KR20070083272A

KR20070083272A - 피부 투과율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물

Info

Publication number: KR20070083272A
Application number: KR1020060011280A
Authority: KR
Inventors: 조영석; 고대웅; 최용포; 권중무
Original assignee: 동성제약주식회사
Priority date: 2006-02-06
Filing date: 2006-02-06
Publication date: 2007-08-24

Abstract

본 발명은 피부 투과율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피투여 겔 제형은 크게 저장형, 단순기질형 및 적층형으로 구분되는데, 적용의 편리성 면에서 가장 선호되는 형태인 단순기질형의 겔 조성으로서 안드로겐 스테로이드 유효약물, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체, 에탄올, 글리콜 화합물, 침투 증강제 및 정제수의 최적 함량비를 확립하여 기존 열역학적으로 불안정해지는 겔 조성물의 문제점을 개선한, 피부투과율을 향상시킨 경피흡수용 겔 조성물에 관한 것이다.

피부 투과율, 안드로겐, 경피 흡수용 겔, 단순 기질형

Description

피부 투과율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물{Gel formulation of Androgen having a improved transdermal delivery}

도 1은 실시예 3 및 안드로겔의 케셔리-치엔 침투 세포에서 피부투과도를 나타낸 것이다[in vitro].

도 2는 실시예 3 및 안드로겔의 SD 랫트를 이용한 혈중 분석을 나타낸 것이다[in vivo].

본 발명은 피부 투과율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경피투여 겔 제형은 크게 저장형, 단순기질형 및 적층형으로 구분되는데, 적용의 편리성 면에서 가장 선호되는 형태인 단순기질형의 겔 조성물에 관한 연구로서 유효약물로 안드로겐 스테로이드, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체, 에탄올, 글리콜 화합물, 침투 증강제 및 정제수의 최적 함량비를 확립하여 기존에 열역학적으로 불안정해지는 겔 조성물의 문제점을 개선한, 피부투 과율을 향상시킨 경피흡수용 겔 조성물에 관한 것이다.

테스토스테론은 고환에서 분비되는 대표적인 남성호르몬으로 여성의 난소에서도 소량 합성되며 성선기능 저하증 및 갱년기증후군의 대체 치료요법으로 또는 여성의 유방암 치료 등에 사용되어져 왔다. 테스토스테론을 체내로 수송하기 위한 가능한 조성물로 다양한 경피투여제형이 개발되어져왔다. 테스토스테론의 경구투여용 정제, 주사제 및 펠렛 형태의 투여제형은 투여 시 흡수와 대사의 여러 단계를 거치게 되므로 그에 따른 부작용이 높아지게 된다. 실제 테스토스테론을 경구로 투여한 경우에는 흡수된 테스토스테론이 위장관 및 간에서 광범위하게 대사되고, 반감기가 짧아 1일 2 ~ 3회 자주 복용해야 하는 단점이 있으며, 이러한 단점의 개선을 위하여 경피를 통한 테스토스테론의 투여가 연구되어져 왔다.

피부를 통한 약물의 전달방법은 적은 양과 낮은 투여빈도로도 약물이 불활성화 되는 간 초회통과(first-pass-effect)를 피하게 되므로 부작용을 최소화하면서 위장관에서 대사될 때와 같이 개체간 생체이용율의 차이가 작아 효과적인 약물수송의 한 방법으로 선택되어져 왔다. 또한, 경피 투여 제형은 경구 투여에 부담을 가지는 환자나 주사의 통증에 두려움을 가지는 많은 환자들에게 선호되는 약물의 투여 방법으로 크게 세가지 형태로 존재한다. 즉, 1) 약물을 고분자내에 봉입시킨 저장형(Reservoir type), 2) 약물을 고분자 기질 내에 혼합 분산시킨 단순기질형(Monolithic type), 3) 약물을 함유하는 약물 저장층, 피부에 부착하는 점착증, 보호층 및 방출조절막 등의 다층구조로 되어있는 적층형(Laminated type)이 있다. 어떤 경피 투여 제형이라도 약물을 체내로 수송하기 위하여 피부 각질층의 고도로 케라틴화 되어 있는 장벽을 통과시키기 위하여 침투 촉진제를 필요로 한다.

다수의 공개특허에는 여러 가지 침투 증강제를 개시하고 있다. 국제특허 WO 2002/17967에서는 히드로알콜성 겔에 침투 증강제가 IPM인 것을 특징으로 하는 단순기질형 경피 흡수 조성물 특허가 있으며, 국내 특허 출원 제2002-0008730호에는 흡수촉진제가 카프린산, 올레인산, 미리스틱산, 리놀레인산, 라우릴산 등을 특징으로 하는 약물저장층 및 박리층을 가지는 경피흡수 패취제에 관하여 공개되어 있다. 경피를 통한 테스테스테론의 약제학적 조성물 특허는 대부분 활성성분을 함유하는 불투과성 지지층과 이에 접속되어있는 테스토스테론 외에 피부투과 증강물질을 함유하는 감압 접착성 중합체 매트릭스에 관한 연구로서 엘티에스 로만 테라피 시스템의 특허가 그 예이다[국제 공개번호 WO 2002/66018].

경피흡수 제형의 저장형 및 적층형은 적용부위에 제한이 따르며 좁은 부위에 부착하여 적용하므로 상대적으로 고농도의 약물을 한정된 범위의 피부를 통하여 수송하여야 하는 문제점이 있다. 따라서, 약물의 흡수속도가 시간의 제곱근에 반비례하므로 초기에는 방출속도가 높지만 시간의 경과에 따라 약물의 흡수가 느려지며 좁은 부위에 과량의 약물을 수송하여야 하므로 피부자극이 문제가 되어져 왔다. 단순기질형 경피제형 또한 주로 과포화와 같은 고농도의 약물농도로 적용하게 되며 적용 후 열역학적으로 급격히 불안정해져 피부의 표면에서 약물은 결정을 형성하려는 경향을 가지므로 시간의 경과에 따라 흡수율에 저하를 가져오게 된다.

선행기술로 알려진 단순기질형 테스토스테론 함유 겔 제형은 수용성 고분자폴리머로 주로 카보폴을 사용한다[국제 공개번호 WO 2002-0048021]. 수용성 고 분자의 수화된 겔을 얻기 위하여 주로 고 함량의 에탄올(약 70%)을 포함하여 겔을 제조하며 침투 증강물질로 IPM(Isopropyl myristate), 트리에탄올아민 또는 수산화나트륨을 포함한다. 에탄올은 보조용매로서 가장 유용하게 사용할 수 있는 효과적인 침투 증강물질의 하나이나 단순기질형 경피흡수용 겔 제형이 적용되는 부위가 인체의 피부임을 고려할 때 쉽게 휘발하는 저급 알콜의 특성상 약물의 투과속도는 적용초기에는 높지만, 체온에 의하여 쉽게 휘발하는 용매로 인하여 적용 후 열역학적으로 불안정한 상태로 되며 이로 인하여 과포화된 약물은 쉽게 결정화되려는 경향이 있다. 결과적으로 약물의 투과량은 감소하게 되며 전형적으로 단순기질형 겔 제형이 가지는 피부투과 감소의 문제를 가지게 된다. 또한, 고농도의 에탄올에 의한 피부자극 또한 무시할 수 없는 문제이기도 하다. 반면, 휘발하지 않는 경피 투여용 겔 제형은 피복 등의 접촉에 의하여 쉽게 제거되는 문제를 나타낼 수 있으며, 또한 본 발명의 약효성분이 남성호르몬임을 감안할 때 신체접촉에 의한 바람직하지 않은 부작용을 예상할 수 있다. 따라서, 경피 제형의 휘발속도를 조정하면서 테스토스테론의 결정 생성을 최소화하고 적절한 침투 증강제를 사용하여 피부흡수율을 향상시키는 것이 단순기질형 경피 제형의 제조에 매우 중요한 요소임을 알 수 있다.

이에, 본 발명자들은 저장형 및 적층형 경피 제형이 가지는 피부자극, 제조의 어려움 및 적용부위의 제한성 등의 문제점을 해결하고 단순기질형 경피흡수 겔 제형의 문제점인 피부흡수율의 저하를 개선하기 위하여 연구한 결과, 안드로겐 스테로이드 유효약물, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체, 에탄올, 글리콜 화합물, 침투 증강제 및 정제수의 최적 함량비를 확립함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 선행기술에서 사용하였던 것과 다른 수용성 고분자 및 침투 증강제를 사용하고, 쉽게 휘발하는 저급 알콜의 사용을 제한하여 피부자극을 최소화하면서 쉽게 휘발하지 않는 글리콜 화합물을 함께 적절히 사용하여 결정생성을 억제함으로써 피부흡수율을 개선시킨 경피투여용 겔 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은

안드로겐 스테로이드를 유효성분으로 하고 수용성 고분자, 에탄올, 침투 증강제, 정제수를 함유하는 단순기질형 경피흡수용 겔 조성물에 있어서,

상기 안드로겐 스테로이드 0.1 ~ 5 중량%, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체 0.5 ~ 5 중량%, 에탄올 10 ~ 30 중량%, 글리콜 화합물 20 ~ 40 중량%, 침투 증강제 0.5 ~ 10 중량% 및 정제수 20 ~ 50 중량%를 포함하는 피부흡수율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 적용의 편리성 면에서 가장 선호되는 형태인 단순기질형의 겔 조성으로서 안드로겐 스테로이드 유효약물, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체, 에 탄올, 글리콜 화합물, 침투 증강제 및 정제수의 최적 함량비를 확립하여 기존 열역학적으로 불안정해지는 겔 조성물의 문제점을 개선한, 피부투과율을 향상시킨 경피흡수용 겔 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 유효약물로 사용되는 안드로겐 스테로이드(남성호르몬)로서 테스토스테론, 17α-메틸테스토스테론 또는 프로피온산 테스토스테론이 가능하며, 바람직한 함량은 0.1 ~ 5 중량%로서, 0.1 중량% 미만으로 사용되면 약효가 미비한 문제가 있고, 5 중량%를 초과하면 약물이 과포화되어 적용 시 피부표면에서 석출되어 불안정해지는 문제가 있다.

본 발명의 매트릭스 조성물은 겔의 형태로 존재한다. 겔의 형태로 제조하기 위하여 사용되는 수용성 고분자로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 등의 고점도 셀룰로오스 유도체를 사용하나, 가장 바람직하게는 HPMC를 사용한다. 수용성 고분자의 바람직한 함량은 매트릭스 조성물에 대하여 0.5 ~ 5 중량%이고, 만일 0.5 중량% 미만으로 사용할 경우에는 제조된 조성물의 점도가 낮아 피부에 적용 시 흘러내리는 문제가 있으며, 5 중량%를 초과하면 피부에 과도하게 점착하는 문제가 있다.

겔을 제조하기 위하여 특히 고점도(바람직하게는 4000 cps 이상)의 셀룰로오스 유도체를 정제수 또는 함수 에탄올 등의 용매에 교반하여 충분히 수화된 겔을 얻는다. 저점도(5 ~ 50 cps)의 셀룰로오스 유도체도 사용이 가능하나 적용 후 끈적임이 많고 사용감이 좋지 않은 단점이 있다.

본 발명에서 용매는 수용성 고분자를 수화하기 위하여 에탄올 및 정제수를 사용한다. 이때, 정제수의 양은 사용되는 수용성 고분자의 점도에 따라 20 ~ 50 중량%로 조정되어져야 하고, 에탄올의 양은 특별히 10 ~ 30 중량%로 제한되어야 한다. 에탄올의 함량이 10 중량% 보다 작으면 제조된 겔은 피부에 적용 시 과도하게 점착하는 단점이 있으며, 30 중량% 보다 많으면 피부표면에서 쉽게 휘발하여 열역학적으로 불안정해져 피부투과율이 급격히 저하하는 겔이 제조되게 된다. 또한, 정제수의 함량이 20 중량% 보다 작을 경우에는 수용성 분자의 수화에 어려움이 있으며, 50 중량% 보다 많으면 안드로겐 tm테로이드의 피부흡수를 저해하는 문제가 있다.

또한, 기존의 단순기질형 경피투여용 겔 제형이 열역학적으로 쉽게 불안정해지는 문제점을 해결하기 위하여 본 발명에서는 쉽게 휘발하지 않는 글리콜 화합물을 사용한다. 글리콜 화합물로는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜이 있으며, 이들 중에서 선택된 것으로 1종 또는 2종 이상 사용하는 것이 가능하다. 특히, 바람직하게는 부틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜 중에서 선택된 1종 또는 2종으로 사용한다. 상기 글리콜 화합물의 바람직한 함량은 20 ~ 40 중량%로, 20 중량% 미만으로 사용할 경우에는 안드로겐 스테로이드의 결정 석출을 유발할 수 있으며, 40 중량%를 초과하면 수용성 고분자의 수화를 방해할 수 있다.

본 발명은 안드로겐의 피부투과율을 상승시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 침투 증강제를 사용한다. 사용가능한 침투증강제로는 N-메틸 피롤리돈, 디 에탄올아민, 트랜스큐톨, DMSO(dimethyl sulfoxide) 및 폴록사머를 사용하며 이들 중 선택되어진 것으로 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다. N-메틸 피롤리돈, 트랜스큐톨, DMSO 및 폴록사머는 선행기술에서 사용되어진 예가 있으나 경피흡수 패치 조성물에 사용되어진 것으로서 본 발명의 경피흡수용 겔 조성물의 사용과 혼동되어서는 안된다. 상기 침투 증강제의 바람직한 함량은 0.5 ~ 10 중량%로서, 0.5 중량% 미만으로 사용할 경우에는 적절한 피부투과를 기대하기 어렵고, 10 중량% 초과할 경우에는 피부자극을 나타낼 수 있어 바람직하지 못하다.

한편, 본 발명의 조성물 제조를 위하여 약제학적으로 공지된 방향제, 색소, 안정화제 또는 피부보습용 부형제를 추가 사용할 수 있다.

바람직하기로는 방향제로 로즈향, 라벤더향, 로즈마리향 등, 색소로 청색1호 등, 안정화제로 부틸히드록시아니솔 및 기타 부형제로서 암모늄글리시리제이트, 인산, 폴리글리세릴메타크릴레이트/프로필렌글리콜, 크레모포어 등을 사용한다.

상기와 같은 성분과 함량으로 제조된 매트릭스 겔 조성물은 단순기질형 겔 제형이 가지는 열역학적 불안정성을 개선하여 우수한 피부투과율을 가지며 피부자극을 최소화하므로 매우 유용하리라 기대된다.

이하, 본 발명은 다음 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ~ 3

매트릭스 조성물에 대하여 다음 표 1의 조성성분과 함량으로 혼합 교반하여 충분히 수화된 겔을 제조하였다.

구분		겔 100 g 중 함유량(g)
구분		실시예 1	실시예 2	실시예 3
유효약물	테스토스테론	1.0	1.0	1.0
수용성 고분자	HPMC2910	1.15	1.15	1.15
에탄올		25	25	25
글리콜화합물	프로필렌글리콜	19.8	19.8	19.8
글리콜화합물	부틸렌글리콜	13	13	13
침투 증강제	DMSO	6	3	-
	NMP	-	3	6
	디에탄올아민	2	2	2
점착방지제	폴리글리세릴메타크릴레이트/프로필렌글리콜	2	2	2
pH조정제	인산	1	1	1
자극완화제	암모늄글리시리제이트	0.3	0.3	0.3
용해보조제	크레모포어 EL	1	1	1
정제수		27.75	27.75	27.75

시험예

상기 실시예에 의한 평가는 다음의 In Vitro 피부투과율 및 SD 랫트를 이용한 In Vivo 테스트를 실시하였고, 비교를 위하여 시판되고 있는 안드로겔[Androgel, Unimed Pharmaceuticals, Inc. Co.]을 함께 시험하였다.

케셔리-치엔 침투 세포(Keshary-Chien permeation cell, 표면적: 2.14 cm²)에 1 g의 겔을 적용하고 셀의 상부에 무모 마우스(hairless mouse) 5 ~ 6주 되는 수컷 피부의 등쪽을 잘라내어 사용하였으며, 수용기의 용액은 40% PEG 400을 함유하는 0.01M 인산염 생리 완충용액(pH 7.4) 12 ml를 넣어 항온 수욕조상에서 37 ℃를 일정하게 유지시키고 수용기의 액은 마그네틱 바로 600 rpm의 일정한 속도로 교반하도록 하였다. 시간별로 채취되어진 샘플을 HPLC로 분석하였다. 그러나, 케셔리-치엔 침투 세포를 이용한 피부투과도의 시험은 실제 경피흡수용 겔 조성물을 얇게 도포할 때와 같은 동일한 시험조건을 재현하지 못하여 경피 투여되는 겔 제형이 열역학적으로 불안정해지는 현상을 반영하기에 어려움이 있다. 따라서, 본 발명자들은 이와 같은 단점을 보완하기 위하여 SD 랫트를 이용한 혈중분석을 실시하였다. 230 ~ 280 g의 SD 랫트를 가볍게 에테르 마취시키고 제모한 후 대퇴부 동맥에 캐눌러를 꽂았다. 마취로부터 완전히 회복된 후 겔 1.5 g을 피부(표면적: 4×20 cm²)에 적용 후 정해진 시간에 따라 채혈하여 방사면역측정법(Radioimmunoassay)으로 분석하였다.

다음 표 2 및 도 1은 실시예 1 ~ 3과 대조군으로서 안드로겔[Androgel, Unimed Pharmaceuticals, Inc. Co.]을 사용하여 케셔리-치엔 침투 세포에서 피부투과도를 시험한 결과이다.

구분	피부 투과 계수
구분	Flux(㎍/㎠/hr)	Lag time(hr)
실시예 1	1.80 ±0.58^*	3.30±0.08
실시예 2	2.07 ±0.22^*	3.27±0.12
실시예 3	2.56 ±0.54	3.87±0.15^*
안드로겔(대조군)	3.24 ±1.59	3.86±0.08
* P < 0.05

투과도는 겔이 피부에 적용되었을 때와 같이 열역학적으로 불안정하게 되는 현상을 반영하지 못하고 8시간 경과 후 안드로겔의 투과도가 다소 높게 나타남을 알 수 있었다.

다음의 표 3 및 도 2는 SD 랫트를 이용한 혈중분석 결과이다.

SD 랫트에서 실시예 3의 약동력학적 계수 비교

구분	약동력학적 계수
구분	C_max(ng/ml)	T_max(hr)	AUC_24hr(ngㆍhr/ml)
실시예 3	30.93±7.21^**	4.0±4.0	541.41±144.60^**
안드로겔	11.74±2.60	3.0±2.0	87.32±18.24
** P < 0.01

도 1과 2에서 보듯이, 본 발명의 겔 제형은 In vitro 테스트에서는 시판되는 안드로겔과 동등 이하의 피부투과도를 보이나 SD 랫트를 이용한 In vivo 테스트에서는 우수한 투과율을 나타냄을 알 수 있었다. 이는 본 발명의 제형이 열역학적 불안정성을 개선하여 피부투과율을 향상시켰음을 나타내는 것이다. 이에 비해 안드로겔은 쉽게 휘발하는 고함량의 에탄올로 인하여 적용의 초기 투과도는 비교적 우수하나 열역학적으로 불안정한 단순기질형 경피제형의 특징을 그대로 반영하는 것으로 경피흡수용 겔 제형으로 바람직하지 못하다.

시험예 : 피부 자극 검정

본 발명의 경피흡수용 겔 제형의 피부자극을 시험하기 위하여 핀 챔버를 이용한 패치테스트를 사용하여 실험하였다. 무작위로 선택된 성인남성 10명에 대하여 시험자의 상박부위를 시험부위로 하여 시험하였다. 시험부위를 70% 에탄올로 닦아낸 뒤 건조시킨 다음 본 발명의 경피흡수용 겔 15 ㎕를 페이퍼 디스크에 적하시켜 준비한 핀 챔버(finn chamber)를 24시간 첩포한 뒤 제거하고 마킹 펜으로 시험부위를 표시하여 각 30분, 24시간, 48시간 후에 시험부위를 관찰하였다. 비교를 위하여 시판되고 있는 안드로겔[Androgel, Unimed Pharmaceuticals, Inc. Co.]을 함께 시험하여 인접한 첩포 부위에 본 발명의 겔 제형과 함께 적용하였다. 시험결과 안드로겔의 핀 챔버 제거 후 3명의 시험자에서 Score 0.5의 희미한 가벼운 홍반이 관찰되었으나 이들 시험자에 함께 첩포된 본 발명의 겔 제형을 적용한 핀 챔버 적용부위에서는 반응이 나타나지 않았다. 이와 같은 결과로 볼 때 본 발명의 경피흡수용 겔 제형은 피부흡수율을 개선하면서 동시에 피부자극을 개선한 겔 조성물로 볼 수 있다.

이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 단순기질형 안드로겐 함유 경피흡수 겔 제형은 단순기질형 겔 제형이 가지는 열역학적 불안정성을 개선하여 우수한 피부투과율을 가지며 피부자극을 최소화한 겔의 제조가 가능하다.

Claims

안드로겐 스테로이드를 유효성분으로 하고 수용성 고분자, 에탄올, 침투 증강제, 정제수를 함유하는 단순기질형 경피흡수용 겔 조성물에 있어서,

상기 안드로겐 스테로이드 0.1 ~ 5 중량%, 수용성 고분자로 셀룰로오스 유도체 0.5 ~ 5 중량%, 에탄올 10 ~ 30 중량%, 글리콜 화합물 20 ~ 40 중량%, 침투 증강제 0.5 ~ 10 중량% 및 정제수 20 ~ 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 피부흡수율이 개선된 안드로겐 함유 경피흡수용 겔 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 안드로겐 스테로이드는 테스토스테론, 17α-메틸테스토스테론 또는 프로피온산 테스토스테론인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 글리콜 화합물이 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 디에틸렌글리콜 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 침투 증강제가 N-메틸 피롤리돈, 디에탄올아민, 트 랜스큐톨, 디메틸 술폭사이드(DMSO) 및 폴록사머 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 조성물.