TWI242447B - An injectable pharmaceutical compositions of dalfopristine/quinupristine combination - Google Patents

Description

1242447 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可注射的醫藥組合物，此組合物可用於奎 寧原及道爾弗原的非經腸給予，於注射區不導至不耐性副 作用。 【先前技術】 專利申請案EP 248,703曾揭示如下通式的普利斯汀黴素I (pristinamycin I)衍生物：

及其與如下構造的普利斯汀黴素II (pristinamyxin II)衍生 物

56303-940131.doc 1242447 糖溶液内的相同劑量的 ——------ 治療 1 IT' 2 協斯得/ 0.0 2.0 5%葡萄糖 ⑹ (5) 協斯得/210毫 0.0 -—. 0.0 莫耳/公升檸檬 酸鹽緩衝液 ⑹ (5)

r~---、斤得的對照鼠中都得抑制 、:人、汰 — I 2.5 (4) 〇.0 (5) 天 4 ----— 天 5 天 6 天 7 天 8 3.7 (4) 3.7 (4) 3.7 (4) 3.7 (4) 3.7 ⑶ 2.0 (5) _ 2.0 (5) 0.0 (5) 0.0 (5) 0.0 (5) 0存活動物數 道爾弗原/奎寧原凌乾物可如下製備： 制克可/主射的水引人裝備有冷卻設備的溶解反應器 、'公升125毫克/毫升之奎寧原/道爾弗原⑽7〇)溶 液，此奎寧原/道爾弗原（3〇/7〇)已用甲烧石黃酸（MU毫克/ 毫升)鹽化，pH 4.75。整個製造過程中此溶液都冷至_ C。加16.4克甲烷磺酸，然後相繼加37_5克奎寧原，此係 以機械授掉溶解，及§ 7 $古、蓄兩A店 、 及87·5克道爾弗原，此也是以機械攪拌 溶解。將此溶液pH以1 Ν的甲烷磺酸溶液調整至冬乃。加 可注射的水至成為1公升溶液（丨030克）。 將此溶液作過濾（0·22微米過濾器）滅菌，分佈入瓶内 [500毫克奎寧原/道爾弗原（30/70)瓶]，然後凍乾[冰凍： /皿度-30 C至- 50°C ;冰束速度約0.5/分鐘。昇華：壓力〇 5 毫克。二次乾燥：壓力（=30微巴），溫度4〇°C]。 試驗2至5 過程如試驗1，用5%葡萄糠溶液稀釋緩衝液，所得結果 如下： 56303-940131.doc -15- 1242447

()存活動物數 天 天 天 6 7 8 2.6 2.6 2.4 (5) (5) (5) 2.0 0.0 -—— ---- 0.0 (6) (6) ⑹ 0.2 0.2 0.0 ⑹ ⑹ ⑹ 0.2 0.2 0.2 ⑹ ⑹ ⑹ 0.2 0.0 0.0 (5) (5) (5) 此等研究結果顯示，所有的副作用(紅斑，壞死及失去 尾巴）’與接受5%葡萄糖溶液内的相同劑量的協斯得的氣 相比’都受壓抑或大為減少。 試驗 此试驗與試驗丨相同，是藉製備含〇 35毫升99%醋酸， |·92克三水合醋酸鈉及〇19克氯化鈉及水塊製成ι〇〇毫升緩 衝液完成。這樣製成的溶液的pH為 5.02。 將浴液以上述方法滅菌後，此溶液的化學安定性是可以 接受的。 慧驗7 :隻處研究 將7.5毫克/公斤劑量的協斯得（7〇/3〇道耳弗原/奎寧原結 合物），於1小時内溶於250毫升容積的5%葡萄糖水溶液 56303-940131.doc -16- 1242447 内:此劑量相當於臨床上靜脈内注射使用的單位劑量。 製備2〇毫莫耳/公升酸性檸檬酸鹽緩衝液（含1051毫克單 水合;^檬酸的2 5 0宅升溶液内5毫莫耳）。 :般治療4 8小時即足以證明靜脈不耐性反應的出現。 每組選8個病人。此治療的干擾標準如前述，以明顯的 痛’靜脈硬化，或病人的決定或研究人員的決定為基礎終 止治療。 治療2天後’觀察到痛及注射位的紅斑，但無靜脈检塞 現象，也不必要決定停止治療。此試驗結論，如方案二二 定者一致，對此檸檬酸鹽緩衝液濃度之一 一 1 奴耐性有明顯改 進。 56303-940131.doc

Claims (1)

1242447 第087120667號專利申請案 厂一—...................中文申言責專利範圍替換本(94年6月） ）e ^ |公.十琢申請專利範圍： # f j _、 j. . . uTL.rr-. - — —' _ L —種可注射的組合物’其含有-種水性溶液，包括濃度 為5至250 ¾克/ ¾升之道爾弗原/奎寧原 q—ristine)組合’及預防或減少注射區不财性反應的 添加物，其中該添加物是醫藥上可接受的水溶液，該水 溶液係 *⑷在pH為3.5至5下緩衝’在該pH值内，道爾弗原/奎 争原組合之安定性不受影響， 及 (b)藉以下之一形成 ⑴由A夕種酉藥上可接受的有機或無機弱酸，其 队在3至6範圍内，編輛驗、與強驗或與弱驗相 組合所構成的酸/鹼系統，或 ()由《夕種西藥上可接受的有機或無機強酸，與 至少-種屬於PKa為3至6範圍的酸/驗對相組合所構成 的酸/鹼系統。 2·::康申請專利範圍第i項之組合物，其中該此添加物是 ，：樂上可接受的溶液，該溶液係藉酸/鹼系統構成，至少 二構成成分之一是醫藥上可接受的弱酸或醫藥上可接受 2弱驗，其队在3至6的範圍内’且使該系統形 在小於該PKa範圍内。 3.根據申請專利範圍第^員之組合 是固定於4至5。 -中该緩衝液的PH I根據申請專利範圍第3項之組合物，其中該緩衝液的PH 1242447 是固定於約4。 5.根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該系統含有 (a) 酸，選自檸檬酸，醋酸，乳酸，胺基酸，蘋果酸， 抗壞血酸，穀胺酸，苯甲酸，組胺酸，戊二酸，丙酸， 丁二酸，曱酸，馬來酸，天冬胺酸，丙二酸，葡萄糠 酸，葡庚糖酸及磷酸，與其共軛鹼的混合物，與另一弱 酸的共軛鹼或與氫氧化鈉的混合物，或 (b) 上部分（a)所述的酸的共軛鹼與甲烷磺酸，鹽酸， 磷酸或硫酸的混合物。 6·根據申請專利範圍第5項之組合物，其中該系統含有檸 檬酸，醋酸，乳酸或胺基酸及/或其共軛鹼。 7 ·根據申睛專利範圍第1項之組合物，其中緩衝液還含有 界面活性劑。 8·根據申請專利範圍第7項之組合物，其中該界面活性劑 疋選自麻油的5^氧基乙稀化的街生物，聚氧基乙稀化 的山梨糖醇酯及卵磷酯。

是多氧乙基醚80。

液的二室方式供應。

或鹽酸及其pH係在3.5至5之範圍内。 一項之組合物，其中道 化學計算量的甲烷磺酸 56303-940624.doc 1242447 1 2 ·種製備供預防或減少由道H/ f h ^ ^ , 逼爾弗原/奎寧原組合注射所引 起#脈不耐性作用之藥物 技物之方法，其特徵在於使用一種 緩衝液，该緩衝液為醫藥上 〆 j接叉的水溶液，該水溶液 係 (a)在pH為3.5至5下緩衝 寧原組合之安定性不受影響 及 在該pH值内，道爾弗原/奎 (b)藉以下之一形成 ⑴由-或多種醫藥上可接受的有機或無機弱酸，其 pKd 3至6範圍内’與其共輛驗、與強驗或與弱驗相 組合所構成的酸/鹼系統，或 (ii)由一或多種醫藥上可接受的有機或無機強酸，與 至少一種屬於!)1為3至6範圍的酸/鹼對相組合所構成 的酸/驗系統。 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該緩衝液是由酸/ 驗系統構成，其構成成分之一是醫藥上可接受的弱酸成 醫藥上可接受的弱驗，其pKa在3至6範圍内，且使此系 統所形成之pH是在小於該pKa的範圍内。 14 ·根據申請專利範圍第12項之方法’其中該緩衝液由酸/驗 糸統構成，該酸/驗糸統含有 (a)選自選自擰檬酸，醋酸，乳酸，胺基酸，蘋果酸， 抗壞血酸，穀胺酸，苯甲酸，組胺酸，戊二酸，丙酸， 丁二酸，甲酸，馬來酸，天冬胺酸，丙二酸，葡糖酸， 葡庚糖酸及鱗酸的酸’與其共輛鹼的混合物，與另一弱 56303-940624.doc 1242447 酸的共軛鹼或與氫氧化鈉的混合物，或 (b)上部分（a)所述的酸的共輛驗。 15· —種包裝套組，其包含濃度為5至25〇毫克/毫升之道爾弗 原/奎寧原組合，及預防或減少由道爾弗原/奎寧原組合 注射所引起的不耐性的添加物，其中添加物為醫藥上可 接受的水溶液，該水溶液係 (a) 在pH為3.5至5下緩衝，在該pH值内，道爾弗原/奎 寧原組合之安定性不受影響， 及 (b) 藉以下之一形成 (i)由一或多種醫藥上可接受的有機或無機弱酸，其 pKa在3至6範圍内，與其共軛鹼、與強鹼或與弱鹼相 組合所構成的酸/驗系統，或 (ϋ)由一或多種醫藥上可接受的有機或無機強酸，與 至 > 一種屬於卩1^為3至ό範圍的酸/鹼對相組合所構成 的酸/鹼系統。 16· —種組合，其含有 (a) 含濃度為5至250毫克/毫升之道爾弗原/奎寧原組合 的水溶液，及 (b) 添加物，其為醫藥上可接受的緩衝於？11為3.5至5的 水溶液，在該pH值内道爾弗原/奎寧原組合的安定性不 受影響； 供分別同時或相繼作非經腸給予，以預防或減少由道 爾弗原/奎寧原組合注射所引起的靜脈不耐性作用。 56303-940624.doc