítetlen, legfeljebb 18 szénatomos zsírsavakat tartalmaznak.
A b2_3) komponensben 200-kb. 1500 - előnyösen kb. 300-600 - közepes molekulatömegű polioxi-etilénglikol alkalmazható.
A b2.3) komponens szokásos észterezési módszerekkel állítható elő. E céka előnyösen alkalmazható a Capital City Products, Janesville, Wisconsin cég által ACCONON CON néven forgalomba hozott tennék (PEG-glicerin-kokoát).
A találmányunk szerint előállítható felszívódás-erősítő rendszer két komponensének tömegaránya a legkedvezőbb eredmények elérése céljából változtatható. A bi) komponensnek a b2,i), b2-2) vagy b^) komponenshez viszonyított tömegaránya általában kb. 1:50 és kb. 50:1, előnyösen kb. 1:10 és kb. 10:1, különösen előnyösen kb. 1:4 és kb 4:1 közötti érték.
A találmányunk szerint előállítható felszívódás-erősítő rendszerben lévőb) komponens hatékony mennyisége több tényezőtől függ (különösen a felhasznált antibakteriális vegyület hatáserősségétől és mennyiségétől, valamint a kezelendő beteg életkorától).
Orálisan, adagolható gyógyászati készítmények esetében adagolási egységenként kb. 50-1000 mg, különösen előnyösen kb. 100-kb. 500 mg felszívódás-erősítő rendszert tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazunk. Ezek adagolási egységenként kb. 10500, előnyösen kb. 50-200 mg antibakteriális hatású vegyületet tartalmaznak.
Á rektális alkalmazásra szolgáló gyógyászati készítmények dózisegységenként kb. 50-1500 mg, előnyösen 50-kb. 600 mg felszívődás-erősítőrendszert tartalmaznak. Ezek a készítmények adagolási egységenként kb. 10-3000 mg, előnyösen kb. 100-1500 mg antibakteriális hatású vegyületet tartalmaznak.
A leírásban használt „adagolási egység” kifejezést a szokásos értelemben alkalmazzuk és a hatóanyag megadott mennyiségben történő egyszeri beadagolásához szükséges gyógyszert jelöli. Ezt a hatóanyag-mennyiséget egyetlen pilula, tabletta, kapszula vagy kúp formájában adhatjuk be. Alternatív módon úgy járhatunk el, hogy két vagy több adagolási egységet adunk be a betegnek; ezek együttesen tartalmazzák a megadott hatóanyag-mennyiséget.
Az antibakteriális hatású vegyületet és a felszívódás-erősítő rendszer a) és b) komponensét kívánt esetben valamely hordozóba dolgozhatjuk be. Hordozóként bármely olyan gyógyászatílag alkalmas szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyag felhasználható, amelyben a fenti komponensek oldhatók vagy könnyen eloszlatbatók. így pl. kakaóvajat, polietilénglikolokat, polipropilénglikolokat, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt és félszintetikus anyagokat (pl. Suppocire®, Gattefosse Corp., Párizs) alkalmazhatunk. Előnyösen szilárd hordozóanyagokat használhatunk. Szilárd hordozóanyagként előnyösen alkalmazhatjuk természetes 12-18 szénatomos telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit, különösen előnyösen páros szénatomszámú (Ci2, Cm, Ci6) zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit. Igen előnyösnek? bizonyult a Dynamit Nobel cég „WTTEPSOL” kereskedelmi elnevezésű gyógyászati alapanyaga.
A találmányunk szerint előállítható gyógyászati készítmények az adott szükségleteknek megfelelően kívánt esetben más gyógyászatílag alkalmas hordozóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítményekben adott esetben jelen levő hordozóanyagokat a gyógyszeriparban szokásos mennyiségben alkalmazzuk A hordozóanyag mennyiségének megválasztásánál figyelembe kell venni, hogy a készítmény biztonságosan adagolható legyen.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények orális adagolás esetén előnyösen gyomorsaválló bevonatot tartalmaznak. Ezek szilárd készítmények. Az ilyen készítményeket kemény vagy lágy zselatinkapszulákba tölthetjük. Folyékony készítményeket megfelelő hordozón abszorbeálhatunk és az ily módon képezett szabadonfolyó port vagy
HU 205 713 Β kapszulákba töltjük vagy pilulákba vagy tablettákba préseljük. Az antibakteriális hatású vegyületből és a felszívódás-erősítő rendszerből álló más adagolási formákat (pl. mikrokapszulák) gyomorsaválló bevonattal ellátott kapszulába töltjük.
A gyomomedválló bevonat megvédi az antibakteriális hatású vegyületet a gyomomedvektől és biztosítja az antibakteriális hatású vegyület és felszívódás-erősítő rendszer optimális eljutását a bélrendszerbe. Gyomornedválló bevonatként olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek a gyomomedveknek nagyrészt ellenállnak és a gyomorban változatlanul megmaradnak, azonban a bélben levő folyadékok hatására feloldódnak és ily módon a hatóanyag a belekben szabadul fel.
A gyomomedválló bevonatanyag hatékonysága ismert módszerekkel mérhető. Találmányunk esetében pl. előnyösen alkalmazhatunk valamely alábbi gyomomedválló bevonatanyagot cellulóz-acetát-ftalát;
cellulőz-acetát-trimellitát;
hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát;
hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-szukcinát;
poli(vinil-acetát)-ftalát;
metakrilsav;
metakrilsav-észter.
A fenti anyagokat lágyítóval (pl. acetilezett gliceridekkel vagy dietil-ftaláttal) együtt vagy anélkül önmagában ismert módon alkalmazhatjuk.
A felvitt bevonat százalékos tömege általában az adagolási egység össztömegére vonatkoztatva kb. ί10 tömeg% vagy ennél magasabb érték, előnyösen kb. 2-8 tömeg%. A bevonat fenti tömege az egész kapszula vagy tabletta tömegére vonatkozik.
A bevonatos készítmények néhány előnyös összetételét az alábbiakban ismertetjük:
Gyomomedválló bevonatos készítmények
Komponens Mennyiség, tömeg%
A készítmény
Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát
(HPMCP) 5,0
Triacetin 0,5
Metilén-klorid 47,25
Denaturált szesz 47,25
B készítmény
HPMCP 10,0
Titán-dioxid 0,2
Dimetil-polisziloxán 0,05
Aceton 44,875
Denaturált alkohol 44,875
C készítmény
Celulóz-acetát-ftalát (CAP) 8,5
Dietil-ftalát 1,5
Titán-dioxid 0,2
Aceton 44,9
Denaturált alkohol 44,9
Komponens Mennyiség, tömeg%
D készítmény
Poli(vinil-acetát)-ftalát 5,0
Acetilezett gliceridek 0,8
Metilén-klorid 47,1
Denaturált alkohol 47,1
E készítmény
Metakrilsav vagy metakrilsav-észter
(Eudragit S vagy L, Rohm Pharma GmbH,
Wetterstadt, NSZK) 8,0
Aceton 46,0
Vízmentes alkohol 46,0
Lágyító q.s.
A találmányunk szerinti orális készítmények szokásos mennyiségben további adalékokat vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak. Ezek pl. sűrítőanyagok, pl. kovasav (pl. aeroszilteimékek), bentonit, kolloid agyagféleségek, karboxi-metil-cellulóz, módosított montmorillonitok, pl. montmorillonitok alkil-ammónium-sói (pl. Bentone nevű termék); szerves sűrítőanyagok és szerkezetképzők, pl. telített hosszú szénláncú zsírsavak és 12-20 szénatomos alkoholok (pl. sztearinsav, palmitinsav, illetve sztearinalkohol és cetil-alkohol), viaszok, monogliceridek, telített vagy telítetlen magasabb szénatomszámű zsírsavak (pl. sztearinsav, palmitinsav vagy olajsav); gélképzők (pl. alumínium-sztearát); diszpeigálószerek (pl. nem ionos, anionos vagy kationos felületaktív anyagok); emulgeálószerek (pl. lecitin stb.) lehetnek.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények továbbá győgyászatilag alkalmas segédanyagokat is tartalmazhatnak, pl. kötőanyagokat vagy tablettázási kenőanyagokat, stabilizálószereket, antioxidánsokat, folyósító szereket (a feldolgozás folyamán jobb szabadonfolyő képességet biztosító anyagokat), konzerválószereket, ízanyagokat, színező anyagokat és puffereket. E célra a gyógyszeriparban szokásos segédanyagok alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítményeknek az antibiotikumok nyálkahártyaszöveten keresztül történő jobb felszívódását előidéző hatását in vivő tesztek segítségével igazoljuk.
Enterális felszívódás in vivő vizsgálata (patkányon)
Kb. 250 g testtömegű nőstény patkányokat egy éjszakán át éheztetünk és Metofánnal érzéstelenítünk. Az antibiotikumot oldatban felszívódás-erősítővel együtt vagy anélkül, gyomorfelmetszés után, a gyomorkijárat alatt fecskendezzük a nyombélbe. Összehasonlítás céljából az oldatot alternatív módon intravénásán a farokvénába fecskendezzük.
Az antibiotikum plazmaszintje patkányon
Az antibiotikum plazmakoncentrációját patkányon intravénás vagy enterális adagolás után különböző időpontokban határozzuk meg. A kísérleti állat farokvénájáből az antibiotikum beadása előtt és utána 5,10, 20,
HU 205713 Β
40, 60, 120, 240 és 360 perccel vérmintákat veszünk, ezeket centrifugáljuk és a plazmát az analízis elvégzéséig fagyasztva tároljuk.
A plazmaminták biológiai meghatározása Az antibiotikum-tartalmú plazmának az antibiotikummal szemben vízben történő vizsgálata során azt találtuk, hogy a legtöbb vizsgált antibiotikum bizonyos mértékű fehérjekötódést mutat. A plazmához nem kötött antibiotikumot vízzel hígítjuk és hatását vízben 10 előállított standarddal szemben meghatározzuk. A kötött antibiotikumok esetében a fehérjekötődés hatását oly módon küszöböljük ki, hogy az összegyűjtött plazmában az összes standardoldatot és mintát hígítjuk. 5 Ceftriaxon és cefazolin esetében a kötődés hatását oly módon vesszük figyelembe, hogy a plazmamintákat acetonitrillel 1:12 arányban hígítva fehérjementesítjük és vízzel hígított standardgörbével szemben mérjük. Az antibiotikumszintet agarlemezeken határozzuk meg.
Antibiotikum Tesztorganizmus Standardgörbe tartomány (pg/ml) Tesztközeg (μΐ) Térfogat
Carumonam E. coli 1346 32-1 - AA#12 20
Ampicillin1 M.lutea ATCC 9341 8-0,25 AA#1 20
Cefamandole1 M.Iutea ATCC 9341 21-1 AA#1 20
Cefotaxime1 E. coli 1346 8-0,25 or 16-0,5 AA#1 20
Cefoxitin1 S. aureus MB2786 64-4 BHI3 20
Ceftriaxone1 E. coli 1346 4-0,125 AA#1 20
Cefazolin1 S. aureus ATCC 25923 32-1 AA#1 50
B. subtilis spores 32-2 AA#1 50
Moxalactam1 E. coli 1346 50-1,56 AA#1 50
Penicillin G1 M.lutea ATCC 9341 8-0,5 AA#1 20
Mezlocillin1 M.lutea ATCC 9341 16-1 AA#1 50
Gentamicin1 K. pneumoniae A 80-2,5 MH4 50
Vancomycin1 B. cereus ATCC 11778 64-2 AA#85 50
'-fehérjekötésű antibiotikum a patkányplazmában; 2-antibiotikumagarNr 1 (Difco);
3«BHI«agy-szív infúziós közeg (Difco);
4-NH-Mueller Hinton Agar (Difco); ^Antibiotikum agar Nr. 8 (Difco).
A lemezeket 37 °C-on egy éjjelen át tenyésztjük, majd a gátlási zőnátakövetkező0,1 ml-re leolvassuk. Aszámításokat automatameghatározó készülék (Giles Scientifíc,
Inc., New York) segítségével végezzük el [lásd: Bennett J. V és tsai: Applied Microbiology 14,170-177 (1966)].
A kapott eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Enterális felszívódás patkányon, felszívódás-erősítővel és anélkül Dózis=5 mg/0,5 ml
Antibiotikum Kontroll Víz Cnax (pg/ml) Acconon Con + Laureth-12* Labrasol + Laureth-12* Nátrium-kaprilát (30%) + Laureth-12*
Carumonam 0,0±0,0 7,2+1,4 11,7+3,8 6,3+2,4
Cefamandole 1,3+2,5 6,4±0,6 8,4+2,6 18,1+3,7
Cefazolin 0,0+0,0 42,9+3,0 62,2+25,2 40,7+7,2
Cefoxitin 0,0±0,0 7,7+2,8 9,1+3,4 16,2+4,6
Cefotetan 0,0+0,0 9,5+2,8 21,2+5,8 26,1+11,4
Gentamicin 3,9 15,4+2,3 9,6+1,9 14,1+6,9
Mezlocillin 0,0+0,0 0,6+1,0 1,4+1,4 6,7+1,7
Moxalactam 0,0±0,0 9,6+2,2 16,2+1,8 19,9+4,5
Penicillin G 0,5+0,1 3,5+1,0 5,2+1,6 7,4+2,4
Vancomycin 2,9+0,6 0,0+0,0 6,9+1,0 9,8+3,5
Ceftriaxone 2,4+1,9 38,8+22,6 105,5+23,0 53,7+13,3
* A felszívódás-erősítő rendszer egyéb komponenseinek a Laureth- 12-höz viszonyított tömegaránya 8:1.
HU 205 713 Β
Enterális felszívódás in vivő vizsgálata (kutyán)
Kísérleti állatként 6 db, kb. 10-16 kg testtömegé Beagle kutyát alkalmazunk. Az állatok disztális nyombelébe módosított Thomas- féle kanült illesztünk. Minden kutya 210 ml ceftriaxon-nátriumot 280 g alapanyagban (WITEPSOL H15) és felszívódás-erősítőt (157,5 mg Labrasol és 52,5 mg Laureth-12) tartalmazó két kemény zselatinkapszulát kap. A kapszulákat a módosított Thomas-féle kanülön keresztül a törzshöz közelebb eső (proximális) éhbélbe juttatjuk. A dózis 2050 mg ceftriaxon/kg testtömeg.
A ceftriaxon plazmakoncentrációját a beadagolás előtt és utána 10, 20, 40, 60, 120, 180 és 240 perccel határozzuk meg. A standardgörbe felvétele céljából ceftriaxont normál kutyaplazmával hígítunk és fehérjementesítünk. A görbe alatti területet (AUC) minden adagoláshoz meghatározzuk. Az eredményekből a biológiai értékesíthetőséget az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
%-os biológiai értékesíthetőség = (enterális AUC) * (i.v. dózis) 1fif.
(i.v. AUC) (enterális dózis)
Ha azonos enterális dózisszintnek megfelelő i.v. adatok nem állnak rendelkezésre, az alábbi egyenletet alkalmazzuk:
%-os biológiai értékesíthetőség (enterális AUC) (i.v. dózis)
MI ·' ' ' ·1 vU (i.v. AUC) (enterális dózis)
A fenti egyenletek szerint 45,4±18,2%-os biológiai értékesíthetőséget és 19,5±6,5 gg/ml Cnwx-értéket kapunk, szemben a kontroll (ceftriaxon vízzel képezett, 25 mg/kg dózisnak megfelelő, felszívódás-erősítőt nem tartalmazó oldata) 0%-os biológiai értékesíthetőségével és 0,5 gg/ml Cmax-értékével.
Orális felszívódás in vivő meghatározása (majmon)
12-30 kg testtömegű felnőtt majmokat (Papio anubis és Papio hamadryas) egy éjjelen át éheztetünk, majd az antibiotikum beadagolása előtt ketamin-hidroklorid i.m. befecskendezésével szedálunk. Minden majom nyelőcsőszondán keresztül négy, alábbi összetételűkemény zselatinkapszulát kap:
Komponens Tömeg, mg
Ceftriaxon-nátrium 300
Labrasol 225
Laureth-12 75
Witepsol H15 380
Össztömeg 980
A kapszulákat poli(vinil-acetát)-ftalát bevonattal látjuk el (a kapszulatömeg kb. 8%-a).
Minden majom femorális körzetéből heparinizált 3 ml-es fecskendővel 1 ml-es vérmintákat veszünk. A mintákat az antibiotikum beadása előtt és utána 15, 30, 60,120, 240, 360, 480, 600 és 720 perccel veszszük le. A vérmintákat centrifugáljuk és a plazmát acetonitriles fehérjementesítés után biológiai meghatározásnak vetjük alá.
A kapott eredmények szerint a biológiai értékesíthetőség 10,8±64% és a Cmax-tartomány 5,5-59,8 gg/ml, összehasonlítva a kontroll (300 mg ceftriaxon-nátrium, ugyanolyan kapszulában, azonban felszívódás-erősítő nélkül) 0%-os biológiai értékesíthetőségével és 0 gg/ml Cmax-értékével.
A felszívódást továbbá 300 mg ceftriaxon-nátriumot, 200 ml nátrium-kaprilátot, 75 mg Laureth-12-t és 415 mg Witepsol H15-öt tartalmazó készítménnyel is meghatározzuk. A biológiai értékesíthetőség 15,7±9,9% és a Cmax-tartomány 15,0-66,3 gg/ml, összehasonlítva a kontroll (lásd fent) 0%-os biológiai értékesíthetőségével és 0 gg/ml Cmax-értékével.
Orális felszívódás in vivő vizsgálata kutyán
A kísérlethez 10-14 kg testtömegű hím Beagle-kutyákat alkalmazunk. Az állatok nyelőcsőszondán keresztül két-három, alábbi összetételű kemény zselatinkapszulát kapnak:
Komponens Mennyiség, mg
Ceftriaxon-nátrium 300
Labrasol 225
Laureth-12 75
Witepsol H15 380
Össztömeg 980
A kapszulákat poli(vinil-acetát)-ftalát bevonattal láttuk el (a kapszulatömeg kb. 8%-a).
A ceftriaxon plazmakoncentrációját a beadagolás előtt és utána 10, 20, 40, 60,120,180 és 240 perccel határozzuk meg. A méréseket a vérplazmában a korábbiakban leírt fehérjementesítés után végezzük el.
A kapott eredmények szerint a biológiai értékesíthetőség 34,2±14,0% és a Cmax-érték21,6±7,6 gg/ml, összehasonlítva a kontroll (300 mg ceftriaxon-nátrium, ugyanolyan kapszulában, azonban felszívódás-erősítő nélkül) 0%-os biológiai értékesíthetőségével és 0 gg/ml Cmax-értékével.
A felszívódást továbbá 300 mg ceftriaxon-nátriumot, 200 mg nátrium-kaprilátot, 75 mg Laureth-12-t és 415 mg Witepsol H15-öt tartalmazó készítménnyel is meghatározzuk, A kapott biológiai értékesíthetőség 22,4±1,5%, a Cmax-érték 14,4±8,4 gg/ml, összehasonlítva a kontroll (lásd fent) 0%-os, illetve 0 gg/ml értékeivel.
Rektális felhasználás in vivő vizsgálata (majmon)
A kísérlethez 12-27 kg testtömegű hím és nőstény felnőtt majmokat alkalmazunk (Papio anubis és Papio hamadryas). Az állatokat az antibiotikum beadása előtt 24 órán át éheztetjük, majd az antibiotikum beadása előtt kefamin-hidroklorid i.m. befecskendezésével sze7
HU 205 713 Β dáljuk. Az állatoknak beadjuk az alábbi komponensekből készített kúpokat A végbélnyílást ragasztószalaggal lezárjuk, a kúpmassza kinyomásának elkerülése céljából.
Komponens Mennyiség, mg
Antibiotikum 500
Laureth-12 125
Labrasol 250
Witepsol H15 1125
Össztömeg 2000
Az antibiotikum felszívódásának a véráramban történő mérése céljából a femorális körzetből az antibiotikum beadása előtt és utána 15,30,60,120,240,360 és 480 perccel vérmintákat veszünk. A mintákat cent5 rifugáljuk és a fent ismertetett módon mérjük. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Az antibiotikum biológiai értékesíthetősége és ¢^- tartománya majmon, rektális adagolás után
Antibiotikum Felszívódás-erősítő rendszerrel Kontroll, felszívódás-erősítő rendszer nélkül
Biológiai értékesíthetőség, Cmax-tartomány pg/ml Biológiai értékesíthetőség % Cmax-tartomány pg/ml
Ceftriaxon 31,5+13,1 18,2-49,6 4,3+2,8 0,3-9,0
Cefamardol 46,5+16,6 5,9-16,4 6,0±2,3 2,3-4,6
Cefoxitin 77,0±22,5 4,7-10,8 0 0
Penicillin G 38,2±26,1 2,0-11,1 17,4±8,0 1,2-2,4
A felszívódást továbbá 600 ml ceftriaxon-nátriumot, 200 mg nátrium-kaprilátot, 125 mg Laureth-12-t és 1075 mg Witepsol H15-öt (összesen 2000 mg) tartalmazó készítménnyel határozzuk meg. A biológiai értékesíthetőség 49,3±13,7%, a Cnux-tartomány 68,1— 1002,8 pg/ml, összehasonlítva a kontroll (600 mg ceftriaxon-nátrium, felszívódás-erősítőt nem tartalmazó kúpmasszában) 4,3%-os biológiai értékesíthetőségével és 0,3-9,0 pg/ml Cmax-tartományával.
Az alábbi példákban a találmányunk szerinti ké3Q szítmények néhány jellemző képviselőjének előállítását mutatjuk be, különböző adagolási tartományokban. A példákban az antibiotikum hatóanyagok előnyös képviselőjeként ceftriaxont alkalmazunk, azonban megfelelő mennyiségben más antibiotikumok is felhasználhatók.
Orális készítmények
Kapszulánként
A) Ceftriaxon (nátrium) 60 mg 120 mg 210 mg 300 mg
Labrasol 225 mg • 225 mg 225 mg 225 mg
Laureth-12 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
Witepsol Η15 340 mg 340 mg 340 mg 340 mg
B) Ceftriaxon (nátrium) 60 mg 120 mg 210 mg 300 mg
Nátrium-kaprilát 200 mg 200 mg 200 mg 200 mg
Laureth-12 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
Witepsol H15 365 mg 365 mg 365 mg 365 mg
C) Ceftriaxon (nátrium) '60 mg 120 mg 210 mg 300 mg
Acconon Con 225 mg 225 mg 225 mg 225 mg
Laureth-12 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
Witepsol H15 340 mg 340 mg 340 mg 340 mg
D) Ceftriaxon (nátrium) 60 mg 120 mg 210 mg 300 mg
Softigen 767 225 mg 225 mg 225 mg 225 mg
Laureth-12 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
Witepsol H15 340 mg 340 mg 340 mg 340 mg
HU 205 713 Β
Rektális készítmények
Kúponként
A) Ceftriaxon (nátrium) 180 mg . 300 mg 600 mg 1200 mg
Labrasol 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg
Laureth-12 125 mg 125 mg 125 mg 250 mg
Witepsol H15 1445 mg 1325 mg 1025 mg 2050 mg
B) Ceftriaxon (nátrium) 180 mg 300 mg 600 mg 1200 mg
Nátrium-kaprilát 200 mg 200 mg 200 mg 400 mg
Laureth-12 125 mg 125 mg 125 mg 250 mg
Witepsol H15 1495 mg 1375 mg 1075 mg 2750 mg
C) Ceftriaxon (nátrium) 180 mg 300 mg 600 mg 1200 mg
Acconon Con 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg
Laureth-12 125 mg 125 mg 125 mg 250 mg
Witepsol H15 1445 mg 1325 mg 1025 mg 2050 mg
D) Ceftriaxon (nátrium) 180 mg 300 mg 600 mg 1200 mg
Softigen 767 250 mg 250 mg 250 mg 500 mg
Laureth-12 125 mg 125 mg 125 mg 250 mg
Witepsol H15 1445 mg 1325 mg 7025 mg 2050 mg
A készítmények a következőképpen állíthatók elő:
Orális adagolásra alkalmas készítmények Az alapanyagot (Witepsol H15) 55 ’C-ra melegítjük és a felszívódás-erősítő rendszer komponenseit az ömledékhez hozzákeverjük. Az ömledéket ezután 45 'C-ra hűtjük és a hatóanyagot (ceftriaxon-nátrium) a megolvasztott masszához adjuk és benne egyenletesen elosz- 30 latjuk. Á masszát egységes szuszpenzió képződéséig homogenizáljuk, majd kemény zselatinkapszulákba töltjük. A kapszulákat adott esetben lezárjuk és gyomomedválló bevonattal látjuk el.
Rektális adagolásra szolgáló készítmények Az alapanyagot (Witepsol H15) 55 ’C-ra melegítjük és a felszívódás-erősítő rendszer komponenseit az ömledékhez bekeverjük. Az ömledéket ezután 45 ’C-ra hűtjük, majd a ceftriaxon-nátriumot a megolvasztott 40 masszához adjuk és benne egyenletesen eloszlatjuk. A masszát egyenletes szuszpenzió képződéséig homogenizáljuk, majd kúpöntő tálba töltjük és megkeményedni hagyjuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként az alábbi, ismert módon előállított antibiotikumok valamelyikét
    Carumonamot, 50
    Cefamandolt,
    Cefoxitint,
    Cefazolint,
    Cefotetant (más néven: Cefotant),
    Gentamicint, 55
    Mezlocillint,
    Moxalactamot,
    Penicillin G-t,
    Ceftriaxont, vagy
    Vancomycint 60 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil-2-(metoxiimino)-acetamido]-3-(azido-metil)-8-oxo-5-tia-l25 aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (E)-2-(izobutoxi-karbonil)-2-pentenil-észtert tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, a tárgyi körben meghatározott vegyületet, és bi) első komponensként valamely 6—18 szénatomos alkohol és 200-1500 molekulatömegű polioxi-etilénglikol (PEG) éterét és lh) második komponensként 35 b2-i) valamely 200-1500 molekulatömegű polioxietilénglikol 6-18 szénatomos karbonsav-glicerid-észterét, vagy b2-2) valamely 6-18 szénatomos karbonsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, vagy b2_3) két vagy több 6-18 szénatomos karbonsavból, glicerinből és valamely 200-1500 molekulatömegű polioxi-etilénglikolból képezett észtert összekeverünk, mimellett bi):fc>2-i) vagy b2_2) vagy
    45 b2_3) komponensek tömegaránya 1:50-50:1 és orális adagolási formák esetében az a: (bi+b2) komponensek tömegaránya 10-500:50-1000 és rektális adagolási formák esetében az a: (bi+b2) komponensek tömegaránya 10-3000:50-1500; és ily módon kétkomponensű felszívódást erősítő rendszert nyerünk, amelyhez kívánt esetben inért gyógyászati hordozóanyagot adunk és a keveréket galenikus formára hozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy bi) és b2-i) komponensből álló felszívódás-erősítő rendszert alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy bi) komponensként valamely polioxi-etilénglikollauril-étert és b2_i) komponensként valamely PEG-8kaprilát/kaprát-glicerid-észtert alkalmazunk.
    HU 205 713 Β
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy bi) és b^) komponensből álló felszívódás-erősítő rendszert alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bi) komponensként valamely polioxi-etilénglikolIauril-étert és b2.2) komponensként nátrium-kaprilátot alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy bi) és t^) komponensből álló felszívódás-erősítő rendszert alkalmazunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy bj) komponensként valamely polioxi-etilénglikollauril-étert és I52-3) komponensként valamely PEG-glicerin-kokoátot alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye, hogy antibakteriális hatású vegyületként (E)-2-(izobuto5 xi-karbonil)-2-pentenil-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(azido-metil)8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezye,
  10. 10 hogy antibakteriális hatású vegyületként Ceftriaxont vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, észterét vagy hid-
HU896123A 1988-11-22 1989-11-22 Process for producing pharmaceutical compositions HU205713B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27459088A 1988-11-22 1988-11-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896123D0 HU896123D0 (en) 1990-02-28
HUT52374A HUT52374A (en) 1990-07-28
HU205713B true HU205713B (en) 1992-06-29

Family

ID=23048828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896123A HU205713B (en) 1988-11-22 1989-11-22 Process for producing pharmaceutical compositions

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0370481B1 (hu)
JP (1) JPH0774165B2 (hu)
KR (1) KR900007412A (hu)
AT (1) ATE94765T1 (hu)
AU (1) AU625276B2 (hu)
CA (1) CA2003340A1 (hu)
DE (1) DE58905681D1 (hu)
DK (1) DK585889A (hu)
HU (1) HU205713B (hu)
IE (1) IE63119B1 (hu)
IL (1) IL92357A (hu)
NZ (1) NZ231447A (hu)
PH (1) PH26390A (hu)
YU (1) YU221889A (hu)
ZA (1) ZA898331B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4115849A1 (de) * 1991-05-15 1992-11-19 Lohmann Therapie Syst Lts Penetrationsfoerdernde substanz
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
SI9400338A (en) * 1994-08-31 1996-04-30 Lek D D Vancomycin hydrochloride suspensions for peroral use and for filling into soft ,gelatine capsules.
JPH08208510A (ja) * 1994-11-03 1996-08-13 F Hoffmann La Roche Ag インターフェロン組成物
FR2775188B1 (fr) * 1998-02-23 2001-03-09 Lipha Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption
IL125244A (en) * 1998-07-07 2002-12-01 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing low-melting waxes
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
JP2002537321A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 エラン コーポレイション ピーエルスィー 促進剤を含む固体経口剤形
US8119159B2 (en) 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
EP1392272B1 (en) 2001-05-11 2014-08-06 Merrion Research III Limited Permeation enhancers
AU2007235251B2 (en) 2006-04-07 2013-02-07 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2009137078A1 (en) 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
HUE033611T2 (hu) 2008-09-17 2017-12-28 Chiasma Inc Gyógyszerészeti készítmények és a kapcsolódó adagolási eljárások
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US8802114B2 (en) 2011-01-07 2014-08-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
US10265384B2 (en) 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
MA41462A (fr) 2015-02-03 2021-05-12 Chiasma Inc Méthode de traitement de maladies
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1168949A (en) * 1979-08-13 1984-06-12 William G. Gorman Cleansing compositions
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
EP0126348A2 (en) * 1983-05-19 1984-11-28 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition for rectal administration and method of promoting rectal drug absorption
JPS59212427A (ja) * 1983-05-19 1984-12-01 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk 直腸投与用組成物
CA1256799A (en) * 1984-02-22 1989-07-04 Walter Fuller Suppositories
EP0179583A1 (en) * 1984-10-04 1986-04-30 Merck & Co. Inc. A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs

Also Published As

Publication number Publication date
ATE94765T1 (de) 1993-10-15
JPH02180837A (ja) 1990-07-13
DK585889A (da) 1990-05-23
PH26390A (en) 1992-07-02
IE63119B1 (en) 1995-03-22
IE893718L (en) 1990-05-22
AU625276B2 (en) 1992-07-09
EP0370481A3 (de) 1991-01-16
JPH0774165B2 (ja) 1995-08-09
ZA898331B (en) 1990-07-25
CA2003340A1 (en) 1990-05-22
YU221889A (en) 1992-05-28
DE58905681D1 (de) 1993-10-28
HUT52374A (en) 1990-07-28
EP0370481B1 (de) 1993-09-22
AU4538489A (en) 1990-05-31
NZ231447A (en) 1992-09-25
IL92357A0 (en) 1990-07-26
EP0370481A2 (de) 1990-05-30
DK585889D0 (da) 1989-11-21
HU896123D0 (en) 1990-02-28
IL92357A (en) 1994-10-07
KR900007412A (ko) 1990-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5190748A (en) Absorption enhancement of antibiotics
HU205713B (en) Process for producing pharmaceutical compositions
US4485033A (en) Adjuvant for promoting absorption of pharmacologically active substances through the rectum
RU2260428C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производное бензамида и обладающая повышенной растворимостью и поглощаемостью при оральном применении
KR100750554B1 (ko) 구강 내 속붕괴성 정제
JP4584715B2 (ja) 持続放出性医薬組成物
EP1485081B1 (en) Ibuprofen solution for hard shell capsules
RU2108097C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая соль ранитидина и карбоксилата висмута, и способ ее получения
HU196903B (en) Process for production of orally dosable medical compositions
US7666860B2 (en) Melt-formulated, multi-particulate oral dosage form
JPH10505595A (ja) クラブラン酸または誘導体および有機酸または塩からなる医薬組成物
KR101019769B1 (ko) 경구 흡수성이 개선된 항균성 약제학적 조성물
HU207216B (en) Process for producing absorption-improving systhems and pharmaceutical compositions containing them
KR101178657B1 (ko) 세프디토렌 피복실을 함유하는 비결정질 항균 조성물
JPH0892088A (ja) 経口投与用油性組成物
CA3134550A1 (en) Formulation for oral delivery of proteins, peptides and small molecules with poor permeability
JPH07126189A (ja) 抗潰瘍併用療法用製剤
CH645808A5 (en) Adjuvant for promoting rectal absorption of pharmaceutical agents and compositions containing this adjuvant
AT392906B (de) Pharmazeutische praeparate zur oralen verabreichung
JPS60146825A (ja) 経口医薬製剤
JPH08777B2 (ja) 経口用抗菌固型組成物
RU2363469C2 (ru) Состав для капсул
JPS60149519A (ja) 直腸投与用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee