KR20220119638A - 아고멜라틴을 함유하는 경점막 치료 시스템 - Google Patents

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패트릭 모어
르네 리에체르
르네 에이플러
올가 보르크에인
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 치료 유효량의 아고멜라틴을 포함하는 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템, 이러한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 적용하는 것을 포함하는 치료 방법에서 사용하기 위한 이러한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템, 및 이러한 경점막 치료 시스템의 제조 공정에 관한 것이다.

Description

아고멜라틴을 함유하는 경점막 치료 시스템
본 발명은 전신 순환에 대한 아고멜라틴(agomelatine)의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템, 및 이의 제조 공정, 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
활성제 아고멜라틴(N-(2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸)아세트아미드)은 Les Laboratoires Servier에 의해 개발된 멜라토닌성 항우울제이다. 화학 구조는 멜라토닌의 화학 구조와 매우 유사하다.
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MT1 및 MT2 수용체를 자극하는 멜라토닌성 작용제로서, 아고멜라틴은 멜라토닌과 마찬가지로 일주기 리듬의 동기화를 매개할 수 있다. 그러나, 멜라토닌 이외에 그리고 이와 대조적으로, 아고멜라틴은 또한 5-HT2B / 5-HT2C 길항제이며, 세로토닌성 5HT2C 수용체를 차단하여 전전두 피질에서 도파민 및 노르에피네프린의 방출을 향상시킨다. MT1/MT2 작용 및 5HT2C 길항작용에 대한 예기치못한 상승 작용이 관찰되었고, 이 상승작용은 항우울 작용 및 아고멜라틴의 고유한 임상 프로파일을 설명하는 것으로 추정된다.
아고멜라틴은 유럽에서 상표명 Valdoxan®, Melitor® 및 Thymanax®로 승인되었으며 주요 우울 장애(MDD)의 치료를 위해 지시된다. 현재 이용가능한 형태는 25 mg의 용량을 함유하는 필름 정제이며, 초기 용량은 취침 시 하나의 정제를 복용하도록 처방되어, 선택지로 개선이 보이지 않으면 용량을 2 배로 늘린다. 아고멜라틴은 상기 기재된 작용 기전을 가진 시장에서 유일한 항우울제이다.
경구 아고멜라틴은 주로 사이토크롬 CYP1A2를 통해 광범위한 1차 통과 및 전신 대사를 겪는다. 아고멜라틴은 경구로 잘 흡수되지만(80% 초과), 전반적인 생체이용률은 매우 낮으며(5% 미만), 개인간 변동성이 확연하다. 최대 혈장 농도에 도달하는 시간 뿐만 제거 반감기 t1/2는 둘 다 약 1 내지 2 시간이고, 정상 상태에서, 분포 부피는 35 리터이며, 혈장 단백질 결합은 95%이다.
다른 항우울제와 비교할 때, 아고멜라틴은 더 빠른 효과 개시를 갖는 것으로 보이고(일반적으로 1 주 이내), 체중 증가, 성기능 장애, 항콜린성 증상 및 심장독성과 같은 다른 항우울제에 대해 통상적으로 알려진 주요 부작용이 감소된 것으로 보인다. 그러나, 아고멜라틴은 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALAT) 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(ASAT) 값으로 나타나는 기전이 불명확하게 남아있는 간독성의 위험을 가지며, 소수의 예외적인 사례에서, 결과는 치명적이거나 또는 간 이식을 필요하게 만들었다. 게다가, 간 손상은 또한 아고멜라틴 노출의 엄청난 증가와 관련되는 것으로 보고되었으며, 건강한 대상체와 비교하여 중등도 간 손상이 있는 환자에서 관찰된 AUC 및 cmax 값은 최대 140-배였다.
Servier 및 Novartis에 의해 아마 1차 통과 대사 및 상기에 요약된 바와 같은 연관 결점(낮은 경구 생체이용률 및 간독성)을 피하기 위해 아고멜라틴의 설하 투여 형태를 확립하기 위한 노력이 이루어졌으며, 1 및 2 mg(Servier) 또는 0.5 및 1 mg 아고멜라틴 설하 정제(Novartis)를 사용한 위약 대조 무작위 연구를 초래하였다. 2008/2009 Servier 시험에 대해 공개적으로 이용가능한 결과는 없다. 2011/2011에 시작된 Novartis 연구는 아고멜라틴 설하 정제의 효능이 위약보다 양호하지 않았고, 적어도 간 독성이 드물게 나타났지만 분명한 용량 반응 관계가 없었다는 점에서 본질적으로 성공하지 못하였다. 성공하지 못한 시험의 이유 중 하나는 구강 점막에 투여될 때 아고멜라틴에 의해 유발된 명백한 자극적인 감각으로 보인다. 결과적으로, FDA는 MDD의 치료에서 다른 활성물에 비해 이점에도 불구하고 미국에서 약물의 승인을 허용하지 않기로 결정하였다.
Servier의 여러 특허 출원은 아마 매우 빠른 방출 개시를 수득하고 가능한한 양호한 장관 전달 및 간 1차 통과 효과의 연관 단점을 피하기 위해 "구강붕해" 제형, 예를 들어 정제로도 지칭되는 이러한 신규 투여 형태를 제공하는 첫번째 접근법이 3 분 미만 또는 심지어 1 분(들) 미만과 같은 몇 분의 빠른 붕해를 달성하는 것과 관련되었음을 나타낸다. 보다 최근의 접근법은 구강 내 아고멜라틴 농도를 따끔한 감각을 제한하기에 충분히 낮게 유지하기 위해 입에서 더 천천히 용해 또는 붕해되도록 의도된 흡입될 정제와 같은 협측 제형을 포함하였다. 그러나, 이는 환자가 조기에, 즉 모든 활성물이 방출되기 전에 정제를 삼킬 위험을 갖는다. 그런 다음 예를 들어 위약 코어를 포함하는 이중층 또는 다중층 정제는 환자가 조기에 정제를 삼킨 경우에도 능동 방출이 거의 완전하도록 보장하기 위해 활성물의 대부분이 얼마 후 방출되어 활성물이 없는 위약 코어만 남기도록 제안되었다.
그럼에도 불구하고, 이들 구강붕해 제형은 자극적인 감각을 유발하는 아마 아고멜라틴에 의해 유도될 환자 순응도 문제를 완전히 해결하지 못한 것으로 보이고, 조기 정제 삼킴은 예방되지 않았지만 이의 효과만 완화되었다. 불완전한 능동 방출은 의도치 않은 정제 삼킴 시기에 따라 여전히 위험하다. 게다가, 장기적인 기간에 걸쳐 정제를 흡입하는 것은 환자가 구강 내에 방해물을 유지해야 하며, 이는 환자 순응도 관점에서 불리함을 의미한다. 마지막으로, 이러한 구강붕해 제형의 약물 전달 기전은 먼저 타액에 용해되는 활성물에 의존하며(개방 시스템), 이는 약물 농도 및 결과적으로 약물 전달이 제어하기가 매우 어려운 이유이다. 이러한 모든 이유는 현재 상기 요약된 통상적인 경구 정제 이외에 아고멜라틴 제형이 시장에 존재하지 않는 것으로 이어질 수 있다.
경점막 치료 시스템, 또는 경점막 전달 시스템(일부에 의해 협측 패치로도 불림)은 일정 기간 동안 약물을 전달하기 위해 구강의 점막에 적용 및 부착되는 하나 이상의 박층으로 이루어진다. 구강 내 적용을 위한 박막 형태의 투여 형태는 또한 때때로 "구강 박막(Oral Thin Film)" 또는 OTF로 지칭되지만, OTF는 반드시 점막에 부착되도록 의도되는 것은 아니다. 경점막 치료 시스템에서, 활성물은 용해성 층에 함유되며, 필름을 점막에 부착하는 것으로 인해, 활성물 전달은 경점막 치료 시스템으로부터 점막으로의 직접 활성물 방출의 조합, 및 상기 요약된 구강붕해 제형에서와 같이 타액에서 용해를 통한 간접 활성물 전달에 의해 달성된다. 개방 시스템에 고유한 간접 활성물 전달을 방지하기 위해, 구강의 나머지 부분, 특히 환경의 타액으로부터 활성-함유 층을 차폐하는 역할을 하는 후면층(backing layer)이 이용될 수 있다. 어떤 경우든 OTF는 점막에 부착된 필름이 구강에서 주위를 자유롭게 움직이지 않고, 필름은 일반적으로 한 번 적용되면 환자에 의해 인식되지 않을 정도로 얇기 때문에, 입에 방해물이 있다는 어떠한 부정적인 감각을 유발하지 않는다는 점에서 흡입되도록 의도된 구강붕해 제형과 비교하여 유리하다.
그러나, 경점막 치료 시스템은 비교적 새로운 약물 전달 형태이며, 제형 기술에 대한 지식이 제한됨을 의미한다. OTF에 의한 경점막 전달에 적절한 투여 형태를 제형화하는 것은 간주될 여러 측면 및 해결된 문제로 인해 어렵다. 이러한 경점막 치료 시스템에 대한 주요 요건은 적절한 거동 및 붕해 시간과 조합된 양호한 접착 및 활성물 투과이다. 또한 중요한 것은 촉감, 즉 입에서의 양호한 느낌, 뿐만 아니라 적용 전 필름의 안정성(즉, 낮은 마손도)이다. 아고멜라틴의 낮은 용해도는 물질을 제형화하는 것을 어렵게 만들고, 상기에 요약된 바와 같이, 주요 문제는 활성 물질이 구강에서 유발하는 자극적인 감각을 해결하는 것이다. 게다가, 아고멜라틴은 주로 일주기 리듬의 재동기화에 사용되기 때문에, 원하는 약물 방출 프로파일은 약물 전달의 빠른 초기 증가이며, 단지 밤새도록 이어지며 바람직하게는 방출이 감소한다.
현재까지, 상업적인 아고멜라틴 경점막 치료 시스템은 이용가능하지 않고, 이러한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템에 대한 연구 또는 조사는 출원인에게 알려져 있지 않다.
요약하면, 구강 뿐만 아니라 설하 투여 경로의 단점을 극복하는 아고멜라틴의 대체 투여가 훨씬 필요하다. 상기에 요약된 바와 같이, 경점막 치료 시스템은 이러한 단점을 해결할 수 있을 것이다.
따라서 당업계에는 아고멜라틴 경점막 치료 시스템에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 현재 아고멜라틴 투여의 상기 언급된 단점을 극복하는 아고멜라틴의 대체 투여로서 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 특히 높은 투과율을 제공하여 따라서 치료 유효량을 달성하기에 충분한 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 빠른 초기 증가를 갖는 약물 방출 프로파일을 제공하고 밤새 적용을 허용하는 예를 들어 잠자리에 들기 직전에 투여하기에 적절한 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 추가의 목적은 점막 또는 달리 구강에서 자극적인 감각을 유발하지 않는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 예를 들어, 처음 뿐만 아니라 시간이 지남에 따라 점막에 적절한 접착을 제공하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 추가의 목적은 예를 들어 경점막 치료 시스템의 분해 시간의 관점에서 뿐만 아니라 무결성의 관점에서(다중 층이 존재하는 경우 층이 조기에 떨어지지 않음) 적절한 분해 거동을 제공하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 투여와 비교할 때 간독성 및 개인 간 변동성이 감소되고 생체이용률이 증가된 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 하나의 목적은 양호한 촉감, 즉 입에서 양호한 느낌을 제공하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 크기 및 두께의 관점에서 편리한 적용 및 취급의 요구에 부합하고/하거나, 양호한 환자 순응도를 제공하고/하거나 제조가 용이하고 비용-효율적인 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 아고멜라틴 경점막 치료 시스템을 제공하는 것이다.
이들 목적 및 다른 목적이 본 발명에 의해 달성되며, 이는 일 측면에 따라 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템과 관련되며, 상기 점막접착성 층 구조는 다음을 포함한다:
A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
i) 아고멜라틴; 및
ii) 용해성 필름 형성제.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 치료 방법에 사용하기 위한 것이며, 바람직하게는 주요 우울증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 인간 환자의 점막에 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템을 적용하는 것을 포함하는, 치료 방법, 특히 주요 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 치료, 바람직하게는 주요 우울증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 경점막 치료 시스템의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 아고멜라틴-함유 층의 제조 공정에 관한 것이다:
i) 적어도 아고멜라틴 및 용해성 필름 형성제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
ii) 코팅 조성물을 이형 라이너(release liner)에 코팅하는 단계; 및
iii) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아고멜라틴-함유 층을 형성하는 단계.
특정 측면에 따르면, 본 발명은 또한 이러한 제조 공정에 의해 수득가능한 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템에 관한 것이다.
특정 측면에 따르면, 본 발명은 또한 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템에 관한 것이며, 상기 점막접착성 층 구조는 적어도 다음을 포함하며:
A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
i) 3 내지 10 wt-% 아고멜라틴;
ii) 용해성 필름 형성제;
iii) 5 내지 15 wt-%의 지방산;
iv) 0.1 내지 2 wt-%의 하나 이상의 감미료; 및
v) 0.2 내지 2.0 wt-%의 향미제;
여기서
용해성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
아고멜라틴-함유 층의 면적 중량은 100 내지 150　g/m2 범위이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "경점막 치료 시스템" 또는 "경점막 전달 시스템"은 활성제(아고멜라틴)가 구강의 점막에 적용함으로써 경점막 전달을 통해 전신 순환에 투여되는 시스템을 지칭하고, 환자의 점막에 적용되는 전체 개별 투약 단위를 지칭하며, 점막접착성 층 구조에 치료 유효량의 아고멜라틴 및 임의적으로 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조의 상단에 추가 오버레이를 포함한다. 점막접착성 층 구조는 이형 라이너(탈착가능한 보호 층)에 위치할 수 있으며, 따라서, 경점막 치료 시스템은 이형 라이너를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "경점막 치료 시스템"은 특히 미세천공을 포함한 방법에서와 같이 활성물 수송을 제외한 수동 경점막 전달을 제공하는 시스템을 지칭한다. 또한, 반드시 점막접착성일 필요는 없고 타액에서 매우 빠르게 붕해되도록 의도된 특정 구강 박막(때때로 "플래시 웨이퍼(flash wafer)"로 지칭됨)과 대조적으로, 장관 전달은 경점막 치료 시스템에서 완전히 의도되지 않는다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조" 또는 "치료 유효량의 아고멜라틴을 함유하는 점막접착성 층 구조"는 투여 동안 아고멜라틴에 대한 방출 면적을 제공하는 활성제-함유 구조를 지칭한다. 임의의 추가 오버레이가 경점막 치료 시스템의 전체 크기에 추가되지만 방출 면적에는 추가되지 않는다. 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조는 적어도 하나의 아고멜라틴-함유 층을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료 유효량"은 환자에게 경점막 치료 시스템에 의해 투여되는 경우, 25 mg 경구 아고멜라틴의 1 회 투여에서 수득된 혈액 수준과 비교할 때 유사한 범위(예를 들어, AUC에 의해 측정 시 약 10% 내지 약 1000%)의 아고멜라틴 혈액 수준을 제공하기에 충분한 경점막 치료 시스템 내의 활성제의 양을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성물", "활성제" 등, 뿐만 아니라 용어 "아고멜라틴"은 임의의 약제학적으로 허용되는 화학적 및 형태학적 형태 및 물리적 상태의 아고멜라틴을 지칭한다. 이러한 형태는 제한없이 수화물, 용매화물 등과 같은 유리된, 해리 또는 임의의 연관된 형태의 아고멜라틴, 뿐만 아니라 미분화 형태, 결정질 형태, 및 특히 이의 다형체 형태, 및/또는 무정형 형태 중 하나의 아고멜라틴, 및 임의의 상기 언급된 형태의 임의의 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물을 포함한다. 아고멜라틴은 용매와 같은 매질에 함유된 경우 용해되거나 분산되거나 또는 부분적으로 용해되고 부분적으로 분산될 수 있다.
아고멜라틴이 경점막 치료 시스템의 제조에서 특정 형태로 사용되는 것으로 언급된 경우, 이는 이 형태의 아고멜라틴과 아고멜라틴-함유 자기-접착 층 구조의 다른 성분 사이의 상호작용을 배제하지 않아서 활성물이 최종 경점막 치료 시스템에서 또 다른 형태로 존재하도록 한다. 이는 아고멜라틴이 유리된, 해리된 형태로 포함되는 경우에도, 수화물 또는 용매화물의 형태로 최종 경점막 치료 시스템에 존재할 수 있거나, 또는, 다형체 형태 중 하나에 포함되는 경우, 최종 경점막 치료 시스템에 무정형 형태로 존재할 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 특히 점막접착성 층 구조에서 아고멜라틴의 양은 경점막 치료 시스템의 제조 동안 경점막 치료 시스템에 포함된 아고멜라틴의 양과 관련되고 유리 형태의 아고멜라틴에 기반하여 계산되며, 즉 아고멜라틴이 0.1　mmol의 양으로 포함될 때, 자기-접착 층 구조에서 아고멜라틴의 양은, 아고멜라틴이 유리 형태 또는 임의의 연관된 형태로 제조 동안 경점막 치료 시스템에 포함되었는지 여부와 무관하게, 본 발명의 의미 내에서, 24.3　mg으로 간주된다(아고멜라틴의 분자량은 243 g/mol임).
경점막 치료 시스템의 제조 동안 경점막 치료 시스템에 포함된 아고멜라틴 출발 물질은 입자 형태일 수 있다. 아고멜라틴은 예를 들어 분산 및/또는 용해된 입자 형태의 점막접착성 층 구조에 존재할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "입자"는 개별 입자를 포함하는 고형물, 미립자 물질을 지칭하며, 이의 치수는 물질과 비교하여 무시할 수 있다. 특히, 무정형 및 결정질 물질을 포함하는 입자는 플라스틱/변형성 고형물을 포함한 고형물이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "분산"은 출발 물질(예를 들어 아고멜라틴)이 완전히 용해되지 않은 단계 또는 단계의 조합을 지칭한다. 본 발명의 의미에서 분산은 출발 물질의 용해도(예를 들어 코팅 조성물 중 아고멜라틴의 용해도)에 따라, 출발 물질의 일부(예를 들어 아고멜라틴 입자)의 용해를 포함한다.
2 가지 주요 유형의 경점막 치료 시스템, 즉 후면층을 사용하는 것과 사용하지 않는 것이 있다. 또한 도입 배경 부분에 요약된 바와 같이, 후면층을 사용하지 않는 개방 시스템 유형 경점막 치료 시스템의 활성물 전달은 항상 접착 부위에서 점막을 통한 경점막 치료 시스템으로부터의 직접 전달, 및 경점막 치료 시스템으로부터 타액으로, 및 점막을 통해 타액으로부터 활성물의 용해를 통한 간접 전달의 조합일 것이다. 상이한 전달 경로의 비율은 주로 활성물의 용해도 및 경점막 치료 시스템의 붕해 시간과 같은 인자에 따른다. 경점막 치료 시스템의 용해도가 더 높고 붕해가 더 빠르면, 타액으로의 용해가 접착 부위에서 점막 내로의 직접 전달에 비해 선호될 것이다. 이러한 간접 전달은 활성물이 전신으로 방출되는 것을 통해 점막 표면적의 여러 인자에 의해 실질적인 증가를 제공하는 거대한 이점을 갖는다. 반면에, 타액으로의 용해는 활성물 농도, 및 이에 따른 최종 전달된 양을 제어하기 어렵고, 타액의 의도되지 않은 삼킴에 의해 장관 전달의 위험이 있을 수 있음을 의미한다. 특히 아고멜라틴과 관련하여, 이는 또한 잠재적으로 자극적인 감각을 제공하는 것으로 입증된 활성물이 전체 구강에서 자유롭게 용해된다는 문제를 제기한다.
후면층을 사용한 경점막 치료 시스템은 완전히 상이한 접근법을 가지며, 즉, 이러한 시스템에서, 전달 경로를 훨씬 더 잘 제어될 수 있는 직접 경점막 전달로 제한하는 대신에 (패치의 실제 크기에 대한) 약물 방출 면적의 제한 상실이 허용된다. 따라서, 본 발명의 의미에서, "후면층"은 경점막 치료 시스템 내에 함유된 (적어도 상당한 양의) 활성물이 타액 내로 용해되는 것을 방지할 수 있는 경점막 치료 시스템 내의 임의의 층이다. 이러한 후면층은 시간 경과에 따라 비-용해성, 또는 용해성일 수 있다. 후자의 경우, 후면층이 용해되는데 걸리는 시간은 적어도 (상당한 양의) 활성물이 점막을 통해 전달되는데 걸리는 시간만큼 길다.
이 맥락에서, 경점막 치료 시스템의 임의의 층(예를 들어 후면층, 활성물-함유 층)과 관련하고 필름으로 주조될 때 필름 형성제와 관련하여 "용해", "용해성", "용해시키다" 등과 같은 용어는 매우 광범위하게 이해되어야 하며, 용매에 분자를 화학적으로 용해시키는 엄격한 과학적 의미가 아니라는 점이 분명해진다. 분산, 현탁액 형성, 필름 겔화 및 겔의 더 작은 부분으로 붕해 등과 같이, 관련된 층의 고체 상태를 액체 상태로 임의의 변형시키는 것은 본 발명의 의미에서 "용해"로 간주되어야 하며, "용해된" 물질이 액체(예를 들어 타액)에서 주위를 자유롭게 이동할 수 있는 한 관련된 층 아래에 존재하는 모든 것(즉, 점막-접촉 층이 용해된 경우 점막, 또는 예를 들어 후면층이 활성물-함유 층 이전에 용해되는 경우 활성물-함유 층)이 "용해된" 물질 이외의 액체에 접근가능하게 되도록 한다. 바람직한 구현예에서, 의미는 분자를 용매에 용해시키는 통상의 화학적 의미로 제한된다. 활성제 아고멜라틴, 또는 임의의 부형제와 같이, 물질 자체와 관련하여 용어 "용해시키다"는 분자를 용매에 용해시키는 통상의 화학적 의미로 계속 사용될 것이라는 점이 언급되어야 한다. 예를 들어, 용해된 형태의 아고멜라틴은 분명히 분산된 형태의 아고멜라틴을 포함하지 않는다. 필름 형성제 자체는 통상의 화학적 의미에서 용해된 형태로 경점막 치료 시스템의 제조 동안 코팅 조성물에 존재할 수 있지만(예를 들어 겔의 작은 부분의 형태 등으로 분산되지 않음), 필름 형성제가 필름으로 주조되는 경우, 이러한 필름을 "용해시키는 것"은 또한 필름의 겔화 및 겔의 더 작은 부분으로 붕해를 포함한다.
활성제-함유 층은 예를 들어 용매-함유 코팅 조성물을 코팅 및 건조시킨 후 수득되는 최종 응고 층이다. 활성제-함유 층은 또한 원하는 면적 중량을 제공하기 위해 동일한 조성물의 2 개 이상의 이러한 고형화 층(예를 들어 건조된 층)을 적층함으로써 제조될 수 있다. 활성제-함유 층은 점막접착성(점막접착성 층의 형태)일 수 있거나 또는 경점막 치료 시스템은 충분한 접착을 제공하기 위해 점막접착성의 추가 점막-접촉 층을 포함할 수 있다. 특히, 활성제-함유 층은 점막접착성 층이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "점막접착성"은 특히 점막과 접촉할 때 부착되지만, 바람직하게는 비점착성이고 예를 들어 손가락으로 만질 수 있고, 건조한 상태일 때 손가락의 피부에 의도치않게 접착하지 않고 예를 들어 구강 내로 적용하기 위해 조작될 수 있는 물질을 지칭한다. 점막접착성 층은 점막과 접촉할 때 "자기-접착성"이며, 즉 전형적으로 고정을 위해 추가 보조가 필요하지 않도록 점막에 접착을 제공한다. 접착 강도는 바람직하게는 구강에서 전형적인 움직임이 점막에 부착된 점막접착성 층을 대체하기에 충분하지 않을 만큼 충분히 강하다. "점막접착성" 층 구조는 점막접착성 활성제-함유 층의 형태 또는 추가 층, 즉 점막접착성 점막-접촉 층의 형태로 제공될 수 있는 점막 접촉을 위한 점막접촉성 층을 포함한다. 점막접착성 오버레이는 접착을 증진시키기 위해 여전히 이용될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "점막-접촉 층"은 투여 동안 환자의 점막과 직접 접촉하도록 경점막 치료 시스템에 포함된 층을 지칭한다. 경점막 치료 시스템이 점막-접촉 층을 포함하는 경우, 다른 층은 점막과 접촉하지 않고 반드시 점막접착성 특성을 가질 필요는 없다. 방출 면적은 활성제-함유 층의 면적에 의해 제공된다. 점막-접촉 층은 접착을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 추가 점막-접촉 층 및 활성제-함유 층의 크기는 일반적으로 동일한 공간에 걸쳐 있으며 방출 면적에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "면적 중량"은 예를 들어 g/m2로 제공된 활성제-함유 층의 특정 층의 건조 중량을 지칭한다. 면적 중량 값은 제조 변동성으로 인해 ± 10%, 바람직하게는 ± 7.5%의 허용 오차로 적용된다.
달리 나타내지 않는 경우 "%"는 중량-%를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "중합체"는 하나 이상의 단량체를 중합함으로써 수득된 소위 반복 단위로 이루어진 임의의 물질을 지칭하며, 하나의 단량체 유형으로 이루어진 단독중합체 및 2 개 이상의 단량체 유형으로 이루어진 공중합체를 포함한다. 중합체는 선형 중합체, 스타 중합체, 빗형 중합체, 브러시 중합체와 같은 임의의 아키텍쳐, 공중합체의 경우 임의의 단량체 배열, 예를 들어 교대, 통계, 블록 공중합체, 또는 그래프트 중합체일 수 있다. 최소 분자량은 중합체 유형에 따라 달라지며 당업자에게 알려져 있다. 중합체는 예를 들어 2,000 초과, 바람직하게는 5,000 초과, 보다 바람직하게는 10,000 초과 달톤의 분자량을 가질 수 있다. 상응하게는, 2,000 미만, 바람직하게는 5,000 미만, 또는 보다 바람직하게는 10,000 미만 달톤의 분자량을 갖는 화합물이 일반적으로 올리고머로 지칭된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "가교제"는 중합체 내에 함유된 작용기를 가교할 수 있는 물질을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "점막접착성 오버레이"는 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조의 상단에 위치하고, 활성제가 없고, 활성제-함유 구조보다 면적이 더 크고 점막에 부착하는 추가 면적을 제공하지만, 활성제의 방출 면적은 제공하지 않는 점막접착성 층을 지칭한다. 이에 의해 경점막 치료 시스템의 전반적인 접착 특성을 향상시킨다.
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 시험관내 투과 테스트에서 측정 시 특정 매개변수를 특징으로 할 수 있다.
시험관내 투과 테스트는 인간 또는 동물 점막, 바람직하게는 400　μm의 두께 및 온전한 장벽 기능을 갖는 피부 분절된 분할-두께 돼지 점막, 및 최대 40 vol-% 유기 용매 예를 들어 에탄올, 아세토니트릴, 이소프로판올, 디프로필렌 글리콜, PEG 400을 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 수용체 매질로서 포스페이트 완충액 pH　5.5 또는 7.4(37℃)를 사용하여 수행되어 수용체 매질이 예를 들어 60　vol-% 포스페이트 완충액 pH 5.5, 30 vol-% 디프로필렌 글리콜 및 10　vol-% 아세토니트릴을 함유할 수 있도록 한다.
달리 나타내지 않은 경우, 시험관내 투과 테스트는 400 μm 두께 및 온전한 장벽 기능을 갖는 피부 분절된 분할-두께 돼지 점막(점막 식도), 및 수용체 매질로서 포스페이트 완충액 pH　7.4(37℃)를 사용하여 수행된다. 수용체 매질 내로 투과된 활성물의 양은 샘플 부피를 취함으로써 UV 광도 검출기를 사용한 HPLC 방법을 사용하여 일정 간격으로 결정된다. 투과된 활성물의 측정된 양은 지금까지 투과된 총량이 아니라 2 개의 마지막 샘플링 지점 사이의 투과량에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "투과량"은 μg/cm2로 제공되며 방출 면적 당 특정 경과 시간의 샘플 간격에서 투과된 활성물의 양에 관한 것이다. 예를 들어, 수용체 매질 내로 투과된 활성물의 양이 예를 들어 0, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 측정된 상기 기재된 바와 같은 시험관내 투과 테스트에서, 활성물의 "투과량"은 예를 들어 8 시간 내지 12 시간의 샘플 간격 동안 주어질 수 있으며 12 시간의 측정에 상응한다.
투과량은 또한 "누적 투과량"으로 주어질 수 있으며, 특정 시점에 투과된 활성물의 누적량에 상응한다. 예를 들어, 수용체 매질 내로 투과된 활성물의 양이 예를 들어, 0, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 측정된 상기 기재된 바와 같은 시험관내 투과 테스트에서, 12 시간의 활성물의 "누적 투과량"은 0 시간 내지 2 시간, 2 시간 내지 4 시간, 4 시간 내지 8 시간 및 8 시간 내지 12 시간 투과량의 합에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, 특정 경과 시간에 특정 샘플 간격 에 대한 매개변수 "점막 투과율"은 μg/(cm2 h)로 제공되며 상기 기재된 바와 같은 시험관내 투과 테스트로 측정 시 μg/cm2 단위의 상기 샘플 간격에서의 투과량을 상기 샘플 간격의 시간으로 나누어 계산된다. 예를 들어 수용체 매질 내로 투과된 활성물의 양이 예를 들어 0, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 측정된 상기 기재된 바와 같은 시험관내 투과에서의 점막 투과율에서, 12 시간의 "점막 투과율"은 8 시간 내지 12 시간의 샘플 간격에서의 투과량을 4 시간으로 나누어 계산된다.
"누적 점막 투과율"은 누적 투과량을 경과 시간으로 나누어 각각의 누적 투과량으로부터 계산될 수 있다. 예를 들어 수용체 매질 내로 투과된 활성물의 양이 예를 들어 0, 2, 4, 8, 12 및 24 시간에 측정된 상기 기재된 바와 같은 시험관내 투과 테스트에서, 12 시간의 "누적 점막 투과율"은 12 시간 동안 누적 투과량(상기 참조)을 12 시간으로 나누어 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 상기 매개변수인 투과량 및 점막 투과율(뿐만 아니라 누적 투과량 및 누적 점막 투과율)은 3 회 시험관내 투과 테스트 실험으로부터 계산된 평균 값을 지칭한다.
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 또한 생체내 임상 연구에서 측정 시 특정 매개변수를 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "투여"는 환자의 구강 점막에 투여 형태, 즉 경점막 치료 시스템을 적용한 다음, 아고멜라틴-함유 층 구조가 용해될 때까지 점막에 유지되는 것을 지칭한다.
MDD의 전형적인 연속 치료에서, 약물 투여 빈도는 치료적으로 효과적인 혈장 농도를 유지하도록 충분히 높게 유지된다. 2 개 투여 형태 투여 사이의 간격, 소위 투약 간격은 이에 따라 채택될 필요가 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "투약 간격"은 2 회 연속 투여 사이의 기간, 즉 경점막 치료 시스템이 환자의 구강 점막에 적용되는 2 개 연속 시점 사이의 간격을 지칭한다. 혈장 농도를 치료 수준에서 일관되게 유지하기 위해, 경점막 치료 시스템은 이전 경점막 치료 시스템의 활성제 함유 층이 용해되자마자, 또는 곧 새로운 경점막 치료 시스템이 적용되자마자 교체되어야 한다. 이러한 모드(24 시간 내내 일정한 혈장 수준)에서, 투약 간격은 대략 활성제-함유 층의 붕해 시간에 상응하고, 예를 들어 6 시간, 8 시간, 또는 12 시간일 수 있다. 이 기간 후, 경점막 치료 시스템의 활성제-함유 층이 용해되고, 임의의 잔류물(예를 들어 비-용해성 후면층)이 구강으로부터 제거되고 새로운 경점막 치료 시스템이 적용된다. 따라서, 12 시간의 투약 간격은 24 시간 치료에서 b.i.d. 경점막 치료 시스템 교환 모드를 허용한다.
그러나, 아고멜라틴을 사용한 연속 치료의 경우, 경점막 치료 시스템은 일반적으로 1 일 1 회(24 시간에서의 투약 간격), 바람직하게는 취침 시 투여될 것이며, 붕해 시간은 바람직하게는 투약 간격보다 더 짧을 것이다. 경점막 치료 시스템은 특히 약물 개시의 지연을 설명하기 위해 잠자리에 들기 직전(예를 들어 5 내지 30 분)에 환자의 점막에 적용될 수 있다. 아고멜라틴의 경우 치료 수준에서 24 시간 혈장 농도 유지가 필요하지 않거나, 또는 심지어 일주기 리듬의 재동기화를 위해 사용을 금할 수 있는 것으로 보이기 때문에, 이전 경점막 치료 시스템의 활성제-함유 층이 용해되자마자, 예를 들어 다음날 아침에 또 다른 경점막 치료 시스템을 적용할 필요가 없으며, 환자가 이후에, 예를 들어 낮 동안 적용된 경점막 치료 시스템을 가질 필요가 없도록 한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "실온"은 실험이 수행되는 실험실의 실내에서 발견되는 변형되지 않은 온도를 지칭하며 일반적으로 15 내지 35℃, 바람직하게는 약 18 내지 25℃ 내에 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "환자"는 치료가 필요함을 시사하는 특정 증상 또는 증상들의 임상적 징후를 나타내거나, 병태에 대해 예방적으로 또는 예방을 위해 치료받거나, 또는 치료될 병태로 진단된 대상체를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서 용어 "약동학적 매개변수"는 혈장 곡선을 설명하는 매개변수, 예를 들어 임상 연구, 예를 들어 건강한 인간 대상체에게 아고멜라틴 경점막 치료 시스템의 단일 용량 또는 다중 용량 투여에 의해 수득된 Cmax, Ct 및 AUCt1-t2를 지칭한다. 개별 대상체의 약동학적 매개변수는 산술적 및 기하학적 평균, 예를 들어 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF, 및 각각의 표준 편차 및 표준 오차, 값의 목록을 순위 매길 때 최소값, 최대값, 및 중간값(중앙값)과 같은 추가 통계를 사용하여 요약된다. 본 발명의 맥락에서, 약동학적 매개변수, 예를 들어 Cmax, Ct 및 AUCt1-t2는 산술적 또는 기하학적 평균 값을 지칭하고 바람직하게는 기하학적 평균 값을 지칭한다. 임상 연구에서 특정 경점막 치료 시스템에 대해 수득된 절대 평균 값은 연구마다 어느 정도 달라진다는 것을 배재할 수 없다. 연구 간의 절대 평균 값을 비교하기 위해, 참조 제형, 예를 들어 향후 본 발명에 기반한 임의의 생성물이 내부 표준으로 사용될 수 있다. 이전 및 이후 연구에서 각각의 참조 생성물의 방출 면적 당 AUC의 비교를 사용하여 연구간 차이를 고려한 보정 계수를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 임상 연구는 국제 의약품 규제 조화 위원회(ICH) 및 모든 적용가능한 현지 우수 임상 관행(GCP) 및 규정을 완전히 준수하여 수행된 연구를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "건강한 인간 대상체"는 55 kg 내지 100 kg 범위의 체중 및 18 내지 29 범위의 체질량 지수(BMI) 및 혈압 등과 같은 정상 생리학적 매개변수를 갖는 남성 또는 여성 대상체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 대상체는 ICH의 권고에 기반하고 이에 따른 포함 및 제외 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "대상체 집단"은 적어도 10 명의 개별적인 건강한 인간 대상체를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기하학적 평균"은 원래 규모로 역변환된 로그 변환된 데이터의 평균을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "산술적 평균"은 관찰의 모든 값의 합을 관찰의 총 수로 나눈 것을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선 하 면적에 상응한다. AUC 값은 전체 혈액 순환으로 흡수된 활성제의 양에 비례하며 따라서 생체이용률에 대한 척도이다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "AUCt1-t2"는 (ng　/　ml) h로 제공되며 t1에서 t2 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적에 관한 것이고 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "Cmax"는 (ng / ml)로 제공되며 활성제의 최대 관찰된 혈장 농도에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "Ct"는 (ng / ml)로 제공되며 t 시간에서 관찰된 활성제의 혈장 농도에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "tmax"는 h로 제공되며 Cmax 값이 도달한 시점에 관한 것이다. 다시 말해서, tmax는 최대 관찰된 혈장 농도의 시점이다.
본 발명의 의미 내에서, 매개변수 "tlag"는 h로 제공되며 투여 시간(경점막 치료 시스템의 경우 경점막 치료 시스템이 처음 구강 점막에 적용된 시간, 즉 t = 0) 및 측정가능한 혈장 농도의 출현 시간 사이의 지연에 관한 것이다. tlag는 측정가능한(즉 0이 아닌) 활성제 혈장 농도가 수득되거나 또는 중앙값으로 표시되는 첫번째 시점의 평균 산술적 값으로서 근사치로 계산될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "평균 혈장 농도"는 (ng / ml)로 제공되며 각 시점에 활성제, 예를 들어 아고멜라틴의 개별 혈장 농도의 평균이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "코팅 조성물"은 후면층 또는 이형 라이너에 코팅되어 건조 시 약물-함유 층을 형성할 수 있는, 용매 중 약물-함유 층의 모든 구성성분을 포함하는 조성물을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 코팅 조성물의 제조 맥락에서 용어 "용해하다", 예를 들어 활성제와 같은 코팅 조성물의 구성성분을 용해하는 것은 육안으로 볼 수 있는 투명하고 임의의 입자를 함유하지 않는 용액을 수득하는 과정을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "용매"는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 헥산, n-헵탄, 헵탄, 톨루엔 및 이의 혼합물과 같은 휘발성 유기 액체인 임의의 액체 물질을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 10%인 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 5%인 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 개시된 양의 ± 2%인 양을 지칭한다.
도 1a는 0 내지 7 시간 동안 실시예 1a 내지 1f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 1b는 7 시간 후 실시예 1a 내지 1f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 2a는 0 내지 7 시간 동안 실시예 1a, 2 및 3a에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 2b는 7 시간 후 실시예 1a, 2 및 3a에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 3a는 0 내지 6 시간 동안 실시예 3a 내지 3d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 3b는 0 내지 6 시간 동안 실시예 3b 및 3e 내지 3h에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 3c는 6 시간 후 실시예 3a 내지 3h에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 4a는 0 내지 6 시간 동안 실시예 4a 내지 4f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 4b는 6 시간 후 실시예 4a 내지 4f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 5a는 0 내지 6 시간 동안 실시예 4b 및 5a 내지 5d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 5b는 6 시간 후 실시예 4b 및 5a 내지 5d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 6a는 0 내지 6 시간 동안 실시예 6a 내지 6d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 6b는 6 시간 후 실시예 6a 내지 6d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 7a는 0 내지 4 시간 동안 실시예 4b, 6b, 6c, 6d, 7e 및 7g에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 7b는 0 내지 4 시간 동안 실시예 4b, 7a 내지 7d 및 7f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 7c는 7 시간 후 실시예 4b, 6b, 6c, 6d 및 7a 내지 7g에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 8a는 0 내지 8 시간 동안 실시예 8a 내지 8c에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 생체내 임상 연구에서 수득된 아고멜라틴 혈장 농도를 도시한다.
도 9a는 0 내지 4 시간 동안 실시예 4b 및 9a 내지 9f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 점막 투과율을 도시한다.
도 9b는 4 시간 후 실시예 4b 및 9a 내지 9f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴 이용률을 도시한다.
도 9c는 25℃ 및 60% RH 뿐만 아니라 40℃ 및 75% RH에서 실시예 9a에 따라 제조된 TTS에 대한 상이한 시점에서의 저장 안정성 테스트에서 검출된 가능한 분해 물질의 합 및 아고멜라틴 양을 도시한다.
도 9d는 25℃ 및 60% RH 뿐만 아니라 40℃ 및 75% RH에서 실시예 9c에 따라 제조된 TTS에 대한 상이한 시점에서의 저장 안정성 테스트에서 검출된 가능한 분해 물질의 합 및 아고멜라틴 양을 도시한다.
경점막 치료 시스템의 구조
본 발명은 아고멜라틴을 함유하는 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템에 관한 것이다.
점막접착성 층 구조는 치료 유효량의 아고멜라틴을 함유하고 i) 아고멜라틴 및 ii) 용해성 필름 형성제를 포함하는 아고멜라틴-함유 층을 포함한다.
따라서, 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템은 치료 유효량의 아고멜라틴을 함유하는 점막접착성 층 구조를 포함하며, 상기 점막접착성 층 구조는 다음을 포함한다:
A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
i) 아고멜라틴; 및
ii) 용해성 필름 형성제.
본 발명의 경점막 치료 시스템은 전달된 약물 양이 치료 유효량을 가능하게 하기에 충분한 것을 보장하기 위해 특히 높은 활성물 전달을 달성하는 것을 시도한다. 도입 부분에서 상세하게 요약된 바와 같이, 활성물 전달이 경점막 치료 시스템에서 점막으로 직접 활성물 방출의 조합, 및 타액에서의 용해를 통한 간접 활성물 전달에 의해 달성되는 소위 개방 시스템은 높은 활성물 투과율의 관점에서 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 후면층을 포함하지 않는다. 상기에 요약된 바와 같이, 본 발명의 의미에서 후면층은 경점막 치료 시스템 내에 함유된 (적어도 상당한 양의) 활성물이 타액에 용해되는 것을 방지할 수 있는 경점막 치료 시스템 내의 임의의 층이다. 따라서, 특정 구현예에서, 후면층이 용해되는 데 걸리는 시간은 적어도 (상당한 양의) 활성물이 점막을 통해 전달되는 데 걸리는 시간만큼 길며, 예를 들어, 활성물-함유 층이 용해되는 데 걸리는 시간만큼 길다. 따라서, 특정 구현예에서, 후면층은 인간 환자에게 경점막 치료 시스템의 투여 시 15 분 미만, 10 분 미만, 또는 5 분 미만 내에 용해되지 않는다. 일부 구현예에서, 후면층은 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 30 분 미만, 15 분 미만, 또는 10 분 미만 내에 완전히 용해된다.
일부 구체적 구현예에서, 점막접착성 층 구조는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 추가 층을 추가로 포함할 수 있다:
B) 점막-접촉 층, 및
C) 성형층(cosmetic layer).
따라서, 구체적 구현예에서, 본 발명에 따른 점막접착성 층 구조는 추가의 점막-접촉 층을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 점막접착성 층 구조는 추가의 점막-접촉 층을 포함하지 않는다. 이러한 구현예에서, 그러나 또한 구체적 다른 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 점막접착성일 수 있다. 추가의 점막-접촉 층은 존재하는 경우 점막접착성이며 투여 동안 점막접착성 층 구조와 환자의 점막 사이에 (개선된) 접착을 제공한다. 점막-접촉 층은 활성제 함유 층 바로 아래에 제공되며, 따라서, 투여 동안 점막과 아고멜라틴-함유 층 사이에 접착 층을 형성한다. 제조의 편의성 및 전반적인 패치 크기를 제한하는 관점에서, 아고멜라틴-함유 층의 크기 및 점막-접촉 층의 크기는 바람직하게는 동일한 공간에 걸쳐 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 점막접착성 층 구조는 또한 성형층을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 점막접착성 층 구조는 성형층을 포함하지 않는다.
점막-접촉 층과 대조적으로, 성형층은 아고멜라틴-함유 층의 상단에 위치하고 (반드시) 점막과 접촉하도록 의도되지는 않는다.
결과로서, 일부 구체적 구현예에서, 점막접착성 층 구조는 다음으로부터 선택된 하나 이상의 추가 층을 추가로 포함할 수 있되:
B) 점막-접촉 층, 및
C) 성형층,
상기
추가 층은 아고멜라틴-함유 층에 인접하고,
점막-접촉 층 및 성형 층은, 둘 다 존재하는 경우, 반대 면에서 아고멜라틴-함유 층에 인접하다.
성형층은 착색 또는 각인과 같은 장식 수단을 제공할 수 있거나, 또는 단순히 환자가 경점막 치료 시스템의 투여 동안 아고멜라틴-함유 층을 만지는 것을 방지할 수 있다. 이러한 보호 기능을 위해, 성형층이 아고멜라틴-함유 층을 완전히 덮는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 구현예에서, 점막접착성 층 구조는 성형층을 추가로 포함하고, 아고멜라틴-함유 층의 크기 및 성형층의 크기는 동일한 공간에 걸쳐 있거나, 또는 성형층은 아고멜라틴-함유 층보다 크기가 더 크고 아고멜라틴-함유 층의 표면적을 확장한다.
반면에, 성형층은 후면층과 혼동되지 않아야 한다. 이는 성형층의 기능이 아니며 성형층이 활성물의 타액으로의 방출을 방해하는 경우 실제로 바람직하지 않을 것이다. 따라서, 성형층은 활성물이 타액에 용해되는 것을 방해하지 않도록 충분히 빠르게 용해되고, 특정 구현예에서, 성형층은 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 3 분 미만, 1 분 미만, 또는 30 초 미만 내에 용해된다.
그러나, 제조 용이성의 측면 및 또한 단순성의 측면에서, 경점막 치료 시스템에 대한 명쾌한 해결책은 아고멜라틴-함유 층이 경점막 치료 시스템 자체인 경우이다. 다시 말해서, 특정 바람직한 구현예에서, 본 발명의 경점막 치료 시스템은 점막-접촉 층도 성형층도 포함하지 않고, 특히, 점막접착성 층 구조는 단순히 아고멜라틴-함유 층으로 이루어질 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 경점막 치료 시스템은 점막접착성 오버레이를 추가로 포함할 수 있거나 또는 점막접착성 오버레이를 포함하지 않고, 바람직하게는 점막접착성 오버레이를 포함하지 않는다. 이 점막접착성 오버레이는 특히 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조보다 더 크고 전반적인 경점막 치료 시스템의 접착 특성을 향상시키기 위해 이에 부착된다. 상기 점막접착성 오버레이의 면적은 경점막 치료 시스템의 전반적인 크기에 추가되지만 방출 면적에는 추가되지 않는다. 점막접착성 오버레이는 점막접착성 중합체 또는 활성제-함유 점막접착성 층 구조에 포함된 임의의 용해성 필름 형성제와 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하이드록시에틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스의 군으로부터 선택된 점막접착성 중합체 혼합물을 포함한다.
또한 상기에 요약된 바와 같이, 경점막 치료 시스템은 하나 이상의 박층으로 이루어지며, 따라서, 특정 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 필름 형태이다. 이러한 필름은 원형, 직사각형 또는 정사각형 모양을 가질 수 있다.
필름은 바람직하게는 어느 정도의 두께를 갖는 데, 달리 요구되는 활성물의 양을 혼입하기 어려울 것이고, 특히 고른 두께를 제공한다는 관점에서 매우 박막은 제조가 용이하지 않기 때문이다. 따라서, 특정 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 적어도 25 g/m2, 바람직하게는 적어도 35 g/m2, 또는 보다 바람직하게는 적어도 40 g/m2의 면적 중량을 갖는 박막 형태이다. 또는, 두께로 표현하면, 경점막 치료 시스템은 적어도 15 μm, 바람직하게는 적어도 25 μm, 보다 바람직하게는 적어도 35 μm의 층 두께를 갖는 박막 형태이다. 반면에, 매우 박막은 환자에 의해 구강에서 방해물로서 인식될 것이며, 따라서 환자 순응도 관점에서 불리하다. 따라서, 특정 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 300 g/m2 이하, 바람직하게는 250 g/m2 이하, 또는 보다 바람직하게는 200 g/m2 이하의 면적 중량을 갖는 박막 형태이다. 또는, 두께의 관점에서, 경점막 치료 시스템은 550 μm 미만, 바람직하게는 400 μm 미만, 보다 바람직하게는 300 μm 미만의 층 두께를 갖는 박막 형태이다. 바람직한 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 25 내지 300 g/m2, 바람직하게는 35 내지 250 g/m2, 또는 보다 바람직하게는 40 내지 200　g/m2의 면적 중량을 갖거나, 또는 15 내지 550 μm, 바람직하게는 25 내지 400 μm, 보다 바람직하게는 35 내지 300 μm의 층 두께를 갖는 박막 형태이다.
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 정상적으로 임의의 추가의 보호 수단 없이 솔기 밀봉된 파우치에 저장된다. 그러나, 점막접착성 층 구조는 또한 환자의 구강 점막에 적용하기 직전에 제거되는 탈착가능한 보호 층(이형 라이너)에 위치할 수 있다. 따라서, 경점막 치료 시스템은 이형 라이너를 추가로 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 이형 라이너에 의해 보호되는 경점막 치료 시스템은 일반적으로 솔기 밀봉된 파우치에 또한 저장된다. 포장은 어린이에게 안전하고/하거나 노인 친화적일 수 있다.
아고멜라틴-함유 층
상기에 보다 상세하게 요약된 바와 같이, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 아고멜라틴-함유 층을 포함하는 점막접착성 층 구조를 포함한다.
또한, 아고멜라틴-함유 층은 다음을 포함한다:
i) 아고멜라틴; 및
ii) 용해성 필름 형성제.
아고멜라틴-함유 층의 면적 중량은 활성물의 양을 결정하는 인자 중 하나이다. 충분한 양의 활성물을 수득하기 위해 일정한 두께가 필요하고, 또한 특히 충분한 정확도로 매우 박층을 코팅하는 것은 어렵다. 반면에, 두꺼운 층은 구강에서 불편한 느낌을 유발할 수 있을 뿐만 아니라 제조하기 어렵고, 층이 원하는 방출 프로파일에 대해 용해되는 데 너무 오랜 시간이 걸릴 수 있다. 모든 것을 감안하여, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 25 g/m2, 보다 바람직하게는 적어도 35 g/m2, 또는 가장 바람직하게는 적어도 40 g/m2의 면적 중량을 갖거나, 또는 300 g/m2 이하, 보다 바람직하게는 250 g/m2 이하, 또는 가장 바람직하게는 200 g/m2 이하의 면적 중량을 갖거나, 또는 25 내지 300 g/m2, 보다 바람직하게는 35 내지 250 g/m2, 또는 가장 바람직하게는 40 내지 200　g/m2의 면적 중량을 갖는 것이 바람직하다. 아고멜라틴-함유 층의 두께의 관점에서, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 15 μm, 바람직하게는 적어도 25 μm, 보다 바람직하게는 적어도 35 μm의 층 두께를 갖거나, 또는 550 μm 미만, 바람직하게는 400 μm 미만, 보다 바람직하게는 300 μm 미만의 층 두께를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명에서 특히 바람직한 후면층을 포함하지 않는 개방 시스템 경점막 치료 시스템에서(상기 참조), 활성물 전달은 상기 설명된 바와 같이 직접 및 간접 전달의 조합에 의해 제어되며, 이는 바람직한 구현예에서, 방출 면적, 즉 아고멜라틴-함유 층의 표면적이 유효량의 제어에 사소한 역할을 하는 이유이다. 그러나, 패치가 점막으로부터 조기에 탈착되지 않도록 보장하고, 또한 매우 두꺼운 필름을 사용하지 않고 충분한 양의 활성물을 포함할 수 있도록 하기 위해 특정 최소 크기가 요구된다. 반면에, 방출 면적이 너무 크면, 경점막 치료 시스템은 크기가 크고, 적용 및 착용이 불편하여, 낮은 환자 순응도로 이어질 것이다. 이를 고려하면, 본 발명의 특정 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 적어도 0.1 cm2, 바람직하게는 적어도 0.2 cm2, 또는 보다 바람직하게는 적어도 0.5 cm2의 방출 면적을 갖거나, 또는 10 cm2 이하, 바람직하게는 7 cm2 이하, 또는 보다 바람직하게는 5 cm2 이하의 방출 면적을 갖거나, 또는 0.1 내지 10 cm2, 바람직하게는 0.2 내지 7 cm2, 또는 보다 바람직하게는 0.5 내지 5 cm2의 방출 면적을 갖는다.
또한 상기에 요약된 바와 같이 그리고 이론에 얽매이기를 바라지 않고, 경점막 치료 시스템에 함유되는 충분한 양의 활성제는 양호한 시험관내 투과와 같이, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템의 특정 유리한 특징을 달성하기 위해 필요한 것으로 여겨진다. 반면에, 활성물의 양이 너무 많으면, 이는 아고멜라틴이 용해된 형태로 존재하는 활성물의 재결정화와 같은 원치않은 저장 안정성 문제 뿐만 아니라, 너무 높은 약물 농도로 인해 구강에서 잠재적인 자극적인 감각을 유발할 수 있다. 경점막 치료 시스템에 함유되는 아고멜라틴의 양은 아고멜라틴-함유 층의 농도 및/또는 면적 중량을 조정함으로써 2-방식으로 제어될 수 있다. 면적 중량에 관한 세부사항은 상기에 요약되어 있다. 농도와 관련하여, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 1 wt-%의 아고멜라틴, 바람직하게는 적어도 2 wt-%의 아고멜라틴, 보다 바람직하게는 적어도 3 wt-%의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 아고멜라틴-함유 층은 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 바람직하게는 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 보다 바람직하게는 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 아고멜라틴-함유 층은 1 내지 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 바람직하게는 2 내지 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 보다 바람직하게는 3 내지 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함한다.
따라서, 본 발명의 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 0.1 mg/cm2, 바람직하게는 적어도 0.2 mg/cm2, 또는 보다 바람직하게는 적어도 0.4 mg/cm2 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 여기서 아고멜라틴-함유 층은 2.0 mg/cm2 이하, 바람직하게는 1.5 mg/cm2 이하, 또는 보다 바람직하게는 1.2 mg/cm2 이하의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 여기서 아고멜라틴-함유 층은 방출 면적 당 0.1 내지 2.0 mg/cm2, 바람직하게는 0.2 내지 1.5 mg/cm2, 또는 보다 바람직하게는 0.4 내지 1.2 mg/cm2 아고멜라틴을 포함한다.
활성량의 관점에서, 점막접착성 층 구조는 적어도 0.1 mg, 바람직하게는 적어도 0.2 mg, 또는 보다 바람직하게는 적어도 0.4 mg 아고멜라틴, 또는 20 mg 이하, 바람직하게는 15 mg 이하, 또는 보다 바람직하게는 10 mg 이하의 아고멜라틴, 또는 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 0.2 mg 내지 15 mg, 또는 보다 바람직하게는 0.4 mg 내지 10 mg 아고멜라틴을 포함할 수 있다.
상기에 보다 상세하게 요약된 바와 같이, 아고멜라틴-함유 층의 정확한 용해 거동은 전달 경로를 제어하는 데 매우 중요하다. 경점막 치료 시스템의 붕해가 빠를수록, 접착 부위에서 점막으로의 직접 전달에 비해 타액으로의 용해가 더 선호될 것이다. 특히 높은 투과율을 달성하는 것이 본 발명의 목적 중 하나이므로, 약물 전달을 위해 전체 점막을 사용할 수 있는 간접 전달이 매우 중요하고 직접 전달에 비해 선호되어야 한다. 이는 경점막 치료 시스템이 상대적으로 빨리 붕해되어야 함을 의미한다. 따라서, 점막접착성 층 구조는 예를 들어 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 바람직하게는 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 2 시간 미만 내에 용해될 수 있다. 반면에, 너무 빨리 용해되면, 활성물의 상당한 부분을 의도치않게 삼킬 위험이 높아지게 된다. 소위 "플래시 웨이퍼"는 장관 전달을 달성하기 위해 매우 빠르게 붕해되도록 설계된 필름이며, 여기서 삼킴은 의도적이다(그리고 정제와 비교하여 더 용이하다). 따라서, 경점막 치료 시스템은 전달 기전 방식에 의해 플래시 웨이퍼와 상이하고, 일반적으로 용해되는 데 플래시 웨이퍼보다 더 오랜 시간이 걸린다. 활성물로서 아고멜라틴의 특정 상황에서, 높은 농도의 활성물은 또한 자극적인 감각의 위험이 있기 때문에 바람직하지 않으며, 이는 용해가 바람직하게는 너무 빠르지 않은 또 다른 이유이다. 따라서, 점막접착성 층 구조는 예를 들어 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 30 초 초과, 바람직하게는 1 분 초과, 보다 바람직하게는 2 분 초과 내에 용해될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 점막접착성 층 구조는 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 30 초 초과 및 5 시간 미만, 바람직하게는 1 분 초과 및 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 2 분 초과 및 2 시간 미만 내에 용해된다.
아고멜라틴-함유 층이 점막에 직접 부착될 수 있는 것이 바람직하기 때문에, 본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 점막접착성이다.
하기에서 보다 상세하게 추가로 인식되는 바와 같이, 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층을 제조하기 위한 코팅 조성물이 용매로서 에탄올을 사용하지만, 물은 사용하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 아고멜라틴-함유 층은 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 에탄올을 포함하는 코팅된 조성물을 건조시킴으로써 수득가능할 수 있다(및/또는 수득가능하다). 반면에, 특정 용해성 필름 형성제는 물에서 높은 용해도를 갖지만, 다른 용매에서는 용해도가 제한된다. 따라서, 또한 용매로서 물을 사용하는 이점이 있으며, 이는 아고멜라틴-함유 층이 아고멜라틴, 및 용해성 필름 형성제, 및 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능할 수 있는(및/또는 수득되는) 이유이다. 에탄올 및 물의 조합이 또한 가능하며, 즉 아고멜라틴-함유 층은 또한 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 에탄올 및 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능할 수 있다(및/또는 수득된다). 물의 양의 관점에서, 아고멜라틴-함유 층은 50 wt-% 미만, 또는 20 wt-% 미만, 또는 10 wt-% 미만, 또는 5 wt-% 미만의 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능할 수 있다(및/또는 수득된다).
조성물에 대한 아고멜라틴-함유 층의 안정성을 고려하면, 아고멜라틴-함유 층이 저장 시 조성물을 증발 및 변화시킬 위험을 갖는 임의의 휘발성 구성요소를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 실질적으로 휘발성 용매를 포함하지 않는다. 이러한 의미에서 휘발성 용매는 C1 내지 C3 선형 및 분지형 알코올, 에틸 아세테이트, 헥산, n-헵탄, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 구강에 적용되는 경점막 치료 시스템의 관점에서, 휘발성 용매는 특히 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, n-헵탄, 및 이의 혼합물과 같은 더 잘 소화되지 않아야 하는 것들을 포함한다. 특히, 아고멜라틴-함유 층은 5 wt-% 이하, 바람직하게는 3 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 1 wt-% 이하의 휘발성 용매를 포함한다.
아고멜라틴은 물에서 낮은 용해도를 갖기 때문에, 아고멜라틴-함유 층 내의 상당한 양의 물은 활성제가 용해된 상태로 존재하는 재결정화의 위험을 갖는다. 따라서, 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 실질적으로 물을 포함하지 않으며, 예를 들어 12 wt-% 이하, 8 wt-% 이하, 5 wt-% 이하, 또는 4 wt-% 이하의 물을 포함한다.
아고멜라틴
본 발명에 따르면, 점막접착성 층 구조는 치료 유효량의 아고멜라틴을 함유하고, 점막접착성 층 구조는 아고멜라틴-함유 층을 포함한다.
본 발명에 따르면, 활성제 아고멜라틴은 경점막 치료 시스템, 및 특히 임의의 형태 즉 유리된, 해리된 또는 임의의 연관된 형태 예컨대 수화물, 용매화물 등, 뿐만 아니라 미분화 형태, 결정질 형태, 및 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 및/또는 무정형 형태일 수 있는 입자 형태, 및 임의의 상기 언급된 형태의 임의의 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 아고멜라틴-함유 층에 존재할 수 있지만, 아고멜라틴이 유리된, 해리된 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
또한, 특정 구현예에서, 아고멜라틴은 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 아고멜라틴-함유 층에 포함된다.
특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 아고멜라틴을 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 혼입함으로써 수득가능하다(및/또는 수득된다).
아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴은 (완전히) 용해될 수 있거나, 또는 아고멜라틴-함유 층은 아고멜라틴이 분산된 형태로 존재하도록 바람직하게는 유리된, 해리된 형태의 아고멜라틴으로 구성된 아고멜라틴 입자를 포함할 수 있다. 말할 필요도 없이, 아고멜라틴이 분산된 형태로 존재하면, 아고멜라틴-함유 층은 그럼에도 불구하고 아고멜라틴-함유 층(이는 예를 들어 포화 또는 과포화 상태임)에서 활성물의 용해도에 따라 용해된 형태로도 아고멜라틴을 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 아고멜라틴은 완전히 용해되며, 예를 들어 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴의 적어도 90 mol%, 바람직하게는 적어도 95 mol%, 보다 바람직하게는 적어도 98 mol% 또는 가장 바람직하게는 적어도 99 mol%가 용해된 형태로 존재한다. 또한 아고멜라틴-함유 층에 아고멜라틴 결정이 없는 것이 바람직하다.
상기에 요약된 바와 같이, 경점막 치료 시스템 내의 아고멜라틴의 양은 활성물의 양호한 방출에 중요한 것으로 여겨지며, 예를 들어 아고멜라틴 농도에 의해 조정될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴의 농도는 아고멜라틴-함유 층의 1 내지 25 wt-%의 아고멜라틴, 바람직하게는 2 내지 20 wt-%의 아고멜라틴, 보다 바람직하게는 3 내지 10 wt-%의 아고멜라틴 범위이다.
특정 구현예에서, 아고멜라틴은 정량적 HPLC에 의해 결정 시 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%, 보다 바람직하게는 적어도 99%의 순도를 갖는다. 정량적 HPLC는 UV 검출기와 함께 역상-HPLC를 사용하여 수행될 수 있다. 특히, HPLC가 등용매적으로 수행되면 하기 조건이 사용될 수 있다:
칼럼: RP 옥타데실 상
XTerra RP18 100 mm x 3.9 mm; 3.5 μm 또는 등가물
이동상: 0.06 몰 KH2PO4 완충액/아세토니트릴(60:40; v:v); pH 2.5
구배: 등용매
유동: 1.0 ml
주사 부피: 20 μl
칼럼 온도: 23℃
파장: 229 nm 및 275 nm
실행 시간: 5 분
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 유리하게는 아고멜라틴 함량 뿐만 아니라 아고멜라틴 분해 관점에서 개선된 안정성을 나타낸다.
따라서, 특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 초기에(즉 제조 직후에 예를 들어 1 주 이내에) 아고멜라틴-함유 층에 포함된 아고멜라틴의 이론적 양의 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 보다 바람직하게는 적어도 98%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99%의 아고멜라틴 양을 함유한다. 아고멜라틴의 이론적 양은 코팅 조성물에 사용되는 아고멜라틴 양 및 테스트된 경점막 치료 시스템의 코팅 및 건조된 아고멜라틴-함유 층의 (실제) 면적 중량으로부터 계산된다.
아고멜라틴-함유 층은 또한 초기에 0.5% 미만, 바람직하게는 0.2% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.05% 미만의 아고멜라틴-관련 분해 물질의 총량을 함유할 수 있다.
특정 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 저장 시 안정하며, 즉 이들은 초기 아고멜라틴 함량 값을 유지하거나 또는 하기와 같이 적은 양의 분해 산물을 나타낼 수 있다:
이러한 구현예 중 하나에서, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월, 보다 바람직하게는 적어도 9 개월, 가장 바람직하게는 적어도 12 개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장된 후, 아고멜라틴-함유 층에 포함된 아고멜라틴의 이론적 양의 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 보다 바람직하게는 적어도 98%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99%의 아고멜라틴의 양을 함유한다.
아고멜라틴-함유 층은 또한 적어도 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월, 보다 바람직하게는 적어도 9 개월, 가장 바람직하게는 적어도 12 개월 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장된 후, 0.5% 미만, 바람직하게는 0.2% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.05% 미만의 아고멜라틴-관련 분해 물질의 총량을 함유할 수 있다.
이러한 구현예 중 하나에서, 아고멜라틴-함유 층은 적어도 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월 동안 40℃ / 75% RH에서 저장된 후, 아고멜라틴-함유 층에 포함된 아고멜라틴의 이론적 양의 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 보다 바람직하게는 적어도 98%, 보다 더 바람직하게는 적어도 99%의 아고멜라틴의 양을 함유한다.
아고멜라틴-함유 층은 또한 적어도 3 개월, 바람직하게는 적어도 6 개월 동안 40℃ / 75% RH에서 저장된 후, 0.5% 미만, 바람직하게는 0.2% 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.05% 미만의 아고멜라틴-관련 분해 물질의 총량을 함유할 수 있다.
아고멜라틴 함량 및 아고멜라틴-관련 분해 물질의 총량, 뿐만 아니라 접착력 및 박리력을 결정하는 방법은 바람직하게는 실시예 9a 및 9c에 기재된 바와 같이 수행된다.
용해성 필름 형성제
상기에 요약된 바와 같이, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 용해성 필름 형성제를 포함하는 아고멜라틴-함유 층을 포함하는 점막접착성 층 구조를 포함한다.
이 용해성 필름 형성제는 건조 상태로 유지되는 한 아고멜라틴-함유 층의 충분한 응집력을 제공한다. 특정 측면에 따르면, 용해성 필름 형성제는 또한 일단 젖으면, 즉 점막과 접촉되었을 때 점막에 충분한 접착력을 제공할 수 있다. 이러한 구현예에서, 그러나 또한 일반적으로, 용해성 필름 형성제는 점막접착성 중합체로부터 선택될 수 있다.
필름 형성제는 아고멜라틴-함유 층의 용해 거동에 대한 1차 제어이다. 이는 필름 형성제가 "용해성"인 이유이다. 이는 특정 구체적 구현예에서, 용해성 필름 형성제가, 30 내지 100 g/m2, 또는 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 바람직하게는 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 2 시간 미만, 가장 바람직하게는 1 시간 미만 내에 용해됨을 의미한다. 용해성 필름 형성제는, 30 내지 100 g/m2, 또는 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 또한 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 초 초과, 바람직하게는 30 초 초과, 보다 바람직하게는 1 분 초과, 가장 바람직하게는 2 분 초과 내에 용해될 수 있다. 특히, 용해성 필름 형성제는, 30 내지 100 g/m2, 또는 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 5 초 초과 및 5 시간 미만, 바람직하게는 30 초 초과 및 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 1 분 초과 및 2 시간 미만, 가장 바람직하게는 2 분 초과 및 1 시간 미만 내에 용해될 수 있다.
본 발명에 따른 용해성 필름 형성제로서 적합한 필름 형성제는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(BASF로부터 Kollidon® 30F로 상업적으로 입수가능), 메틸 셀룰로스(Colorcon으로부터 Methocel®로 상업적으로 입수가능), 에틸 셀룰로스(Colorcon으로부터 Ethocel®로 상업적으로 입수가능), 하이드록시에틸 셀룰로스(Ashland Industries로부터 Natrosol® 250 L로 상업적으로 입수가능), 하이드록시프로필 셀룰로스(Ashland Industries로부터 Klucel®로 상업적으로 입수가능), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(또한 하이프로멜로스로도 알려짐, Shin-Etsu로부터 Pharmacoat®로 상업적으로 입수가능), 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨(CMC 또는 카르멜로스로도 지칭되는 카르복시메틸 셀룰로스의 가교되지 않은 나트륨 염, Ashland Industries로부터 Blanose®로 상업적으로 입수가능), 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체(BASF로부터 Soluplus®로 상업적으로 입수가능), 폴리비닐 알코올(Kuraray로부터 Mowiol® 4-88로 상업적으로 입수가능), 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(BASF로부터 Kollicoat® IR로 상업적으로 입수가능), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(또한 코포비돈으로도 지칭되며 예를 들어 BASF로부터 Kollidon® VA64로 상업적으로 입수가능), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체(Evonik로부터 Eudragit® L100, Eudragit® L12,5, Eudragit® S100 및 Eudragit® S12,5로 상업적으로 입수가능), 및 메타크릴산 - 에틸 메타크릴레이트 공중합체(Evonik로부터 Eudragit® L100-55 및 Eudragit® L30D55로 상업적으로 입수가능)와 같은 중합체, 및 셸락, 펙틴, 젤라틴, 알기네이트, 풀루란 및 전분 유도체와 같은 천연 필름 형성제, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용해성 필름 형성제는 아고멜라틴-함유 층에 충분한 응집력을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 바람직하게는 환자가 아고멜라틴-함유 층을 만지고 조작할 수 있도록, 예를 들어 이를 손가락에 붙이지 않고 구강 점막에 적용하기 위해 건조 상태의 점착성이 없는 필름을 제공하여야 한다. 게다가, 용해성 필름 형성제는 아고멜라틴-함유 층의 용해 거동에 대한 1차 제어이며, 너무 빠르거나 너무 느리지 않아야 하기 때문에, 제1 및/또는 제2 용해성 필름 형성제는 바람직하게는 수성 매질, 구체적으로 타액, 또는 단순화하면 물에 가용성, 분산성 또는 달리 붕해성이다. 반면에, 제조 용이성의 관점에서 및 활성제의 결정, 또는 재결정화를 피하는 관점에서 유리한 물이 없는 제조 공정을 허용하기 위해, C1-C3 알코올, 특히 에탄올과 같은 다른 용매에 가용성인 필름 형성제가 또한 바람직하다. 따라서 필름 형성제가 물 및 에탄올 둘 다에서 가용성인 것이 특히 바람직하지만, 높은 용해도는 아고멜라틴-함유 층이 너무 빨리 용해되게 할 수 있다. 따라서, 필름 형성제를 선택하는 것은 간단한 작업이 아니다.
본 발명자들은 놀랍게도 상기 관점에서, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체가 용해성 필름 형성제로 바람직함을 밝혀내었다. 용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체가 특히 바람직하고, 가장 바람직하게는, 용해성 필름 형성제는 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 또는 이의 혼합물이다.
하이드록시프로필 셀룰로스는 브랜드명 KlucelTM으로 Ashland로부터 상업적으로 입수가능하고 여러 등급으로 제공된다.
등급은 분자량 MW(GPC-크기 배제 크로마토그래피로 측정) 및 브룩필드(Brookfield) 점도(25℃, LVF, 무수분)에 의해 서로 상이하고, 하기와 같다:
HF 등급은 1,150,000의 MW 및 1500-3000의 브룩필드 점도(물 중 1　%)를 갖는다,
MF 등급은 850,000의 MW 및 4000-6500의 브룩필드 점도(물 중 2%)를 갖는다,
GF 등급은 370,000의 MW 및 150-400의 브룩필드 점도(물 중 2%)를 갖는다,
JF 등급은 140,000의 MW 및 150-400의 브룩필드 점도(물 중 5%)를 갖는다,
LF 등급은 95,000의 MW 및 75-150의 브룩필드 점도(물 중 5%)를 갖는다,
EF 등급은 80,000의 MW 및 300-600의 브룩필드 점도(물 중 10%)를 갖는다,
ELF 등급은 40,000의 MW 및 150-300의 브룩필드 점도(물 중 10%)를 갖는다.
따라서, 특정 구현예에서, 하이드록시프로필 셀룰로스는 30,000 내지 1,500,000의 분자량(GPC-크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정됨)을 가지며, 보다 바람직하게는, 하이드록시프로필 셀룰로스는 다음으로부터 선택된 분자량(GPC-크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정됨)을 갖는다:
35,000 내지 45,000, 특히 40,000
75,000 내지 85,000, 특히 80,000
90,000 내지 100,000, 특히 95,000
130,000 내지 150,000, 특히 140,000
350,000 내지 400,000, 특히 370,000,
800,000 내지 900,000, 특히 850,000,
1,100,000 내지 1,200,000, 특히 1,150,000. 75,000 내지 85,000, 특히 80,000의 분자량(GPC-크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정됨)을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스가 특히 바람직하다.
폴리비닐피롤리돈은 바람직하게는 가용성 폴리비닐피롤리돈이다.
용어 "가용성 폴리비닐피롤리돈"은 포비돈으로도 알려진 폴리비닐피롤리돈을 지칭하며, 이는 적어도 에탄올, 바람직하게는 또한 물, 디에틸렌 글리콜, 메탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 2-피롤리돈, 마크로골 400, 1,2 프로필렌 글리콜, 1,4 부탄디올, 글리세롤, 트리에탄올아민, 프로피온산 및 아세트산에 10% 초과로 용해된다. 상업적으로 입수가능한 폴리비닐피롤리돈의 예는 BASF에 의해 공급된 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F, 또는 포비돈 K90F를 포함한다. Kollidon®의 상이한 등급은 폴리비닐피롤리돈 등급의 평균 분자량을 반영하는 K-값의 관점에서 정의된다. Kollidon® 12 PF는 12의 공칭 K-값에 상응하는 10.2 내지 13.8의 K-값 범위를 특징으로 한다. Kollidon® 17 PF는 17의 공칭 K-값에 상응하는 15.3 내지 18.4의 K-값 범위를 특징으로 한다. Kollidon® 25는 25의 공칭 K-값에 상응하는 22.5 내지 27.0의 K-값 범위를 특징으로 하며, Kollidon® 30은 30의 공칭 K-값에 상응하는 27.0 내지 32.4의 K-값 범위를 특징으로 한다. Kollidon® 90 F는 90의 공칭 K-값에 상응하는 81.0 내지 97.2의 K-값 범위를 특징으로 한다. 바람직한 Kollidon® 등급은 Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 및 Kollidon® 90 F이다. 폴리비닐피롤리돈의 모든 등급 및 유형에 대해, 퍼옥사이드의 양이 특정 한계 내에 있는 것이 바람직하며, 특히, 퍼옥사이드 양은 500　ppm 이하, 보다 바람직하게는 150 ppm 이하, 가장 바람직하게는 100 ppm 이하이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "K-값"은 "포비돈"에 대한 유럽 약전(Ph.Eur.) 및 USP 모노그래프에 따라 물 중 폴리비닐피롤리돈의 상대 점도로부터 계산된 값을 지칭한다.
따라서, 특정 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈은 다음으로 이루어진 범위의 군으로부터 선택된 범위 내의 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈:
9 내지 15, 바람직하게는 10.2 내지 13.8,
15 내지 20, 바람직하게는 15.3 내지 18.4,
20 내지 27, 바람직하게는 22.5 내지 27.0,
27 내지 35, 바람직하게는 27.0 내지 32.4, 및
75 내지 110, 바람직하게는 81.0 내지 97.2,
또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 27.0 내지 32.4 또는 81.0 내지 97.2의 범위 내의 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈, 및 이의 임의의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 81.0 내지 97.2의 범위 내의 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다.
아고멜라틴-함유 층에 충분한 응집력을 제공할 수 있기 위해, 일정량의 용해성 필름 형성제가 포함되어야 한다. 따라서, 특정 바람직한 구현예에서, 용해성 필름 형성제의 양은 적어도 65 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 75 wt-%, 가장 바람직하게는 적어도 85 wt-%이다. 반면에, 용해성 필름 형성제의 양은 또한 98 wt-% 이하, 94 wt-% 이하, 또는 90 wt-% 이하일 수 있다. 특정 구현예에서, 용해성 필름 형성제의 양은 아고멜라틴-함유 층의 65 내지 98 wt-%, 75 내지 94 wt-%, 또는 80 내지 90 wt-% 범위이다.
이러한 필름 형성제는 아고멜라틴-함유 층에 용해성 필름 형성제로서 존재할 수 있지만, 또한 임의적인 오버레이에 함유될 수 있다.
추가 첨가제
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템의 아고멜라틴-함유 층은 지방산, 감미료, 향미제, 착색제, 투과 증진제, 가용화제, 가소제, 습윤제, 붕해제, 유화제, 산화방지제, 안정화제, 완충 시약 및 추가 필름 형성제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
이러한 첨가제는 첨가제 당 아고멜라틴-함유 층의 0.001 내지 15 wt-%의 양으로 아고멜라틴-함유 층에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 모든 첨가제의 총량은 아고멜라틴-함유 층의 0.001 내지 25 wt-%이다. 이하에서, 특정 첨가제의 양에 대한 범위가 주어지는 경우, 이러한 범위는 개별 첨가제 당 양을 지칭한다.
약제학적 제형에서, 제형 구성성분은 물리화학적 및 생리학적 특성에 따라, 그리고 기능에 따라 분류된다는 점에 유의해야 한다. 이는 특히 하나의 범주에 속하는 물질 또는 화합물이 제형 구성성분의 또 다른 범주에 속하는 것으로부터 제외되지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어 특정 중합체는 결정화 억제제일 수 있지만 또한 점착제일 수 있다. 일부 물질은 예를 들어 전형적인 연화제이지만 동시에 투과 증진제로서 작용할 수 있다. 당업자는 특정 물질 또는 화합물이 속하는 제형 구성성분의 범주 또는 범주들을 그의 일반적인 지식에 기반하여 결정할 수 있다. 그러나, 하기에서, 배타적인 것으로 이해되지 않아야 하는 부형제 및 첨가제에 대한 세부사항이 제공된다. 본 설명에 명시적으로 나열되지 않은 다른 물질이 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있고, 제형 구성성분의 하나의 범주에 대해 명시적으로 나열된 물질 및/또는 화합물은 본 발명의 의미에서 또 다른 제형 구성성분으로 사용되는 것으로부터 제외되지 않는다.
아고멜라틴의 잠재적으로 따끔거리거나 또는 자극적인 효과의 관점에서, 맛을 차폐하거나 또는 변형시킬 수 있거나, 또는 아고멜라틴의 효과를 완화할 수 있는 물질이 특히 바람직하다. 예를 들어, 연구자들은 특정 지방산이 통증 / 가려움과 같은 캡사이신-유도 효과를 줄일 수 있음을 나타내었다.
따라서, 특정 바람직한 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 지방산, 감미료, 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
지방산은 특히 4 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 카르복실산일 수 있고, 특히 카프릴산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리놀레라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사에노산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 올레산 또는 리놀레산이 특히 바람직하다.
양의 관점에서, 아고멜라틴-함유 층은 바람직하게는 하나 이상의 지방산을 적어도 1 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 3 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 4 wt-%의 양으로 포함한다. 아고멜라틴-함유 층은 또한 하나 이상의 지방산을 15 wt-% 이하, 바람직하게는 12 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 10 wt-% 이하의 양으로 포함할 수 있다. 마지막으로, 아고멜라틴-함유 층은 또한 하나 이상의 지방산을 1 내지 15 wt-%, 바람직하게는 3 내지 12 wt-%, 보다 바람직하게는 4 내지 10 wt-%의 양으로 포함할 수 있다.
특정 바람직한 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 사카로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 아스파르탐, 시클라메이트, 네오헤스페리딘, 네오탐, 스테비올 글리코시드, 타우마틴 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함한다. 특히 바람직하게는, 아고멜라틴-함유 층은 사카로스, 수크랄로스 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함한다. 이러한 특히 바람직한 구현예에서, 즉 아고멜라틴-함유 층이 수크랄로스, 사카로스 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함하는 경우, 감미료의 양은 각각 적어도 0.05 wt-%, 바람직하게는 적어도 0.1 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 0.3 wt-%이고/이거나, 2.0 wt-% 이하, 바람직하게는 1.5 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 1.0 wt-% 이하이고/이거나, 0.05 내지 2.0 wt-%, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 wt-%, 보다 바람직하게는 0.3 내지 1.0 wt-%이다.
또한 바람직한 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 만자네이트, 디아세틸, 아세틸프로피오닐, 아세토인, 이소아밀 아세테이트, 벤즈알데히드, 신남알데히드, 에틸 프로피오네이트, 메틸 안트라닐레이트, 리모넨, 에틸 데카디에노에이트, 아릴 헥사노에이트, 에틸 말톨, 2,4-디티아펜탄, 에틸바닐린 및 유칼립톨 뿐만 아니라 페퍼민트 향과 같은 향미 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 향미제를 포함한다. 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 페퍼민트 향 및 유칼립톨이 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 구현예에서, 즉 아고멜라틴-함유 층이 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 페퍼민트 향 및 유칼립톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 향미제를 포함하는 경우, 향미제의 양은 각각 적어도 0.1 wt-%, 바람직하게는 적어도 0.3 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 0.4 wt-%이고/이거나, 10 wt-% 이하, 바람직하게는 6 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 4 wt-% 이하이고/이거나, 0.1 내지 10 wt-%, 바람직하게는 0.3 내지 6 wt-%, 보다 바람직하게는 0.4 내지 4 wt-%이거나, 또는 양은 총 적어도 0.1 wt-%, 바람직하게는 적어도 0.5 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 0.7 wt-%이고/이거나, 15 wt-% 이하, 바람직하게는 10 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 8 wt-% 이하이고/이거나, 0.1 내지 15 wt-%, 바람직하게는 0.5 내지 10 wt-%, 보다 바람직하게는 0.7 내지 8 wt-%이다. 적합한 향미제는 또한 Mane 사로부터 상업적으로 입수가능하고, 사과, 카라멜, 초콜릿, 레몬, 민트 등과 같은 조성물에 의해 식별되는 것들 중 임의의 것이 본 발명에서 향미제로서 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 하나 이상의 착색제를 포함한다. 약제학적/ 식품 적용에 사용하기에 적합한 임의의 착색제는 미국 FDA 또는 유럽 기관 EFSA / EMA에 의해 사용이 승인된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 착색제는 예를 들어 이산화티탄, 브릴리언트 블루 FCF, 인디고 카르민, 패스트 그린 FCF, 에리트로신, 알루라 레드 AC, 타르트라진 및 선셋 옐로우 FCF, 쿠르쿠민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 퀴놀린 옐로우, 오렌지 옐로우 S, 코치닐, 카민산, 아조루빈, 카르모이신, 아마란트, 폰소우 4R, 코치닐 레드 A, 페이턴트 블루 V, 인디고틴, 클로로필, 클로로필린, 클로로필 및 클로로필린이 구리 복합체, 그린 S, 플레인 카라멜, 가성 술파이트 카라멜, 암모니아 카라멜, 술파이트 암모니아 카라멜, 브릴리언트 블랙 BN, 블랙 PN, 식물성 탄소, 브라운 HT, 카로틴, 안나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 추출물, 캡산티안, 캡소루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로테날, 루테인, 칸타크산틴, 비트뿌리 레드, 베타닌, 안토시아닌, 칼슘 카르보네이트, 산화철 및 수산화철, 알루미늄, 은, 금 및 리톨루빈 BK로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
아고멜라틴-함유 층은 상기 용해성 필름 형성제에 대해 개시된 것들 이외에 하나 이상의 추가 필름 형성제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 필름 형성제는 용해성 필름 형성제에 대해 이전에 개시된 것들과 상이하다. 하나 이상의 추가 필름 형성제는 각각 적어도 2 wt-%, 바람직하게는 적어도 5 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 10 wt-%의 양, 및/또는 40 wt-% 이하, 바람직하게는 30 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 25 wt-% 이하의 양, 및/또는 2 내지 40 wt-%, 바람직하게는 5 내지 30 wt-%, 보다 바람직하게는 10 내지 25 wt-%의 양, 및/또는 총 적어도 5 wt-%, 바람직하게는 적어도 15 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 20 wt-%의 양, 또는 40 wt-% 이하, 바람직하게는 30 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 25 wt-% 이하의 양, 및/또는 5 내지 40 wt-%, 바람직하게는 15 내지 30 wt-%, 보다 바람직하게는 20 내지 25 wt-%의 양으로 아고멜라틴-함유 층에 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 하나 이상의 가용화제를 포함한다. 적합한 가용화제는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산으로 에스테르화된 에톡실화 소르비탄(트윈 80 또는 폴리소르베이트 80으로 상업적으로 입수가능), 잇꽃 올레오좀, 프로판디올 및 폴리에톡실화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 가용화제는 각각 적어도 0.3 wt-%, 바람직하게는 적어도 0.5 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 1.0 wt-%의 양, 및/또는 5 wt-% 이하, 바람직하게는 4 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 3 wt-% 이하의 양, 및/또는 0.3 내지 5 wt-%, 바람직하게는 0.5 내지 4 wt-%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 3 wt-%의 양으로 아고멜라틴-함유 층에 포함될 수 있다.
아고멜라틴-함유 층은 또한 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 이러한 유화제는 예를 들어 대두 레시틴, 나트륨 포스페이트, 지방산의 모노- 및 디글리세리드, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 모노- 및 디글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 및 폴리에톡실화 수소화 피마자유(BASF로부터 Chremophor RH 40으로 상업적으로 입수가능)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 유화제는 예를 들어 각각 적어도 1 wt-%, 바람직하게는 적어도 3 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 5 wt-%의 양, 및/또는 25 wt-% 이하, 바람직하게는 20 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 15 wt-% 이하의 양, 및/또는 1 내지 25 wt-%, 바람직하게는 3　내지 20 wt-%, 보다 바람직하게는 5 내지 15 wt-%의 양으로 아고멜라틴-함유 층에 포함될 수 있다.
구체적 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 하나 이상의 가소제를 포함한다. 하나 이상의 가소제는 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류 및 유도체 예컨대 소르비톨(Cargill로부터 SorbidexTM로 상업적으로 입수가능), 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 중쇄 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 아고멜라틴-함유 층은 하나 이상의 가소제를 각각 적어도 0.5 wt-%, 바람직하게는 적어도 1 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 5 wt-%의 양, 및/또는 25 wt-% 이하, 바람직하게는 20 wt-% 이하, 또는 보다 바람직하게는 15 wt-% 이하의 양, 및/또는 0.5 내지 25 wt-%, 바람직하게는 1 내지 20 wt-%, 보다 바람직하게는 5 내지 15 wt-%의 양으로 포함할 수 있다.
아고멜라틴-함유 층은 또한 투과 증진제를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨), 디프로필렌 글리콜, 레불린산, 2,5-디메틸 이소소르비드(도티솔), 라우릴 락테이트, 락트산, 디메틸에틸렌 우레아, N,N-디에틸-메타-톨루아미드(DEET), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 2-메톡시-4-(프로프-2-엔-1-일)페놀 및 라우로카프람으로 이루어진 군으로부터 선택된 투과 증진제를 포함한다. 이러한 투과 증진제는 각각 적어도 1 wt-%, 바람직하게는 적어도 2 wt-%, 보다 바람직하게는 적어도 5 wt-%의 양, 및/또는 20 wt-% 이하, 바람직하게는 15 wt-% 이하, 보다 바람직하게는 10 wt-% 이하의 양, 및/또는 1 내지 20 wt-%, 바람직하게는 2 내지 15 wt-%, 보다 바람직하게는 5 내지 10 wt-%의 양으로 아고멜라틴-함유 층에 포함될 수 있다.
반면에, 투과 증진제로서 간주될 수 있는 특정 화합물은 바람직하지 않다. 따라서, 일부 구현예에서, 아고멜라틴-함유 층은 담즙산, 담즙산 염, 담즙산 유도체, 아실 카르니틴, 나트륨 도데실술페이트, 디메틸술폭시드, 나트륨 라우릴술페이트, 테르펜, 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체, 사포닌, 사포닌 유도체, 키토산, EDTA, 시트르산, 및 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 투과 증진제를 5 wt-% 초과, 바람직하게는 1 wt-% 초과, 보다 바람직하게는 0.2 wt-% 초과, 가장 바람직하게는 0.1 wt-% 초과의 양으로 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 아고멜라틴-함유 층은 pH 조절자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, pH 조절자는 각각 모노- 및 폴리트로프산, 일산성, 이산성 및 삼산성 염기, 약산 및 이의 짝염기의 혼합물을 갖는 완충 용액, 아민 유도체, 무기 알칼리 유도체, 염기성 및 산성 작용기를 갖는 중합체로부터 선택된다.
방출 특성
본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 특히 밤 시간 동안 일정량의 아고멜라틴을 전신 순환에 경점막으로 투여하도록 설계된다.
본 발명의 경점막 치료 시스템의 투여는 일반적으로 그리고 바람직하게는 인간 환자 구강의 점막에 점막접착성 층 구조(최종적으로 존재하는 이형 라이너의 제거 후)를 적용하고 이를 용해될 때까지 점막에서 유지하는 것으로 이루어진다. 적용 부위는 협측, 설하, 잇몸 또는 구개일 수 있으며, 즉 바람직한 구현예에서, 경점막 치료 시스템의 투여는 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막, 바람직하게는 인간 환자 구강의 협측 점막에 점막접착성 층 구조를 적용하고 이를 용해될 때까지 점막에서 유지하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 구체적 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 돼지 식도 점막으로 측정 시 1 시간 후 10 μg/cm2-hr 내지 150 μg/cm2-hr의 아고멜라틴의 점막 투과율을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 돼지 식도 점막으로 측정 시 8 시간에 걸쳐 적어도 0.02 mg/cm2, 바람직하게는 적어도 0.05 mg/cm2 보다 바람직하게는 적어도 0.1 mg/cm2, 및/또는 0.5 mg/cm2 이하, 바람직하게는 0.4 mg/cm2 이하, 보다 바람직하게는 0.3 mg/cm2 이하, 및/또는 0.02 mg/cm2 내지 0.5 mg/cm2, 바람직하게는 0.05 mg/cm2 내지 0.4 mg/cm2, 보다 바람직하게는 0.1 mg/cm2 내지 0.3 mg/cm2의 아고멜라틴의 누적 방출을 제공한다.
치료 방법 / 의학적 용도
본 발명의 구체적 측면에 따르면, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 치료 방법, 특히 인간 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 인간 환자에게 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료, 바람직하게는 인간 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 경점막 치료 시스템의 용도에 관한 것이다.
대부분의 환자, 즉 고전적 기분 장애(주요 우울증, 양극성 장애의 우울 단계, 또는 범불안 장애)를 앓고 있는 환자의 80% 초과는 수면 각성 주기 및 수면 구조의 붕괴를 나타낸다. 특징적으로, 잠들기 어려움(증가된 수면 잠복기)에 이어서 얕은 수면은 현저한 주간 졸림증을 초래하며 일상 생활에서 적절하게 기능하는 능력을 추가로 위협하여, 악순환을 확립한다. 우울증과 관련하여, 구체적 치료 지침은 없지만, 이용가능한 옵션은 일반적으로 우울증 및 수면 장애가 양방향 관계를 공유하고 따라서 조건 중 하나의 성공적인 치료가 다른 조건에 상호간에 이익이 될 것이라는 전제에 기반한다.
최근 몇 년 동안 체온 및 혈압과 같은 핵심 생리학적 기능, 뿐만 아니라 매우 복잡한 신경전달물질 반응을 하루의 시간까지 잠그는 "체내 시계"의 부적응 및 기능장애인 일주기 리듬 혼란이 치료적 주의를 정당화하는 주요 우울 장애의 주요 인자임이 점점 더 분명해졌다. 시교차상 핵, 송과체, 및 생산하는 신경호르몬인 멜라토닌 사이의 연결을 오작동시키는 것은 이러한 현상에 대한 주요 원인으로서 제안되었다. 멜라토닌은 교대제 근무와 연관된 시차증 및 불면증을 치료하기 위한 "비광성 일주기 리듬 재동기화제"로서 매우 지지(및 판매)되었고, 멜라토닌의 항우울제 및 항불안 효과에 대해 상당히 공개되었다. 멜라토닌의 경우 경구 생체이용률이 낮기 때문에, 합성 멜라토닌 수용체 작용제가 조사되었으며; 이 중 가장 유명한 것이 아고멜라틴이다.
아고멜라틴은 우울증 치료를 위해 승인되었지만, 양극성 장애, 범불안 장애, 스미스-마제니스 증후군, 백질 연화증 및 OCD와 같은 다른 적응증의 치료가 제안되었다.
따라서, 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 바람직하게는 주요 우울증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. 마찬가지로, 특정 다른 구현예에서, 본 발명은 주요 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 인간 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 주요 우울증을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 경점막 치료 시스템의 용도에 관한 것이다.
우울증, 또는 주요 우울 장애라고로 불리는 주요 우울증의 치료는 우울증 / MDD 환자의 주요 우울성 에피소드, 불안 증상, 수면 각성 주기 장애, 주간 졸림증 및 불면증(MDD 환자의 대다수, 즉 80% 초과가 불면증과 함께 우울증을 앓고 있음)과 같은 병태의 치료를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 치료를 일반적으로 또한 양극성 장애, 범불안 장애, 스미스-마제니스 증후군, 백질 연화증, 또는 OCD를 치료하는 것을 지칭할 수 있다.
상기에 요약된 바와 같이, 경점막 전달은 1차 통과 효과를 피하며 따라서, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 경구 아고멜라틴 투여 형태와 달리, 간독성 위험이 더 낮다. 따라서, 치료될 환자 그룹에 대한 제한은 없다. 치료는 적어도 경증 또는 적어도 중등도 간 손상이 있는 환자를 포함하여 간 손상이 있거나 없는 인간 환자의 치료를 포함한다.
또한, 특정 구현예에서, 본 발명의 경점막 치료 시스템을 사용한 치료는 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용의 감소를 제공한다. 상기에 요약된 바와 같이, 특정 구체적 구현예에서, 이러한 아고멜라틴-관련 부작용은 간독성이다. 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 실질적으로 아고멜라틴의 동일한 혈장 노출을 유도하는 경점막 및 경구 아고멜라틴의 용량을 사용할 때 임상 연구에서 부작용의 발생률 및 강도와 비교하는 것으로 이해되어야 한다. 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용의 발생률은 적어도 약 30%, 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 바람직하게는 적어도 약 70% 가장 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 감소될 수 있고/있거나, 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용의 강도가 감소될 수 있다. 부작용의 강도는 예를 들어 부작용을 "경증", "중등도" 또는 "중증" 강도를 나타내는 척도에 대해 분류하여 결정될 수 있고, 강도의 감소는 중간값 강도를 비교함으로써 정량화될 수 있다.
상기 측면 및 구현예에 대해 요약된 임의의 치료에서, 경점막 치료 시스템은 바람직하게는 인간 환자 구강의 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여되고 용해될 때까지 점막에 유지된다. 바람직한 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 인간 환자 구강의 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여되고 용해될 때까지 점막에 유지된다. 또한 바람직한 구현예에서, 경점막 치료 시스템은 저녁 또는 잠자리에 들기 전 밤 시간에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템은 또한 환자에서, 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명은 또한 경구 아고멜라틴 요법으로 치료받은 환자에서 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 경구 아고멜라틴 요법을 중단하는 단계; 및
b) 인간 환자 구강의 점막에 본 발명에 따른 경점막 치료 시스템을 투여하되, 상기 경점막 치료 시스템은 동등한 경구 용량의 아고멜라틴에 비해 적어도 하나의 아고멜라틴-관련 부작용의 감소를 제공하는 것인 단계.
이러한 방법에서, 경점막 치료 시스템은 경구 아고멜라틴 요법에 의해 원래 제공된 아고멜라틴의 양과 동등한 아고멜라틴의 양을 전달할 수 있다.
제조 공정
본 발명은 추가로 경점막 치료 시스템에 사용하기 위한 아고멜라틴-함유 층 및 아고멜라틴-함유 층 및 상응하는 경점막 치료 시스템을 포함하는 상응하는 점막접착성 층 구조의 제조 공정에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 아고멜라틴-함유 층의 제조 공정은 다음 단계를 포함한다:
i) 적어도 아고멜라틴 및 용해성 필름 형성제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
ii) 코팅 조성물을 이형 라이너 위에 코팅하는 단계; 및
iii) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아고멜라틴-함유 층을 형성하는 단계.
이러한 공정에서, 적합한 용해성 필름 형성제는 이전에 언급된 것들과 동일하다. 따라서, 특정 구현예에서, 용해성 필름 형성제는, 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 바람직하게는 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 2 시간 미만, 가장 바람직하게는 1 시간 미만 내에, 및/또는 5 초 초과, 바람직하게는 30 초 초과, 보다 바람직하게는 1 분 초과, 가장 바람직하게는 2 분 초과 내에, 및/또는 5 초 초과 및 5 시간 미만, 바람직하게는 30 초 초과 및 3 시간 미만, 보다 바람직하게는 1 분 초과 및 2 시간 미만, 가장 바람직하게는 2 분 초과 및 1 시간 미만 내에 용해된다.
용해성 필름 형성제는 또한 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산 - 메틸 메카트릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 - 에틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체, 셸락, 펙틴, 젤라틴, 알기네이트, 풀루란 및 전분 유도체와 같은 천연 필름 형성제, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 용해성 필름 형성제는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 용해성 필름 형성제는 하이드록시프로필 셀룰로스, 바람직하게는 50,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스일 수 있고, 보다 바람직하게는 용해성 필름 형성제는 80,000, 95,000, 370,000 또는 1,150,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스이다.
다른 특정 구현예에서, 용해성 필름 형성제는 폴리비닐피롤리돈이고, 바람직하게는 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터, 특히 다음으로 이루어진 범위의 군으로부터 선택된 범위 내에서 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다:
9 내지 15, 바람직하게는 10.2 내지 13.8,
15 내지 20, 바람직하게는 15.3 내지 18.4,
20 내지 27, 바람직하게는 22.5 내지 27.0,
27 내지 35, 바람직하게는 27.0 내지 32.4, 및
75 내지 110, 바람직하게는 81.0 내지 97.2.
이 제조 공정에서, 단계 i)에서 아고멜라틴은 용해되거나 또는 분산되어 코팅 조성물을 수득할 수 있다.
아고멜라틴은 물에 잘 용해되지 않고 따라서 재결정화의 위험이 있을 것이므로, 물을 사용하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 용매는 물을 5 wt-% 초과, 바람직하게는 2 wt-% 초과, 보다 바람직하게는 1 wt-% 초과, 가장 바람직하게는 0.5 wt-% 초과의 양으로 포함하지 않는다. 반면에, 상이한 용매에 사용될 용해성 필름 형성제의 용해도에 따라, 물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 용매는 물을 포함한다.
따라서, 상기 기재된 공정에서, 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이의 혼합물로부터 선택된 알코올성 용매를 포함하며, 보다 바람직하게는, 용매는 에탄올을 포함하거나, 또는 에탄올로 이루어진다.
용해성 필름 형성제 및 아고멜라틴-함유 층의 다른 구성요소의 선호도는 상기에 요약된 바와 같다. 따라서, 일 구현예에서, 단계 i)은 적어도 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 지방산, 감미료, 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계로 이루어진다. 또한, 단계 i)에서, 아고멜라틴은 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 조합될 수 있다.
단계 iii)에서, 건조는 바람직하게는 실온 및/또는 40 내지 90℃, 보다 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도에서 하나 이상의 주기로 수행된다.
아고멜라틴-함유 층 및 상응하는 경점막 치료 시스템을 포함하는 점막접착성 층 구조는 개별 경점막 치료 시스템을 펀칭하고, 예를 들어 당업자에게 알려진 바와 같이, 1차 포장 물질의 파우치를 밀봉함으로써 포장하는 것과 같은 추가 제조 단계를 사용하여, 상기 요약된 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 추가 단계는 바람직하게는 이전 챕터에 기재된 바와 같은 점막접착성 층 구조 또는 경점막 치료 시스템으로 이어진다.
본 발명은 특히 또한 아고멜라틴-함유 층 뿐만 아니라 점막접착성 층 구조 및 상기 기재된 공정에 의해 수득가능한(및/또는 수득되는) 경점막 치료 시스템에 관한 것이다.
실시예
본 발명은 이제 첨부된 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 기재될 것이다. 그러나, 하기 설명은 단지 예시이며 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 취하지 않아야 함이 이해되어야 한다. 조성물 내 성분의 양 또는 면적 중량과 관련하여 실시예에 제공된 수치 값은 제조 변동성으로 인해 약간 달라질 수 있다.
실시예 1A-1F
코팅 조성물
실시예 1a 내지 1f의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 1.1에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 1.1에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 1.1
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제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 1a 내지 1f의 경우, 제1 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 대략 1/3의 에탄올, 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 노바민트 프레시 페퍼민트, 콜리포어 RH 40, FD&C 레드 #40, 및 수크랄로스를 첨가한 다음 교반하였다. 폴리비닐피롤리돈을 교반하에 첨가하였다. 제2 비커에 증류수(aqua dest.)로 로딩하였다. 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 나머지 에탄올 교반하에 첨가하였다. 2 개 비커의 내용물을 교반하에 혼합하여 눈에 보이는 결정질 침전이 있는 약간 적색 용액을 수득하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 1b 내지 1f의 경우, 비커에 에탄올로 로딩한 다음 교반하였다. 에틸 셀룰로스 및 피마자유를 교반하에 첨가하여 약간 불투명한 혼합물을 수득하였다.
생성된 후면 조성물 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분 및 70℃에서 20 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 20.9 g/m2(Ex. 1b, 1e 및 1f) 및 20.8 g/m2(Ex. 1c 및 1d)의 면적 중량을 제공하였다.
후면층을 아고멜라틴-함유 코팅에 적용하기 전에 이형 라이너를 제거하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 1a의 생성된 아고멜라틴-함유 제1 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 5 분 및 50℃에서 대략 10 분 동안 건조시켰다(Ex. 1a). 실시예 1a의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다.
코팅 두께는 57.9 g/m2의 면적 중량을 제공하였다(Ex.　1a).
실시예 1b 내지 1f의 생성된 아고멜라틴-함유 제1 코팅 조성물을 건조된 후면층의 상단에 코팅하고 각각 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 4 분(Ex. 1b 및 Ex. 1f), 실온에서 대략 5 분 및 50℃에서 10 분(Ex. 1c), 실온에서 대략 6 분, 50℃에서 12 분, 및 90℃에서 4 분(Ex. 1d), 및 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분 및 90℃에서 2 분(Ex. 1e) 동안 건조시켰다.
코팅 두께는 아고멜라틴-함유 층에 대해 각각 57.9 g/m2(Ex.　1a), 53.9 g/m2(Ex. 1b), 34.9 g/m2(Ex. 1c), 72.1 g/m2(Ex. 1d), 50.5 g/m2(Ex.　1e), 및 53.4 g/m2(Ex.　1f)의 면적 중량을 제공하였다.
경점막 치료 시스템의 제조(모든 실시예 관련)
그런 다음 개별 경점막 치료 시스템을 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조로부터 펀칭하였다. 이는 OTF가 물리적 특성에만 기반하여 점막에 충분히 부착되지 않을 때 및/또는 아고멜라틴-함유 층이 낭비를 피하기 위한 목적으로 뚜렷한 모서리(정사각형 또는 직사각형 모양)를 가질 때 유리하다. 그런 다음 경점막 치료 시스템을 펀칭하고, 경점막 치료 시스템을 예를 들어 보호 분위기하에 질소 가스로 플러싱함으로써 당업계에서 통상적인 바와 같이 1차 포장 물질의 파우치 내에 밀봉한다.
점막 투과율의 측정
실시예 1a 내지 1f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율을 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따라 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 0.798　cm2 면적의 다이컷을 경점막 치료 시스템으로부터 펀칭하고, 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 1.2 및 도 1a에 제시되어 있다.
표 1.2
Figure pct00003
아고멜라틴 이용률
7 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 7 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 1.3 및 도 1b에 제시되어 있다.
표 1.3
Figure pct00004
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 양호한 이용률을 나타낸다. 특히, 후면층이 없는 실시예 1a가 후면층이 있는 실시예와 비교할 때 활성물의 유리한 빠른 방출을 가짐을 나타낸다. 실시예 1b 내지 1d는 면적 중량이 증가함에 따라(그리고 따라서 활성물 양이 증가함에 따라), 투과율이 또한 증가한다. 유사하게, 활성물 농도를 변화시킴으로써 활성물 양을 증가시키는 것이 또한 투과율 증가로 이어진다(실시예 1e 및 1f).
실시예 2
투과 샘플의 제조
실시예 2에서, 천연 타액 중 순수한 아고멜라틴의 점막 투과율을 실시예 1a 및 3a의 경점막 치료 시스템에 대해 결정하였다. 따라서, 실시예 2의 경우, 경점막 치료 시스템 대신, 아고멜라틴-함유 용액을 300 μl 천연 타액 중 0.877 mg 아고멜라틴으로부터 제조하였다.
점막 투과율의 측정
실시예 1a(일부 결정질 물질 함유), 3a(결정 없음) 뿐만 아니라 상기 기재된 아고멜라틴-용액(Ex. 2)에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율을 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 실시예 1a 및 3a의 경우, 0.798　cm2 면적의 다이컷을 경점막 치료 시스템으로부터 펀칭하고, 점막에 적용하였다. 경점막 치료 시스템의 점막을 300 μl 천연 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.595 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 실시예 2의 경우, 경점막 치료 시스템을 적용하고 천연 타액을 첨가하는 대신, 상기 기재된 투과 샘플을 점막(또한 1.595 cm2의 면적)에 직접 적용하여, 점막 면적 당 API 함량이 약 0.55 mg/cm2이 되도록 하였다. 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 2.1 및 도 2a에 제시되어 있다.
표 2.1
Figure pct00005
아고멜라틴 이용률
7 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 7 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 2.2 및 도 2b에 제시되어 있다.
표 2.2
Figure pct00006
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 만족스러운 이용률을 나타낸다.
실시예 3A-3H
코팅 조성물
실시예 3a 내지 3h의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 3.1 및 3.2에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 3.1 및 3.2에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 3.1
Figure pct00007
표 3.2
Figure pct00008
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 3a의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 노바민트 프레시 페퍼민트, 콜리포어 RH 40, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 폴리비닐피롤리돈을 교반하에 첨가하여 약 2.5 시간 교반 후 투명한 적색 용액을 수득하였다.
실시예 3b 내지 3h의 경우, 동일한 코팅 조성물을 아고멜라틴-함유 층에 대해 사용하였으며, 이는 다음과 같이 제조하였다: 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 멘톨, 유칼립톨, 메틸 살리실레이트, 콜리포어 RH 40, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 투명한 용액을 수득하였다. 폴리비닐피롤리돈을 첨가하고, 밤새 교반한 후, 노바민트 프레시 페퍼민트를 교반하에 적가하여 투명한 적색 용액을 수득하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 3c의 경우, 비커에 에틸 셀룰로스로 로딩하였다. 에탄올을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 피마자유를 교반하에 첨가하여 약간 불투명한 혼합물을 수득하였다.
실시예 3e 내지 3h의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수(Aqua purificata), 및 콜리돈을 첨가한 다음 혼합물을 교반하여 용액을 수득하였다. 유드라짓 및 글리세롤을 교반하에 첨가하여 투명한 혼합물을 수득하였다. 실시예 3f 및 3g의 경우, 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 상기 표 3.2에 나타낸 바와 같은 pH를 초래하였다.
실시예 3c 및 3e 내지 3h의 생성된 제2 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 실온에서 대략 10 분 및 70℃에서 20 분(Ex. 3c), 및 실온에서 대략 5 분, 35℃에서 10 분, 및 80℃에서 2 분(Ex. 3e 내지 3h) 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 12.3 g/m2(Ex. 3c), 26.8 g/m2(Ex. 3e), 26.0 g/m2(Ex. 3f), 20.5 g/m2(Ex. 3g) 및 22.9 g/m2(Ex. 3h)의 면적 중량을 제공하였다. 실시예 3d의 경우, 15　μm 두께의 상업적으로 입수가능한 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 후면층으로 사용하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 3a 및 3b의 생성된 아고멜라틴-함유 제1 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 실온에서 대략 15 분 및 70℃에서 5 분(Ex. 3a) 또는 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분(Ex. 3b) 동안 건조시켰다. 실시예 3a 및 3b의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다.
실시예 3c 및 3e 내지 3h의 생성된 아고멜라틴-함유 제1 코팅 조성물을 건조된 후면층의 상단에 코팅하고 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다(Ex. 3c 및 3e 내지 3h).
코팅 두께는 각각 55.4 g/m2(Ex. 3a) 및 50.0 g/m2(3b, 3c 및 3e 내지 3h)의 면적 중량을 제공하였다. 3d의 코팅 공정은, 코팅 조성물이 15 μm 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 코팅된 것을 제외하고, 실시예 3b, 3c 및 3e 내지 3h의 코팅 공정과 동일하였으며, 따라서 (폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의) 후면층을 갖는 경점막 치료 시스템을 제공하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
아고멜라틴-함유 층에 후면층을 적층함으로써 실시예 3b, 3c 및 3e 내지 3h의 경점막 치료 시스템을 제조하였다. 적층하기 전에 이형 라이너를 제거하였다.
추가 단계(예를 들어 개별 장치 펀칭)를 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
점막 투과율의 측정
실시예 3a 내지 3h에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율을 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 0.522　cm2 면적의 다이컷을 경점막 치료 시스템으로부터 펀칭하고, 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 3.3과 3.4 및 도 3a와 3b에 제시되어 있다.
표 3.3
Figure pct00009
표 3.4
Figure pct00010
아고멜라틴 이용률
6 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 6 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 3.5 및 도 3c에 제시되어 있다.
표 3.5
Figure pct00011
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 양호한 이용률을 나타낸다.
실시예 4A-4F
코팅 조성물
실시예 4a 내지 4f의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 4.1 및 4.2에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 4.1 및 4.2에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 4.1
Figure pct00012
표 4.2
Figure pct00013
Figure pct00014
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 4a의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 멘톨, 유칼립톨, 메틸 살리실레이트, 콜리포어 RH 49, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 폴리비닐피롤리돈 및 노바민트 프레시 페퍼민트를 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 4b의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 콜리포어 RH 49, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스, 노바민트 프레시 페퍼민트, 및 아고멜라틴을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 4c의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 노바민트 프레시 페퍼민트, 콜리포어 RH 49, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 솔루플러스, 미글리올 812, 및 아고멜라틴을 교반하에 첨가하여 낮은 점도의 혼합물을 수득하였다.
실시예 4d, 4e, 및 4f의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 노바민트 프레시 페퍼민트, 콜리포어 RH 49, FD&C 레드 #40, 수크랄로스, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 폴리비닐피롤리돈을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 4e 및 4f의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수 및 FD&C 블루 No. 1을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 콜리돈, 유드라짓, 및 글리세롤을 교반하에 첨가하여 혼합물을 수득하였다.
실시예 4e 및 4f의 생성된 제2 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 5 분, 35℃에서 10 분, 및 80℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 47.4 g/m2의 면적 중량을 제공하였다.
접착 조성물의 제조
실시예 4e의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수 및 멘톨을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시에틸 셀룰로스, 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 교반하에 첨가하여 불투명한 혼합물을 수득하였다.
실시예 4f의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 멘톨을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 피마자유를 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 4e 및 4f의 생성된 접착 조성물을 상기 후면층의 상단에 코팅하고, 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 25.2 g/m2(Ex. 4e) 및 23.5 g/m2(Ex. 4f)의 면적 중량을 제공하였다. 1.1 cm2 크기의 다이컷을 접착 후면층으로부터 펀칭하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 4a 내지 4f의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분(Ex. 4a 내지 4c) 및 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 15 분, 및 90℃에서 2 분(Ex. 4d 내지 4f) 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 49.5 g/m2(Ex. 4a), 48.6 g/m2(Ex. 4b), 58.5 g/m2(Ex. 4c), 및 115.4 g/m2(Ex.　4d, Ex. 4e, 및 Ex. 4f)의 면적 중량을 제공하였다.
실시예 4a 내지 4d의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다. 실시예 4e 및 4f의 경우, 0.28 cm2 크기의 다이컷을 건조된 필름으로부터 펀칭하고 후면층이 아고멜라틴-함유 층의 모든 면에 고르게 확장하도록 하는 방식으로 접착 후면층의 상기 기재된 다이컷으로 적층하여, 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 1 참조.
점막 투과율의 측정
실시예 4a 내지 4e에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율은 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 실시예 4a 내지 4d의 경점막 치료 시스템, 뿐만 아니라 실시예 4e 및 4f의 상기 기재된 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조로부터 펀칭된 0.522　cm2 면적의 다이컷을 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 4.3 및 도 4a에 제시되어 있다.
표 4.3
Figure pct00015
아고멜라틴 이용률
6 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 6 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 4.4 및 도 4b에 제시되어 있다.
표 4.4
Figure pct00016
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 만족스러운 이용률을 나타낸다. 특히, 점막 투과는 놀랍게도 후면 층이 장착된 동일한 제형과 비교하여 높다(실시예 4e 및 4f와 비교하여 실시예 4d). 또한 하이드록시프로필 셀룰로스가 폴리비닐피롤리돈과 유사한 성능을 가짐을 나타내며(실시예 4a 및 4b 참조), 이는 2 배 초과의 활성물 함량을 갖는 후면층이 장착된 시스템보다 훨씬 우수하다(실시예 4a 및 4b 대 4e 및 4f).
실시예 5A-5D
코팅 조성물
실시예 4b 및 5a 내지 5d의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 상기 표 4.1 및 하기 표 5.1에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 4.1 및 5.1에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 5.1
Figure pct00017
Figure pct00018
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 5a 및 5b의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 바닐라 향, 에탄올, 수크랄로스, 사카린 Na, 올레산, FD&C 옐로우 #5, 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 첨가한 다음 혼합물을 교반하여 투명한 혼합물을 수득하였다.
실시예 5c의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 폴리비닐 알코올을 첨가하고 혼합물을 교반하여 백색 혼합물을 수득하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 5b 및 5c의 경우, 비커에 각각 정제수 또는 에탄올로 로딩하였다. FD&C 레드 No.　40 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 불투명한 혼합물을 수득하였다.
실시예 5d의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수 및 FD&C 블루 No.　1을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 콜리돈, 유드라짓, 및 글리세롤을 교반하에 첨가하여 혼합물을 수득하였다.
실시예 5b, 5c 및 5d의 생성된 제2 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 40℃에서 대략 15 분 및 70℃에서 15 분(Ex. 5b) 및 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분(Ex. 5c) 및 실온에서 대략 5 분, 35℃에서 10 분, 및 80℃에서 2 분(Ex. 5d) 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 105.1 g/m2(Ex. 5b), 99.6 g/m2(Ex. 5c) 및 78.3 g/m2(Ex. 5d)의 면적 중량을 제공하였다. 실시예 5c의 경우, 0.8 cm2 크기의 다이컷을 건조된 후면층으로부터 펀칭하였다.
접착 조성물의 제조
실시예 5d의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수 및 메탄올을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시에틸 셀룰로스, 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 교반하에 첨가하여 균질한 혼합물을 수득하였다.
실시예 5d의 생성된 접착 조성물을 상기 후면층의 상단에 코팅하고, 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 95.6 g/m2의 면적 중량을 제공하였다(Ex. 5d).
0.8 cm2 크기의 다이컷을 접착 후면층으로부터 펀칭하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 5a, 5c 및 5d의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분(Ex. 5a) 및 70℃에서 5 분(Ex. 5c), 및 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 15 분, 및 90℃에서 2 분(Ex. 5d) 동안 건조시켰다. 실시예 5a의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다. 실시예 5c 및 5d의 경우, 0.28 cm2 크기의 다이컷을 건조된 필름으로부터 펀칭하고 후면층이 아고멜라틴-함유 층의 모든 면에 고르게 확장하도록 하는 방식으로 후면층 또는 접착 후면층의 상기 기재된 다이컷으로 적층하여, 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
실시예 5b의 생성된 아고멜라틴-함유 제1 코팅 조성물을 건조된 후면층의 상단에 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분 동안 건조시켰다.
코팅 두께는 각각 95.7 g/m2(Ex. 5a), 95.9 g/m2(Ex.　5b), 82.9 g/m2(Ex. 5c), 및 115.4 g/m2(5d)의 면적 중량을 제공하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 1 참조.
점막 투과율의 측정
실시예 4b 뿐만 아니라 5a 내지 5d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율은 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 경점막 치료 시스템, 뿐만 아니라 실시예 5c 및 5d의 상기 기재된 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조로부터 펀칭된 0.28　cm2(실시예 4b) 및 0.8 cm2(실시예 5a 및 5b) 면적의 다이컷을 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 5.2 및 도 5a에 제시되어 있다.
표 5.2
Figure pct00019
아고멜라틴 이용률
6 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 8 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 5.3 및 도 5b에 제시되어 있다.
표 5.3
Figure pct00020
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 만족스러운 이용률을 나타낸다. 모든 제형은 양호한 투과 거동을 나타내지만, 실시예 4b(방출 면적 0.28 cm2, 점막 면적 1.145 cm2)와 실시예 5a 및 5b(방출 면적 0.8 cm2, 점막 면적 1.145 cm2)를 비교하여 개방 시스템에서 투과에 이용가능한 총 점막 면적의 중요한 역할을 입증한다.
실시예 6A-6D
코팅 조성물
실시예 6a 내지 6d의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 6.1에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 6.1에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 6.1
Figure pct00021
코팅 조성물의 제조
실시예 6a 내지 6c의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 바닐라 향, 에탄올, 수크랄로스, 사카린 Na, 및 올레산을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다(Ex. 6b 및 6c). 하이드록시프로필 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다.
실시예 6d의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 바닐라 향, 에탄올, 수크랄로스, 사카린 Na, 및 올레산을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 이산화티탄 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 백색 혼합물을 수득하였다.
코팅 조성물의 코팅
실시예 6a 내지 6d의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 93.8 /m2(Ex. 6a), 93.6 g/m2(Ex.　6b), 94.3　g/m2(Ex. 6c), 및 98.3 g/m2(Ex. 6d)의 면적 중량을 제공하였다. 건조된 필름을 추가의 후면층으로 추가로 적층하지 않았고 따라서 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 1 참조.
점막 투과율의 측정
실시예 6a 내지 6d에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율은 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 0.524　cm2 면적의 다이컷을 경점막 치료 시스템으로부터 펀칭하고, 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 6.2 및 도 6a에 제시되어 있다.
표 6.2
Figure pct00022
아고멜라틴 이용률
6 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 6 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 6.3 및 도 6b에 제시되어 있다.
표 6.3
Figure pct00023
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 만족스러운 이용률을 나타낸다. 이들 실시예는 만족스러운 투과 거동이 더 낮은 아고멜라틴 농도에서도 수득될 수 있고, 하이드록시프로필 셀룰로스의 성능이 폴리비닐피롤리돈의 성능과 필적할만함을 나타낸다. 또한 일정량의 지방산이 또한 투과율을 증가시키는 것으로 보임을 나타낸다(실시예 6a 및 6c와 비교하여 실시예 6b 참조).
실시예 7A-7G
코팅 조성물
실시예 4b 및 6b 내지 6d의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 상기 표 4.1 및 6.1에 요약되어 있다. 실시예 7a 내지 7g의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 하기 표 7.1 및 7.2에 요약되어 있다. 제형은 또한 이들 표에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 7.1
Figure pct00024
표 7.2
Figure pct00025
Figure pct00026
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 7g에 대한 제1 코팅 조성물을 실시예 4b의 것과 유사하게 제조하였다.
실시예 7a 내지 7c의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 포비돈 K90 및 포비돈 K30(Ex. 7a), 하이드록시프로필 셀룰로스(Ex. 7b), 및 포비돈 K90(Ex. 7c)을 각각 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 7d의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 폴리비닐 알코올을 첨가하고 혼합물을 교반하여 백색 혼합물을 수득하였다.
실시예 7e의 경우, 비커에 폴리비닐 알코올로 로딩하였다. 정제수를 첨가한 다음 혼합물을 교반하고 95℃로 가열하였다. 바닐라 향, 수크랄로스, 사카린 Na, 올레산, 및 아고멜라틴을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 7f의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 바닐라 향, 수크랄로스, 사카린 Na, 올레산, 및 FD&C 옐로우 No.5를 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 7a 내지 7f의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 각각 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분(Ex. 7a 내지 7c 및 7f) 및 70℃에서 5 분(Ex. 7d) 및 70℃에서 15 분(Ex. 7e) 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 104.4 /m2(Ex. 7a), 103.2 g/m2(Ex.　7b), 100.7　g/m2(Ex. 7c), 82.9 g/m2(Ex.　7d), 98.4 g/m2(Ex.　7e), 및 95.7 g/m2(Ex.　7f)의 면적 중량을 제공하였다.
실시예 7g의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 15 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 115.4 g/m2의 면적 중량을 제공하였다.
0.28 cm2 크기의 크기를 갖는 다이컷을 건조된 아고멜라틴-함유 층으로부터 펀칭하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 7a 내지 7d 및 7g(동일한 후면층)의 경우 뿐만 아니라 실시예 7e 및 7f(동일한 후면층)의 경우, 비커에 바닐라 향으로 로딩하였다. 수크랄로스, 사카린, 올레산, 에탄올, 정제수, FD&C 레드, 및 폴리에틸렌 글리콜(실시예 7a 내지 7d 및 7g) 및 글리세롤(실시예 7e 및 7f)을 각각 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 콜리돈 및 유드라짓을 교반하에 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다.
생성된 제2 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 5 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 92.2 g/m2(7a 내지 7d 및 7g) 및 81.2 g/m2(실시예 7e 및 7f)의 면적 중량을 제공하였다.
0.8 cm2 크기의 크기를 갖는 다이컷을 건조된 후면층으로부터 펀칭하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 7a 내지 7d 및 7g의 경우, 아고멜라틴-함유 층의 다이컷을 후면층이 아고멜라틴-함유 층의 모든 면에 고르게 확장하도록 하는 방식으로 소량의 23.5% 에탄올성 PVP90 용액을 사용하여 각각의 후면층의 다이컷에 부착한 다음 적층하여, 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다. 실시예 7e 및 7f의 경우, 건조된 필름을 또한 후면층이 아고멜라틴-함유 층의 모든 면에 고르게 확장하도록 각각의 후면층으로 적층하여 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
추가 단계(예를 들어 개별 장치 펀칭)를 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
점막 투과율의 측정
실시예 4b, 6b 내지 6d, 및 7a 내지 7g에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율은 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 상기 기재된 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 7.3과 7.4 및 도 7a와 7b에 제시되어 있다.
표 7.3
Figure pct00027
표 7.4
Figure pct00028
아고멜라틴 이용률
4 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 4 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 7.5 및 도 7c에 제시되어 있다.
표 7.5
Figure pct00029
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 만족스러운 이용률을 나타낸다. 이들 실시예는 만족스러운 투과 거동이 더 낮은 아고멜라틴 농도에서도 수득될 수 있고, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 폴리비닐알코올의 성능이 폴리비닐피롤리돈의 성능과 필적할만함을 나타낸다(실시예 7b, 7c 및 7d 참조).
실시예 8A-8C
코팅 조성물
실시예 4b, 8a, 및 8b의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 상기 표 4.1 및 하기 8.1에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 4.1 및 8.1에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 8.1
Figure pct00030
Figure pct00031
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
실시예 8a 내지 8c의 경우, 비커에 아고멜라틴으로 로딩하였다. 에탄올, 유칼립톨, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 노바민트 프레시 페퍼민트, 콜리포어 RH 40, 수크랄로스, FD&C 레드 #40, 및 폴리소르베이트 80을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 포비돈을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
실시예 8a 내지 8c의 생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 50℃에서 15 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 109.7 g/m2의 면적 중량을 제공하였다.
실시예 8a의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다. 실시예 8b 및 8c의 경우, 1.6 cm2 크기의 크기를 갖는 다이컷을 건조된 아고멜라틴-함유 층으로부터 펀칭하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 8b의 경우, 비커에 에탄올로 로딩하였다. FD&C 그린 No.3을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 에틸 셀룰로스 N50F, 피마자유, 및 글리세롤을 교반하에 첨가하여 혼합물을 수득하였다.
실시예 8c의 제2 코팅 조성물을 상기 실시예 5d와 유사하게 제조하였다.
생성된 제2 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분 및 70℃에서 20 분(Ex. 8b) 및 실온에서 대략 5 분, 35℃에서 10 분, 및 80℃에서 2 분(Ex. 8c) 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 19.2 g/m2(Ex. 8b) 및 78.3 g/m2(Ex. 8c)의 면적 중량을 제공하였다.
접착 조성물의 제조
비커에 에탄올로 로딩하였다. 정제수 및 멘톨을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시에틸 셀룰로스, 피마자유, 및 폴리소르베이트 80을 교반하에 첨가하여 균일 혼합물을 수득하였다.
생성된 접착 조성물을 건조된 후면층의 상단에 코팅하고 실온에서 대략 5 분, 50℃에서 10 분, 및 90℃에서 2 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 42.9 g/m2(Ex. 8b) 및 95.7 g/m2(Ex. 8c)의 면적 중량을 제공하였다. 5.5 cm2 크기의 크기를 갖는 다이컷을 건조된 접착 후면층으로부터 펀칭하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 8b 및 8c의 경우, 건조된 필름을 각각의 접착 후면층으로 적층하여 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
추가 단계(예를 들어 개별 장치 펀칭)를 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
괴팅겐( Goettingen ) 미니피그를 사용한 생체내 연구
아고멜라틴의 전달을 평가하기 위해, 괴팅겐 미니피그(암컷, 약 6 내지 7 개월, 연구 시작 시 체중은 13.8-14.3 kg이었음)를 사용한 생체내 실험을 수행하였다. 4 마리의 미니피그를 사용하였다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 실시예 8a, 8b 및 8c의 경점막 치료 시스템을 실시예 8a 및 8b의 경우 각각 1 마리의 동물, 및 실시예 8c의 경우 2 마리의 동물(동물 당 하나의 시스템)의 협측 점막에 투여하였다. 경점막 치료 시스템의 총 마모 시간은 4 시간이었다(4 시간 후 적용 면적을 세정하여 경점막 치료 시스템의 잠재적인 잔여물을 제거하였다). Ex. 8a에 대해 잔여물은 관찰되지 않았고 후면이 있는 Ex. 8b 및 8c에 대해 약간의 잔여물이 관찰되었다.
연구 동안, 미니피그를 진정하에 유지하였다.
혈액 샘플을 경점막 치료 시스템의 적용 후 8 개의 시점에서 수집하였다. 샘플을 0(치료 전), 0.5, 1, 1.5, 2, 4(테스트 항목 제거 직전), 5 및 8 시간에 수집하였다. 혈장 샘플의 분석은 OECD 우수 실험실 관행 원칙(1997년에 개정됨)을 준수하여 수행하였다. 이러한 원칙은 다른 국제 GLP 규정을 준수한다.
미니피그 혈장의 아고멜라틴 농도는 검증된 액체-액체 추출 이어서 LC-MS/MS를 사용하여 결정하였다. 치료 시작 전에 수집된 모든 샘플은 정량 한계 미만(0.100 ng/mL)으로 측정되었다.
측정된 아고멜라틴 혈장 농도는 표 8.2에 요약되어 있고 도 8a에 예시되어 있다.
또한, 점막 상태를 거시적으로 결정하고 Draize 점수는 OTF의 제거 직후, OTF 적용 면의 적용 및 세정 후 4 시간에 2015년 7월 28일 채택된 OECD 화학물질 시험 가이드라인 No. 404: "Acute Dermal Irritation/Corrosion"에 따라 하기 점수 체계에 기반하여 수득하였다.
제형은 경점막 치료 시스템의 제거 4 시간 후 어떠한 자극도 나타내지 않았다(표 8.2 참조).
표 8.2
Figure pct00032
최대 혈장 농도를 치료 시작 2-4 시간 후 측정하였고 후면이 있는 Ex. 8b 및 8c에 따른 OTF의 경우 9.0 내지 11.8 ng/mL 범위에 있었고 임의의 후면이 없는 Ex. 8a에 따른 OTF의 경우 57.2 ng/mL였다. 후면이 없는 Ex. 8a에 따른 경점막 치료 시스템에 대한 매우 높은 PK-데이터가 달성될 수 있으며, 이는 개방 시스템에 의해 설명되어 있어서, API가 총 구강의 점막을 통해 전달되게 할 수 있다. 높은 전달률은 여전히 매우 유리한데, 패치 크기 및/또는 활성물 농도가 후면층을 포함하는 시스템과 비교하여 감소될 수 있기 때문이다. 후면층이 있는 경점막 치료 시스템은, 투과 면적을 1.6 cm2로 제한하면서, 더 낮지만, 4 시간에 걸쳐 여전히 높은 투과성을 나타낸다. 아고멜라틴은 PK 데이터가 더 높은 경점막 치료 시스템의 제거 후 4 시간에 정량화할 수 있으므로, 잠재적인 잔류 아고멜라틴이 점막 내에 있을 수 있다.
실시예 9A-9F
코팅 조성물
실시예 4b 및 9a 내지 9f의 아고멜라틴-함유 코팅 조성물의 제형은 상기 표 4.1 및 하기 9.1에 요약되어 있다. 제형은 또한 표 4.1 및 9.1에 나타낸 바와 같이 중량 퍼센트 기준이다.
표 9.1
Figure pct00033
Figure pct00034
제1 코팅 조성물(아고멜라틴-함유 층)의 제조
TiO2 용액의 경우, 비커에 2.80 g TiO2로 로딩하였다. 올레산을 첨가한 다음 혼합물을 교반하여 TiO2 용액을 수득하였다.
실시예 9b, 9c 및 9d의 경우, 비커에 바닐라 향으로 로딩하였다. 수크랄로스, 사카린 Na, 에탄올, 하이드록시프로필 셀룰로스 GF, 하이드록시프로필 셀룰로스 EF, 카르보폴 용액, 및 아고멜라틴을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. TiO2 용액을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 9a의 경우, 비커에 바닐라 향으로 로딩하였다. 수크랄로스, 사카린 Na, 아고멜라틴, 및 에탄올을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. TiO2 용액 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
실시예 9e 및 9f의 경우, 비커에 바닐라 향으로 로딩하였다. 수크랄로스, 사카린 Na, 및 에탄올을 첨가한 다음 혼합물을 교반하였다. 카르보폴 용액, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 아고멜라틴, 및 TiO2 용액을 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
제1 코팅 조성물의 코팅
생성된 아고멜라틴-함유 코팅 조성물을 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)에 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 40℃에서 15 분, 및 70℃에서 10 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 각각 117.0 g/m2(Ex. 9a 내지 9d), 123.5 g/m2(Ex. 9e), 및 117.5 g/m2(Ex. 9f)의 면적 중량을 제공하였다.
실시예 9a 및 9b의 경우, 건조된 필름은 최종 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조이다. 실시예 9d의 경우, 0.28 cm2 크기의 크기를 갖는 다이컷을 건조된 아고멜라틴-함유 층으로부터 펀칭하였다.
제2 코팅 조성물(후면층)의 제조
실시예 9c 내지 9f의 경우, 비커를 바닐라 향으로 로딩하였다. 수크랄로스, 사카린 Na, 올레산, FD & C 레드 No. 40, 에탄올, 및 정제수가 있었고 그런 다음 혼합물을 교반하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 교반하에 첨가하여 비스코스 혼합물을 수득하였다.
생성된 후면 조성물을 건조된 아고멜라틴-함유 층의 상단(예를 들어 9c, 9e 및 9f) 또는 폴리에스테르 필름(폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 한쪽 면이 실리콘화됨, 75 μm 두께, 이는 이형 라이너로서 기능할 수 있음)(예를 들어 9d)에 2 회 코팅하고 실온에서 대략 10 분, 50℃에서 15 분, 및 80℃에서 10 분 동안 건조시켰다. 코팅 두께는 382 g/cm2(Ex. 9c), 272.2 g/m2(Ex. 9d) 또는 388.1 g/m2(Ex. 9e 및 9f)의 총 면적 중량(아고멜라틴-함유 층 및 후면층)을 제공하였다.
실시예 9c, 9e 및 9f의 경우, 0.28 cm2 크기를 갖는 다이컷을 건조된 층으로부터 펀칭하여 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
실시예 9d의 경우, 0.28 cm2 크기를 갖는 다이컷을 후면층으로부터 펀칭하고 후면층이 아고멜라틴-함유 층의 모든 면에 고르게 확장하도록 하는 방식으로 소량의 제2 코팅 조성물을 통해 각각의 아고멜라틴-함유 층에 부착하여 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조를 제공하였다.
경점막 치료 시스템의 제조
실시예 1 참조.
점막 투과율의 측정
실시예 4b, 및 9a 내지 9f에 따라 제조된 경점막 치료 시스템의 투과량 및 상응하는 점막 투과율은 돼지 점막(점막 식도)을 사용하여 OECD 가이드라인(2004년 4월 13일 채택됨)에 따른 시험관내 실험에 의해 결정하였다. 피부 채취기를 사용하여 모든 경점막 치료 시스템에 대해 온전한 장벽 기능을 가진 400 μm 두께의 점막을 준비하였다. 실시예 9a 및 9b의 경점막 치료 시스템, 뿐만 아니라 상기 기재된 아고멜라틴-함유 점막접착성 층 구조로부터 펀칭된 0.28 cm2 면적을 갖는 다이컷을 점막에 적용하고 경점막 치료 시스템의 점막을 인공 타액의 상단 면에 담궜다(바닥 면은 수용체 매질과 접촉되어 있고, 상단 면은 1.145 cm2의 점막 면적으로 구획화되어 있음). 37 ± 1℃의 온도에서 수용체 매질(포스페이트 완충 용액 pH 7.4)의 아고멜라틴 투과량을 측정하고 상응하는 점막 투과율을 계산하였다. 결과는 표 9.2와 9.3 및 도 9a에 제시되어 있다.
표 9.2
Figure pct00035
표 9.3
Figure pct00036
아고멜라틴 이용률
4 시간에서의 아고멜라틴 이용률을 4 시간에서의 누적 투과량 및 초기 아고멜라틴 함량에 기반하여 계산하였다. 결과는 표 9.4 도 9c에 제시되어 있다.
표 9.4
Figure pct00037
시험관내 실험은 양호한 점막 투과율 및 양호한 이용률을 나타낸다. 이들 실시예는 다시 후면층이 없는 개방 시스템이 후면층이 있는 것과 비교할 때 증가된 활성물 전달을 제공함을 입증한다.
저장 안정성 측정
장기간 저장 안정성 테스트를 상이한 테스트 조건, 즉 25℃ 및 60% 상대 습도(RH) 및 40℃ 및 75% RH에서 저장 하에 실시예 9a 및 9c에 대해 수행하였다. 샘플을 25℃ 및 60% RH에서 3, 6, 9 및 12　개월 저장 후, 및 40℃ 및 75% RH에서 3 및 6　개월 저장 후 경점막 치료 시스템으로부터 취하고, 에탄올 및 물 함량을 결정하고, 아고멜라틴, 뿐만 아니라 다양한 가능한 분해 물질의 양을 테스트된 경점막 치료 시스템의 (실제) 면적 중량으로부터 계산된 아고멜라틴 함량에 기반한 특이적 정량적 HPLC 방법에 의해 결정하였다. 결과는 표 9.5 내지 9.8 뿐만 아니라 도 9c 및 9d에 제시되어 있다.
표 9.5
Figure pct00038
표 9.6
Figure pct00039
표 9.7
Figure pct00040
표 9.8
Figure pct00041
안정성 데이터는 초기 뿐만 아니라 저장 안정성이 아고멜라틴의 양(특히 저장 후 남아있는 아고멜라틴의 양과 관련) 뿐만 아니라 가능한 분해 물질의 합의 관점 둘 다에서 실시예 9a 및 89c에 대해 우수함을 나타낸다.
용해 실험 10
상기에 보다 상세하게 요약된 바와 같이, 용해성 필름 형성제는 바람직하게는 물과 같은 수성 매질에 가용성, 분산성 또는 달리 붕해성이고, 반면에, 예를 들어 에탄올에 가용성인 필름 형성제가 또한 바람직하다.
잠재적인 필름 형성제의 용해 거동을 관찰하기 위해, 물, 에탄올, 또는 1:1 물/에탄올 혼합물 중 중합체의 10 wt-%(+/- 0.1%-점) 혼합물을 제조하고, 용해 거동에 주목하였다. 점도 뿐만 아니라 다른 관찰에 주목하였다. 결과는 하기 표 10.1에 요약되어 있다.
표 10.1
Figure pct00042
Figure pct00043
물 흡수 실험 11
특정한 용해성 필름 형성제는 흡습성 거동을 나타낸다. 시간 경과에 따른 물 흡수를 평가하기 위해, 상이한 코팅 조성물을 제조하고 코팅 조성물을 코팅하고 코팅된 층을 건조시켜 필름을 수득하였다. 필름을 개봉하거나 또는 솔기 밀봉된 파우치에 포장하여 실온에서 7 일 동안 저장하였다. 상세한 조성물, 코팅된 필름에 대한 건조 조건 및 수득된 결과는 하기 표 11.1에 제시되어 있다.
표 11.1
Figure pct00044
본 발명은 특히 하기 추가 항목에 관한 것이다:
1. 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템으로서, 상기 점막접착성 층 구조는 다음을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템:
A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
i) 아고멜라틴; 및
ii) 용해성 필름 형성제.
2. 항목 1에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가, 30 내지 100 g/m2, 또는 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 3 시간 미만, 2 시간 미만, 또는 1 시간 미만 내에, 또는 5 초 초과, 30 초 초과, 1 분 초과, 또는 2 분 초과 내에, 또는 5 초 초과 및 5 시간 미만, 30 초 초과 및 3 시간 미만, 1 분 초과 및 2 시간 미만, 또는 2 분 초과 및 1 시간 미만 내에 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
3. 항목 1 또는 2에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 - 에틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체, 및 셸락, 펙틴, 젤라틴, 알기네이트, 풀루란 및 전분 유도체와 같은 천연 필름 형성제, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
4. 항목 3에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
5. 항목 4에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
6. 항목 5에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 경점막 치료 시스템.
7. 항목 6에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 50,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스인, 경점막 치료 시스템:
8. 항목 7에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 80,000, 95,000, 370,000 또는 1,150,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스인, 경점막 치료 시스템.
9. 항목 5에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈인, 경점막 치료 시스템.
10. 항목 9에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈이 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
11. 항목 9에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈이 다음으로 이루어진 범위의 군으로부터 선택된 범위 내에서 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템:
9 내지 15, 바람직하게는 10.2 내지 13.8,
15 내지 20, 바람직하게는 15.3 내지 18.4,
20 내지 27, 바람직하게는 22.5 내지 27.0,
27 내지 35, 바람직하게는 27.0 내지 32.4, 및
75 내지 110, 바람직하게는 81.0 내지 97.2.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제의 양이 적어도 65 wt-%, 적어도 75 wt-% 또는 적어도 85 wt-%이거나, 또는 용해성 필름 형성제의 양이 98 wt-% 이하, 94 wt-% 이하 또는 90 wt-% 이하이거나, 또는 용해성 필름 형성제의 양이 아고멜라틴-함유 층의 65 내지 98 wt-%, 75 내지 94 wt-%, 또는 80 내지 90 wt-% 범위인, 경점막 치료 시스템.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 적어도 1 wt-% 아고멜라틴, 적어도 2 wt-% 아고멜라틴, 또는 적어도 3 wt-% 아고멜라틴을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 또는 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 1 내지 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 2 내지 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 또는 3 내지 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 지방산, 감미료, 향미제, 착색제, 투과 증진제, 가용화제, 가소제, 습윤제, 붕해제, 유화제, 산화방지제, 안정화제, 완충 시약 및 추가 필름 형성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
17. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 지방산, 감미료, 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
18. 항목 17에 있어서,
상기 지방산이 4 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 카르복실산이고, 특히 카프릴산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리놀레라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사에노산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
19. 항목 18에 있어서,
상기 지방산이 올레산 또는 리놀레산인, 경점막 치료 시스템.
20. 항목 16 내지 19 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 지방산을 적어도 1 wt-%, 적어도 3 wt-% 또는 적어도 4 wt-%의 양, 또는 15 wt-% 이하, 12 wt-% 이하, 또는 10 wt-% 이하의 양, 또는 1 내지 15 wt-%, 3 내지 12 wt-%, 또는 4 내지 10 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
21. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 사카로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 아스파르탐, 시클라메이트, 네오헤스페리딘, 네오탐, 스테비올 글리코시드, 타우마틴 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
22. 항목 21에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 사카로스, 수크랄로스 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
23. 항목 22에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 수크랄로스, 사카로스 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 각각 적어도 0.05 wt-%, 적어도 0.1 wt-% 또는 적어도 0.3 wt-%의 양, 또는 2.0 wt-% 이하, 1.5 wt-% 이하 또는 1.0 wt-% 이하의 양, 또는 0.05 내지 2.0 wt-%, 0.1 내지 1.5 wt-%, 또는 0.3 내지 1.0 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
24. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 만자네이트, 디아세틸, 아세틸프로피오닐, 아세토인, 이소아밀 아세테이트, 벤즈알데히드, 신남알데히드, 에틸 프로피오네이트, 메틸 안트라닐레이트, 리모넨, 에틸 데카디에노에이트, 아릴 헥사노에이트, 에틸 말톨, 2,4-디티아펜탄, 에틸바닐린 및 유칼립톨 뿐만 아니라 페퍼민트 향과 같은 향미 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 향미제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
25. 항목 24에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 페퍼민트 향 및 유칼립톨로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 향미제를 각각 적어도 0.1 wt-%, 적어도 0.3 wt-% 또는 적어도 0.4 wt-%의 양, 또는 10 wt-% 이하, 6 wt-% 이하, 또는 4 wt-% 이하의 양, 또는 0.1 내지 10 wt-%, 0.3 내지 6 wt-%, 또는 0.4 내지 4 wt-%의 양으로, 또는
총 적어도 0.1 wt-%, 적어도 0.5 wt-% 또는 적어도 0.7 wt-%의 양, 또는 15 wt-% 이하, 10 wt-% 이하, 또는 8 wt-% 이하의 양, 또는 0.1 내지 15 wt-%, 0.5 내지 10 wt-%, 또는 0.7 내지 8 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
26. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 이산화티탄, 브릴리언트 블루 FCF, 인디고 카르민, 패스트 그린 FCF, 에리트로신, 알루라 레드 AC, 타르트라진 및 선셋 옐로우 FCF, 쿠르쿠민, 리보플라빈, 리보플라빈-5'-포스페이트, 퀴놀린 옐로우, 오렌지 옐로우 S, 코치닐, 카민산, 아조루빈, 카르모이신, 아마란트, 폰소우 4R, 코치닐 레드 A, 페이턴트 블루 V, 인디고틴, 클로로필, 클로로필린, 클로로필 및 클로로필린의 구리 복합체, 그린 S, 플레인 카라멜, 가성 술파이트 카라멜, 암모니아 카라멜, 술파이트 암모니아 카라멜, 브릴리언트 블랙 BN, 블랙 PN, 식물성 탄소, 브라운 HT, 카로틴, 안나토, 빅신, 노르빅신, 파프리카 추출물, 캡산티안, 캡소루빈, 리코펜, 베타-아포-8'-카로테날, 루테인, 칸타크산틴, 비트뿌리 레드, 베타닌, 안토시아닌, 칼슘 카르보네이트, 산화철 및 수산화철, 알루미늄, 은, 금 및 리톨루빈 BK로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 착색제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
27. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 추가 필름 형성제를 포함하되, 상기 추가 필름 형성제는 용해성 필름 형성제와 상이한 것인, 경점막 치료 시스템.
28. 항목 27에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 추가 필름 형성제를 각각 적어도 2 wt-%, 적어도 5 wt-% 또는 적어도 10 wt-%의 양, 또는 40 wt-% 이하, 30 wt-% 이하, 또는 25 wt-% 이하의 양, 또는 2 내지 40 wt-%, 5 내지 30 wt-%, 또는 10 내지 25 wt-%의 양으로, 또는
총 적어도 5 wt-%, 적어도 15 wt-% 또는 적어도 20 wt-%의 양, 또는 40 wt-% 이하, 30 wt-% 이하, 또는 25 wt-% 이하의 양, 또는 5 내지 40 wt-%, 15 내지 30 wt-%, 또는 20 내지 25 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
29. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산으로 에스테르화된 에톡실화 소르비탄, 잇꽃 올레오좀, 프로판디올 및 폴리에톡실화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 가용화제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
30. 항목 29에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 가용화제를 각각 적어도 0.3 wt-%, 적어도 0.5 wt-% 또는 적어도 1.0 wt-%의 양, 또는 5 wt-% 이하, 4 wt-% 이하, 또는 3 wt-% 이하의 양, 또는 0.3 내지 5 wt-%, 0.5　내지 4 wt-%, 또는 1.0 내지 3 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템
31. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 대두 레시틴, 나트륨 포스페이트, 지방산의 모노- 및 디글리세리드, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 모노- 및 디글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르, 및 폴리에톡실화 수소화 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유화제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
32. 항목 31에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 유화제를 각각 적어도 1 wt-%, 적어도 3 wt-% 또는 적어도 5 wt-%의 양, 또는 25 wt-% 이하, 20 wt-% 이하, 또는 15 wt-% 이하의 양, 또는 1 내지 25 wt-%, 3　내지 20 wt-%, 또는 5 내지 15 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
33. 항목 16에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 단당류, 이당류, 올리고당류 및 다당류 및 유도체 예컨대 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 중쇄 트리글리세리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 가소제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
34. 항목 33에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 하나 이상의 가소제를 각각 적어도 0.5 wt-%, 적어도 1 wt-% 또는 적어도 5 wt-%의 양, 또는 25 wt-% 이하, 20 wt-% 이하, 또는 15 wt-% 이하의 양, 또는 0.5 내지 25 wt-%, 1　내지 20 wt-%, 또는 5 내지 15 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
35. 항목 1 내지 34 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 담즙산, 담즙산 염, 담즙산 유도체, 아실 카르니틴, 나트륨 도데실술페이트, 디메틸술폭시드, 나트륨 라우릴술페이트, 테르펜, 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체, 사포닌, 사포닌 유도체, 키토산, EDTA, 시트르산, 및 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 투과 증진제를 0.1 wt-% 초과, 0.2 wt-% 초과, 1 wt-% 초과 또는 5 wt-% 초과의 양으로 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
36. 항목 1 내지 35 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜, 레불린산, 2.5-디메틸 이소소르비드, 라우릴 락테이트, 디메틸에틸렌 우레아, N,N-디에틸-메타-톨루아미드, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 2-메톡시-4-(프로프-2-엔-1-일)페놀, 락트산 및 라우로카프람으로 이루어진 군으로부터 선택된 투과 증진제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
37. 항목 16 내지 36 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 투과 증진제를 각각 적어도 1 wt-%, 적어도 2 wt-% 또는 적어도 5 wt-%의 양, 또는 20 wt-% 이하, 15 wt-% 이하, 또는 10 wt-% 이하의 양, 또는 1 내지 20 wt-%, 2 내지 15 wt-%, 또는 5 내지 10 wt-%의 양으로 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
38. 항목 1 내지 37 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 실질적으로 물을 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
39. 항목 38에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 12 wt-% 이하, 8 wt-% 이하, 5 wt-% 이하, 또는 4 wt-% 이하의 물을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
40. 항목 1 내지 39 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 실질적으로 휘발성 용매를 포함하지 않되,
상기 휘발성 용매는 C1 내지 C3 선형 및 분지형 알코올, 에틸 아세테이트, 헥산, n-헵탄, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 경점막 치료 시스템.
41. 항목 40에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 5 wt-% 이하, 3 wt-% 이하, 또는 1 wt-% 이하의 휘발성 용매를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
42. 항목 1 내지 41 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 에탄올을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
43. 항목 1 내지 42 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
44. 항목 42 또는 43에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 에탄올 및 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
45. 항목 42 내지 44 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 50 wt-% 미만, 또는 20 wt-% 미만, 또는 10 wt-% 미만, 또는 5 wt-% 미만의 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
46. 항목 1 내지 45 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 적어도 25 g/m2, 적어도 35 g/m2, 또는 적어도 40 g/m2의 면적 중량을 갖거나, 또는 300 g/m2 이하, 250 g/m2 이하, 또는 200 g/m2 이하의 면적 중량을 갖거나, 또는 25 내지 300 g/m2, 35 내지 250 g/m2, 또는 40 내지 200　g/m2의 면적 중량을 갖는 것인, 경점막 치료 시스템.
47. 항목 1 내지 46 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 적어도 0.1 mg/cm2, 적어도 0.2　mg/cm2, 또는 적어도 0.4 mg/cm2의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 상기 아고멜라틴-함유 층이 2.0 mg/cm2 이하, 1.5 mg/cm2 이하, 또는 1.2 mg/cm2 이하의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 상기 아고멜라틴-함유 층이 0.1 내지 2.0 mg/cm2, 0.2 내지 1.5 mg/cm2, 또는 0.4 내지 1.2 mg/cm2의 아고멜라틴을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
48. 항목 1 내지 47 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴이 아고멜라틴-함유 층에 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 포함되는 것인, 경점막 치료 시스템.
49. 항목 1 내지 48 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 아고멜라틴을 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 혼입함으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
50. 항목 1 내지 49 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴이 용해되거나 또는 분산된 형태로 존재하는 것인, 경점막 치료 시스템.
51. 항목 50에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴이 분산된 형태로 존재하는 것인, 경점막 치료 시스템.
52. 항목 50에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴이 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
53. 항목 1 내지 52 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴의 적어도 90 mol%, 바람직하게는 적어도 95 mol%, 보다 바람직하게는 적어도 98 mol%, 가장 바람직하게는 적어도 99 mol%가 용해된 형태로 존재하는 것인, 경점막 치료 시스템.
54. 항목 1 내지 53 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층에 아고멜라틴 결정이 없는 것인, 경점막 치료 시스템.
55. 항목 1 내지 54 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴이 정량적 HPLC에 의해 측정 시 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%, 보다 바람직하게는 적어도 99%의 순도를 갖는 것인, 경점막 치료 시스템.
56. 항목 1 내지 55 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 다음으로부터 선택된 하나 이상의 추가 층을 추가로 포함하되:
B) 점막-접촉 층, 및
C) 성형층,
상기
추가 층은 아고멜라틴-함유 층에 인접하고,
점막-접촉 층 및 성형층은, 둘 다 존재하는 경우, 반대 면에서 아고멜라틴-함유 층에 인접한 것인, 경점막 치료 시스템.
57. 항목 56에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 점막-접촉 층을 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
58. 항목 56에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 점막-접촉 층을 추가로 포함하고 점막-접촉 층이 점막접착성인, 경점막 치료 시스템.
59. 항목 56 또는 58에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 점막-접촉 층을 추가로 포함하고,
상기 아고멜라틴-함유 층의 크기 및 점막-접촉 층의 크기가 동일한 공간에 걸쳐 있는 것인, 경점막 치료 시스템.
60. 항목 56 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 성형층을 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
61. 항목 56 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 성형층을 추가로 포함하되,
상기 성형층은 경점막 치료 시스템의 투여 동안 환자가 아고멜라틴-함유 층을 만지는 것을 방지하는 것인, 경점막 치료 시스템.
62. 항목 56 내지 59 및 61 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 성형층을 추가로 포함하되,
상기 아고멜라틴-함유 층의 크기 및 성형층의 크기는 동일한 공간에 걸쳐 있거나, 또는 성형층은 아고멜라틴-함유 층보다 크기가 더 크고 아고멜라틴-함유 층의 표면적을 확장하는 것인, 경점막 치료 시스템.
63. 항목 56 내지 59, 61 및 62 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 성형층이 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 3 분 미만, 1 분 미만, 또는 30 초 미만 내에 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
64. 항목 1 내지 55 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 아고멜라틴-함유 층으로 이루어진 것인, 경점막 치료 시스템.
65. 항목 1 내지 64 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 아고멜라틴-함유 층이 점막접착성인, 경점막 치료 시스템.
66. 항목 1 내지 65 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 아고멜라틴을 치료 유효량으로 함유하는 것인, 경점막 치료 시스템.
67. 항목 1 내지 66 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 점막접착성 층 구조가 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 또는 적어도 0.4 mg 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 상기 아고멜라틴-함유 층이 20 mg 이하, 15 mg 이하, 또는 10 mg 이하의 아고멜라틴을 포함하거나, 또는 상기 아고멜라틴-함유 층이 0.1 mg 내지 20 mg, 0.2 mg 내지 15 mg, 또는 0.4 mg 내지 10 mg 아고멜라틴을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
68. 항목 1 내지 67 중 어느 한 항목에 있어서,
상기
점막접착성 층 구조가 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 30 초 초과 및 5 시간 미만, 또는 1 분 초과 및 4 시간 미만, 또는 2 분 초과 및 3 시간 미만, 또는 4 분 초과 및 2 시간 미만 내에 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
69. 항목 1 내지 68 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 적어도 0.1 cm2, 적어도 0.2 cm2, 또는 적어도 0.5 cm2의 방출 면적을 갖거나, 또는 10 cm2 이하, 7 cm2 이하, 또는 5　cm2 이하의 방출 면적을 갖거나, 또는 0.1 내지 10 cm2, 0.2 내지 7 cm2, 또는 0.5 내지 5 cm2의 방출 면적을 갖는 것인, 경점막 치료 시스템.
70. 항목 1 내지 69 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 후면층을 포함하지 않되,
상기 후면층은 인간 환자에게 경점막 치료 시스템의 투여 시 15 분 미만, 10 분 미만, 또는 5 분 미만 내에 용해되지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
71. 항목 1 내지 70 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 후면층을 포함하지 않되,
상기 후면층은 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 30 분 미만, 15 분 미만, 또는 10 분 미만 내에 완전히 용해되지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
72. 항목 1 내지 71 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 후면층을 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
73. 항목 1 내지 72 중 어느 한 항목에 있어서,
이형 라이너를 추가로 포함하는, 경점막 치료 시스템.
74. 항목 1 내지 65 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 이형 라이너를 포함하지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
75. 항목 1 내지 74 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 필름 형태인, 경점막 치료 시스템.
76. 항목 75에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 적어도 25 g/m2, 적어도 35 g/m2, 또는 적어도 40 g/m2의 면적 중량, 또는 300 g/m2 이하, 250 g/m2 이하, 또는 200 g/m2 이하의 면적 중량, 또는 25 내지 300 g/m2, 35 내지 250 g/m2, 또는 40 내지 200　g/m2의 면적 중량을 갖는 박막 형태인, 경점막 치료 시스템.
77. 항목 1 내지 76 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 원형, 직사각형 또는 정사각형 모양을 갖는 필름 형태인, 경점막 치료 시스템.
78. 항목 1 내지 77 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템의 투여가 인간 환자 구강의 점막에 점막접착성 층 구조를 적용하고 용해될 때까지 점막에 유지하는 것으로 이루어진 것인, 경점막 치료 시스템.
79. 항목 78에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템의 투여가 인간 환자 구강의 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막에 점막접착성 층 구조를 적용하고 용해될 때까지 점막에 유지하는 것으로 이루어진 것인, 경점막 치료 시스템.
80. 항목 1 내지 79 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 돼지 식도 점막으로 측정 시 1 시간 후 10 μg/cm2-hr 내지 150 μg/cm2-hr의 아고멜라틴의 점막 투과율을 제공하는 것인, 경점막 치료 시스템.
81. 항목 1 내지 80 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 돼지 식도 점막으로 측정 시 8 시간의 기간에 걸쳐 적어도 0.02 mg/cm2, 적어도 0.05 mg/cm2 또는 적어도 0.1 mg/cm2, 또는 0.5 mg/cm2 이하, 0.4 mg/cm2 이하, 또는 0.3 mg/cm2 이하, 또는 0.02 mg/cm2 내지 0.5 mg/cm2, 0.05 mg/cm2 내지 0.4 mg/cm2, 또는 0.1 mg/cm2 내지 0.3 mg/cm2의 아고멜라틴의 누적 방출을 제공하는 것인, 경점막 치료 시스템.
82. 항목 1 내지 81 중 어느 한 항목에 있어서
인간 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한 경점막 치료 시스템.
83. 항목 82에 있어서
주요 우울증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경점막 치료 시스템.
84. 항목 82 또는 83에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 인간 환자 구강의 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여되고 용해될 때까지 점막에 유지되는 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 경점막 치료 시스템.
85. 항목 84에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 인간 환자 구강의 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여되고 용해될 때까지 점막에 유지되는 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 경점막 치료 시스템.
86. 항목 82 내지 85 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 경점막 치료 시스템이 저녁에 또는 잠자리에 들기 전 밤 시간에 투여되는 것인, 치료 방법에 사용하기 위한 경점막 치료 시스템.
87. 치료 방법으로서,
상기 항목 1 내지 81 중 어느 한 항목에 따른 경점막 치료 시스템을 인간 환자에게 투여하는, 방법.
88. 항목 88에 있어서,
상기 항목 1 내지 81 중 어느 한 항목에 따른 경점막 치료 시스템을 인간 환자에게 투여하는 것인, 주요 우울증을 치료하는 방법.
89. 항목 88 또는 89에 있어서,
상기 항목 1 내지 81 중 어느 한 항목에 따른 경점막 치료 시스템을 인간 환자 구강의 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여하고 용해될 때까지 점막에 유지하는 것인, 방법.
90. 항목 89에 있어서,
상기 항목 1 내지 82 중 어느 한 항목에 따른 경점막 치료 시스템을 인간 환자 구강의 점막, 특히 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막에 점막접착성 층 구조를 적용함으로써 투여하고 용해될 때까지 점막에 유지하는 것인, 방법.
91. 항목 87 내지 90 중 어느 한 항목에 있어서
상기 경점막 치료 시스템을 저녁에 또는 잠자리에 들기 전 밤 시간에 투여하는 것인, 방법.
92. 다음 단계를 포함하는, 아고멜라틴-함유 층의 제조 공정:
i) 적어도 아고멜라틴 및 용해성 필름 형성제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
ii) 코팅 조성물을 이형 라이너 위에 코팅하는 단계; 및
iii) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아고멜라틴-함유 층을 형성하는 단계.
93. 항목 92에 있어서,
상기 단계 i)에서, 아고멜라틴을 용해시키는 것인, 공정.
94. 항목 92에 있어서,
상기 단계 i)에서, 아고멜라틴을 분산시키는 것인, 공정.
95. 항목 92 내지 94 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이의 혼합물로부터 선택된 알코올성 용매를 포함하는 것인, 공정.
96. 항목 95에 있어서,
상기 용매가 에탄올을 포함하거나, 또는 에탄올로 이루어진 것인, 공정.
97. 항목 92 내지 95 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용매가 물을 포함하는 것인, 공정.
98. 항목 92 내지 96 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용매가 물을 5 wt-% 초과, 2 wt-% 초과, 1 wt-% 초과 또는 0.5 wt-% 초과의 양으로 포함하지 않는 것인, 공정.
99. 항목 92 내지 98 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 건조를 40 내지 90℃, 또는 60 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것인, 공정.
100. 항목 92 내지 99 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 단계 i)이 적어도 아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 지방산, 감미료, 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 것으로 이루어진 것인, 공정.
101. 항목 92 내지 100 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가, 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우. 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 3 시간 미만, 2 시간 미만, 또는 1 시간 미만 내에, 또는 5 초 초과, 30 초 초과, 1 분 초과, 또는 2 분 초과 내에, 또는 5 초 초과 및 5 시간 미만, 30 초 초과 및 3 시간 미만, 1 분 초과 및 2 시간 미만, 또는 2 분 초과 및 1 시간 미만 내에 용해되는 것인, 공정.
102. 항목 92 내지 101 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 - 에틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체, 셸락, 펙틴, 젤라틴, 알기네이트, 풀루란 및 전분 유도체와 같은 천연 필름 형성제, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
103. 항목 102에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
104. 항목 103에 있어서,
상기
용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 및 이의 임의의 혼합물과 같은 중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 공정.
105. 항목 104에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 공정.
106. 항목 105에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 50,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스인, 공정.
107. 항목 106에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 80,000, 95,000, 370,000 또는 1,150,000의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로스인, 공정.
108. 항목 104에 있어서,
상기 용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈인, 공정.
109. 항목 108에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈이 가용성 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인, 공정.
110. 항목 108 또는 109에 있어서,
상기 폴리비닐피롤리돈이 다음으로 이루어진 범위의 군으로부터 선택된 범위 내에서 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인, 공정:
9 내지 15, 바람직하게는 10.2 내지 13.8,
15 내지 20, 바람직하게는 15.3 내지 18.4,
20 내지 27, 바람직하게는 22.5 내지 27.0,
27 내지 35, 바람직하게는 27.0 내지 32.4, 및
75 내지 110, 바람직하게는 81.0 내지 97.2.
111. 항목 92 내지 110 중 어느 한 항목에 있어서,
상기 단계 1)에서, 아고멜라틴을 용해된 형태, 분산된 형태, 결정질 형태, 특히 이의 다형체 형태 중 하나, 무정형 형태, 공결정, 수화물, 용매화물, 임의의 상기 형태 중 하이브리드 유형 형태 또는 이의 혼합물로 조합하는 것인, 공정.
112. 항목 92 내지 111 중 어느 한 항목에 따른 제조 공정에 의해 수득가능한 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템.
113. 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템으로서, 상기 점막접착성 층 구조가 적어도 다음을 포함하되:
A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
i) 3 내지 10 wt-% 아고멜라틴;
ii) 용해성 필름 형성제, 및
iii) 5 내지 15 wt-%의 지방산,
iv) 0.1 내지 2 wt-%의 하나 이상의 감미료, 및
v) 0.2 내지 2.0 wt-%의 향미제
상기
용해성 필름 형성제는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
아고멜라틴-함유 층의 면적 중량은 100 내지 150　g/m2 범위인, 경점막 치료 시스템.

Claims (16)

  1. 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템으로서, 상기 점막접착성 층 구조가 다음을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템:
    A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
    i) 아고멜라틴; 및
    ii) 용해성 필름 형성제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기
    용해성 필름 형성제가, 30 내지 100 g/m2, 또는 50 g/m2의 면적 중량을 갖는 필름으로 주조되는 경우, 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에, 37℃ 및 150 rpm으로, 5 시간 미만, 3 시간 미만, 2 시간 미만, 또는 1 시간 미만 내에, 또는 5 초 초과, 30 초 초과, 1 분 초과, 또는 2 분 초과 내에, 또는 5 초 초과 및 5 시간 미만, 30 초 초과 및 3 시간 미만, 1 분 초과 및 2 시간 미만, 또는 2 분 초과 및 1 시간 미만 내에 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기
    용해성 필름 형성제가 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜- 폴리비닐 아세테이트- 및 폴리비닐카프로락탐-기반 그래프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴산 - 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산 - 에틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체, 및 셸락, 펙틴, 젤라틴, 알기네이트, 풀루란 및 전분 유도체와 같은 천연 필름 형성제, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나,
    상기 용해성 필름 형성제의 양이 적어도 65 wt-%, 적어도 75 wt-% 또는 적어도 85 wt-%이거나, 또는 용해성 필름 형성제의 양이 98 wt-% 이하, 94 wt-% 이하 또는 90 wt-% 이하이거나, 또는 용해성 필름 형성제의 양이 아고멜라틴-함유 층의 65 내지 98 wt-%, 75 내지 94 wt-%, 또는 80 내지 90 wt-% 범위인, 경점막 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 적어도 1 wt-% 아고멜라틴, 적어도 2 wt-% 아고멜라틴, 또는 적어도 3 wt-% 아고멜라틴을 포함하고/하거나,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 또는 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함하고/하거나,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 1 내지 25 wt-% 이하의 아고멜라틴, 2 내지 20 wt-% 이하의 아고멜라틴, 또는 3 내지 10 wt-% 이하의 아고멜라틴을 포함하고/하거나,
    상기 아고멜라틴-함유 층 내의 아고멜라틴이 용해되거나 또는 분산된 형태로 존재하고/하거나,
    상기 아고멜라틴-함유 층에 아고멜라틴 결정이 없는 것인, 경점막 치료 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 지방산, 감미료, 향미제, 착색제, 투과 증진제, 가용화제, 가소제, 습윤제, 붕해제, 유화제, 산화방지제, 안정화제, 완충 시약 및 추가 필름 형성제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하고/하거나,
    특히, 상기 지방산이 4 내지 24 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 카르복실산이고, 특히 카프릴산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 박센산, 리놀레산, 리놀레라이드산, α-리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 에루크산 및 도코사헥사에노산으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나,
    특히, 상기 아고멜라틴-함유 층이 사카로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 만니톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 에리트리톨, 수크랄로스, 아세술팜 칼륨, 아스파르탐, 시클라메이트, 네오헤스페리딘, 네오탐, 스테비올 글리코시드, 타우마틴 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 감미료를 포함하고/하거나,
    특히, 상기 아고멜라틴-함유 층이 바닐린, 메틸 살리실레이트, 멘톨, 만자네이트, 디아세틸, 아세틸프로피오닐, 아세토인, 이소아밀 아세테이트, 벤즈알데히드, 신남알데히드, 에틸 프로피오네이트, 메틸 안트라닐레이트, 리모넨, 에틸 데카디에노에이트, 아릴 헥사노에이트, 에틸 말톨, 2,4-디티아펜탄, 에틸바닐린 및 유칼립톨 뿐만 아니라 페퍼민트 향과 같은 향미 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 천연 또는 인공 향미제를 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 실질적으로 물을 포함하지 않고/않거나,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 12 wt-% 이하, 8 wt-% 이하, 5 wt-% 이하, 또는 4 wt-% 이하의 물을 포함하는 것인, 경점막 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 다음을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능하고/하거나:
    아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 에탄올, 또는
    아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 및 물, 및/또는
    아고멜라틴, 용해성 필름 형성제, 에탄올 및 물,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 50 wt-% 미만, 또는 20 wt-% 미만, 또는 10 wt-% 미만, 또는 5 wt-% 미만의 물을 포함하는 코팅된 코팅 조성물을 건조시킴으로써 수득가능한 것인, 경점막 치료 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 아고멜라틴-함유 층이 적어도 25 g/m2, 적어도 35 g/m2, 또는 적어도 40 g/m2의 면적 중량을 갖거나, 또는 300 g/m2 이하, 250 g/m2 이하, 또는 200 g/m2 이하의 면적 중량을 갖거나, 또는 25 내지 300 g/m2, 35 내지 250 g/m2, 또는 40 내지 200　g/m2의 면적 중량을 갖는 것인, 경점막 치료 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 점막접착성 층 구조가 점막-접촉 층을 포함하거나 또는 포함하지 않고/않거나,
    상기 점막접착성 층 구조가 성형층을 포함하거나 또는 포함하지 않고/않거나,
    상기 경점막 치료 시스템이 후면층을 포함하지 않고, 후면층이 특히 인간 환자에게 경점막 치료 시스템의 투여 시 15 분 미만, 10 분 미만, 또는 5 분 미만 내에 용해되지 않는 것인, 경점막 치료 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기
    점막접착성 층 구조가 물, 인공 또는 천연 타액, 또는 임의의 다른 수성 매질에 37℃ 및 150 rpm으로, 30 초 초과 및 5 시간 미만, 또는 1 분 초과 및 4 시간 미만, 또는 2 분 초과 및 3 시간 미만, 또는 4 분 초과 및 2 시간 미만 내에 용해되는 것인, 경점막 치료 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경점막 치료 시스템이 돼지 식도 점막으로 측정 시 1 시간 후 10 μg/cm2-hr 내지 150 μg/cm2-hr의 아고멜라틴의 점막 투과율을 제공하고/하거나,
    상기 경점막 치료 시스템이 돼지 식도 점막으로 측정 시 8 시간의 기간에 걸쳐 적어도 0.02 mg/cm2, 적어도 0.05 mg/cm2, 적어도 0.1 mg/cm2, 또는 0.5 mg/cm2 이하, 0.4 mg/cm2 이하, 또는 0.3 mg/cm2 이하, 또는 0.02 mg/cm2 내지 0.5 mg/cm2, 0.05 mg/cm2 내지 0.4 mg/cm2, 또는 0.1 mg/cm2 내지 0.3 mg/cm2의 아고멜라틴의 누적 방출을 제공하는 것인, 경점막 치료 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    인간 환자를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 경점막 치료 시스템.
  13. 치료 방법으로서,
    상기 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 경점막 치료 시스템을 인간 환자에게 투여하는 것인, 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 치료 방법이 주요 우울증을 치료하는 방법이고/이거나,
    상기 경점막 치료 시스템이 인간 환자 구강의 점막, 특히 협측, 설하, 잇몸 또는 구개 점막에 점막접착성 구조를 적용함으로써 투여되고 용해될 때까지 점막에 유지되고/되거나,
    상기 경점막 치료 시스템이 저녁에 또는 잠자리에 들기 전 밤 시간에 투여되는 것인, 경점막 치료 시스템 또는 치료 방법.
  15. 다음 단계를 포함하는 아고멜라틴-함유 층의 제조 공정:
    i) 적어도 아고멜라틴 및 용해성 필름 형성제를 용매에 조합하여 코팅 조성물을 수득하는 단계;
    ii) 코팅 조성물을 이형 라이너 위에 코팅하는 단계; 및
    iii) 코팅된 코팅 조성물을 건조시켜 아고멜라틴-함유 층을 형성하는 단계.
  16. 점막접착성 층 구조를 포함하는 아고멜라틴의 경점막 투여를 위한 경점막 치료 시스템으로서, 상기 점막접착성 층 구조가 적어도 다음을 포함하되:
    A) 다음을 포함하는 아고멜라틴-함유 층:
    i) 3 내지 10 wt-% 아고멜라틴;
    ii) 용해성 필름 형성제, 및
    iii) 5 내지 15 wt-%의 지방산,
    iv) 0.1 내지 2 wt-%의 하나 이상의 감미료, 및
    v) 0.2 내지 2.0 wt-%의 향미제
    상기
    용해성 필름 형성제는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    아고멜라틴-함유 층의 면적 중량은 100 내지 150　g/m2 범위인, 경점막 치료 시스템.
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