CN101732252A - 一种盐酸托烷司琼混悬注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂2.5-15份，抗氧剂0.1-5份，附加剂5-40份，其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。本发明提供的盐酸托烷司琼混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点为复溶性好、澄明度好、稳定性好、生物利用度高、毒副作用少等，可用于皮下注射、肌肉注射和静脉注射。

Description

一种盐酸托烷司琼混悬注射剂

技术领域

本发明涉及一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸托烷司琼，其化学名称为：内-1H-吲哚-3-羧酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐酸盐，分子式：C₁₇H₂₀N₂O₂·HCl，分子量：320.81，是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3(5-HT 3)受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。本品主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。

盐酸托烷司琼在水溶液中不稳定，容易被水解分离，中国专利CN1666747A、CN1969847A、CN101278921A、CN101444508A公开了托烷司琼注射剂，且目前国内已有盐酸托烷司琼粉针制剂和注射液销售，粉针制剂均为冷冻干燥制得，但复溶性不好，复溶后盐酸托烷司琼在水溶液中的含量下降较快，酸度变化明显，注射液长期放置澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差。

本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，将盐酸托烷司琼应用乳化混悬技术制成注射剂，解决了其上述存在的复溶性和澄明度等一系列问题，由此完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸托烷司琼注射剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、抗氧剂、附加剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的盐酸托烷司琼混悬注射剂，很好的解决了其复溶性不好、水溶液含量下降快、pH值降低、澄明度久置不合格等问题，获得了令人满意的技术效果。

本发明解决的技术方案如下：

本发明提供一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂2.5-15份，抗氧剂0.1-5份，附加剂5-40份。

作为本发明一优选实施方案，上述所述的盐酸托烷司琼混悬注射剂，由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂4-10份，抗氧剂0.5-3份，海藻糖9-30份。

表面活性剂是本领域熟知的，其在制剂学上广泛应用，其作用多样且复杂化，虽然表面活性剂可以选自脱氧胆酸钠、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、吐温80、胆固醇、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、平平加、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯等中的一种或多种，本发明人也进行了多种设计和筛选，出人意料地发现，表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组合时具有令人意外的效果，得到的盐酸托烷司琼注射剂具有稳定均匀，复溶迅速的优点，而一般的表面活性剂及其组合却没有这种优异效果。尽管本发明的脱氧胆酸钠和聚维酮组合所带来效果的机制不甚清楚，可能是这种组合恰好适用于盐酸托烷司琼。

因此，作为本发明优选的实施方案，上述所述的盐酸托烷司琼混悬注射剂其中表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成，优选由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比3∶1组成，其中聚维酮优选自K30、K15型号。

其中，上述所述的组分中，抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸，优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠，最优选为亚硫酸氢钠。

其中，上述所述的组分中，附加剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为海藻糖或氯化钠。

作为本发明最优选实施方案之一，由如下组分制成1000瓶盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼2g，脱氧胆酸钠6g，聚维酮2g，亚硫酸氢钠1g，海藻糖24g。

作为本发明最优选实施方案之二，由如下组分制成1000瓶盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼5g，脱氧胆酸钠37.5g，聚维酮12.5g，亚硫酸钠15g，海藻糖150g。

作为本发明最优选实施方案之三，由如下组分制成1000支盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼2g，脱氧胆酸钠15g，聚维酮5g，焦亚硫酸钠1g，氯化钠18g。

作为本发明最优选实施方案之四，由如下组分制成1000支盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼5g，脱氧胆酸钠24g，聚维酮8g，亚硫酸氢钠10g，氯化钠45g。

本发明解决的技术方案还包括：

一种制备盐酸托烷司琼混悬注射剂的方法，包括如下步骤：

(1)将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入盐酸托烷司琼混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入附加剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，或者，热压灭菌，得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的10-60倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为12000-15000r/min，剪切搅拌20-30分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。

本发明提供的盐酸托烷司琼混悬注射剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)改善了盐酸托烷司琼注射剂的复溶性，复溶良好，水溶液中含量和酸度稳定，没有明显变化，保证了有效期内产品质量合格；

(2)改善了盐酸托烷司琼注射剂长期放置澄明度不合格的问题，稳定性好；

(3)本发明的混悬注射剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；

(4)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(5)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000瓶)：盐酸托烷司琼  2g

              脱氧胆酸钠    6g

              聚维酮K30     2g

              亚硫酸氢钠    1g

              海藻糖        24g

制备工艺

(1)将6g脱氧胆酸钠、2g聚维酮K30、1g亚硫酸氢钠加入600ml注射用水中，再加入2g盐酸托烷司琼混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入24g海藻糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得盐酸托烷司琼冻干混悬注射剂。

实施例2 盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000瓶)：盐酸托烷司琼       5g

              脱氧胆酸钠         37.5g

              聚维酮K15          12.5g

              亚硫酸钠           15g

              海藻糖             150g

制备工艺

(1)将37.5g脱氧胆酸钠、12.5g聚维酮K15、15g亚硫酸钠加入3000ml注射用水中，再加入5g盐酸托烷司琼混合均匀，85℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30min，转速12000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入150g海藻糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

实施例3盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000支)：盐酸托烷司琼    2g

              脱氧胆酸钠      15g

              聚维酮K30       5g

              焦亚硫酸钠      1g

              氯化钠          18g

制备工艺

(1)将15g脱氧胆酸钠、5g聚维酮K30、1g焦亚硫酸钠加入2000ml注射用水中，再加入2g盐酸托烷司琼混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入18g氯化钠，溶解后过滤分装，热压灭菌，得盐酸托烷司琼注射剂。

实施例4  盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000支)：盐酸托烷司琼    5g

              脱氧胆酸钠      24g

              聚维酮K 30      8g

              亚硫酸氢钠      10g

              氯化钠          45g

制备工艺

(1)将24g脱氧胆酸钠和8g聚维酮K30、亚硫酸氢钠加入5000ml注射用水中，再加入5g盐酸托烷司琼混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌30mi n，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；

(3)向乳化液中加入45g氯化钠，溶解后过滤分装，热压灭菌，得盐酸托烷司琼注射剂。

对比例1盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000瓶)：盐酸托烷司琼    2g

              脱氧胆酸钠      6g

              亚硫酸氢钠      1g

              海藻糖          24g

制备工艺同实施例1，选取除不含聚维酮K30之外与实施例1相同重量份数的组成，制得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

对比例2盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000支)：盐酸托烷司琼    5g

              聚维酮K30       8g

              焦亚硫酸钠      10g

              氯化钠          45g

制备工艺同实施例4，选取除不含脱氧胆酸钠之外与实施例4相同重量份数的组成，制得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

对比例3盐酸托烷司琼混悬注射剂的制备

处方(1000瓶)：盐酸托烷司琼    5g

              脱氧胆酸钠      45g

              聚维酮K15       10g

              亚硫酸钠        16g

              海藻糖          150g

制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

试验例1  粒径的分布

将本发明实施例1-4和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解或稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-4制备的混悬注射剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-2制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章，对比例3制备的混悬注射剂颗粒大小不均一，呈不规则球状或椭圆形球状。

试验例2  粒径的大小

将本发明实施例1-4和对比例1-3制备的混悬注射剂用注射用水溶解或稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-4样品在180-260nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：

表1  粒径测定结果

试验例3  稳定性考察

将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用盐酸托烷司琼(山东瑞阳制药有限公司生产，批号20080917-2)和盐酸托烷司琼注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，批号20081102)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

表2  加速试验结果

由以上结果发现加速6月时对比例和上市的盐酸托烷司琼注射剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化；另外本发明实施例1-2制备的样品复溶很快，只有20-30秒，而上市制剂复溶很慢要2-3分钟才能完全溶解。充分说明了本发明在提高复溶性和稳定性、酸度、澄明度方面的优越性。

Claims (10)

1.一种盐酸托烷司琼混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂2.5-15份，抗氧剂0.1-5份，附加剂5-40份，其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。

2.根据权利要求1所述的混悬注射剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：盐酸托烷司琼1份，表面活性剂4-10份，抗氧剂0.5-3份，附加剂9-30份，其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比3∶1组成。

3.根据权利要求1-2任一所述的混悬注射剂，其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、抗坏血酸中的一种或多种，优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。

4.根据权利要求1-3任一所述的混悬注射剂，其特征在于附加剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为海藻糖或氯化钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1-4任一所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000瓶盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼2g，脱氧胆酸钠6g，聚维酮2g，亚硫酸氢钠1g，海藻糖24g。

6.根据权利要求1-4任一所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000瓶盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼5g，脱氧胆酸钠37.5g，聚维酮12.5g，亚硫酸钠15g，海藻糖150g。

7.根据权利要求1-4任一所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000支盐酸托烷司琼混悬注射剂：盐酸托烷司琼2g，脱氧胆酸钠15g，聚维酮5g，焦亚硫酸钠1g，氯化钠18g。

8.根据权利要求1-4任一所述的混悬注射剂，其特征在于由如下组分制成1000支盐酸托烷司琼混悬注射液：盐酸托烷司琼5g，脱氧胆酸钠24g，聚维酮8g，亚硫酸氢钠10g，氯化钠45g。

9.一种权利要求1-8任一所述的混悬注射剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中，再加入盐酸托烷司琼混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；

(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；

(3)向乳化液中加入附加剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥或者热压灭菌，得盐酸托烷司琼混悬注射剂。

10.根据权利要求1-8所述的盐酸托烷司琼混悬注射剂在制备治疗用于预防和治疗化疗引起的恶心和呕吐药物中的应用。