CN108403669B - 一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂。公开了一种含有妥洛特罗和克罗米通药物组合物的皮肤外用制剂，克罗米通的加入提高了妥洛特罗的溶解性，有效避免了有机溶剂的使用，降低了因有机溶剂的挥发而导致的活性物质的损失，提高了制剂的稳定性，使得药物在长期存储的情况下也能保证其治疗效果不受影响，同时降低了环境的污染，减少了患者用药的不良反应。

Description

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，涉及一种皮肤外用制剂，尤其涉及一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂及其制备方法。

背景技术

妥洛特罗（又名丁氯喘，Tulobuternl），为临床上广泛使用的选择性β₂ -受体激动剂，扩张支气管平滑肌作用强而持久，对心脏的兴奋作用较弱，具有一定的抗过敏、促进支气管纤毛运动和止咳祛痰的作用，用于缓解支气管哮喘、急慢性支气管炎、肺气肿、矽肺、尘肺

等呼吸道阻塞性症状。关于妥洛特罗药物剂型的开发已有了较大的发展，国内外已研制出妥洛特罗的气雾剂、片剂、干糖浆、软膏、乳剂及贴剂。气雾剂虽然起效快、作用强，但疗效维持时间短，口服剂型疗效维持时间比吸入剂长，但疗效逊于吸入剂，不良反应亦较多，不能较好地治疗晚间哮喘，特别是不能预防清晨哮喘的发作，软膏和乳剂用于皮肤给药时，比较难以控制给药剂量，还会弄脏衣物，使用后给人们带来了诸多不便。此外，对于高龄患者及儿童，提供用药简便、疗效确切、依从性好的药物也很重要。在治疗依从性方面，口服剂型和贴剂优于吸入剂。与口服剂型相比，贴剂避免了胃肠生理因素的影响，无首过效应、生物利用度高、缓慢释放给药、作用持续时间长、能有效抑制晨降、全面改善哮喘患者的哮喘症状并同时减少全身不良反应; 而且妥洛特罗贴剂治疗依从性好，使用方法简便，可随时终止使用，是一种安全、有效的新剂型哮喘治疗药物。目前，代表性的市售产品为Hokunalin Tape( 妥洛特罗贴膏)，有三种不同的产品：10cm2( 有效成分含量：2mg)、5cm2( 有效成分含量：1mg) 和2.5cm2( 有效成分含量：0.5mg)。

ZL96198929.7公开了以合成橡胶类为粘合剂，含有微晶妥洛特罗的贴剂，该贴剂可以24小时持续给药，该制剂的特点是粘合剂中所含的妥洛特罗是部分溶解的，一部分妥洛特罗不溶解并保持平均粒径2-20μm 的微晶形式，溶解的妥洛特罗首先被吸收，随后微晶妥洛特罗溶解在粘合剂中，从而提供持续的经皮吸收。但是该药物初始透皮速率慢，长期存储是，妥洛特罗对合成橡胶粘合剂的溶解性降低，所产生的微晶不溶于粘合剂，稳定性差，易结晶析出。同时，合成橡胶对皮肤的刺激性大，长期使用极易造成皮肤过敏。

为了解决妥洛特罗的稳定性及持续释放问题，研究人员改进了粘合剂的用料，例如使用聚丙烯酸类压敏胶或者聚异丁烯类压敏胶，但是所使用的制备方法均需将压敏胶溶解在有机溶剂中，之后再除去溶剂，这类方法在挥发溶剂时不可避免地导致了活性成分的损失，影响药物疗效。文献CN03129630.0公开了一种不含有机溶剂的药物储库制剂，按照该文献公开技术所制备的贴剂，易析晶，药物透过率不能符合临床用药标准。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人通过对妥洛特罗贴剂的研究，意外发现，在以聚丙烯酸类压敏胶或聚丁烯酸类压敏胶为粘合剂的贴剂处方中，加入克罗米通能有效溶解妥洛特罗原料药，提高了贴剂的载药量，避免了药物晶体析出现象的产生。克罗米通不仅能溶解妥洛特罗，同时克罗米通本身对皮肤无刺激性，同时具有一定的保湿治疗作用，克罗米通的加入使得处方中不必再加入有机溶剂，从而避免了因有机溶剂的挥发导致的活性成分的损失，同时也有效降低了对环境的污染。本发明人在处方中同时加入了氨基酸，不仅使药物的稳定性有了进一步提高，同时使药物能够持续稳定释放，提高了药物的生物利用度。本发明人通过对上述处方的研究，最终开发了一种稳定性高、能够稳定持续释放且不含有机溶剂的妥洛特罗外用制剂，具体发明内容如下：

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，该组合物中含有压敏胶粘合剂、妥洛特罗或其药用盐、克罗米通，其中压敏胶粘合剂为丙烯酸类压敏胶或者聚丁烯酸类压敏胶，该组合物中不含有机溶剂。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其组合物中含有如下组分：

妥洛特罗或其药用盐 1%-10%（重量）；

丙烯酸类压敏胶或聚丁烯类压敏胶20%-95%（重量）；

克罗米通 1%-30%（重量）；

其中该组合物中不含有机溶剂。

其中丙烯酸类压敏胶型号为压敏胶的型号可以选自DURO-TAK 87-2510，DURO-TAK387-2516，DURO-TAK 87-2074，DURO-TAK 87-2087，DURO-TAK 87-4287，DURO-TAK 87-6908，DURO-TAK 87-9301，GELVA GMS 3253或者GELVA GMS 788，可单独使用，也可以混合使用。

其中聚丁烯类压敏胶可以选自高分子量聚异丁烯、中等分子量的聚异丁烯或者低分子量的聚异丁烯，选择其中的两种以上进行混合使用，其中高分子量的聚异丁烯分子量为300,000-2,500,000，中等分子量的聚异丁烯的分子量为10,000-200,000，低分子量的聚异丁烯分子量为500-4,000。

所述的妥洛特罗药物组合物的外用制剂中含有氨基酸。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中妥洛特罗或其药用盐的含量为2%-8%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中妥洛特罗或其药用盐的含量为3%-7.5%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中丙烯酸类压敏胶或聚丁烯类压敏胶的含量为30%-90%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中丙烯酸类压敏胶或聚丁烯类压敏胶的含量为45%-85%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中克罗米通含量为3%-20%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中氨基酸含量为0.5%-10%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中氨基酸含量为2%-8%。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其中该组合物中的氨基酸可以是碱性氨基酸、酸性氨基酸、中性氨基酸，也可选自非极性氨基酸或者非电离的极性氨基酸，例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋（甲硫）氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等，可以选自其中的一种，也可以是几种组合。

一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，该组合物中还可以含有增粘剂、稳定剂、抗氧剂、促透剂、保湿剂等其他药学上可接受的赋形剂。

其中增粘剂可选自萜烯树脂、石油树脂、松香甘油酯、饱和脂肪族树脂中的一种或几种；稳定剂可以选自维生素E、二异丙醇胺、焦亚硫酸钠或者亚硫酸铁。

其中抗氧剂可以选自2，6-二叔丁基对甲苯酚，丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯或者柠檬酸。

其中促透剂可以选自酰胺类、吡咯烷酮类、薄荷醇或者油酸中的一种或几种。

本发明所述的妥洛特罗药物组合物的外用制剂，还含有背衬层及防粘层，其中背衬层选自对活性成分吸附低的聚脂薄膜，防粘层可以选含氟的聚脂薄膜、含硅的聚酯薄膜或者聚酯薄膜。

含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂的制备方法如下：

（1）将妥洛特罗或其药用盐溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；

（2）将所添加的其他赋形剂加入到上述溶液中，搅拌均匀；

（3）将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；

（4）将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

说明书附图

图1 实施例1-6及比较例1-5的体外累积释放度的对比图。

具体实施方案

具体实施例下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明但不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的胶体混合均匀，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

实施例2

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的石油树脂加入到上述溶液中，混合均匀；将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

实施例3

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的维生素E加入到上述溶液中，混合均匀；将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

实施例4

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的焦亚硫酸钠加入到上述溶液中，混合均匀；将处方量的胶体混合均匀，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

实施例5

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的松香树脂加入到上述溶液中，混合均匀；将处方量的胶体混合均匀，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，待稀释剂挥发后，即得本发明所制备的贴剂。

实施例6

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；将处方量的萜烯树脂、维生素E加入到上述溶液中，混合均匀；将处方量的胶体混合均匀，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

比较例1

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

比较例2

制备方法：将处方量的妥洛特罗、氨基酸加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

现象：混合后的膏体中有不溶的妥洛特罗原料药。

比较例3

制备方法：将处方量的妥洛特罗溶解在克罗米通中，将氨基酸加入到上述溶液中，混合均匀，将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得本发明所制备的贴剂。

比较例4 参照文献CN03129630.0

比较例5

市售妥洛特罗透皮贴剂产品（阿米迪，日本日东电株式会社工）

试验例1 稳定性试验研究

对实施例1 ～ 6 和比较例1 - 4 中制得贴剂分别进行苛酷试验(60℃±2℃，RH75％±5％ )，放置3个月，考察制剂的稳定性，观察贴剂是否有晶体析出结果如表1所示：

表1 稳定性试验结果

由表1结果可知，按照本发明所制备的贴剂稳定性高，能够长时间稳定储存。

试验例2体外释放度试验

使用本发明实施例1-6级比较例1-5制得的贴剂按照下述方法进行试验。

取本品1片，除去防粘层，用双面胶粘在网碟上，胶面朝上，照释放度测定法进行测定，分别于0、1、2、4、6、12、16、18、24h取样，并同时补充相同温度、相同体积的释放介质，取出的样品释放溶液用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定布比卡因的累积释放度,结果如图1所示，本发明所制备的贴剂透过量显著提高，避免了药物因透过量低而不能达到药效的不良现象的产生，同时提高了药物的利用率，药物持续有效的透过皮肤，使得药物能持续作用于患处，提高了药物了药物的临床应用。

Claims (5)

1.一种含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其特征在于该组合物中含有压敏胶粘合剂、妥洛特罗或其药用盐、克罗米通，其中压敏胶粘合剂为丙烯酸类压敏胶，该组合物中不含有机溶剂，该组合物含有如下组分：

妥洛特罗或其药用盐 2%-8%（重量）；

丙烯酸类压敏胶30%-90%（重量）；

克罗米通 3%-20%（重量）；

氨基酸2%-8%（重量）；

其中所述的丙烯酸类压敏胶选自DURO-AKT387-2516、DURO-AKT387-2510或者DURO-AKT87-2074。

2.根据权利要求1所述的含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其特征在于妥洛特罗或其药用盐的含量为3%-7 .5%。

3.根据权利要求1所述的含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其特征在于该组合物中的氨基酸可以是碱性氨基酸、酸性氨基酸、中性氨基酸、非极性氨基酸或者非电离的极性氨基酸中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其特征在于组合物中含有增粘剂、稳定剂、抗氧剂、促透剂或者保湿剂。

5.根据权利要求1-4任一项所述的含有妥洛特罗药物组合物的外用制剂，其特征在于其制备方法如下：

（1）将妥洛特罗或其药用盐溶解在克罗米通中，加入氨基酸，搅拌均匀；

（2）将所添加的其他赋形剂加入到上述溶液中，搅拌均匀；

（3）将上述混合均匀的溶液中加入到装有胶体的容器中，搅拌1-3h，搅拌均匀；

（4）将混合好的膏体，均匀涂抹在防粘层上，加盖背衬层，干燥，裁剪成所需尺寸，即得所制备的贴剂。

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