KR20240023530A - 아픽사반 필름 생성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 혈전증 및 관련 이상의 치료 및 방지를 위한 아픽사반 필름 생성물을 제공한다. 또한, 필름 생성물의 제조 방법이 제공된다. 필름 생성물은 항응혈제 및 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함한다.
Description
관련 특허 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 6월 8일에 출원된 미국 가 출원 제63/208,134호의 우선권을 주장하며, 이는 전문이 참조로 통합된다.
기술분야
본 개시는 혈전증 및 관련 이상의 치료 및 방지를 위한 아픽사반 필름 생성물을 제공한다. 또한, 필름 생성물의 제조 방법이 제공된다. 필름 생성물은 항응혈제 및 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함한다.
뇌졸중은 24시간 이상 지속되거나 뇌 영상법 상 경색과 관련된 혈관 발원의 갑작스러운 신경학적 결손이다. 뇌졸중은 미국에서 여전히 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 2016년에는 평균적으로, 3분 33초마다 한 명이 뇌졸중으로 사망했다. 2018년 미국에서 뇌졸중은 사망자 19명 중 약 1명을 차지했으며 연령 조정 뇌졸중 사망률은 10만 명당 37.1명으로 2008년에 비해 11.9% 감소한 반면, 같은 기간 실제 뇌졸중 사망자 수는 10.2% 증가했다(AHA Heart Disease and Stroke Statistics-2021 Update). 모든 뇌졸중의 약 15%는 심방 세동(AF)에 기인한다. 선진국에서는 일반 인구 집단의 2%까지 영향을 미치고 있으며, 뇌졸중의 5배 위험과 울혈성 심부전의 3배 발병과 관련이 있다. AF를 앓는 투석 중인 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 1년 사망률이 상당히 더 높다(위험 비(hazard ratio) [HR], 연령, 성별 및 인종에 대한 조정 후 1.72; 95% 신뢰 구간 [95% CI], 1.70 내지 1.73). 또한, 투석 중인 환자는 일반 인구 집단에 비해 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 위험이 증가한다(연령 조정 상대 위험, 6.1; 95% CI, 5.1 내지 7.1).
여기서 여기에서 뇌졸중 후 삼키는 것의 어려움으로서 정의된 뇌졸중 후 연하 곤란(post-stroke dysphagia, PSD)은 발작 후 처음 몇 시간 및 며칠 동안 많은 환자에게 영향을 미치는 일반적인 합병증이다. PSD는 부분적으로 사레, 폐렴 및 영양실조로 인한 사망률 및 이환율 증가와 관련이 있다. 많은 뇌졸중 환자들이 자연적으로 연하를 회복하지만, 11-50%는 6개월째에도 연하 곤란을 겪는다. 지속적인 연하 곤란은 독립적으로 나쁜 결과(poor outcome)와 보호 시설 수용(institutionalization)을 예견한다. 섭취한 음식, 액체, 또는 구강 분비물의 사레로 이어지는 연하 곤란은 뇌졸중 후 폐렴의 주요 위험 인자로 생각된다. 연하 곤란 환자는 3배, 사레가 확인된 환자는 11배로 폐렴 발생 가능성이 높다.
아픽사반은 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되는 것을 차단하는 가장 상류의 항혈전 약물 중 하나이다. 혈전이 감소된 환경에서 피브리노겐은 혈전 형성을 위해 피브린으로 덜 전환될 것이다. 경구 투여될 때 아픽사반은 와파린보다 안전하지만, 여전히 상부 GI, 하부 GI 및 직장 출혈을 포함한 위장(GI) 관 출혈을 유발한다. 다만, 아픽사반의 경구 투여는 때때로 바람직하지 못하다. 아픽사반은 전통적인 경구 투여에는 적합하지 않다. 아픽사반 경피 시스템을 제공하는 것은 물리화학적 특성 때문에 많은 기술 장벽에 직면해 있다. 0.0679 mg/ml의 수용해도, 237-238℃의 융점, 110.76Å2의 극성 표면적을 갖는 아픽사반을 포함하는 효과적인 경구 필름을 제공하는 것은 큰 허들이었다. 따라서, 그 물리화학적 특성을 고려한 아픽사반 전달 맞춤형 구강 필름을 제공하는 것이 중요하다.
때로는 환자가 알약을 삼키기 곤란해 하거나 경구 복용을 전혀 기억하지 못할 수도 있다. 환자의 수용도는 혈전증과 같은 치료에 대한 관심사였다. 혈전증은 너무 늦을 때까지 증상을 일으키지 않기 때문이다. 따라서, 장시간에 걸쳐 지속적으로 아픽사반을 전달할 수 있는 아픽사반 구강 필름을 갖는 것이 바람직하다. 사람에게 전달하기 위해서는, 아픽사반 투과를 개선하기 위한 더 나은 설계가 필요할 것이다. 따라서, 고혈압과 같은 질병의 효과적인 요법 또는 편두통의 예방을 위해서는 적절한 약물 로딩 및 충분한 유속을 갖는 경구 아픽사반 전달 필름이 필요하다. 아픽사반의 개선된 전달, 특히 일정 기간에 걸친 지속적인 경구 전달이 필요하다.
아픽사반은 쥐, 개, 침팬지에게 잘 흡수되며, 절대적인 경구 생체이용률은 대략 50% 이상이다. 아픽사반의 정상 상태 분포량(volume of distribution)(Vd)은 쥐, 개, 침팬지에서 대략 0.5, 0.2, 0.17 L/kg인 한편, 청소율(clearance)(CL)은 제각기, 대략 0.9, 0.04, 0.018 L/h/kg이다. 아픽사반의 시험관 내 대사성 청소율도 낮다. 쥐, 개, 침팬지에서는 신장 청소율이 전신 청소율의 약 10~30%를 차지한다. 항 FXa 활성, 프로트롬빈 시간(prothrombin time, PT) 및 HEPTEST® 응고 시간(clotting time)(HCT) 연장은 쥐, 개 및 침팬지의 혈장 아픽사반 농도와 밀접한 상관관계가 있었다. 아픽사반 혈장 농도와 약력학(pharmacodynamics, PD) 지표 사이에는 지체 시간이 없었으며, 이는 아픽사반의 작용이 빠르게 시작되었음을 시사한다. 항 인자 Xa 활성에 대한 IC50 값은 쥐와 개에 대해 제각기, 0.73 ± 0.03 및 1.5 ± 0.15 μM였다. PT의 겉보기 Ki 값은 쥐, 개, 및 침팬지에 대해 제각기, 대략 1.7, 6.6, 및 4.8 μM였다.
ELIQUIS®에 대해 수행된 연구에 따르면, 안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전 독성, 발암성, 수태능 및 태아 수태능에 대한 연구를 수행할 때 전반적인 전임상 데이터는 인체에 대한 위험을 나타내지 않았다. 약력학 연구에서는 반복 투여 독성 연구에서 아픽사반의 작용이 혈액 응고 매개변수에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 나타났다. 독성 연구에서도 출혈 경향이 거의 또는 전혀 증가하지 않는 것으로 나타났다.
아픽사반은 빠른 용해(30분 이내에 적어도 80% 용해) 및 pH 독립적 수용성을 갖춘 즉시 방출형 정제 제제이다. 아픽사반은 예측 가능한 약동학(pharmacokinetic, PK) 특성을 갖고 있으며, 노출은 승인된 용량 범위 2.5-10 mg에 대해 용량 비례적이다. 아픽사반의 생체이용률은 약 50%이며, 주로 결장 근처의 상부 위장관(GI)에서 흡수된다. 건강한 성인의 경우 경구 투여 후 약 3시간 후에 아픽사반 최고 혈장 농도에 도달하며, 평균 제거 시간은 약 12시간이다. 제거는 대사, 변화되지 않은 약물의 신장 제거, 장관으로의 배설을 포함한 다양한 경로를 통해 발생한다. 1일 2회 투여와 일치하는 약리학적 특성을 갖는 것 외에도 약물-약물 또는 약물-식품 상호작용의 가능성이 제한되어 있다.
노인, 어린이 및 일부 입원 환자와 같은 특정 환자는 고형 제형을 삼키지 못할 수 있다. < 6세 소아 환자는 성인용 제형을 삼키는 데 어려움을 겪을 수 있으며, 연하 곤란도 노인 환자의 치료 시 흔히 발생할 수 있는 합병증이다. 약물을 삼키는 데 어려움이 있는 환자는 약물 복용을 연기하거나 건너뛰거나 대체 투여 방법을 찾을 가능성이 더 높다. 결과적으로, 연하 곤란은 투약 오류의 위험이 더 높다.
이러한 환자의 경우 대체 제제가 없는 경우 캡슐 내용물이나 분쇄된 정제를 반고체 식품 또는 액체와 혼합하는 것이 일반적인 관행이다. 그러나 경구용 고형제를 일시적으로 조작하면 약물의 PK 특성이 변경될 수 있으며 어떤 경우에는 상대적 생체이용률이 크게 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 다비가트란 에텍실레이트 메실레이트의 경구 생체이용률은 온전한 캡슐 제제에 비해 캡슐 껍데기 없이 알갱이를 섭취할 때 75% 증가한다.
따라서, 고령 또는 뇌졸중 후 연하 곤란으로 인해 전체 정제 또는 분쇄된 정제를 삼키기 어려운 환자를 위한 대안으로 작용하는 새로운 경구용 아픽사반 필름 제제를 개발하는 것이 중요하다. 추가 이점으로는 환자가 일정 기간 동안 약물을 복용하여 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 줄이고 혈장 농도 변화를 줄이고 아픽사반 항응고 특성으로 인한 장기 출혈을 잠재적으로 줄일 수 있다는 것이다.
본 개시는 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 필름 생성물을 제공한다.
459.4971
C25H25N5O4
본 명세서에서, (i) 아픽사반(apixaban) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 수용성 중합체를 포함하는 수용성 필름 생성물로서,
(i)
상기 수용성 중합체는 적어도 10%의 친수성 셀룰로오스 중합체, 및 소정 실시형태에서, 5% 미만의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고,
(ii)
77 wt % 미만의 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되고,
(iii)
상기 필름은 10% 미만의 수분 함량을 포함하며, 그리고
(iv)
상기 필름의 용해 시간은 5분 미만인 것인, 수용성 필름이 제공된다.
일 실시형태에서, 아픽사반은 결정질이다.
일 실시형태에서, 77% 미만의 아픽사반이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해된다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 8-12% wt/wt%의 아픽사반을 포함한다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 10% wt/wt%의 아픽사반을 포함한다.
일 실시형태에서, 친수성 셀룰로오스 중합체는 HPMC 또는 카르복시메틸 셀룰로오스("CMC") 중합체이다.
일 실시형태에서, HPMC는 HPMC 3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, HPMC 5FM, HPMC E10M, HPMC K 250 PH, HPMC K 750 PH, HPMC K1500PH, HPMC K4M, HPMC K15M K35M, HPMC K100M, HPMC K200M 또는 이들의 조합이다.
일 실시형태에서, 필름은 더 낮은 분자량의 HPMC를 Eudragit 중합체 및 카보머와 조합하여 포함한다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 PEG, 말토오스, 스타치, 글리세린, 수용성 수지, 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
일 실시형태에서, PEG는 PEG 6000이다.
일 실시형태에서, 필름은 10,000 cps 내지 100,000 cps의 벌크 물질 점도를 갖는다.
일 실시형태에서, 필름은 2 mils 내지 9 mils의 두께를 갖는다.
일 실시형태에서, 필름은 3 mils 내지 9 mils의 두께를 갖는다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 추가적인 약제학적 유효 성분을 더 포함한다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 하나 이상의 감미료를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 하나 이상의 향료를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 수용성 필름은 항응혈제를 더 포함한다.
본 명세서에서, 필름 생성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 적용하는 단계를 포함하는, 혈전증 또는 관련 이상을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 아픽사반이 상기 필름 생성물로부터 상기 인간 대상체로 전달된다.
일 실시형태에서, 필름 생성물은 5% 미만의 불순물로 실온에서 1개월을 초과하여 안정하다.
소정 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반(유리 염기)을 포함한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반의 에스테르를 포함한다. 일 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반 염을 포함한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 경구 필름이다.
본 명세서에, 아픽사반 염기 또는 이의 염을 치료적 유효량으로 전달하는 필름 생성물이 제공된다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 일일 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 및 40 mg 아픽사반 유리 염기 등가물의 복용량을 전달한다 (유리 염기 형태 및 경구 생체이용률에 대해 조절됨). 제제는 낮은 자극 가능성을 갖고, 하루 또는 다일 전달을 지원하고 경구 내에 빠르게 용해되는 충분한 약물을 함유한다.
일 태양에서, 경구 아픽사반 전달 필름은 이를 필요로 하는 대상체에게 건강 상 이익을 제공하기 위해 제공된다. 필름 생성물은 가요성이고, 자가 지지성이며, 필름 내의 성분들의 균일한 분포를 제공한다. 필름 생성물은 적어도 10%의 친수성 셀룰로오스 중합체 및 5% 이하의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 수용성 중합체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 0-2%, 2-3%, 3-4%, 4-5%, 5-6%, 6-7%의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 필름 생성물은 속도 제어 전달에 충분한 양의 아픽사반 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 필름 생성물은 약 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 약 pH 6.8 인산 완충제 중에서 약 30분 이내에 용해되는 약 80 wt %이하의 아픽사반을 갖는다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 약 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 약 pH 6.8 인산 완충제 중에서 약 30분 이내에 용해되는 약 60-70 wt %, 70-80 wt %의 아픽사반을 갖는다. 필름 생성물은 10% 이하의 수분을 함유하고, 필름의 용해 시간은 5분 미만이다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 약 1-3%, 3-5%, 5-7%, 7-10% 수분을 함유한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 약 1-2분, 2-4분, 4-5분, 5-10분, 10-15분, 15-20분, 20-30분 내에 용해된다. 일 실시형태에서, 아픽사반 약물은 아픽비아 유리 염기이다.
다른 태양에서, 본 명세서에서, 아픽사반 필름 생성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일 태양에서, 본 명세서에서, 아픽사반 필름 생성물을 사용하는 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 경구 필름에는 유효량의 아픽사반이 제공된다. 일 실시형태에서, 아픽사반은 경구 필름 내로 완전히 용해된다. 대상체의 구강에 적용되면, 필름은 30분 미만 내에 용해된다.
일 실시형태에서, 아픽사반의 경구 필름 전달은 다른 경구 전달보다 더 낮은 유해 사례를 초래한다. 또한, 본 경구 필름은 시간 간격을 두고 경구 복용되는 다른 제제들보다 더 정상적으로 지속적인 전달을 가능하게 한다. 경구 필름은 환자의 수용도를 향상시킨다.
일 실시형태에서, 수용성의 얇은 가요성 경구 필름으로부터 아픽사반(일일 약 0.25 mg 내지 30 mg)의 치료 용량이 경구 전달된다. 소정 실시형태에서, 경구 필름은 크기가 약 1 내지 20 cm2이다. 일 실시형태에서, 경구 필름은 약 50 μm 내지 200μm 두께이다. 소정 실시형태에서, 경구 필름은 경구 내에서 용해된 후 4시간 내지 24시간의 지속시간 동안 약물을 전달한다. 소정 실시형태에서, 약물 로딩은 8%, 및 10% 이다.
소정 실시형태에서, 필름 생성물은 복용량당 5 ㎍-20mg의 아픽사반을 전달한다. 일 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반을 포함하는 조성물을 포함한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 1-10 시간의 반감기를 갖는 아픽사반을 포함하는 조성물을 전달한다. 소정 실시형태에서, 필름은 약 237℃의 융점을 갖는 아픽사반을 포함하는 조성물을 전달한다. 소정 실시형태에서, 아픽사반을 포함하는 필름 생성물은 1mg/ml 미만의 수용해도를 갖는다.
필름 생성물 투여에 대한 치료 용량 요건은 아픽사반 푸마레이트의 규정된 경구 용량을 염과 유리 염기의 경구 생체이용률 및 분자량 차이(이 경구 생체이용률 및 분자량 차이는 당업자에게 알려져 있음)로 조절함으로써 결정되었다.
일 태양에서, 상당한 양의 투과 증강제(permeation enhancer)를 사용하지 않고, 그리고 심지어 전혀 사용하지 않고도, 질병에 대한 치료적 이점을 제공하기 위해 아픽사반 염기를 전신에 치료적 유효 속도로 전달할 수 있는 특정 필름 생성물이 제공된다. 소정 실시형태에서, 속도 제어 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함함으로써 유속을 늦추기 위해 속도 제어가 제공된다.
일 실시형태에서, 필름 생성물은 혈전증과 같은 질병에 대한 치료적 이점을 주는 데 사용하기 위해 환자의 구강에 적용된다. 본 명세서에서 사용될 때, "치료적 이점"은 증상의 완화 또는 감소 및 증상의 예방을 포함한다. 일 실시형태에서, 아픽사반 필름 생성물은 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 예방을 위한 것과 같은 수술후 투여에 사용된다.
다른 태양에서, 필름 생성물에 치료적 유효량의 아픽사반을 로딩하는 방법이 제공된다. 필름 생성물을 사용하면 환자 수용도를 증가시킬 것이고, 간병인의 부담을 감소시킬 것이다.
일 태양에서, 아픽사반을 갖는 본 필름 생성물은 최적의 아픽사반 요법을 제공하기 위한 문제들 중 일부를 해결할 것이다. 필름 생성물은 위장관을 노출시키고 말초 콜린성 자극과 연관된 위장 부작용의 발생률을 감소시킬 수 있다. 필름 생성물은 시간이 지나면서 혈장 수준을 점진적으로 증가시키는 생체이용률 및 용해 프로파일을 제공하고, 투여 적정에 대한 필요성을 감소시키고 투약 요법을 간략화할 수 있다. 보다 높은 아픽사반 수준 또는 보다 신속한 용량 적정을 달성하고 용인하는 능력은 효능을 더 높이거나, (증상을 보이는 질병에 대한) 증상 호전의 발현을 더 빠르게 하거나, 또는 둘 모두일 것으로 예상될 것이다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 친수성 셀룰로오스 중합체는 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해 약 20% 이하의 용해도를 제공한다.
일 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 2% 내지 약 15% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 5% 내지 약 10% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 8% (중량 기준(wt%))이다.
본 개시에서, 필름 생성물을 필요로 하는 인간 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 심부 정맥 혈전증(DVT) 및 폐 색전증 (PE)의 치료, 및 재발성 DVT 및 PE의 방지, 및 정맥 혈전 색전증(VTE)의 방지를 위한 방법이 제공된다.
소정 실시형태에서, 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 3mg 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10mg 내지 12 mg, 약 12 mg 내지 약 15 mg, 약 15mg 내지 약 20 mg의 아픽사반이 필름 생성물로부터 인간 대상체로 전달된다.
일 실시형태에서, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 아픽사반이 상기 필름 생성물로부터 상기 인간 대상체로 전달된다.
일 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물의 총 중량에 대해 약 2% 내지 약 15% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적 조성물의 총 중량에 대해 약 5% 내지 약 10% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
도 1: 폴리에틸렌 옥사이드 효과의 용해 프로파일, 폴리에틸렌 옥사이드 아픽사반의 존재는 필름으로부터의 방출에 영향을 미칠 것이다.
도 2: 고분자량 HPMC 효과의 용해 프로파일, 더 높은 분자량의 존재는 필름으로부터의 아픽사반의 방출을 감소시킨다.
도 3: Eudragit 중합체를 이용한 저분자량 HPMC의 용해 프로파일, Eudragit 중합체의 존재는 필름으로부터의 아픽사반의 방출을 감소시킨다.
4.2 정의
본 명세서에 사용될 때, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 이에 따라, 예를 들어, "성분"에 대한 언급은 성분들의 혼합물을 포함하며, "약제학적 활성제"에 대한 언급은 하나보다 많은 약제학적 활성제를 포함하는 등이다.
용어 "활성제", "약제학적 활성제" 및 "약물"은 원하는 약제학적, 생리학적 효과를 포함하고 치료적으로 유효한 작용제를 포함하는 화학 물질 또는 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 또한, 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물(prodrugs), 활성 대사물, 포접 복합물(inclusion complexe), 거울상 이성질체 S(-) 또는 R(+), 활성제의 유사체(예를 들어, 아픽사반)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 명세서에 구체적으로 언급되는 활성제의 약제학적으로 허용 가능한, 약제학적 활성 유도체 및 유사체를 망라한다.
본 개시의 약제학적 활성제는 염일 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "염"은 산 또는 염기를 만들어서 개질된 본 화합물의 염이다. 염은 약제학적으로 허용 가능할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염; 페놀과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기산염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 만들어질 수 있다. 이러한 산성염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속염, 소듐, 포타슘 또는 리튬이다. 이러한 점에서 "제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기산염 및 유기산염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 갖는 그 유리 염기 또는 유리 산 형태로 별도로 처리하고, 이에 따라 형성되는 염을 단리함으로써, 인시튜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 발리에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
본 방법은 본 화합물의 생리학적으로 작용성인 유도체를 투여하는 단계를 또한 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 본 화합물 또는 이의 활성 대사물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 내기 위해 생체내 형질전환되는 화합물(예를 들어, 약물 전구체)을 지칭한다. 형질전환은 예를 들어, 가수분해를 통해서와 같이, 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사 또는 화학적 처리에 의해) 일어날 수 있다. 전구 약물은 이와 같은 유도체이고, 전구 약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
본 명세서에서 사용될 때, 수량에 대한 수식어로서 "약"이라는 용어는 수식되는 양을 포함하여 + 또는 - 5%를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, "wt%", "% w/w" 또는 "% (w/w)"는 조성물의 중량%를 지칭한다.
본 작용제/조성물은 치료적 이점("치료")을 치료적으로 달성하거나 예방적 이점("방지")을 예방적으로 달성하기 위해 투여될 수 있다. 치료적 이점에 의해서는, 치료되는 이상 또는 병태, 및/또는 이상 또는 병태와 연관된 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 호전이 의도된다. 예방적 이점에 의해서는 병태 발병의 방지 또는 지연, 및/또는 병태와 연관된 증상들 중 하나 이상의 발현의 방지 또는 지연으로 의도된다. 소정 실시형태에서, 투여될 본 작용제/조성물의 유효량은 병태가 발병하는 것을 방지하거나 더 심각한 병태로 발생하거나 악화되는 것을 방지한다.
상태, 이상 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는: (1) 상태, 이상 또는 병태로 고통받거나 이에 취약할 수 있지만 상태, 이상 또는 병태의 임상 증상을 아직 경험하거나 보이지 않는 사람에게서 발생하는 상태, 이상 또는 병태의 임상 증상의 발현을 예방 또는 지연시키는 것; 또는 (2) 상태, 이상 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 증상, 징후 또는 시험의 발생을 저지, 감소 또는 지연시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 이상 또는 병태 또는 이의 임상 또는 하위 임상 증상 또는 징후 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다. 치료될 대상체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 또는 적어도 환자 또는 의사에게 인지가능하다.
작용제/약물의 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 지칭한다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량에서 그리고 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 소정 실시형태에서, 이상 전에 또는 이상의 이전 단계에서 대상체에 예방적 복용량이 사용되므로, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만이다. 소정 실시형태에서, 예방적 유효량은 치료적 유효량과 유사하거나, 동일하거나, 또는 그 초과이다. 약물의 치료적 유효량은 약물의 원하는 활성을 입증하는 데 효과적인 양이다. 치료적 유효량은 화합물, 이상 및 이의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 수 있다. 소정 실시형태에서, 약물 함유 레이어, 또는 저장 레이어 또는 본 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 비히클, 부형제 및/또는 희석제를 더 포함한다.
용어 "필름 생성물"은 국소 및/또는 전신 흡수를 위해 약물(들)을 방출하기 위한 분해 또는 용해를 위해 대상체에게 투여될 때 자립형 개별 복용 형태를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "경구 필름"은 국소 및/또는 전신 흡수를 위해 약물(들)을 방출하기 위한 분해 또는 용해를 위해 대상체에게 투여될 때 자립형 개별 복용 형태를 지칭하는 것으로 의도된다. 경구 필름의 일부 중요한 특징은 유속, 지체 시간 및 안정성을 포함한다. 유속은 경구 필름이 아픽사반을 전달하는 속도에 관한 것이다. 지체 시간은 경구 필름의 적용 후 아픽사반 혈중 농도가 정상 상태에 도달하는 데 요구되는 시간에 관한 것이다. 지체 시간은 연이은 경구 필름의 적용 간의 혈중 농도의 변동을 최소화하기 위해, 바람직하게는 아픽사반 대사율과 매칭된다. 마지막으로, 안정성은 보관 중에 경구 필름 내에서 발생하는 불순물의 양에 관한 것이다.
도 2: 고분자량 HPMC 효과의 용해 프로파일, 더 높은 분자량의 존재는 필름으로부터의 아픽사반의 방출을 감소시킨다.
도 3: Eudragit 중합체를 이용한 저분자량 HPMC의 용해 프로파일, Eudragit 중합체의 존재는 필름으로부터의 아픽사반의 방출을 감소시킨다.
4.2 정의
본 명세서에 사용될 때, 단수형("a", "an", 및 "the")은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수형도 포함하는 것으로 의도된다. 이에 따라, 예를 들어, "성분"에 대한 언급은 성분들의 혼합물을 포함하며, "약제학적 활성제"에 대한 언급은 하나보다 많은 약제학적 활성제를 포함하는 등이다.
용어 "활성제", "약제학적 활성제" 및 "약물"은 원하는 약제학적, 생리학적 효과를 포함하고 치료적으로 유효한 작용제를 포함하는 화학 물질 또는 화합물을 지칭하기 위해 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 이 용어들은 또한, 염, 에스테르, 아미드, 전구 약물(prodrugs), 활성 대사물, 포접 복합물(inclusion complexe), 거울상 이성질체 S(-) 또는 R(+), 활성제의 유사체(예를 들어, 아픽사반)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 명세서에 구체적으로 언급되는 활성제의 약제학적으로 허용 가능한, 약제학적 활성 유도체 및 유사체를 망라한다.
본 개시의 약제학적 활성제는 염일 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "염"은 산 또는 염기를 만들어서 개질된 본 화합물의 염이다. 염은 약제학적으로 허용 가능할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염; 페놀과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기산염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염은 유기산 또는 무기산을 사용하여 만들어질 수 있다. 이러한 산성염은 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속염, 소듐, 포타슘 또는 리튬이다. 이러한 점에서 "제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기산염 및 유기산염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기를 갖는 그 유리 염기 또는 유리 산 형태로 별도로 처리하고, 이에 따라 형성되는 염을 단리함으로써, 인시튜 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 발리에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
본 방법은 본 화합물의 생리학적으로 작용성인 유도체를 투여하는 단계를 또한 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 본 화합물 또는 이의 활성 대사물, 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 내기 위해 생체내 형질전환되는 화합물(예를 들어, 약물 전구체)을 지칭한다. 형질전환은 예를 들어, 가수분해를 통해서와 같이, 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사 또는 화학적 처리에 의해) 일어날 수 있다. 전구 약물은 이와 같은 유도체이고, 전구 약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi 및 W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
본 명세서에서 사용될 때, 수량에 대한 수식어로서 "약"이라는 용어는 수식되는 양을 포함하여 + 또는 - 5%를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, "wt%", "% w/w" 또는 "% (w/w)"는 조성물의 중량%를 지칭한다.
본 작용제/조성물은 치료적 이점("치료")을 치료적으로 달성하거나 예방적 이점("방지")을 예방적으로 달성하기 위해 투여될 수 있다. 치료적 이점에 의해서는, 치료되는 이상 또는 병태, 및/또는 이상 또는 병태와 연관된 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 호전이 의도된다. 예방적 이점에 의해서는 병태 발병의 방지 또는 지연, 및/또는 병태와 연관된 증상들 중 하나 이상의 발현의 방지 또는 지연으로 의도된다. 소정 실시형태에서, 투여될 본 작용제/조성물의 유효량은 병태가 발병하는 것을 방지하거나 더 심각한 병태로 발생하거나 악화되는 것을 방지한다.
상태, 이상 또는 병태의 "치료하는" 또는 "치료"는: (1) 상태, 이상 또는 병태로 고통받거나 이에 취약할 수 있지만 상태, 이상 또는 병태의 임상 증상을 아직 경험하거나 보이지 않는 사람에게서 발생하는 상태, 이상 또는 병태의 임상 증상의 발현을 예방 또는 지연시키는 것; 또는 (2) 상태, 이상 또는 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 적어도 하나의 임상 증상, 징후 또는 시험의 발생을 저지, 감소 또는 지연시키는 것; 또는 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉, 상태, 이상 또는 병태 또는 이의 임상 또는 하위 임상 증상 또는 징후 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다. 치료될 대상체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 또는 적어도 환자 또는 의사에게 인지가능하다.
작용제/약물의 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 지칭한다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 복용량에서 그리고 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 소정 실시형태에서, 이상 전에 또는 이상의 이전 단계에서 대상체에 예방적 복용량이 사용되므로, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만이다. 소정 실시형태에서, 예방적 유효량은 치료적 유효량과 유사하거나, 동일하거나, 또는 그 초과이다. 약물의 치료적 유효량은 약물의 원하는 활성을 입증하는 데 효과적인 양이다. 치료적 유효량은 화합물, 이상 및 이의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 수 있다. 소정 실시형태에서, 약물 함유 레이어, 또는 저장 레이어 또는 본 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 비히클, 부형제 및/또는 희석제를 더 포함한다.
용어 "필름 생성물"은 국소 및/또는 전신 흡수를 위해 약물(들)을 방출하기 위한 분해 또는 용해를 위해 대상체에게 투여될 때 자립형 개별 복용 형태를 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "경구 필름"은 국소 및/또는 전신 흡수를 위해 약물(들)을 방출하기 위한 분해 또는 용해를 위해 대상체에게 투여될 때 자립형 개별 복용 형태를 지칭하는 것으로 의도된다. 경구 필름의 일부 중요한 특징은 유속, 지체 시간 및 안정성을 포함한다. 유속은 경구 필름이 아픽사반을 전달하는 속도에 관한 것이다. 지체 시간은 경구 필름의 적용 후 아픽사반 혈중 농도가 정상 상태에 도달하는 데 요구되는 시간에 관한 것이다. 지체 시간은 연이은 경구 필름의 적용 간의 혈중 농도의 변동을 최소화하기 위해, 바람직하게는 아픽사반 대사율과 매칭된다. 마지막으로, 안정성은 보관 중에 경구 필름 내에서 발생하는 불순물의 양에 관한 것이다.
본 개시는 아픽사반, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 또는 이의 용매화물을 활성제로서 함유하는 필름 생성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반 혈중 농도 변동이 최소인 일일 투여를 위한 것이다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 높은 플럭스의 아픽사반 및 활성제의 낮은 결정화를 제공한다.
본 개시는 또한, 아픽사반, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 또는 이의 용매화물을 활성제로서, 함유하는 필름 생성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 필름은 친수성 셀룰로오스 중합체 중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 필름은 필름 전체에 균일하게 분포된 유효 성분을 함유한다. 균등하거나 균일한 분포는 하나 이상의 파라미터, 및 특히 필름 형성 전에 그리고 필름 형성 전에 공기 포켓의 제거와, 필름 내의 성분들의 응집 또는 합성 사구를 형성할 때 필름 내의 성분들의 응집 또는 합성 사구를 감소시킴으로써 달성된다.
본 개시는 혈전증을 치료 또는 방지하기 위한 방법 및 필름 생성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 본 개시는 좌심실 혈전, 심방 세동, 급성 관상동맥 증후군을 치료 또는 방지하고, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법 및 필름 생성물은 비판막성 심방 세동을 앓는 대상체의 치료를 제공한다. 소정 실시형태에서, 본 방법 및 필름 생성물은 폐 색전증을 초래할 수 있는 심부 정맥 혈전증의 예방을 제공한다. 소정 실시형태에서, 대상체는 수술을 받았다. 소정 실시형태에서, 본 방법 및 필름 생성물은 초기 요법 후 재발성 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증의 위험을 감소시킨다.
또한, 본 개시에 의해 혈전증 및 다른 이상을 치료 또는 방지하는 방법이 망라된다. 본 방법은 필름 생성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
5.1 아픽사반의 전달을 위한 필름
소정 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반의 전달을 위해 의도된 필름 제제이고, 전달 후에 용해된다. 일 실시형태에서, 본 발명은 아픽사반 경구 용해 필름을 제공한다.
아픽사반은 하기 대표적인 구조를 갖는, 위치 1에서 4-메톡시페닐 기로 치환된 7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드로, 그리고 위치 6에서 4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐 기로 치환되는 피라졸로피리딘이다.
459.4971
C25H25N5O4
소정 실시형태에서, 아픽사반은 유리 염기 형태이다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 아픽사반의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 소정 실시형태에서, 아픽사반의 염은 할로겐화수소산, 예를 들어, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 초산, 프로피온산, 수산화초산, 2-하이드록시프로피온산, 2-옥소프로피온산, 에탄다이오산, 프로페인다이오산, 부탄다이오산, (Z)-2-부텐다이오산, (E)-2-부텐다이오산, 2-하이드록시부탄다이오산, 2,3-디하이드록시부탄다이오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설폰산, 2-하이드록시벤조산 또는 4-아미노-2-하이드록시벤조산과 같은 적절한 산으로 처리되어 형성되는 산 부가염이다. 일 실시형태에서, 본 필름 생성물은 아픽사반 염기 형태를 포함한다.
소정 실시형태에서, 박형 필름은 아픽사반의 에스테르를 포함한다.
소정 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 박형 필름의 총 중량에 대해 약 0.5-2%, 약 1-3%, 2% 내지 약 15% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
소정 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 0.5-5%, 내지 약 1-3%, 약 5% 내지 15% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
소정 실시형태에서, 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 0.1% 내지 약 0.5% (중량 기준(wt%)), 약 0.5% 내지 약 1% (중량 기준(wt%)), 약 1% 내지 약 2% (중량 기준(wt%)), 약 2% 내지 약 3% (중량 기준(wt%)), 약 3% 내지 약 4% (중량 기준(wt%)), 약 4% 내지 약 5% (중량 기준(wt%)), 약 5% 내지 약 6% (중량 기준(wt%)), 약 6% 내지 약 7% (중량 기준(wt%)), 약 7% 내지 약 8% (중량 기준(wt%)), 약 8% 내지 약 9% (중량 기준(wt%)), 약 9% 내지 약 10% (중량 기준(wt%)), 약 10% 내지 약 11% (중량 기준(wt%)), 약 11% 내지 약 12% (중량 기준(wt%)), 약 12% 내지 약 13% (중량 기준(wt%)), 약 13% 내지 약 14% (중량 기준(wt%)), 약 14% 내지 15% (중량 기준(wt%)), 약 15% 내지 약 16% (중량 기준(wt%)), 약 16% 내지 17% (중량 기준(wt%)), 약 17% 내지 18% (중량 기준(wt%)), 또는 약 18% 내지 19% (중량 기준(wt%)), 또는 약 19% 내지 20% (중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
아픽사반 또는 이의 염은 다른 활성 약제학적 성분과 조합하여 필름 생성물 중에 존재할 수 있다. 아픽사반과 조합하기 위한 적합한 활성 약제학적 성분은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
경구 박형 필름은 구강 내에 바로 놓이거나 경구 점막에 맞닿아 놓이고 용해되는 약제학적으로 활성인 성분을 함유하는 박형 필름이다. 특히, 이는 점막, 특히 경구 점막에 적용될 때, 유효 성분을 점막 내로 바로 전달하는 박형 유효 성분 함유 중합체계 필름이다. 일 실시형태에서, 경구 박형 필름은 외부 상이 점착성이 아니다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 다수의 층을 포함한다. 소정 실시형태에서, 필름 생성물은 보호층을 더 포함한다.
구강 점막에의 풍부한 혈액 공급은 유효 성분의 혈류로의 신속한 전달을 보장한다. 이러한 전달 시스템은 유효 성분이 점막에 의해 대부분 흡수되고, 이러한 일차 통과 대사(first-pass metabolism)를 방지하는 이점을 갖는다. 유효 성분은 필름 내에 용해, 유화 또는 분산될 수 있다. 적합한 유효 성분은 또한, 경구 박형 필름이 입에서 용해되면 섭취될 수 있고, 이에 따라 위장관을 통해 흡수될 수 있다.
5.2 필름 생성물을 위한 중합체
수용성 중합체는 화학적으로 매우 상이한 천연 또는 합성 중합체를 포함하며, 이들의 공통 특징은 물 또는 수성 매질 중의 용해도이다. 소정 실시형태에서, 중합체는 수용해도에 충분한 수의 친수성 기를 갖고, 가교결합되지 않는다. 소정 실시형태에서, 친수성 기는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및/또는 쌍성 이온성일 수 있다. 소정 실시형태에서, 적어도 하나의 수용성 중합체는 폴리비닐 알코올, 풀루란, 폴리에틸렌 옥사이드 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 공중합체를 포함한다. 소정 실시형태에서, 중합체는 이들이 다수의 약제학적으로 활성인 성분과 유화성이고 대상체의 치료에 안전하다는 이점을 갖는다. 일반적으로, 경점막 또는 경구 투여에 적합한 임의의 약제학적 유효 성분이 개시된 필름 생성물 중에 함유될 수 있다. 또한, 투과 증강제, 산화 방지제, 향료, 맛 차폐제(taste-masking agents), 방부제, 착색제, 불활성 충전제 등과 같은 통상적인 첨가제가 필름 생성물 중에 함유될 수 있다.
소정 실시형태에서, 친수성 셀룰로오스 중합체는 필름 생성물의 총 중량에 대해 약 5% 내지 약 25% 중량 기준(wt%)), 약 25% 내지 약 30% 중량 기준(wt%)), 약 30% 내지 약 35% 중량 기준(wt%)), 약 35% 내지 약 40% 중량 기준(wt%)), 약 40% 내지 약 45% 중량 기준(wt%)), 약 45% 내지 약 50% 중량 기준(wt%)), 약 50% 내지 약 55% 중량 기준(wt%)), 약 55% 내지 약 60% 중량 기준(wt%)), 약 60% 내지 약 65% 중량 기준(wt%)), 약 65% 내지 약 70% 중량 기준(wt%)), 약 70% 내지 약 75% 중량 기준(wt%)), 또는 약 75% 내지 약 80% 중량 기준(wt%)), 약 80% 내지 약 85% 중량 기준(wt%)) 범위의 양으로 존재한다.
중합체는 수용성, 수팽윤성, 수불용성, 또는 하나 이상의 수용성, 수팽윤성 또는 수불용성 중합체 중 어느 하나의 조합일 수 있다. 중합체는 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체를 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 수용성 중합체는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 풀루란, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 소듐 아지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트리칸스, 구아 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 공중합체, 스타치, 젤라틴, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 소정 실시형태에서, 유용한 수불용성 중합체는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, "수용성 중합체"라는 어구 및 이의 변이체는 물에 적어도 부분적으로 가용성인 중합체, 그리고 바람직하게는 물에 완전히 또는 주로 가용성이거나, 수분을 흡수하는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수하는 중합체는 보통 수팽윤성 중합체로 지칭된다. 본 발명에 유용한 물질은 실온 및 다른 온도, 이를테면 실온을 초과하는 온도에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 또한, 물질은 대기압 미만의 압력에서 수용성 또는 수팽윤성일 수 있다. 바람직하게는, 수용성 중합체는 적어도 20 중량 백분율의 물 흡수율을 갖는 수용성 또는 수팽윤성이다. 25 이상의 중량 백분율의 물 흡수율을 갖는 수팽윤성 중합체가 또한 유용하다. 이와 같은 수용성 중합체로부터 형성된 본 발명의 필름 또는 복용 형태는 바람직하게는, 체액과의 접촉 시 용해가능하기에 충분히 수용성이다.
필름 생성물 내로의 혼입에 유용한 다른 중합체는 생분해성 중합체, 공중합체, 블록 중합체 및 이들의 조합을 포함한다. 상기한 기준을 충족하는 알려져 있는 유용한 중합체 또는 중합체 부류 중에는: 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리디옥산, 폴리옥살레이트, 폴리 (.알파.-에스테르), 폴리무수물, 폴리아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(오르토에스테르), 폴리아미노산, 폴리아미노카르보네이트, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트), 및 이들의 혼합물 및 공중합체가 있다. 추가적인 유용한 중합체는 L- 및 D-락트산의 입체 중합체, 비스(p-카르복시페녹시) 프로세인산 및 세바식산, 세바식산 공중합체, 카프로락톤의 공중합체, 폴리(락트산)/폴리(글리콜산)/폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리우레탄 및 (폴리(락트산)의 공중합체, 폴리우레탄 및 폴리(락트산)의 공중합체, .알파.-아미노산의 공중합체, .알파.-아미노산 및 폴리우레탄 글리콜의 공중합체, 석시네이트 및 폴리(글리콜)의 공중합체, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시-알카노에이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
유용한 다른 특정 중합체는 Medisorb 및 Biodel 상표로 시판되는 것들을 포함한다. Medisorb 물질은 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 Dupont Company에 의해 시판되고, 일반적으로 "락티드/글리코라이드 공중합체" 함유 "프로피온산, 2-하이드록시 중합체와 하이드록시 공중합체와 수산화초산"으로서 식별된다 네 개의 이와 같은 중합체는 338-347℉. (170-1175 ℃.) 범위 내의 융점을 갖는 100% 락티드인 것으로 여겨지는 락티드/글리콜라이드 100 L; 437-455℉. (225-235 ℃.) 범위 내의 융점을 갖는 100% 글리콜라이드인 것으로 여겨지는 락티드/글리콜라이드 100 L; 338-347℉. (170-175 ℃.) 범위 내의 융점을 갖는 85% 락티드 및 15% 글리콜라이드인 것으로 여겨지는 락티드/글리콜라이드 85/15; 및 338 -347℉. (170-175 ℃.) 범위 내의 융점을 갖는 50% 락티드 및 50% 글리콜라이드의 공중합체인 것으로 여겨지는 락티드/글리콜라이드 50/50을 포함한다.
다양한 상이한 중합체가 사용될 수 있지만, 건조 전에 혼합물의 원하는 점도를 제공하기 위해 중합체를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 활성 또는 다른 성분이 선택된 용매에 가용성이 아니라면, 균일성을 유지하는 것을 돕기 위해 더 큰 점도를 제공할 중합체가 요구된다. 다른 한편, 성분들이 용매에 가용성이라면, 더 낮은 점도를 제공하는 중합체가 바람직할 수 있다.
중합체는 필름의 점도에 영향을 주는 데 중요한 역할을 한다. 점도는 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액에서 활성의 안정성을 제어하는 액체의 하나의 특성이다. 일반적으로, 기질의 벌크 물질 점도는 약 4,000 cps 내지 약 400,000 cps, 약 10,000 cps 내지 약 100,000 cps, 약 30,000 cps 내지 약 60,000 cps, 및 약 60,000 cps 내지 80,000로 달라질 것이다. 필름 형성 기질의 벌크 물질 점도는 건조 처리의 개시 시에 급격히 증가할 것이다. 소정 실시형태에서, K4M 및 K100M이 사용된다. 소정 실시형태에서, 개별 중합체 점도는 약 2,700-5,040 cps 또는 약 75,000-140,000 cps이다.
점도는 기질 내의 다른 성분에 따라 선택된 약제학적 활성제에 기초하여 조절될 수 있다. 예를 들어, 성분이 선택된 용매 내에서 가용성이 아니라면, 결과적인 필름의 균일성에 악영향을 미칠 침전을 성분이 방지하기 위해 적절한 점도가 선택될 수 있다. 점도는 상이한 방식들로 조절될 수 있다. 필름 기질의 점도를 증가시키기 위해, 중합체가 더 높은 분자량을 갖는 것으로 선택될 수 있거나 칼슘, 소듐 및 포타슘의 염과 같은 가교결합제기 첨가될 수 있다. 점도는 온도를 조절함으로써 또는 점도 증가 성분을 첨가함으로써 조절될 수 있다. 점도를 증가시키거나 에멀젼/현탁액을 안정화시킬 성분은 알기네이트, 카라기난, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 구아 검, 크산탄 검, 덱스트란, 아라비아 검, 젤란 검 및 이들의 조합을 제한 없이 포함하는 고분자량 중합체 및 다당류 및 검을 포함한다.
또한, 단독으로 사용될 때, 가요성 필름을 달성하기 위해 가소제를 통상적으로 필요로 할 것인 소정 중합체가 가소제 없이 조합되고 또한 가요성 필름을 달성할 수 있는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, HPMC 및 HPC는 조합하여 사용될 때 제조 및 저장을 위해 적절한 가소성 및 탄성을 갖는 가요성의 강한 필름을 제공한다. 가요성을 위해 추가적인 가소제 또는 폴리알코올이 필요하지는 않다.
추가적으로, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)는 단독으로 또는 친수성 셀룰로오스 중합체와 조합하여 사용될 때, 가요성의 강한 필름을 달성한다. 가요성을 위해 추가적인 가소제 또는 폴리알코올이 필요하지는 않다. PEO와의 조합에 적합한 셀룰로오스 중합체의 비제한적인 예는 HPC 및 HPMC를 포함한다. PEO 및 HPC는 본질적으로 겔화 온도를 갖지 않는 한편, HPMC는 58-64 ℃의 겔화 온도를 갖는다. (Dow Chemical Co.로부터 입수가능한 Methocel EF). 더욱이, 이들 필름은 유기 용매가 실질적으로 없을 때에도 충분히 가요성이며, 이는 필름 특성을 손상시키지 않으면서 제거될 수 있다. 이와 같이, 용매가 존재하지 않는다면, 필름에는 가소제가 없다. PEO계 필름은 중합체 성분이 적절한 수준의 PEO를 함유할 때 인열에 대한 양호한 저항성을 보이고, 컬링이 거의 보이지 않거나 전혀 보이지 않으며, 빠른 용해 속도을 또한 보인다.
원하는 필름 특성을 달성하기 위해, 중합체 성분 중의 PEO의 수준 및/또는 분자량은 달라질 수 있다. PEO 함량을 변경하면 인열 저항성, 용해 속도, 및 접착 경향과 같은 특성에 영향을 미친다. 이에 따라, 필름 특성을 제어하기 위한 하나의 방법은 PEO 함량을 변경하는 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 급속 용해 필름이 바람직하다. 중합체 성분의 함량을 변경함으로써, 원하는 용해 특성이 달성될 수 있다.
일 실시형태에서, PEO는 중합체 성분 중에 약 0-5 중량%의 범위로 있다. 일부 실시형태에서, PEO의 양은 바람직하게는, 약 100 ㎍ 내지 약 950 ㎍의 범위이다. 친수성 셀룰로오스 중합체는 약 10-20 중량%, 20-40 중량%, 40-50 중량%, 50-60 중량%, 60-70 중량%, 70-80 중량%, 80-90 중량%, 90 중량% 내지 약 95 중량%의 범위이거나, PEO와 최대 약 6:1의 비로 존재한다. 소정 실시형태에서, PEO와의 비는 약 4:1이 아니다.
일부 실시형태에서, 특정 필름 특성을 촉진하기 위해 PEO 수준을 달리 하는 것이 바람직할 수 있다. 높은 인열 저항 및 원하는 용해 속도를 갖는 필름을 수득하기 위해, 중합체 성분 중에서 PEO의 5% 이하의 수준이 바람직하다. 소정 실시형태에서, 약 5% 미만의 PEO 수준이 바람직하다. 그러나, 일부 실시형태에서, 이를테면 동물 또는 어린이에 투여하기 위해, 입 천장에 대한 접착이 요구될 수 있다. 이와 같은 경우들에서는, 더 높은 수준의 PEO가 채용될 수 있다. 더 구체적으로, 필름의 구조적 완전성 및 용해는, 의도된 용도에 따라, 필름이 점막에 부착되고 쉽게 제거되거나, 또는 더 단단하게 부착되고 제거하기 어려울 수 있도록 제어될 수 있다.
PEO의 분자량 또한 달라질 수 있다. 필름의 점막 접착성을 증가시키기 위해 약 4백만과 같은, 고분자량 PEO가 요구될 수 있다. 더 바람직하게는, 분자량은 약 100,000 내지 900,000, 더 바람직하게는 약 100,000 내지 600,000, 그리고 가장 바람직하게는 약 100,000 내지 300,000의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 성분 중의 고분자량(600,000 내지 900,000) PEO를 저분자량(100,000 내지 300,000) PEO를 조합하는 것이 바람직할 수 있다.
예를 들어, 더 많은 양의 고분자량 PEO를 더 적은 양의 저분자량 PEO와 조합함으로써 특정 필름 특성이 달성될 수 있다. 소정 실시형태에서, 이와 같은 조성물은 PEO 블렌드 중합체 성분에서 더 낮은 분자량 PEO의 약 60% 미만을 함유한다.
접착 방지, 타겟 용해 속도, 및 양호한 인열 저항성의 특성들의 균형을 맞추기 위해, 바람직한 필름 조성물은 약 50% 미만의 저분자량 PEO를 포함할 수 있으며(선택사항으로서 다량의 저분자량 PEO와 조합됨), 중합체 성분의 나머지는 친수성 셀룰로오스 중합체(HPC 또는 HPMC)를 함유한다.
5.3 제어식 방출 필름
"제어식 방출"이라는 용어는 미리 선택되거나 원하는 속도의 약제학적 활성제의 방출을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 속도는 적용예에 따라 달라질 것이다. 바람직한 속도는 빠른 또는 즉각 방출 프로파일뿐만 아니라 지연, 지속 또는 순차 방출을 포함한다. 초기 스파이크 방출에 이어지는 더 낮은 수준의 지속 방출과 같은 방출 패턴의 조합이 고려된다. 펄스형 약물 방출이 또한 고려된다.
필름 생성물로 선택되는 중합체는 약제학적 활성제의 제어 용해를 가능하게 하도록 또한 선택될 수 있다. 이는 시간이 지나면서 필름으로부터 방출될 약제학적 활성제를 혼입하는 실질적으로 수불용성인 필름을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이는 다양한 상이한 가용성 또는 불용성 중합체를 혼입함으로써 실현될 수 있고, 생분해성 중합체를 조합하여 또한 포함할 수 있다. 대안적으로, 코팅된 제어식 방출 활성 입자는 소모 시 소화계 내부에서 활성제의 제어식 방출 특성을 달성하기 위해 용이하게 가용성인 필름 기질 내로 혼입될 수 있다.
약제학적 활성제의 제어된 방출을 제공하는 필름은 협측, 치은, 설하 및 질 적용에 특히 유용하다. 본 명세서에 개시되는 필름은 이들 영역에 쉽게 습윤되고 부착되는 그 능력으로 인해 점막 또는 점막액이 존재하는 경우에 특히 유용하다.
약제학적 활성제는 제어식 방출 형태로 필름 내로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 약물의 입자들은 제각기, Aquacoat ECD 및 Eudragit E-100과 같은 브랜드명 하에서 시판되는 에틸 셀룰로오스 또는 폴리메타크릴레이트와 같은 중합체로 코팅될 수 있다. 약물의 용액은 또한, 이와 같은 중합체 물질 상에 흡수되고 필름 생성물 내로 혼입될 수 있다. 지방 및 왁스와 같은 다른 성분뿐만 아니라, 감미료 및/또는 향료도 이와 같은 제어식 방출 필름 생성물에 사용될 수 있다.
5.4 필름 생성물의 제조
일 실시형태에서, 본 명세서에서 개시되는 경구 필름은 다음의 방법에 따라 제조된다:
개시되는 조성물의 성분을 균일한 혼합물이 달성될 때까지 혼합하여 조합하였다. 그런 다음, 조성물을 용매 증기 코팅 처리에 의해 필름으로 형성하였다. 그런 다음, 이들 필름을 60-100℃의 오븐에서 건조시켰다. 필름을 약 10 중량% 미만의 수분으로 건조시켰다.
일 실시형태에서, 필름은 건조 전에 시트로 형성된다. 원하는 성분들이 조합되어 중합체, 물, 및 약제학적 작용제 또는 다른 성분을 요구되는 바에 따라 포함하는 다성분 기질을 형성한 후에, 조합물은 다성분 기질을 압출, 코팅, 확산, 주조 또는 인출하는 것과 같은 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해, 시트 또는 필름으로 형성된다. 다층 필름이 요구된다면, 이는 동일하거나 상이한 조성을 가질 수 있는 성분들의 하나보다 많은 조합을 공압출함으로써 실현될 수 있다. 다층 필름은 조합물을 이미 형성된 필름 층 상으로 코팅, 확산, 또는 주조함으로써 또한 달성될 수 있다.
다양한 상이한 필름 형성 기법이 사용될 수 있지만, 리버스 롤 코팅과 같은 가요성 필름을 제공할 방법을 선택하는 것이 바람직하다. 필름의 가요성은 필름의 시트가 저장을 위해 또는 개별 복용 형태로 절단되기 전에, 필름의 시트가 롤링 및 수송될 수 있게 한다. 바람직하게는, 필름은 또한 자가 지지될 것이거나, 다시 말해 별도의 지지체의 부재 하에 이들의 무결성 및 구조를 유지할 수 있다. 또한, 필름은 식용 또는 섭취가능한 물질로 선택될 수 있다.
코팅 또는 주조 방법은 필름을 형성하는 목적에 특히 유용하다. 특히 다층 필름이 요구될 때, 구체적인 예는 리버스 롤 코팅, 그라비어 코팅, 침지 또는 침지 코팅, 계량 로드 또는 마이크로 바 코팅, 슬롯 다이 또는 압출 코팅, 갭 또는 나이프 오버 롤 코팅, 에어 나이프 코팅, 커튼 코팅, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서 개시되는 필름 제품은 다음의 방법에 따라 제조된다:
단계 A: 적어도 하나의 필름 형성제, 선택사항으로서 하나의 가교결합제(이를테면 이에 제한되지는 않지만, 적어도 하나의 폴리에틸렌 글리콜), 및 적어도 하나의 극성 용매(이를테면 이에 제한되지는 않지만, 알코올, 물 등의 용액이 제조된다; 사용가능한 하나의 용매는 에탄올이다). 일 실시형태에서, 필름 형성제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜 등, 또는 전술한 것들 중 하나 이상의 혼합물 또는 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 적합한 알코올 가용성 중합체일 수 있다. 일 실시형태에서, 필름 형성제는 알부민, 젤라틴, 당 등, 또는 전술한 것들 중 하나 이상의 혼합물 또는 조합물과 같지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수용성 물질일 수 있다. 일 실시형태에서, 필름 형성제는 (BASF로부터 입수가능한) PVP를 함유하는 전유 조성물의 군, KOLLIDON.TM.일 수 있다. 선택사항인 가교결합제는 자외광의 존재 시 가교결합되는 하나 이상의 물질일 수 있다. 일 실시형태에서, 가교결합제는 폴리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 (PEGD) 또는 다른 폴리에틸렌 글리콜일 수 있다. 용매는 알코올 또는 물일 수 있다.
단계 B: 이러한 용액에, 예를 들어, 물 중에 적어도 하나의 약제학적 활성제의 현탁액 또는 용액 중 어느 하나가 첨가되어, 혼합물을 형성한다.
단계 C: 단계 B의 혼합물에, 선택사항으로서 광개시제가 첨가된다. 선택사항으로서, 계면활성제가 또한 첨가될 수 있다.
단계 D: 단계 C의 혼합물을 오븐에서 건조시켜, 미리 결정된 두께 및 미리 결정된 온도에서 필름 유사 시트를 형성한다.
5.5 필름 생성물의 용도
중합체를 포함하는 박형 필름은 필름에 대한 용해 시간의 범위를 허용한다. 필름이 용해될 시간의 변동 또는 연장은 약제학적 활성제가 방출되는 속도에 대한 제어를 달성할 수 있으며, 이는 지속 방출 전달 시스템을 허용할 수 있다. 또한, 필름은 특히 경구, 항문, 질, 안구와 같은 점막, 이를테면 수술 동안 피부 표면 상에 또는 신체 내에 중 어느 하나에 있는 상처의 표면, 및 유사한 표면을 포함하여, 여러 신체 표면 중 어느 하나에 대한 활성의 투여에 사용될 수 있다.
필름은 약제학적 활성제를 경구로 투여하는 데 사용될 수 있다. 이는 위에서 설명된 바와 같이 필름을 제조하고 이들을 포유동물의 구강에 도입함으로써 실현된다. 이러한 필름은 제조되고, 사용 전에, 즉 구강에 도입하기 전에 제거되는 제2 또는 지지층에 부착될 수 있다. 필름을 지지 또는 배킹 물질에 부착하기 위해 접착제가 사용될 수 있다. 접착제가 사용된다면, 이는 바람직하게는 섭취가능하고 약제학적 활성제의 특성을 변경하지 않는 식품 등급 접착제일 것이다. 점액접착제 조성물이 특히 유용하다.
필름은 포유동물의 혀 아래에 또는 이에 적용될 수 있다. 이것이 요구될 때, 혀의 형상에 대응하는 특정 필름 형상이 바람직할 수 있다. 따라서, 필름은 혀의 뒤쪽에 대응하는 필름의 측이 혀의 앞쪽에 대응하는 측보다 더 길 형상으로 절단될 수 있다. 바람직하게는, 필름은 구강으로부터 배출되는 것을 방지하고, 필름이 용해됨에 따라 더 많은 활성제가 구강에 도입될 수 있게 하여 구강에 부착될 것이다.
필름에 대한 다른 용도는 액체에 도입될 때 필름이 빠르게 용해되는 것을 이용한다. 필름을 제조하고, 이를 액체에 도입하며, 이것이 용해될 수 있게 함으로써 약제학적 활성제가 도입될 수 있다. 이는 액체 복용 형태의 활성제를 제조하거나, 또는 음료에 향미를 더하기 위해 사용될 수 있다.
필름은 바람직하게는, 노출 산화, 가수분해, 휘발 및 환경과의 상호작용으로부터 활성제를 보호하기 위해 밀봉된 공기 및 수분 저항 패키지 내에 패키징된다. 일 실시형태에서, 일련의 이와 같은 단위 용량이 특정 요법에 따라, 규정된 요법 또는 치료, 예를 들어, 10-90일 공급에 따라 함께 패키징된다. 개별 필름은 배킹 상에 패키징되고 사용을 위해 박리될 수 있다.
5.6 처리될 조건
본 개시는 혈전증을 치료 또는 방지하기 위한 방법 및 필름 생성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 본 개시는 좌심실 혈전, 심방 세동, 급성 관상동맥 증후군을 치료 또는 방지하고, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 방법 및 조성물은 비판막성 심방 세동을 앓는 대상체의 치료를 제공한다. 소정 실시형태에서, 본 방법 및 조성물은 폐 색전증을 초래할 수 있는 심부 정맥 혈전증의 예방을 제공한다. 소정 실시형태에서, 대상체는 수술을 받았다. 소정 실시형태에서, 본 방법 및 조성물은 초기 요법 후 재발성 심부 정맥 혈전증 및 폐 색전증의 위험을 감소시킨다.
5.7 다른 활성제와의 조합
활성제(예를 들어, 아픽사반, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 또는 용매화물) 또는 조성물을 함유하는 본 필름 생성물은 제2 활성제(들)의 투여와 동시에, 전에, 후에, 또는 순차적으로 그리고 시간 간격 내에 대상체에 투여될 수 있다(또는 적용될 수 있다).
공동 투여에 의해, 이는 본 작용제(예를 들어, 아픽사반, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 또는 용매화물)와 제2 활성제(들) 둘 모두를 함유하는 단일 필름 생성물의 투여, 또는 본 작용제와 제2 활성제(들)의 짧은 시구간 내 별개의 필름 생성물로서의 투여 중 어느 하나인 것으로 의도된다.
본 필름 생성물은 별개의 필름 생성물 내의 제2 활성제(들)와 함께 조합되고 투여될 수 있다. 소정 실시형태에서, 별개의 필름 생성물들은 동시에 투여된다. 소정 실시형태에서, 별개의 필름 생성물들은 예를 들어 순차적인 방식으로와 같이, 동시에 투여되지 않는다.
본 필름 생성물은 단독으로 대상체에 투여(또는 적용)될 수 있거나, 하나 이상의 다른 치료제/작용제(제2 작용제)와 조합하여 대상체에 투여(또는 적용)될 수 있다.
소정 실시형태에서, 제2 작용제는 혈전증 또는 관련 이상의 치료에 있어서의 작용제이다.
소정 실시형태에서, 병용 요법은 동일한 필름 생성물 내의 화합물들의 동시 투여, 별개의 필름 생성물들 내의 화합물의 동시 투여, 또는 (별도의 필름 생성물 내의) 필름 생성물의 별개의 투여를 의미한다.
소정 실시형태에서, 제2 작용제/치료는 본 필름 생성물 또는 조성물에 대한 부가적 요법으로서 사용된다. 소정 실시형태에서, 치료는 본 필름 생성물을 이용한 치료가 중단된 후에 제2 작용제/치료를 이용한 치료가 일어나는 단계를 포함한다. 소정 실시형태에서, 치료는 본 필름 생성물로 치료하고 제2 작용제/치료에 의한 치료가 오버랩되는 단계를 포함한다.
병용 요법은 순차적일 수 있거나, 동시에 투여될 수 있다. 어느 경우든, 이러한 약물 및/또는 요법은 "공동 투여된다"라고 한다 "공동 투여된"은 약물 및/또는 요법이 조합된 형태로 (즉, 별개로(예를 들어, 이들이 별개의 조성물 또는 제제로서) 투여될 수 있음) 또는 동일하거나 상이한 시간에 동일하거나 상이한 부위에 (예를 들어, 동일한 제제 또는 조성물로) 함께 투여됨을 반드시 의미하는 것은 아니다.
소정 실시형태에서, 대상체는 본 필름 생성물 및 제2 작용제와 동시에(또는 수반하여) 치료된다. 소정 실시형태에서, 대상체는 초기에 본 필름 생성물로 치료된 후, 본 필름 생성물 치료를 중단하고 제2 작용제에 의한 치료를 개시한다. 소정 실시형태에서, 본 필름 생성물은 예를 들어 1회, 2회 또는 3회 복용량의 투여에 의해, 초기 치료로서 사용되고, 본 필름 생성물의 효과를 연장시키거나, 또는 대안적으로 본 필름 생성물의 효과를 부스팅하기 위해 제2 작용제가 투여된다. 당업자는 예를 들어 본 필름 생성물로 대상체의 치료를 개시한 후, 대상체를 본 필름 생성물 치료에 대한 부가적 요법으로서 제2 작용제로 치료한 후, 본 필름 생성물 치료를 중단하는, 제시된 방식의 다른 변형예가 가능하다는 것을 인식할 것이다.
본 화합물 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별개로 투여될 때, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 본 약제학적 활성제 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적인 타이밍은 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
다양한 실시형태에서, 요법(예를 들어, 병용 요법에서 본 명세서에서 제공되는 필름 생성물 및 제2 작용제)은 약 0분 내지 약 5분 간격, 약 5분 내지 약 30분 간격, 약 1시간 간격, 약 1시간 간격, 약 1 내지 약 2시간 간격, 약 2시간 내지 약 3시간 간격, 약 3시간 내지 약 4시간 간격,약 4시간 내지 약 5시간 간격,약 5시간 내지 약 6시간 간격,약 6시간 내지 약 7시간 간격,약 7시간 내지 약 8시간 간격,약 8시간 내지 약 9시간 간격,약 9시간 내지 약 10시간 간격,약 10시간 내지 약 11시간 간격,약 11시간 내지 약 12시간 간격,약 12시간 내지 18시간 간격, 18시간 내지 24시간 간격으로 투여된다. 소정 실시형태에서, 요법은 12시간 이하 또는 24시간 이하의 간격으로 투여된다.
제2 작용제는 본 약제학적 유효 성분과 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 필름 생성물은 동일한 필름 생성물 내의 하나 이상의 제2 작용제와 동시에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 필름 생성물은 별개의 필름 생성물 내의 하나 이상의 제2 작용제와 동시에 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 필름 생성물은 제2 작용제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 또한, 본 명세서에 제공되는 필름 생성물 및 제2 작용제의 동일하거나 상이한 투여 경로, 예를 들어 경구 및 비경구에 의한 투여가 고려된다.
5.8 복용
본 필름 생성물은 치료 과정 동안, 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상으로 투여(또는 적용)될 수 있다. 소정 실시형태에서, 본 필름 생성물은 적어도 1일 1회, 적어도 1일 2회, 적어도 1일 3회 이상으로 투여될 수 있다. 소정 실시형태에서, 본 필름 생성물은 적어도 1주 1회, 적어도 1주 2회, 적어도 1주 3회, 적어도 1월 1회, 적어도 1월 2회, 또는 더 빈번하게 투여될 수 있다. 치료는 필요한 만큼 계속될 수 있다. 일 실시예에서, 필름 생성물은 매일 1회 대상체에게 투여(또는 적용)될 수 있다.
본 필름 생성물은 유효 복용 수준을 유지하기 위해, 매일, 매주, 격주, 매일 수회, 매주 2회, 격일, 격주, 분기별, 매주 수회, 매주 2회, 매월 등으로 투여(또는 적용)될 수 있다. 치료 지속시간 및 빈도는 치료에 대한 대상체의 반응에 따를 수 있다.
소정 실시형태에서, 대상체는 필름 생성물의 1회 복용량, 2회 복용량, 3회 복용량, 4회 복용량, 5회 복용량, 6회 ?ㅏ酉? 이상을 투여받을 수 있다. 소정 실시형태에서, 본 방법에서는 본 필름 생성물의 단일 복용량이 투여된다. 소정 실시형태에서, 본 방법에서는 본 필름 생성물의 수회 복용량(예를 들어, 2회 복용량, 3회 복용량, 4회 복용량, 5회 복용량, 6회 ?ㅏ酉?, 7회 복용량, 8회 복용량, 9회 복용량, 10회 복용량 이상)이 투여된다. 일 실시형태에서, 각 복용량은 단일 필름 생성물과 동일시된다.
소정 실시형태에서, 본 필름 생성물의 투여는 최대 2일, 최대 3일, 최대 4일, 최대 5일, 최대 6일, 최대 1주, 최대 2주, 최대 3주, 최대 4주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주 이상의 기간에 걸쳐 계속된다.
소정 실시형태에서, 본 필름 생성물은 치료당 1회, 2회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회 이상으로 투여된다.
5.9 대상체
대상체는 인간일 수 있다. 소정 실시형태에서, 대상체는 인간이 아닌 동물이다. 인간이 아닌 동물은 영장류(인간이 아닌 영장류), 돼지, 설치류 또는 토끼로 이루어진 군으로부터 선택되는 포유류일 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 돼지, 이를테면 미니돼지(miniswine)이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 쥐이다.
5.10 키트
본 개시는 제조품, 예를 들어 키트를 또한 포함한다. 제조품은 라벨링 및 사용 설명서를 갖는 적합한 용기에 본 필름 생성물을 함유할 수 있다. 선택사항으로서, 어플리케이터가 용기 내에 제공되거나 또는 용기에 부착될 수 있거나, 또는 용기와는 별개로 제공될 수 있다.
설명서는 필름 생성물과, 예를 들어 팜플렛 또는 패키지 라벨로 패키징될 수 있다. 라벨링 설명서는 본 필름 생성물이 본 명세서에서 논의된 이상 또는 병태를 치료하거나 방지하기에 얼만큼의 양 및 시구간이 충분한지를 설명한다. 소정 실시형태에서, 라벨은 복용량 및 투여 설명서, 필름 생성물, 임상 약제학, 약물 내성, 약동학, 흡수, 생체이용률, 및/또는 부작용을 포함한다.
본 발명은 하기의 실시예들로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 당업자는 논의되는 특정 방법 및 결과가 단지 예시적이며 제한적이지 않음을 쉽게 이해할 것이다.
6. 실시예
실시예 6.1
필름 생성물:
하기 표의 본 발명의 조성물의 성분을 균일한 혼합물이 달성될 때까지 혼합하여 조합하였다. 그런 다음, 조성물을 용매 증기 코팅 처리에 의해 필름으로 형성하였다. 그런 다음, 이 필름을 대략 80 - 120℃온도의 오븐에서 건조시켰다. 필름을 약 10 중량%미만의 수분으로 건조시켰다. 필름 생성물은 가요성이고, 자가 지지성이며, 필름 내의 성분들의 균일한 분포를 제공하였다.
6.2 용해 연구:
본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 시험관 내에서 용해 시험될 때 하기의 용해 기준을 보인다. 용해 시험은 75 rpm의 회전 속도로 USP 장치 2 (패들) 방법을 사용하여, 37° C에서 용해 매질로서 0.05% 소듐 라우릴 설페이트 용액과 900 mL의 0.05 M 소듐 포스페이트 pH 6.8에서 수행된다. 샘플을 미리 결정된 시점에 따라 제거하고, 280 nm에서 HPLC에 의해 아픽사반에 대해 분석했다.
표 1 및 2는 용해 연구에서 평가된 용매 증기 코팅 처리를 사용하여 제조된 아픽사반 경구 필름 조성물을 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
표 3 및 4는 1개월 동안 25 ± 2℃/75 ± 5% RH 및 40 ± 2℃/75 ± 5% RH에 놓일 때 실시예 7 및 8의 용해 데이터의 시간 경과를 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
표 5 및 6은 1개월 동안 25 ± 2℃/75 ± 5% RH 및 40 ± 2℃/75 ± 5% RH에 놓일 때 실시예 7 및 8의 수분 함량 및 용해 시간을 나타낸다.
[표 5]
[표 6]
6.3 용해
용해는 용해기를 사용하여 결정되었다. 37±2℃의 온도에서 증류수를 시험 매질로서 사용하였다. 필름을 연속적인 수직 침지하였고, 총 분해가 기록될 때까지의 시간을 거쳤다.
가속 및 장기 안정성 연구를 수행하여 경구 필름의 안정성을 결정하였다
6.4 필름 두께
Micrometer 스크류(독일 노이스 소재 미쓰도요)를 사용하여 경구 필름 샘플의 필름 두께를 결정하였다.
6.5 팽윤 시험 연구:
경구 필름 경구 용해 현상을 모방하기 위해, 팽윤 시험 연구를 수행되었다. 20×20 mm2 의 경구 필름을 칭량하고 Petri 접시에 유지하였다. 37oC, 10 ml의 증류수를 Petri 접시에 첨가하고, 그 뚜껑으로 덮었다. 시간을 측정하여 이것이 완전히 용해될 때를 결정하였다.
이에 따라, 정제의 작은 과립 및 그 구성 입자로의 분해를 촉진하고 이에 따라 정제 기질로부터 약물 입자의 더 빠른 유리를 촉진하여 후속 용해를 위한 표면적의 증가를 초래하는 용해제가 제제에 첨가된다. 그렇게 하면서, 용해에 이용 가능한 표면적이 증가되고 약물 용해가 가속된다. 1 용해 메커니즘의 검토 및 측정 기법, Daniel Markl 및 J. Axel Zeitler, Pharm Res. 2017; 34(5): 890-917.
경구 용해 필름으로서, 입에서 빠르게 용해될 필요가 있으므로, 경구 필름의 용해 특성의 제어가 중요하다. 따라서, 상이한 용해 작용제들(용해들)을 평가하였다. 하기 실시예에서, 팽윤 시간은 용해제(소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스프로비돈 XL, 크로스프로비돈 XL-10, 소듐 스타치 글리콜레이트)의 첨가에 의해 개선되었음을 나타내지만; 30분 시점에서의 유효 성분의 방출은 80% 미만임을 상기한다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 용해제를 첨가하는 것은 방출 프로파일을 개선하지 않았지만, 팽윤 시간을 감소시켰다.
[표 7]
6.6 보다 저분자량 HPMC와 Eudragit 중합체의 사용
HPMC 이를테면 HPMC L100 LV의 보다 저분자량을 사용할 때, 이는 용해 속도를 개선한다(실시예 8 vs. 실시예 15).
표 8은 상이한 HPMC 등급의 물리적 특성을 제공한다.
[표 8]
HPMC의 분자량이 낮지만 Eudragit RL PO와 조합한 것으로 관찰하였으며, 용해 프로파일은 표 9에 나타낸 바와 같이 감소할 것이다(실시예 15 vs. 16). HPMC와 상이한 Eudragit 중합체들에 대해 동일한 현상이 또한 관찰된다. Eudragit E PO를 즉시 방출로서 사용하는 한편, Eudragit NM 30 D 및 Eudragit RL PO를 시간 제어식 방출로서 사용한다. 표 10의 실시예 17 내지 19에서의 경구 필름의 용해 시간은 2분 이내였지만; 이들의 % 방출은 느림을 상기한다.
[표 9]
[표 10]
표 11에서, HPMC의 분자량이 낮지만 Eudragit 중합체 및 카보머와 조합된 것으로 관찰하였으며, 용해 시간이 유사함을 상기하더라도 용해 프로파일은 더 감소될 것이다.
[표 11]
6.7 안정성 연구:
장기간 (25 ± 2℃/75 ± 5% RH) 안정성 연구를 수행하여, 경구 필름의 안정성을 결정하였으며, 데이터를 표 12 내지 표 15에 나타낸다. 실시예 7 내지 9 및 실시예 22로부터, 경구 필름은 3개월 초과 동안 실온 하에서 안정함을 상기시키고, 분석, 불순물, 수분 함량, 용해 시간 및 30분 시점에서의 % 방출의 관점에서 유의한 변화는 없다
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
예시적인 생성물, 시스템 및 방법이 하기 항목에서 제시된다:
1.
(i) 아픽사반(apixaban) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며, 상기 수용성 중합체는 적어도 10%의 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 것인 수용성 필름 생성물로서,
(i)
77 wt % 미만의 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되고,
(ii)
상기 필름은 10% 미만의 수분 함량을 포함하며, 그리고
(iii)
상기 필름의 용해 시간은 5분 미만인 것인, 수용성 필름.
2.
(i) 아픽사반(apixaban) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 수용성 중합체를 포함하는 수용성 필름 생성물로서,
(i)
상기 수용성 중합체는 적어도 10%의 친수성 셀룰로오스 중합체 및 5% 미만의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고,
(ii)
77 wt % 미만의 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되고,
(iii)
상기 필름은 10% 미만의 수분 함량을 포함하며, 그리고
(iv)
상기 필름의 용해 시간은 5분 미만인 것인, 수용성 필름.
3. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 상기 아픽사반은 결정질인 것인, 수용성 필름.
4. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 77% 미만의 아픽사반이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되는 것인, 수용성 필름.
5. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 8-12% wt/wt%의 아픽사반을 포함하는, 수용성 필름.
6. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 10% wt/wt%의 아픽사반을 포함하는, 수용성 필름.
7. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 상기 친수성 셀룰로오스 중합체는 HPMC 또는 카르복시메틸 셀룰로오스("CMC") 중합체인 것인, 수용성 필름.
8. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, HPMC는 HPMC 3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC E50, HPMC 5FM, HPMC E10M, HPMC K 250 PH, HPMC K 750 PH, HPMC K1500PH, HPMC K4M, HPMC K15M K35M, HPMC K100M, HPMC K200M 또는 이들의 조합인 것인, 수용성 필름.
9. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, PEG, 말토오스, 스타치, 글리세린, 수용성 수지, 또는 이들의 조합을 더 포함하는, 수용성 필름.
10. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 상기 PEG는 PEG 6000인 것인, 수용성 필름.
11. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 상기 필름은 10,000 cps 내지 100,000 cps의 벌크 물질 점도를 갖는 것인, 수용성 필름
12. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 상기 필름은 2 mils 내지 9 mils의 두께를 갖는 것인, 수용성 필름.
13. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 추가적인 약제학적 유효 성분을 더 포함하는, 수용성 필름.
14. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 하나 이상의 감미료를 더 포함하는, 수용성 필름.
15. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 하나 이상의 향료를 더 포함하는, 수용성 필름.
16. 항목 1 또는 2에 있어서, 하나 이상의 항응혈제를 더 포함하는, 수용성 필름.
17. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목의 필름 생성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 적용하는 단계를 포함하는, 혈전증 또는 관련 이상을 치료하기 위한 방법.
18. 선행하는 항목들 중 어느 하나의 항목에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 아픽사반이 상기 필름 생성물로부터 상기 인간 대상체로 전달되는 것인, 방법.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본 명세서에 기술된 것들에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다.
특히, 모든 개시된 화학 구조를 포함하는 특허, 특허 출원 및 간행물이 본 출원 전반에 걸쳐 인용되어 있다. 상기한 공보 및 문헌은 임의의 전술한 내용이 해당 선행 기술이라는 인정으로 의도된 것이 아니며, 이러한 출판물 또는 문서의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 승인도 구성하지 않는다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함 된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다.
상기에 기록된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 가능하게 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본 명세서에 도시되고 설명된 것에 추가하여 본 개시의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이며 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다.
Claims (12)
- (i) 아픽사반(apixaban) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 수용성 중합체를 포함하며, 상기 수용성 중합체는 적어도 10%의 친수성 셀룰로오스 중합체를 포함하는 것인 수용성 필름 생성물로서,
(i) 77 wt % 미만의 아픽사반 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되고,
(ii) 상기 필름은 10% 미만의 수분 함량을 포함하며, 그리고
(iii) 상기 필름의 용해 시간은 5분 미만인 것인, 수용성 필름. - 제1항에 있어서, 상기 아픽사반은 결정질인 것인, 수용성 필름.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 77% 미만의 아픽사반이 0.05% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 pH 6.8 인산 완충제 중에서 30분 이내에 용해되는 것인, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 8-12% wt/wt%의 아픽사반을 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 10% wt/wt%의 아픽사반을 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필름은 2 mils 내지 9 mils의 두께를 갖는 것인, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 약제학적 유효 성분을 더 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 감미료를 더 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 향료를 더 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항응혈제를 더 포함하는, 수용성 필름.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 필름 생성물을 이를 필요로 하는 인간 대상체에 적용하는 단계를 포함하는, 혈전증 또는 관련 이상을 치료하기 위한 방법.
- 제11항에 있어서, 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 아픽사반이 상기 필름 생성물로부터 상기 인간 대상체로 전달되는 것인, 방법.
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