KR20090057400A - 트롬빈 수용체 길항제의 동결건조된 신속 붕해성 경구 제형 - Google Patents

트롬빈 수용체 길항제의 동결건조된 신속 붕해성 경구 제형 Download PDF

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데이비드 몬테이쓰
엔리코 피. 벨트리
스리니바스 더기랄라
마이클 안젤로 팔보
2세 존 알. 어비
쿵-이 펑
아나스타샤 파블로브스키
설리만 쵸드리
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Abstract

본원에는 본 발명은 이의 한 양태가 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들면, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물, 중합체, 예를 들면, 젤라틴, 및 매트릭스 형성제, 예를 들면, 만니톨을 포함하는 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태가 기재되어 있다. 상기 신속 붕해성 고체 투여 형태를 투여함으로써 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법과 함께, 예비-동결건조된 현탁액을 효과적으로 완충시키는 시스템이 교시되어 있다.
화학식 A
Figure 112009018207405-PCT00018
.
동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태, 트롬빈 수용체 길항제, 완충제 시스템, 매트릭스 형성제, 급성 관상동맥 증후군.

Description

트롬빈 수용체 길항제의 동결건조된 신속 붕해성 경구 제형 {RAPIDLY DISINTEGRATING LYOPHILIZED ORAL FORMULATIONS OF A THROMBIN RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 트롬빈 수용체 길항제를 함유하는 신속 붕해성 경구 투여 약제학적 조성물 및 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
트롬빈은 상이한 세포 유형에서 다양한 활성을 갖는 것으로 공지되어 있으며, 트롬빈 수용체는 사람 혈소판, 혈관 평활근 세포, 상피 세포 및 섬유아세포와 같은 세포 유형에 존재하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 프로테아제 활성화 수용체(protease activated receptor; PAR) 길항제로서도 공지되어 있는 트롬빈 수용체 길항제("TRA")는 혈전성, 염증성, 동맥경화성 및 섬유증식성 질환 뿐만 아니라, 트롬빈과 이의 수용체가 병리학적 역할을 담당하는 기타 질환의 치료에도 유용하다. 급성 관상동맥 증후군이 이러한 질환 중의 하나이다.
급성 관상동맥 증후군("ACS")은 불안정형 협심증, 및 비-ST 분절 상승 심근 경색증("MI") 및 ST 분절 상승 MI를 포함하는, 급성 심근 허혈과 상용성인 임상 징후군을 포괄하는 데 사용되는 포괄적 용어이다. 급성 심근 허혈은 관상 동맥 질환(또한 관상 심질환이라고 함)으로부터 야기되는 심근으로의 불충분한 혈액 공급으로 인한 가슴 통증과 관련된다. 이러한 생명을 위협하는 질환들이 미국에서 응급 의료 처치 및 입원의 주요한 원인이다. 관상 심질환은 미국에서 사망의 주요 원인이다. 불안정형 협심증 및 비-ST 분절 상승 심근경색증이 이러한 질환의 매우 일반적인 징후이다.
ACS 환자들이 의식을 잃거나 달리 반응이 없거나 급성 심장 에피소드(cardiac episode) 직후에 방향을 취하지 못한 채로 병원 응급실에 실려오는 것은 일반적이다. 이러한 환자가 트롬빈 수용체 길항제의 투여로부터 이익을 얻을 수 있다고 결정되는 경우, 추가의 손상을 예방하기 위해 환자의 심혈관계 중의 의약의 수준을 즉시 상승시키기에 충분한 부하 용량을 투여하는 것이 중요할 수 있다. 그러나, 반응이 없는 환자는 종래의 경구 투여되는 고체 투여 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제를 삼킬 수 없다. 따라서, 무반응일 수 있는 환자에게 신속하고 편리하게 투여할 수 있는 투여 형태로 부하 용량의 트롬빈 수용체 길항제를 제공할 수 있는, 트롬빈 수용체 길항제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 제형에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 투여 형태는 필수적으로 완전 고체 정제를 삼킬 필요 없이, 그리고 완전 투여 형태를 삼키는 것을 돕기 위해 물을 동시에 복용할 필요없이 투여할 수 있다. 이러한 제형은 ACS와 관련된 당면한 위험을 치료하는 데 유용할 수 있다.
구강에서 활성 성분을 방출하기 위해 고안된 신속 붕해성 투여 형태는 널리 공지되어 있으며, 광범위한 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다.
트롬빈 수용체 길항제가, 예를 들면, 혈전증, 혈관 재협착증, 심부정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌경색증, 심질환, 파종성 혈관내 응고 증후군, 고혈압(문헌 참조; Suzuki, Shuichi, PCT 국제 출원 제WO 0288092호, 제WO 0285850호 및 제WO 0285855호), 부정맥, 염증, 협심증, 뇌졸중, 죽상경화증, 허혈 상태(문헌 참조; Zhang, Han-cheng, PCT 국제 출원 제WO 0100659호, 제WO 0100657호 및 제WO 0100656호)를 포함한 다양한 심혈관 질환 또는 상태를 치료하는 데 잠재적으로 유용한 것으로 문헌에 제안된 바 있다.
트롬빈 수용체 길항제는 미국 특허 제6,063,847호; 제6,326,380호; 및 제6,645,987호 및 미국 특허공보 제03/0203927호; 제04/0216437A1호; 제04/0152736호; 및 제03/0216437호에 기재되어 있다. 각종 상태 및 질환을 치료하기 위한 작은 서브세트의 트롬빈 수용체 길항제의 용도가 미국 특허공보 제04/0192753호에 기재되어 있다. 특정 트롬빈 수용체 길항제의 비설파이트 염의 결정 형태가 미국 특허 제7,235,561호에 기재되어 있다. 본원에 언급된 이러한 특허 및 특허공보는 모두 전문이 참고로 인용되어 있다.
발명의 요지
하나의 양태에서, 본 발명은 유효량의 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 트롬빈 수 용체 길항제는
Figure 112009018207405-PCT00001
Figure 112009018207405-PCT00002
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 매트릭스 형성제(matrix forming agent)를 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 중합체는 젤라틴, 알기네이트 및 변성 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 매트릭스 형성제는 만니톨, 소르비톨 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 중합체는 젤라틴이고, 매트릭스 형성제는 만니톨이다. 몇몇 양태에서, 젤라틴에 대한 트롬빈 수용체 길항제의 중량비는 약 2.2 내지 약 2.3이고, 만니톨에 대한 젤라틴의 중량비는 약 1.0 내지 약 1.2이다. 몇몇 양태에서, 젤라틴의 중량%는 습윤-중량 기준으로 약 3.5이다. 몇몇 양태에서, 만니톨의 중량%는 습윤-중량 기준으로 약 3이다.
몇몇 양태에서, 신속 붕해성 투여 형태는 완충 시스템을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 완충 시스템은 아세테이트, 포스페이트 및 시트레이트 시스템으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 투여한지 30분 이내에 약 80% 이상의 평균 혈소판 억제율이 달성된다.
몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 20 내지 약 120mg을 포함한다:
Figure 112009018207405-PCT00003
.
몇몇 양태에서, 신속 고체 투여 형태는 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 40mg을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 A의 화합물은 비설페이트 염의 형태이다. 몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 중합체 및 매트릭스 형성제를 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 완충 시스템을 추가로 포함한다.
몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 젤라틴과 만니톨을 추가로 포함한다. 몇몇 양태에서, 고체 투여 형태는 젤라틴 약 17.5mg과 만니톨 약 15mg, 및 화학식 A 의 화합물 비설페이트를 가한 직후 측정하여 예비-동결건조 현탁액에서 약 3.5 내지 약 5.5의 pH를 달성할 수 있는 완충 시스템을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 40mg, 젤라틴 약 18mg, 만니톨 약 15mg, 시트르산나트륨 약 19mg 및 시트르산 약 8mg을 포함하는 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태에 관한 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기한 신속 붕해성 고체 투여 형태를 투여함을 포함하여, 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자에게 유효량의 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는 단일 동결건조된 부하 용량(single lyophilized loading dose)을 투여한 다음, 상기 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는 일련의 유지 용량(maintenance dose)을 투여함을 포함하여, 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 트롬빈 수용체 길항제는
Figure 112009018207405-PCT00004
Figure 112009018207405-PCT00005
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 트롬빈 수용체 길항제는
Figure 112009018207405-PCT00006
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물이다. 몇몇 양태에서, 트롬빈 수용체 길항제는 비설페이트 염 형태이다. 몇몇 양태에서, 부하 용량은 약 20 내지 약 120mg의 상기 트롬빈 수용체 길항제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 부하 용량은 약 40mg의 상기 트롬빈 수용체 길항제를 포함한다.
다양한 화합물들이 트롬빈 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 것으로 입증되었으며, 그중 다수가 힘바신 동족체이다. 미국 특허공보 제04/0152736호에 기재된 바와 같이, 특정의 바람직한 화학식 I의 화합물의 서브세트는 다음과 같다:
Figure 112009018207405-PCT00007
Figure 112009018207405-PCT00008
, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
미국 특허공보 제03/0216437호에는 특히 활성이면서 선택성인 화학식 II의 트롬빈 수용체 길항제의 서브세트가 기재되어 있다. 이들 화합물은 다음과 같다:
Figure 112009018207405-PCT00009
, 및 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 용매화물 및 다형체.
하기 화합물들은 약동학적 및 약력학적 특성에 기초하여 특히 유리하다:
Figure 112009018207405-PCT00010
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 염, 수화물, 용매화물, 다형체 또는 공-결정. 화학식 A의 화합물의 비설페이트 염이 최근 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corp.)에 의해 트롬빈 수용체 길항제로서 개발되었다. 이의 합성은 미국 특허공보 제03/0216437호에 기재되어 있으며, 상기 공보에는 화합물 C가 또한 기재되어 있다. 화합물 B는 미국 특허 제6,645,987호에 기재되어 있다.
본 발명의 제형에 사용하기 위한 또 다른 화합물이 미국 특허 제6,063,847호, 제6,326,380호, 미국 특허공보 제03/0203927호, 제03/0216437호, 제04/0192753호 및 제04/0176418호에 기재되어 있으며, 이의 화합물-관련 기재내용은 모두 전문이 본원에 참고로 인용된다. 에이자이(Eisai)에 의해 최근 개발된 구조가 다음과 같은 E5555를 포함하여, 트롬빈 수용체 길항제로서의 활성을 나타내는 다른 제제를 포함하는 조합물이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다:
Figure 112009018207405-PCT00011
.
본 발명의 하나의 양태에서, 제형은 물없이도 삼킬 수 있는 경구 고체 투여 형태인데, 이는, 몇몇 양태에서, 약 60초 미만, 바람직하게는 약 30초 미만, 보다 바람직하게는 약 10초 미만, 가장 바람직하게는 약 3초 미만내에 혀에서 신속하게 붕해되기 때문이다. 이러한 신속 붕해 현상은 활성 성분의 증진된 용해 및 이에 따른 활성 성분의 최적의, 즉 신속한 약동학 프로파일의 실현을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 본질적으로 모든 트롬빈 수용체 길항제는 약 15분내에 용해된다.
활성 성분의 용해 속도는 전형적으로, USP 용해 장치(Dissolution Apparatus) 1(바스켓) 또는 장치 2(패들)와 같은 약제학적 장치를 사용하여 시험관내 세팅으로 측정한다. 대안적인 용해 시험 방법, 예를 들면, 유체 통과형 용해 셀(flow through dissolution cell)이 또한, 양태의 물리적 성질을 기초로 하여, 사용될 수 있다.
신속 붕해성 고체 투여 형태를 제공하는 데 있어서 궁극적인 목적 중의 하나는 ACS 위험이 있는 환자에서 혈중 혈소판 억제를 신속하게 개시하기에 충분한 트롬빈 수용체 길항제의 혈액 농도 프로파일을 제공하는 것이다. 본 발명의 제형은 투여한지 30분내에 약 80% 이상의 평균 혈소판 억제율을 야기하는 것으로 여겨진다. 혈소판 억제는 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허공보 제03/0216437호에 논의되어 있다.
본 발명의 고체 투여 형태는 혀 위에 놓아두기에 적합한 웨이퍼 형태의 동결건조된 매트릭스 형태이다. 매트릭스는 제품 포장, 저장 및 수송 동안 일상적인 취급을 가능케 하고 포장재로부터 꺼내는 동안 파손을 방지하기에 충분한 강도를 투여 형태에 부여한다. 그러나, 매트릭스가 일단 구강내에 놓여지면, 매트릭스는 신속하게 붕해되며 활성 약제학적 제제의 신속한 용해를 제공할 수 있다. 다양한 양태의 동결건조된 제형이 제WO 00/44351호에 기재되어 있다.
매트릭스는 다수의 목적을 달성하기 위해 고안된 하나 이상의 다양한 물질로 이루어진다. 중합체는 취급 동안의 강도 및 탄성(resilience)을 부여하는 유리질 무정형 구조를 형성하는 데 사용될 수 있다. 매트릭스 형성제는 결정화도 및 경도를 부여하는 데 사용될 수 있다. 물은 혀에서 신속하게 붕해되는 다공성 단위를 생산하기 위해 제조 공정에 사용될 수 있다. 파라-벤조산과 같은 방부제는 정균 농도(bacteriostatic concentration)에서, 제조 공정 동안 수용액의 미생물 성장을 방지하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체"는 젤라틴; 변성 전분; 동물 또는 식물 단백질로부터 유도된 물질; 덱스트린 및 대두; 밀 및 차전자(psyllium) 종자 단백질; 검, 예를 들면, 아카시아, 구아, 한천 및 크산탄; 다당류; 알기네이트; 카복시메틸셀룰로즈; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 합성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 및 폴리펩타이드/단백질 또는 다당류 복합체, 예를 들면, 젤라틴-아카시아 복합체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
광범위한 변성 전분이 시판중이고 본 발명에 유용하며 다음을 포함한다:
드럼 건조 또는 압출에 의해 제조된 예비젤라틴화 전분;
글리코시드 결합의 조절된 가수분해에 의해 제조된 저-점도 전분;
소량의 산의 존재하에서 무수 전분을 로스팅(roasting)하여 제조된 덱스트린;
필요한 점도에 도달할 때까지 묽은 산에 현탁시켜 제조된 산 변성 전분;
산화제가 카보닐 또는 카복실 그룹의 도입을 야기하여 해중합이 일어나 노화 및 겔화 성능을 감소시키는 산화된 전분;
필요한 물리화학적 특성을 달성하기 위한 조절된 효소 분해에 의해 제조된 효소 변성 전분;
이관능성 또는 다관능성 시약(예를 들면, 오염화인, 나트륨 트리메타포스페이트 및 에피클로로하이드린)을 하이드록실 그룹과 반응시켜 가교결합을 형성함으로써 생성된 가교결합 전분; 및
전분을 알칼리성 촉매의 존재하에서 에테르화 또는 에스테르화 시약과 반응시켜 광범위한 생성물을 수득함으로써 제조된 안정화된 전분.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "매트릭스 형성제"는 당, 예를 들면, 만니톨, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스 및 트레할로스; 사이클릭 당, 예를 들면, 사이클로덱스트린; 무기 염, 예를 들면, 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄; 및 탄소수 2 내지 12의 아미노산, 예를 들면, 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-하이드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌을 포함하는 것으로 이해된다.
하나 이상의 매트릭스 형성제를 고화시키기 전에 용액 또는 현탁액에 혼입할 수 있다. 매트릭스 형성제는 계면활성제에 더하여 또는 계면활성제를 배제하고서 존재할 수 있다. 매트릭스를 형성하는 것 이외에, 매트릭스 형성제는 용액, 현탁액 또는 혼합물 내에 활성 성분의 분산액을 유지하는 데 도움을 줄 수 있다. 이것은 물에 충분히 용해되지 않아 용해시키기 보다는 현탁시켜야 하는 활성제의 경우에 특히 도움이 된다.
현탁제 또는 응집제(flocculating agent) 또는 이들 둘 다, 예를 들면, 다양한 검은 제조 공정에서 분산된 약물 입자의 침강을 방지하는 데 사용될 수 있다. pH-조절제, 예를 들면, 시트르산 및 수산화나트륨은 약물의 화학적 안정성을 최적화하거나 수-불용성 화합물의 용해도를 최소화하거나 전위 막(pregastric membrane)을 통해 혈류로 흡수되는 약물의 이온화도를 최적화하는 데 사용될 수 있다. 투과 증진제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트는 전위 조직을 통해 흡수된 약물의 경점막 운반(transmucosal delivery)을 최적화하는 데 사용될 수 있다. 붕괴 보호제(collapse protectant), 예를 들면, 글리신은 동결건조 공정 동안 또는 장기 저장 동안 단위의 수축을 방지하는 데 사용될 수 있다. 방향제 및 감미제는 맛을 최적화하는 데 사용될 수 있고, 미세캡슐화 중합체, 예를 들면, 각종 셀룰로즈는 취성을 차단하는 데 사용될 수 있다. 착색제는 제품 구분을 제공하는 데 사용될 수 있다.
pH-조절 부형제로서 수산화나트륨을 사용하는 동결건조 제형의 예가 실시예 1로서 나타나 있다.
실시예 1.
성분 농도*
% w/w mg/단위
화학식 A의 화합물 비설페이트 8 40
젤라틴 3.5 17.5
만니톨 3 15
방향제 (스피어민트 또는 페퍼민트) 0.5 2.5
아스파르탐 0.5 2.5
10% NaOH 4 20
정제수 100ml로 되도록 하는 적당량 500ml로 되도록 하는 적당량
총 100 500
* 동결건조하기 전의 습윤-중량, 즉 현탁액 기준으로 표현함
실시예 1의 원형(prototype)은 약 2초의 붕해 시간을 나타내고 허용 가능한 안정성을 갖는다. 상기한 바와 같은 시험관내 용해 세팅으로 시험하는 경우, 본질적으로 100%의 화학식 A의 화합물 비설페이트가 15분 시간 프레임내에 용해되었다.
완충 시스템
최초 제조된 원형 제형은 pH 조절 부형제로서 NaOH를 포함하였다. NaOH의 사용은 현탁액의 초기 pH 조절을 위해 허용 가능할 수 있지만, 이후에 pH는 비설페이트 염에서 유리 염기 및 짝이온으로의 용해로 인해 시간 경과에 따라 변할 수 있다. 이러한 pH 변화는 최종 생성물의 성능에 영향을 미칠 수 있다. pH를 안정화시키기 위해, 적당한 완충 성능을 갖는 완충제 시스템이 필요한 것으로 인지되었다. 완충 시스템의 목적은 제조 시간 프레임내에 현탁액 pH를 적당한 값, 전형적으로 pH 약 3.5 내지 약 5.5로 유지시키는 것이다.
약제학적으로 허용되는 완충제 시스템은 상기한 pH-조절 부형제와 함께 또는 이의 대체물로서 사용될 수 있다. 완충제 시스템의 선택은 표적화된 pH 범위를 기 초로 하며, 이 경우, pH 범위는 약 3.5 내지 약 5.5, 바람직하게는, 약 4 내지 약 5이다. 이러한 pH 범위는 화학식 A의 화합물 비설페이트의 안정성 요건 및 신속 붕해성 고체 투여 형태의 성능을 만족시키는 데 필요하다. 특히, 보다 낮은 pH는 최종 생성물의 용해 속도에 불리한 영향을 미칠 수 있는 것으로 밝혀졌다. pH를 상기한 범위에서 유지시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 완충제 시스템은 아세테이트, 포스페이트 및 시트레이트 완충제 시스템을 포함한다. 이러한 완충제 시스템의 예는 아세트산/아세트산나트륨, 인산/인산나트륨 및 시트르산/시트르산나트륨 시스템을 포함한다. 본 발명의 범위내에 드는 추가의 완충제 시스템은 다음의 수용성 산 및 이의 염을 기본으로 하는 것들을 포함한다:
(+)- L-타르타르산;
D-글루쿠론산;
글리콜산;
D-글루코헵톤산;
(-)-L-피로글루탐산;
DL-만델산;
(-)-L-말산;
포름산;
D-글루콘산;
DL-락트산;
L-아스코르브산;
숙신산; 및
글루타르산.
특정의 예비-동결건조된 TRA 현탁액에 대한 완충제 시스템 성분의 농도를 측정하기 위해, 화학식 A의 화합물 비설페이트 현탁액을 위한 일련의 시트레이트 완충제 시스템을 하기 표 1에 따라 각종 표적 pH에 대해 제조하였다:
완충제 번호 pH 농도(mM) [시트르산] (g/L) [시트르산나트륨] (g/L)
1 3 50 8.98 2.13
2 3 100 17.96 4.26
3 3 200 35.93 8.53
4 4 50 6.56 5.53
5 4 100 13.12 11.05
6 4 200 26.23 22.10
7 5 50 3.85 9.32
8 5 100 7.69 18.64
9 5 200 15.38 37.29
시트르산의 분자량 = 210.0
시트르산나트륨의 분자량 = 291.4
표 1의 각각의 완충제 용액 20ml 분취량에 젤라틴 0.7g을 가하였다. 용액을 약 30분 동안 (핫플레이트 w/교반을 통해) 6O℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 (수욕을 통해) ~25℃로 냉각시키고, pH를 기록하였다. 화학식 A의 화합물 비설페이트(활성 약제학적 성분 또는 "API") 1.6g을 용액에 가하여 8 w/w % 현탁액을 제조하였다. 샘플 제조 동안, 용액의 약 1/3을 가하여 표본을 제조하였다. 각각의 표본을 균질성으로 되도록 균질화하였다. 이어서, 용액의 나머지 2/3를 교반하면서 가하였다. 각각의 현탁액을 48시간 동안 유지시키고 pH를 기록하였다. pH 측정 결과가 표 2/3에 나타나 있다.
완충제 번호 완충제 용액 농도 표적 pH 실제 pH 젤라틴 첨가 후의 pH API 첨가 후의 pH 48시간 유지 후의 pH
1 50mM 3 2.88 3.37 2.88 1.31
2 100mM 3 2.87 3.12 2.79 1.16
3 200mM 3 2.84 2.93 2.77 2.32
4 50mM 4 3.82 4.12 3.62 2.65
5 100mM 4 3.84 3.97 3.77 2.83
6 200mM 4 3.80 3.84 3.75 3.53
7 50mM 5 4.84 5.04 3.97 3.61
8 100mM 5 4.80 4.90 4.38 3.83
9 200mM 5 4.72 4.72 4.76 4.28
실험 데이타는, API 첨가후에 측정한 바와 같이, 시트레이트 완충제(이 경우, 시트르산/시트르산나트륨 완충제 시스템)의 경우 50, 100 및 200mM의 농도에서 4 및 5의 pH를 표적으로 하는 시스템(이 경우, 완충제 번호 4 내지 9)이 화학식 A의 화합물 비설페이트 현탁액을 pH 3.5 내지 5.5로 조절하는 데 적합하다는 것을 보여준다. 이것은, 현탁액 제조 직후에 동결건조가 일어나는 대부분의 공정 시나리오에 적합할 것이다. 그러나, 현탁액을 동결건조 전에 48시간까지 저장하는 경우에는, 단지 50, 100 및 200mM의 농도에서 pH 5를 표적으로 하는 시스템(완충제 번호 7 내지 9), 및 200mM의 농도에서 pH 4를 표적으로 하는 시스템(완충제 번호 6)만이 현탁액 pH를 3.5 내지 5.5로 유지하는 데 적합하다.
pH를 5로 유지하기 위해서는, 0.7 내지 3.4% w/w의 시트르산 농도 및 1.7 내지 8.3% w/w의 시트르산나트륨 농도가 효과적인 것으로 밝혀졌다. pH를 4로 유지하기 위해서는, 1.2 내지 5.8% w/w의 시트르산 농도 및 1.0 내지 4.9% w/w의 시트르산나트륨 농도가 효과적인 것으로 밝혀졌다. pH 범위를 4 내지 5로 유지하기 위해서는, 0.7 내지 5.8% w/w의 시트르산 농도 및 1.0 내지 8.2% w/w의 시트르산나트륨 농도가 효과적일 것으로 예상된다. 시트르산 및 시트르산나트륨의 농도는 예비-동결건조된 현탁액을 기준으로 하여 표현된다.
상기한 결과를 기초로 하여, 화학식 A의 화합물 비설페이트의 동결건조 제형을 실시예 2에 나타낸 바와 같이 완충시킬 수 있다.
실시예 2.
성분 농도*
% w/w mg/단위
화학식 A의 화합물 비설페이트 8 40
젤라틴 3.5 17.5
만니톨 3 15
방향제 (스피어민트 또는 페퍼민트) 0.5 2.5
아스파르탐 0.5 2.5
시트르산나트륨 3.73 18.65
시트르산 1.54 7.70
정제수 100ml로 되도록 하는 적당량 500ml로 되도록 하는 적당량
총 100 500
* 동결건조하기 전의 습윤-중량, 즉 현탁액 기준으로 표현함
상기한 것을 기본으로 하여, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물 40mg 부하 용량의 유용한 동결건조 제형은 다음을 포함하는 것으로 여겨진다:
약 16 내지 약 19mg, 바람직하게는 약 17.5mg 양의 젤라틴;
약 14 내지 약 16mg, 바람직하게는 약 15mg 양의 만니톨;
약 18 내지 약 19mg, 바람직하게는 약 18.7mg 양의 시트르산나트륨; 및
약 7 내지 약 8mg, 바람직하게는 약 7.7mg 양의 시트르산.
상기 실시예 1 및 2에 기재된 부형제 성분이 동일한 작용 종류내의 다른 성분으로 대체된 또 다른 양태가 본 발명의 범위내에 포함된다. 따라서, 젤라틴이 다른 중합체, 예를 들면, 전분으로 대체된 양태가 본 발명에 포함된다. 유사하게도, 만니톨이 다른 매트릭스 형성제, 예를 들면, 락토스로 대체된 양태가 본 발명에 포함된다. 방향제(예를 들면, 스피어민트) 및 감미제(예를 들면, 아스파르탐) 또한 종류내에서 대체 가능하다. 앞서 논의한 바와 같이, 완충 시스템은 대체될 수 있다.
추가로, 실시예 1 및 2에 기재된 습윤-기준(즉, 예비-동결건조된) % 조성("% w/w")은 예시적인 것이며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 중합체(예를 들면, 젤라틴)의 습윤-기준 조성의 적용 가능한 범위는 약 2 내지 약 5% w/w이고, 매트릭스 형성제의 습윤-기준 조성의 적용 가능한 범위는 약 2 내지 약 4% w/w이다. 방향제 및 감미제의 농도는 필요에 따라 변할 수 있다. 앞서 논의한 바와 같이, 완충 시스템의 성분들의 농도는 목적하는 pH를 유지하면서 어느 정도 변할 수 있다.
보다 높은 용량의 화학식 A의 화합물이 본 발명의 제형에 혼입될 수 있다. 150mg 이하의 부하 용량이 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들면, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 80 내지 120mg의 부하 용량이 본 발명의 범위내에 포함된다.
동결건조 공정
본질적으로, 동결건조는 적어도 2단계로 이루어진다: 첫째, 동결건조시키고자 하는 물질의 용액 또는 현탁액(거의 일정하게 수성)을 동결시키고, 둘째, 동결된 용매(거의 일정하게 얼음)가 용융되지 않고 승화되도록 동시에 진공을 적용하면서 동결된 물질의 온도를 상승시킨다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동결건조된"은 적어도 이러한 두 개의 공정 단계의 생성물인 제형을 나타낸다. 제형 외관 및 가공 시간에 미치는 동결건조 온도의 효과는 관련 분야에서 본원에 인용된 미국 특허 제5,044,091호에 논의되어 있다.
제조 순서는 전형적으로 수성 약물 용액 또는 수용액의 벌크 제조 및 이에 이은 예비-형성된 블리스터(pre-formed blister)로의 정확한 용량 투여로 시작된다. 이것은 실제로 정제 형태를 형성하는 블리스터이며, 이에 따라, 전체 제품 포장재의 필수 성분이다. 제조의 제2 단계는 전형적으로, 충전된 블리스터를 특수하게 설계된 극저온 동결 공정을 통해 통과시켜 얼음 결정의 최종 크기를 조절함을 수반한다. 이것은 신속한 붕해 작용을 촉진시키기 위해 정제가 다공성 매트릭스를 갖도록 도와준다. 이어서, 이러한 동결된 단위를 승화 공정을 위해 대규모 동결 건조기에 옮기며, 이에 의해, 잔류 수분의 대부분이 정제로부터 제거된다. 최종 제조 단계는 개방 블리스터를 열-밀봉 공정을 통해 밀봉하여 안정성을 보장하고 다양한 환경 조건으로부터 제품을 보호하는 것을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태에서 제형을 제조하기 위한 과정이, 예를 들면, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제6,509,040호 및 제6,709,669호에 기재되어 있다.
이러한 투여 형태에 적용할 수 있는 시판 동결-건조 기술의 예가 Zydis®라는 상품명으로 공지되어 있으며, 뉴 저지주 소머셋에 소재하는 카탈렌트(Catalent), 이전의 카디날 헬쓰(Cardinal Health)로부터 시판중이다[문헌 참조; H. Sager, "Drug- delivery Products and the Zydis Fast-dissolving Dosage Form," J. Pharm. Pharmacol. 50:375-382 (1998)]. 이러한 제품의 예로서, 올란자핀의 동결건조 제형이 Zyprexa® Zydis® 경구 붕해성 정제로서 엘리 릴리(EIi Lilly)에 의해 판매중이다. 불활성 성분은 젤라틴, 만니톨, 아스파르탐, 나트륨 메틸 파라벤 및 나트륨 프로필 파라벤을 포함한다. 쉐링-플라우 코포레이션에서 판매하는 Claritin® RediTabs®는 다음과 같은 지디스(Zydis)계 제형의 또 다른 예를 제공한다:
성분 Amt(mg) Wt% ** Amt(mg) Wt% **
로라타딘 5 23.2 10 37.6
젤라틴 NF 8.985 41.7 8.985 33.8
만니톨 USP 7.188 33.3 7.188 27.1
향 민트 51296 TP0551 0.150 0.7 0.150 0.6
무수 시트르산 USP 0.250 1.2 0.250 0.9
정제수 (---)* (---)* (---)* (---)*
이론적 건조 정제 21.573 100% 26.573 100%
* 동결건조 동안 승화됨
** 건조 기준
급성 관상동맥 증후군
본 발명은 유효량의 상기한 바와 같은 트롬빈 수용체 길항제의 신속 붕해성 제형을 투여함으로써 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 급성 심장 사례 이후의 심혈관계에 대한 추가의 손상을 예방하기에 효과적인 양의 트롬빈 수용체 길항제를 나타내는 것으로 이해해야 할 것이다.
ACS의 치료에 있어서, 트롬빈 수용체 길항제 투여 섭생은 부하 용량을 한번에 투여한 다음 유지 용량을 정기적으로 투여함을 포함할 것이다. 부하 용량의 TRA 농도는 높은 수준의 혈소판 응집 억제를 매우 신속하게 달성하기에 충분한 농도일 것이다. 부하 용량을 투여한 후, 불과 1 내지 2시간 내에 적어도 80 내지 90%의 혈소판 응집 억제율을 표적으로 한다. 부하 용량 제형 중의 TRA 농도는 20 내지 120mg일 것이다. 유지 용량 중의 TRA 농도는 목적하는 수준의 혈소판 응집 억제를 유지하기에 충분한 농도일 것이다. 유지 용량 제형 중의 TRA 농도는 1 내지 10mg일 것이다. 40mg 부하 용량에 이어 1일 2.5mg 유지 용량을 포함하는 화학식 A의 화합물의 비설페이트 염의 투여 섭생은 iii기 임상 시험을 위해 계획된다. 본 발명의 신속 붕해성 고체 투여 형태는 이러한 투여 섭생 내에서 부하 용량으로서 투여하기 위해 의도된다. 이러한 동결건조된 부하 용량 제형은 투여한지 30분 이내에 약 80% 이상의 혈소판 응집 억제율을 달성할 수 있다. 이것은 본질적으로 모든 트롬빈 수용체 길항제를 약 15분내에 용해시킬 수 있다.
본 발명의 동결건조된 TRA 제형은 또한 급성 뇌졸중의 피해자 및 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention; "PCI")을 받은 환자를 치료하는 데 유용할 것이다.
본 발명을 앞서 기재한 구체적인 양태와 함께 기재하였지만, 이의 여러 대안, 수정 및 변화가 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 자명할 것이다. 이러한 모든 대안, 수정 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (19)

  1. 유효량의 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 트롬빈 수용체 길항제가
    Figure 112009018207405-PCT00012
    Figure 112009018207405-PCT00013
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 중합체 및 하나 이상의 매트릭스 형성제(matrix forming agent)를 추가로 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 중합체가 젤라틴, 알기네이트 및 변성 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  5. 제3항에 있어서, 매트릭스 형성제가 만니톨, 소르비톨 및 덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 완충 시스템을 추가로 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 완충 시스템이 아세테이트, 포스페이트 및 시트레이트 완충제 시스템으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 약 80% 이상의 평균 혈소판 응집 억제율이 투여한지 30분내에 달성되는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  9. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 20 내지 약 120mg을 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
    화학식 A
    .
  10. 제9항에 있어서, 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 40mg을 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  11. 제9항에 있어서, 화학식 A의 화합물이 비설페이트 염의 형태인, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  12. 화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 약 40mg, 중합체 및 매트릭스 형성제를 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 완충제 시스템을 추가로 포함하는, 동결건조된 신속 붕해성 고체 투여 형태.
  14. 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자에게 유효량의 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는 단일 동결건조된 부하 용량을 투여한 다음, 상기 트롬빈 수용체 길항제를 포함하는 일련의 유지 용량을 투여함을 포함하여, 급성 관상동맥 증후군의 위험이 있는 환자를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 트롬빈 수용체 길항제가
    Figure 112009018207405-PCT00015
    Figure 112009018207405-PCT00016
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 트롬빈 수용체 길항제가
    Figure 112009018207405-PCT00017
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 동결건조된 부하 용량이 트롬빈 수용체 길항제 약 20 내지 약 120mg을 포함하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 동결건조된 부하 용량이 트롬빈 수용체 길항제 약 40mg을 포함하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 트롬빈 수용체 길항제가 비설페이트 염의 형태인 방법.
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