CN113797347A - 一种水油双相助溶剂及其制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种水油双相助溶剂及其制备方法及其应用。本发明提供的水油双相助溶剂，包括如下组分及其重量份数：表面活性剂10～50份，自乳化剂20～70份，枸橼酸3～5份，枸橼酸钠20～25份，消泡剂101～303份，水582～846份。本发明提供的水油双相助溶剂，配方简单，质量稳定，能够高效溶解多种兽医临床常用药物，有效提高药物在水中的溶解度，并且可以直接将溶解的药物加入到水性或者油性疫苗中，混合均匀，不分层，也不会干扰药物和疫苗的稳定性，既能达到增加药物溶解度的作用，又解决了药物和疫苗混合的难题，可广泛应用于兽医临床。

Description

一种水油双相助溶剂及其制备方法及其应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种水油双相助溶剂及其制备方法及其应用。

背景技术

随着畜禽养殖的集约化程度越来越高，畜禽疾病种类繁多，防治困难，给养殖业带来了巨大经济损失。畜禽疾病主要包括病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫病等。畜禽病毒病主要依靠疫苗免疫进行预防，细菌性疾病和寄生虫病则多依赖于抗菌药物进行预防和治疗。

随着临床疾病防控的需求变化，越来越多的需要同时注射兽用药物制剂和疫苗，来达到同时防控病毒性疾病和细菌性疾病的目的。但是，当前市场上的兽用疫苗，基本分为两种，一种是水溶性的，另一种是油溶性的。而兽用药物制剂绝大多数均是水溶性的。因此，油性的疫苗就难以和水溶性的药物进行混合使用，临床应用极大被限制。同时，兽用疫苗本身是一个稳定的体系，加入其他物质后，容易导致疫苗的稳定性被破坏，出现疫苗破乳、变色、甚至影响疫苗免疫后抗体的产生。因此，双相助溶剂的开发中需要考虑如何最大化避免对疫苗稳定性和使用效果造成影响。

而现有技术中，由于双相助溶剂具有自乳化的性能，因此，在生产中极易产生大量泡沫，导致生产效率较低，甚至无法准确定容灌装。因此，在双相助溶剂的研发与生产中，需要从多角度避免泡沫的产生。

因此，有迫切的需要开发一种水油双相助溶剂，使水溶性的药物既能溶于水相，又能溶于油相，从而使畜禽养殖临床上，能够顺利将药物加入不同类型的疫苗中，同时注入动物机体，起到全面防控动物疾病的作用。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种水油双相助溶剂及其制备方法和应用。本发明提供的水油双相助溶剂，配方简单，质量稳定，能够高效溶解多种兽医临床常用药物，有效提高药物在水中的溶解度。并且可以直接将溶解的药物加入到水性或者油性疫苗中，混合均匀，不分层，也不会干扰药物和疫苗的稳定性，不影响兽用疫苗的免疫效果，尤其不会影响马立克疫苗的蚀斑数的产生，既能达到增加药物溶解度的作用，又解决了药物和疫苗难以混合的问题，可广泛应用于兽医临床。

本发明的技术方案是：

一种水油双相助溶剂，包括如下组分及其重量份数：

表面活性剂10～50份，自乳化剂20～70份，枸橼酸3～5份，枸橼酸钠20～25份，消泡剂101～303份，水582～846份。

进一步地，所述的水油双相助溶剂，由如下组分及其重量份数组成：表面活性剂20份，自乳化剂30份，枸橼酸3.5份，枸橼酸钠24份，消泡剂201.5份，水721份。

进一步地，所述表面活性剂为吐温20。

进一步地，所述自乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

更进一步地，所述表面活性剂和自乳化剂的重量比为2:3。

进一步地，所述消泡剂由聚乙二醇和聚氧乙烯甘油醚按重量比100～300：1～3组成。

更进一步地，所述消泡剂由聚乙二醇和聚氧乙烯甘油醚按重量比200：1.5组成。

更进一步地，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。

本发明还提供了所述的水油双相助溶剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、取100份的水，加入表面活性剂，搅拌3～8分钟；

S2、取100份的水，加入自乳化剂，搅拌5～15分钟；

S3、将100份的水，加入聚乙二醇400，搅拌3～10分钟，升温至40～50℃，加入聚氧乙烯甘油醚，搅拌5～15分钟；

S4、取余量的水，置于配液罐中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌5～15分钟，在搅拌状态下，依次加入S3、S1、S2的溶液，搅拌5～15分钟，启动均质机，以3000rpm的速度，均质乳化30分钟，即得中间产品；

S5、将步骤S4所得的中间产品用蠕动泵抽至连续灌装设备，灌装后，抽真空，加塞，压盖，即得成品。

另外，本发明还提供了所述的水油双相助溶剂在溶解兽医临床常用药物中的应用，本发明提供的水油双相的助溶剂，可以高效溶解多种兽医临床常用药物，例如盐酸林可霉素硫酸大观霉素可溶性粉、硫酸庆大霉素可溶性粉、酒石酸泰万菌素可溶性粉、注射用头孢噻呋钠、盐酸沃尼妙林预混剂、替米考星可溶性粉等。

目前的兽医临床上的兽用疫苗，基本分为水溶性或油溶性的，而兽用药物制剂绝大多数均是水溶性的，若将其直接溶于水中，则无法实现与油性疫苗混合使用。因此，本发明提供了一种水油双相助溶剂，在配方中通过加入一定比例的表面活性剂和自乳化剂，并与组分中的pH调节剂和消泡剂配合使用，通过均质乳化制成了自乳化体系，从而达到实现双相助溶的目的，当药物溶于本发明的水油双相助溶剂后，即可实现与油性疫苗混合均匀，不分层，不破乳的效果，满足药物和疫苗同时使用的需求。其中，组分中添加的自乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，在水中可形成大量胶束，可与吐温20产生协同作用，从而实现对兽医临床常用药物如氟苯尼考、恩诺沙星等药物的增溶作用。经过试验验证，当吐温20和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分别以2％和3％的剂量添加入水中，能够成最佳的乳化体系。

同时，在本发明的双相助溶剂中加入枸橼酸和枸橼酸钠组成的缓冲体系，一方面可以有效的调节pH，使药物溶于助溶剂后均能保持相对稳定的pH，从而确保加入疫苗中不会引起体系pH的变化，进而影响疫苗的效价产生；另一方面，该缓冲体系的加入，可以有效避免恩诺沙星等双相电离药物出现溶解后溶液不稳定的问题。

另外，在本申请的实验过程中发现，当自乳化剂在搅拌或振摇过程中易产生大量泡沫，这导致产品在生产和分装的过程中无法准确定容，此外，当药物溶解于助溶剂后若存在大量泡沫将无法准确定量。经过大量的研究实验，本申请发明人意外的发现，向本发明的水油双相助溶剂中通过引入由聚乙二醇和聚氧乙烯甘油醚按特定比例组成的消泡剂，能够有效避免在生产和使用过程中泡沫的产生，并且确保在用量最小的情况下达到最佳的抑泡和消泡效果。

同时，本发明提供的水油双相助溶剂成分简单、质量稳定，配方中成分不会干扰药物和疫苗的稳定性，易储存，使用方便，无副作用，在畜禽养殖业中的开发利用潜力巨大，具有广阔的应用前景。

与现有技术相比，本发明提供的水油双相助溶剂具有以下优势：

(1)本发明提供的水油双相助溶剂，能够高效溶解多种兽医临床常用药物，有效提高药物在水中的溶解度。

(2)本发明提供的水油双相助溶剂，配方简单，质量稳定，可以直接将溶解的药物加入到水性或者油性疫苗中，混合均匀，静置8h，仍然不会产生分层现象，也不会产生沉淀、变色及疫苗破乳等现象，配方中成分也不会干扰药物和疫苗的稳定性，不影响兽用疫苗的免疫效果，尤其不会影响马立克疫苗的蚀斑数的产生。

(3)本发明的双相助溶剂，成本低，溶解效果好，使用时不会产生大量泡沫，有效提高了生产效率，可广泛应用于兽医临床，既能达到增加药物溶解度的作用，又解决了药物和疫苗混合的难题。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。

其中，本发明所用试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。

实施例1一种水油双相助溶剂及其制备方法

所述的水油双相助溶剂，由如下组分及其重量份数组成：

吐温20 10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯20份，枸橼酸3份，枸橼酸钠20份，消泡剂101份，水582份；

所述消泡剂由聚乙二醇400和聚氧乙烯甘油醚按重量比100：1组成。

所述的水油双相助溶剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、取100份的水，加入吐温20，搅拌3分钟；

S2、取100份的水，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌5分钟；

S3、将100份的水，加入聚乙二醇400，搅拌3分钟，升温至40℃，加入聚氧乙烯甘油醚，搅拌5分钟；

S4、取余量的水，置于配液罐中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌5分钟，在搅拌状态下，依次加入S3、S1、S2的溶液，搅拌5分钟，启动均质机，以3000rpm的速度，均质乳化30分钟，即得中间产品；

S5、将步骤S4所得的中间产品用蠕动泵抽至连续灌装设备，灌装后，抽真空，加塞，压盖，即得成品。

实施例2一种水油双相助溶剂及其制备方法

所述的水油双相助溶剂，由如下组分及其重量份数组成：

吐温20 20份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30份，枸橼酸3.5份，枸橼酸钠24份，消泡剂201.5份，水721份；

所述消泡剂由聚乙二醇400和聚氧乙烯甘油醚按重量比200：1.5组成。

所述的水油双相助溶剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、取100份的水，加入吐温20，搅拌5分钟；

S2、取100份的水，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌10分钟；

S3、将100份的水，加入聚乙二醇400，搅拌5分钟，升温至45℃，加入聚氧乙烯甘油醚，搅拌10分钟；

S4、取余量的水，置于配液罐中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌10分钟，在搅拌状态下，依次加入S3、S1、S2的溶液，搅拌10分钟，启动均质机，以3000rpm的速度，均质乳化30分钟，即得中间产品；

S5、将步骤S4所得的中间产品用蠕动泵抽至连续灌装设备，灌装后，抽真空，加塞，压盖，即得成品。

实施例3一种水油双相助溶剂及其制备方法

所述的水油双相助溶剂，由如下组分及其重量份数组成：

吐温20 50份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯70份，枸橼酸5份，枸橼酸钠25份，消泡剂303份，水846份；

所述消泡剂由聚乙二醇400和聚氧乙烯甘油醚按重量比300：3组成。

所述的水油双相助溶剂的制备方法，包括如下步骤：

S1、取100份的水，加入吐温20，搅拌8分钟；

S2、取100份的水，加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌15分钟；

S3、将100份的水，加入聚乙二醇400，搅拌10分钟，升温至50℃，加入聚氧乙烯甘油醚，搅拌15分钟；

S4、取余量的水，置于配液罐中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌15分钟，在搅拌状态下，依次加入S3、S1、S2的溶液，搅拌15分钟，启动均质机，以3000rpm的速度，均质乳化30分钟，即得中间产品；

S5、将步骤S4所得的中间产品用蠕动泵抽至连续灌装设备，灌装后，抽真空，加塞，压盖，即得成品。

对比例1一种水油双相助溶剂及其制备方法

与实施例2的相比，对比例1的区别在于，所述消泡剂中未添加聚氧乙烯甘油醚，其他参数和操作与实施例2相同。

对比例2一种水油双相助溶剂及其制备方法

与实施例2的相比，对比例2的区别在于，所述消泡剂由聚乙二醇400和聚氧乙烯甘油醚按重量比200：6组成，其他参数和操作与实施例2相同。

对比例3一种水油双相助溶剂及其制备方法

与实施例2的相比，对比例3的区别在于，将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯替换为甘油单油酸酯，其他参数和操作与实施例2相同。

对比例4一种水油双相助溶剂及其制备方法

与实施例2的相比，对比例4的区别在于，将组分中的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯增加到100份，将水减少到651份，其他参数和操作与实施例2相同。

试验例一、本发明水油双相助溶剂对兽医临床常用药物的溶解度测定

1、试验材料：实施例1～3，对比例1～4制得的水油双相助溶剂；盐酸林可霉素硫酸大观霉素可溶性粉、硫酸庆大霉素可溶性粉、酒石酸泰万菌素可溶性粉、注射用头孢噻呋钠、盐酸沃尼妙林预混剂、替米考星可溶性粉。

2、试验方法：分别向含有本发明实施例1～3，对比例1～4的水油双相助溶剂1000mL的烧杯中，加入不同的兽用药物制剂各10g，搅拌5分钟，观察是否溶解，若溶解，继续递加10g相应的药物，直到眼观不能溶解为止，记录不同药物在水油双相助溶剂中的溶解度。与此同时，以纯化水为溶剂，测定不同药物在纯化水中的溶解度。

3、试验结果

试验结果如表1所示。

表1兽医临床常用药物的溶解度测定

由表1可知，采用本发明实施例1～3制得的水油双相助溶剂对兽医临床常用药物进行溶解时，较药物在纯化水中的直接溶解相比，溶解度大大增加，其中实施例2制得的水油双相助溶剂对于药物的溶解效果最好，为本发明的最佳实施例。当改变了本发明中自乳化剂的组分时或改变自乳化剂与表面活性剂的组成比例时，得到水油双相助溶剂对药物的溶解度较实施例1～3中下降明显。

试验例二、本发明水油双相助溶剂溶解药物后与油性疫苗的混合试验

1、试验材料：实施例1～3，对比例1～4制得的水油双相助溶剂；

试验药物：盐酸林可霉素硫酸大观霉素可溶性粉、硫酸庆大霉素可溶性粉、酒石酸泰万菌素可溶性粉、注射用头孢噻呋钠、盐酸沃尼妙林预混剂、替米考星可溶性粉。

2、试验方法：按照兽医临床使用剂量，分别取不同量药物制剂，加入50mL本发明实施例1～3，对比例1～4制得的水油双相助溶剂中，完全溶解后，再加入250mL三种不同厂家的禽流感疫苗中(厂家一为肇庆大华农生物药品有限公司；厂家二为普莱柯生物技术有限公司、厂家三为青岛易邦生物工程有限公司)，振摇1分钟后，均匀混合，静置8h，观察是否出现分层、药物沉淀、疫苗破乳等现象。

3、试验结果

试验结果如表2所示。

表2本发明水油双相助溶剂溶解药物后与油性疫苗的混合试验

由表2可知，将药物溶解于本发明实施例1～3制得的水油双相助溶剂后，再加入油性疫苗中，均匀混合，静置8h后，未产生分层现象，溶液也未产生沉淀和变色等问题，疫苗未破乳，说明本发明实施例1～3制得的水油双相助溶剂溶解药物后，可直接与油性疫苗均匀混合，不会引起疫苗稳定性变化。

试验例三、本发明水油双相助溶剂溶解药物后与水性疫苗的混合试验

1、试验材料：实施例1～3，对比例1～4制得的水油双相助溶剂；

试验药物：盐酸林可霉素硫酸大观霉素可溶性粉、硫酸庆大霉素可溶性粉、酒石酸泰万菌素可溶性粉、注射用头孢噻呋钠、盐酸沃尼妙林预混剂、替米考星可溶性粉。

2、试验方法：按照兽医临床使用剂量，分别取不同量药物制剂，加入50mL本发明实施例1～3，对比例1～4制得的水油双相助溶剂中，完全溶解后，再加入250mL三种不同厂家的马立克疫苗中(厂家一为梅里亚有限公司(美国)；厂家二为北京华都诗华生物制品有限公司；厂家三为广东温氏大华农生物科技有限公司)，振摇1分钟后，均匀混合，静置8h，观察是否出现分层、药物沉淀等现象。

3、试验结果

试验结果如表3所示。

表3本发明水油双相助溶剂溶解药物后与水性疫苗的混合试验

由表3可知，将药物溶解于本发明实施例1～3制得的水油双相助溶剂后，可与水性疫苗均匀混合，静置8h后，未产生分层现象，溶液也未产生沉淀和变色等问题，疫苗未破乳，说明本发明实施例1～3制得的水油双相助溶剂溶解药物后，可直接与水性疫苗均匀混合，不会引起疫苗稳定性变化。

试验例四、本发明水油双相助溶剂溶解药物后对马立克疫苗的影响试验

1、试验材料：实施例2制得的水油双相助溶剂；

试验药物：盐酸林可霉素硫酸大观霉素可溶性粉(A)、硫酸庆大霉素可溶性粉(B)、注射用头孢噻呋钠(C)。鸡马立克氏病活疫苗CVI 988/Rispens株，由梅里亚公司生产。

2、试验方法：将上述3种药物，用本发明实施例2制得的水油双相助溶剂溶解后，加入马立克疫苗稀释液中。用含有不同药物的稀释液稀释鸡马立克氏病活疫苗(CVI 988/Rispens株)，稀释20000倍，分别于室温下(24℃)和冰盒(4℃)放置10min、30min、1小时、2小时后，接种到单层鸡胚成纤维细胞中，各接种5个平皿，每个平皿接种0.2ml，37℃吸附1h后，每个皿加入维持液6.0ml，同时设置细胞空白对照2个平皿。同时测定鸡马立克氏病活疫苗病毒室温下(24℃)和冰盒(4℃)放置0、30min、1小时、2小时后的蚀斑计数。将所有平皿放置于37℃、5％CO₂培养静置6d，不得移动，第7日进行蚀斑计数。此外，试验中设置三个对照组，将3种药物直接溶解于马立克疫苗稀释液中，再用含药的稀释液稀释马立克氏病活疫苗中，进行培养和蚀斑计数。

3、试验结果

试验结果如表4所示。

表4蚀斑计数结果

由表4可知，将药物溶解于本发明实施例2制得的水油双向助溶剂后，再与马立克疫苗混合，对鸡成纤维细胞生长无影响，不会影响马立克氏病活疫苗蚀斑数的形成，不影响马立克疫苗的免疫效果。但是当药物直接溶于马立克疫苗稀释液后，对马立克疫苗蚀斑数的形成有较大影响，其蚀斑计数有了较大的下降，损失率明显增加。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种水油双相助溶剂，其特征在于，包括如下组分及其重量份数：

表面活性剂10～50份，自乳化剂20～70份，枸橼酸3～5份，枸橼酸钠20～25份，消泡剂101～303份，水582～846份。

2.如权利要求1所述的水油双相助溶剂，其特征在于，由如下组分及其重量份数组成：表面活性剂20份，自乳化剂30份，枸橼酸3.5份，枸橼酸钠24份，消泡剂201.5份，水721份。

3.如权利要求1或2所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温20。

4.如权利要求1或2所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述自乳化剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

5.如权利要求1或2所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述表面活性剂和自乳化剂的重量比为2:3。

6.如权利要求1或2所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述消泡剂由聚乙二醇和聚氧乙烯甘油醚按重量比100～300：1～3组成。

7.如权利要求6所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述消泡剂由聚乙二醇和聚氧乙烯甘油醚按重量比200：1.5组成。

8.如权利要求6所述的水油双相助溶剂，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400。

9.如权利要求1～8任一项所述的水油双相助溶剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、取100份的水，加入表面活性剂，搅拌3～8分钟；

S2、取100份的水，加入自乳化剂，搅拌5～15分钟；

S3、将100份的水，加入聚乙二醇400，搅拌3～10分钟，升温至40～50℃，加入聚氧乙烯甘油醚，搅拌5～15分钟；

S4、取余量的水，置于配液罐中，加入枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌5～15分钟，在搅拌状态下，依次加入S3、S1、S2的溶液，搅拌5～15分钟，启动均质机，以3000rpm的速度，均质乳化30分钟，即得中间产品；

S5、将步骤S4所得的中间产品用蠕动泵抽至连续灌装设备，灌装后，抽真空，加塞，压盖，即得成品。

10.一种如权利要1～8任一项所述的水油双相助溶剂在溶解兽医临床常用药物中的应用。