CN101541302A - 凝血酶受体拮抗剂的速崩冻干口服制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一种冻干速崩固体剂型，其中的一个实施方案包含凝血酶受体拮抗剂如式(A)或其药学上可接受的盐或水合物、聚合物如明胶和骨架形成剂如甘露醇。教授了将冻干前悬浮液有效缓冲的系统，以及通过给予该速崩固体剂型治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者的方法。

Description

凝血酶受体拮抗剂的速崩冻干口服制剂
发明领域
本发明涉及含有凝血酶受体拮抗剂的速崩经口给药药用组合物以及它们在治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者中的用途。
发明背景
已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细胞类型如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。可认为凝血酶受体拮抗剂(“TRA”)也称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗剂，在治疗血栓形成、炎性疾病、动脉粥样硬化和纤维增生性疾病以及凝血酶及其受体扮演病理学角色的其它病症中有用。急性冠状动脉综合征为该类病症的一种。
急性冠状动脉综合征(“ACS”)为总括术语，用于包括任何兼有心肌缺血的临床症状，包括不稳定型心绞痛和非ST段升高心肌梗塞(“MI”)和ST段升高MI。由于心肌供血不足，急性心肌缺血与冠状动脉疾病(也称为冠心病)产生的胸痛有关。这些威胁生命的病症为美国急救医疗和住院治疗的主要原因。在美国，冠心病为死亡的主要原因。不稳定型心绞痛和非ST段升高心肌梗塞为这些疾病非常普遍的表现。
ACS患者典型的表现为，在急性心脏病发作后，在医院急救室出现无意识或者反应迟钝或不能立即定向。当确定该患者可受益于给予凝血酶受体拮抗剂时，重要的是可给予足以立即升高患者心血管系统内药物水平以防止进一步损害的负荷剂量。然而，反应迟钝的患者不能吞咽常规经口给予的固体制剂如片剂或胶囊。因此，需要药学上可接受的含凝血酶受体拮抗剂的制剂，以提供负荷剂量的凝血酶受体拮抗剂，在该剂型中，凝血酶受体拮抗剂可被快速且方便地给予反应迟钝的患者。该剂型给予时不需要吞咽基本上完整的固体片剂，且不需要用水伴服以协助吞咽该完整剂型。该制剂可用于治疗与ACS相关的直接风险。
设计成在口腔中释放活性成分的速崩剂型是熟知的，并可用于释放宽范围的药物。
已有文献提出，凝血酶受体拮抗剂可能在治疗各种心血管疾病或病症中有用，包括例如血栓形成、血管再狭窄、深静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗塞、心脏病、弥散性血管内凝血综合征、高血压(Suzuki，Shuichi，PCT Int.Appls.WO 0288092、WO 0285850和WO 0285855)、心律不齐、炎症、绞痛、中风、动脉粥样硬化、局部缺血病症(Zhang，Han-cheng，PCT Int.Appl.WO 0100659、WO 0100657和WO 0100656)。
美国专利第6,063,847、6,326,380和6,645,987号以及美国公布第03/0203927、04/0216437A1、04/0152736和03/0216437号公开了凝血酶受体拮抗剂。美国公布第04/0192753号公开了一个小亚类的凝血酶受体拮抗剂治疗各种病症和疾病的用途。美国专利第7,235,561号公开了特定凝血酶受体拮抗剂的硫酸氢盐的晶型。所有提及的这些专利和专利公布均通过引用整体结合到本文中。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及包含有效量的凝血酶受体拮抗剂的冻干速崩固体剂型。在一些实施方案中，凝血酶受体拮抗剂选自：
Figure A20078004329100071
或其药学上可接受的盐或水合物。
在一些实施方案中，固体剂型还包含至少一种聚合物和至少一种骨架形成剂。在一些实施方案中，聚合物选自明胶、藻酸盐和改性淀粉。在一些实施方案中，骨架形成剂选自甘露醇、山梨醇和糊精。在一些实施方案中，聚合物为明胶且骨架形成剂为甘露醇。在一些实施方案中，凝血酶受体拮抗剂与明胶的重量比为约2.2至约2.3，明胶与甘露醇的重量比为约1.0至约1.2。在一些实施方案中，明胶的重量百分比基于湿重计为约3.5。在一些实施方案中，甘露醇的重量百分比基于湿重计为约3。
在一些实施方案中，速崩剂型还包含缓冲系统。在一些实施方案中，缓冲系统选自醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐系统。
在一些实施方案中，给药30分钟内达到至少约80％的平均血小板抑制。
在一些实施方案中，固体剂型包含约20至约120mg的化合物A或其药学上可接受的盐或水合物。
Figure A20078004329100081
在一些实施方案中，快速固体剂型包含约40mg化合物A或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，化合物A为硫酸氢盐的形式。在一些实施方案中，固体剂型还包含聚合物和骨架形成剂。在一些实施方案中，固体剂型还包含缓冲剂系统。
在一些实施方案中，固体剂型还包含明胶和甘露醇。在一些实施方案中，固体剂型包含约17.5mg明胶和约15mg甘露醇，以及缓冲剂系统，该缓冲剂系统能够使加入所述化合物A硫酸氢盐后，在冻干前悬浮液中直接测量的pH达到约3.5至约5.5之间。
在一些实施方案中，本发明涉及包含约40mg化合物A或其药学上可接受的盐或水合物、约18mg明胶、约15mg甘露醇、约19mg柠檬酸钠和约8mg柠檬酸的冻干速崩固体剂型。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者的方法，所述方法包括给予任何上面描述的速崩固体剂型。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者单个的冻干负荷剂量，该负荷剂量包含有效量的凝血酶受体拮抗剂，然后给予包含所述凝血酶受体拮抗剂的一系列维持剂量。在一些实施方案中，凝血酶受体拮抗剂选自：
Figure A20078004329100091
或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，凝血酶受体拮抗剂为
Figure A20078004329100092
或其药学上可接受的盐或水合物。在一些实施方案中，凝血酶受体拮抗剂为硫酸氢盐的形式。在一些实施方案中，负荷剂量包含约20至约120mg所述凝血酶受体拮抗剂。在一些实施方案中，负荷剂量包含约40mg所述凝血酶受体拮抗剂。
发明详述
已证明各种化合物显示出凝血酶受体拮抗剂的活性，许多为喜巴辛(himbacine)类似物。美国公布第04/0152736号公开了以下亚类的特别优选的式I化合物：
Figure A20078004329100101
Figure A20078004329100111
及其药学上可接受的盐。
美国公布第03/0216437号公开了一个亚类的式II凝血酶受体拮抗剂，该类拮抗剂具有特定的活性和选择性。这些化合物为以下化合物：
Figure A20078004329100121
及其药学上可接受的异构体、盐、溶剂化物和多晶型物。
基于它们的药代动力学和药效学性质，下列化合物或其药学上可接受的异构体、盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶型尤其有利：
Figure A20078004329100131
化合物A的硫酸氢盐目前由Schering-Plough Corp.作为凝血酶受体拮抗剂开发。美国公布第03/0216437号中公开了它的合成，该公布也公开了化合物C。美国专利第6,645,987号公开了化合物B。
用于本发明制剂的其它化合物在以下任一专利中公开：美国专利号6,063,847、6,326,380、美国专利公布号U.S.03/0203927、U.S.03/0216437、US 04/0192753和U.S.04/0176418，其中与化合物相关的内容均通过引用整体结合到本文中。包括显示凝血酶受体拮抗剂活性的其它药物的联合药物也在本发明范围内，包括目前由Eisai开发的E5555，其结构如下：
Figure A20078004329100132
在本发明的一个实施方案中，制剂为可不用水吞咽的经口固体剂型，因为它在舌上快速崩解，在一些实施方案中，在小于约60秒内，优选在小于约30秒内，更优选在小于约10秒内，最优选在小于约3秒内崩解。该速崩现象可提供活性成分的溶出度提高，且随之实现该成分的最佳即快速的药代动力学曲线。优选，基本上所有的凝血酶受体拮抗剂在约15分钟内溶解。
活性成分的溶出速率一般在使用药学一览(compendial)装置如USP溶出装置1(篮法)或装置2(桨法)的体外装置中测定。基于实施方案的物理性质，也可使用替代的溶出度测试方法，例如流通溶出池法(flow-through dissolution cells)。
提供速崩固体剂型的最终目的之一是为了在有ACS风险的患者中，提供足以导致血小板抑制迅速发生的凝血酶受体拮抗剂血液浓度曲线。相信本发明的制剂在给药30分钟内，导致至少约80％的平均血小板抑制。美国公布第03/0216437讨论了血小板抑制，其讨论内容结合到本文中。
本发明的固体剂型为冻干(或冷冻-干燥)骨架的形式，其形状为适用于放置在舌上的圆片。该骨架赋予剂型足够的强度，以允许在产品包装、贮存和运输期间的常规处理，并防止从包装取出期间破损。然而，一旦置于口腔内，骨架迅速崩解并可提供活性药物的迅速溶出。WO 00/44351中公开了冻干制剂的各个方面。
骨架由各种设计达到许多目的的材料中的任何一种或多种组成。聚合物可用于形成玻璃状无定形结构，该结构在处理期间赋予强度和弹性。骨架形成剂可用于赋予结晶度和硬度。可在制备过程中使用水，以保证制备在舌上迅速崩解的多孔性单位。可以抑菌浓度使用防腐剂如对苯甲酸，来在制备过程期间防止水溶液的微生物生长。
本文中使用的术语“聚合物”应理解为包括以下物质：明胶；改性淀粉；源自动物或植物蛋白质的材料；糊精和大豆；小麦和车前子蛋白；胶如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多肽/蛋白质或多糖复合物如明胶-阿拉伯胶复合物。
一定范围的改性淀粉可从商业上获得，并可用于本发明，其包括：
预胶化淀粉，通过转鼓式干燥或挤出法制备；
低粘度淀粉，通过糖苷键的控制水解制备；
糊精，通过在小量酸的存在下焙烧干燥淀粉制备；
酸改性淀粉，通过在稀酸中悬浮直至达到所需要粘度制备；
氧化淀粉，其中氧化剂引起羰基或羧基的引入，其中发生解聚作用，导致凝沉和胶凝能力降低；
酶改性淀粉，通过控制酶降解以获得所需物理化学性质制备；
交联淀粉，通过让双或多官能试剂(如磷酰氯、三偏磷酸钠和环氧氯丙烷)与羟基反应以形成交联制备；和
稳定化淀粉，通过以下方法制备：在碱性催化剂的存在下，让淀粉与醚化或酯化试剂反应，得到宽范围的产品。
本文使用的术语“骨架形成剂”应理解为包括糖如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环糖如环糊精；无机盐如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；和具有2-12个碳原子的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
可在固化前，将一种或多种骨架形成剂掺入溶液或悬浮液中。可除表面活性剂外还存在骨架形成剂，或者在排除表面活性剂的情况下存在骨架形成剂。除了形成骨架，骨架形成剂可帮助维持任何活性成分在溶液、悬浮液或混合物中的分散。在不易溶于水中，因而必须悬浮而非溶解的活性药物的情况，这尤其有帮助。
悬浮剂或絮凝剂或者两者，例如各种胶，可用于防止分散的药物颗粒在制备过程中的沉淀。可用调节pH的赋形剂如柠檬酸和氢氧化钠来优化药物的化学稳定性，使水不溶性化合物的溶解度降至最低，或者优化经胃前膜吸收至血流中的药物的离子化程度。渗透促进剂如十二烷基硫酸钠可用于优化经胃前组织吸收的药物的跨粘膜释放。塌陷保护剂如甘氨酸可用于防止单位在冷冻干燥处理期间或长期贮存期间收缩。矫味剂和甜味剂可用于优化味道，微囊化聚合物如各种纤维素可用于掩蔽任何苦味。着色剂可用于赋予产品差异性。
实施例1显示了冻干制剂的实例，该冻干制剂使用氢氧化钠作为调节pH的赋形剂。
实施例1
Figure A20078004329100161
实施例1的原型显示约2秒的崩解时间，且具有可接受的稳定性。当在体外溶出度装置如上述装置中测试时，基本上100％的化合物A硫酸氢盐在15分钟时间范围内溶解。
缓冲系统
首先制备的原型制剂包括作为调节pH的赋形剂的NaOH。NaOH的使用对于悬浮液的初始pH调节是可接受的，然而，然后由于硫酸氢盐解离成游离碱和反荷离子，随后pH可随时间变化。该pH变化可影响最终产品的性能。为了使pH稳定，经确认需要具有适当缓冲能力的缓冲系统。缓冲系统的目的为在制备时间范围内将悬浮液pH维持在合适的值，一般pH在约3.5至约5.5之间。
药学上可接受的缓冲剂系统可与上述调节pH的赋形剂联合使用，或作为上述调节pH的赋形剂的替代。缓冲剂系统的选择基于目标pH范围，其在该情况中在约3.5至约5.5之间，优选在约4至约5之间。这些pH范围需要符合化合物A硫酸氢盐的稳定性要求和速崩固体剂型的性能。尤其是，发现较低pH可对最终产品的溶出速率产生不利影响。能够将pH维持在这些范围的药学上可接受的缓冲剂系统包括醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂系统。这类缓冲剂系统的实例包括醋酸/醋酸钠、磷酸/磷酸钠和柠檬酸/柠檬酸钠系统。在本发明范围内的其它缓冲剂系统包括基于下列水溶性酸及其盐的那些系统：
(+)-L-酒石酸；
D-葡萄糖醛酸；
羟基乙酸；
D-葡庚糖酸；
(-)-L-焦谷氨酸；
DL-扁桃酸；
(-)-L-苹果酸；
甲酸；
D-葡糖酸；
DL-乳酸；
L-抗坏血酸；
琥珀酸；和
戊二酸。
为了确定用于特定冻干前TRA悬浮液的缓冲剂系统组分的浓度，根据下列表1A，为了各种目标pH，制备了一系列用于化合物A硫酸氢盐悬浮液的柠檬酸盐缓冲剂系统：
表1
  缓冲剂编号   pH   浓度(mM)   [柠檬酸](g/L)   [柠檬酸钠](g/L)
  1   3   50   8.98   2.13
  2   3   100   17.96   4.26
  3   3   200   35.93   8.53
  4   4   50   6.56   5.53
  5   4   100   13.12   11.05
  6   4   200   26.23   22.10
  7   5   50   3.85   9.32
  8   5   100   7.69   18.64
  9   5   200   15.38   37.29
柠檬酸的Mt.＝210.0
柠檬酸钠的Mt.＝291.4
向表1的各缓冲剂溶液的20ml等分试样中加入0.7g明胶。将溶液加热至60℃(通过电炉w/搅拌)，保持约30分钟。然后，将溶液冷却至约25℃(通过水浴)，并记录pH。将1.6g化合物A硫酸氢盐(活性药物成分或“API”)加入溶液中，制备8％w/w悬浮液。在样品制备期间，将约1/3的溶液加入，以准备测量。将各供试品均质化，确保均匀。然后在搅拌的同时加入剩余的2/3溶液。将各悬浮液保持48小时，记录pH。pH测定结果显示在表2/3中。
表2
  缓冲剂编号   缓冲剂溶液浓度   目标pH   实际pH   加入明胶后pH   加入API后pH   保持48小时后pH
  1   50mM   3   2.88   3.37   2.88   1.31
  2   100mM   3   2.87   3.12   2.79   1.16
  3   200mM   3   2.84   2.93   2.77   2.32
  4   50mM   4   3.82   4.12   3.62   2.65
  5   100mM   4   3.84   3.97   3.77   2.83
  6   200mM   4   3.80   3.84   3.75   3.53
  7   50mM   5   4.84   5.04   3.97   3.61
  8   100mM   5   4.80   4.90   4.38   3.83
  9   200mM   5   4.72   4.72   4.76   4.28
实验数据显示，对于柠檬酸盐缓冲剂(在该情况中，为柠檬酸/柠檬酸钠缓冲剂系统)，目标pH为4和5、浓度为50、100和200mM的任一浓度(在该情况中，为缓冲剂编号4-9)的系统足以将在API加入后测得的化合物A硫酸氢盐悬浮液pH控制在3.5至5.5之间。在大多数处理方案中这将是足够的，其中冻干在悬浮液制备后直接发生。然而，假如其中悬浮液在冻干前贮存长达48小时，只有目标pH为5、浓度为50、100和200mM(缓冲剂编号7-9)的系统和目标pH为4、浓度为200mM(缓冲剂编号6)的系统足以将悬浮液pH维持在3.5-5.5范围内。
为了维持5的pH，发现0.7-3.4％w/w的柠檬酸浓度和1.7-8.3％w/w的柠檬酸钠浓度有效。为了维持4的pH，发现1.2-5.8％w/w的柠檬酸浓度和1.0-4.9％w/w的柠檬酸钠浓度有效。因此，为了维持约4-约5的pH范围，期望约0.7-约5.8％w/w的柠檬酸浓度范围和约1.0-约8.2％w/w的柠檬酸钠浓度范围将是有效的。相对于冻干前的悬浮液表达柠檬酸和柠檬酸钠的浓度。
基于上述结果，可按实施例2中所示，将化合物A硫酸氢盐的冻干制剂缓冲。
实施例2
Figure A20078004329100201
基于上述，相信有用的化合物A或其药学上可接受的盐和水合物的40mg负荷剂量的冻干制剂，包括包含以下组分的那些制剂：
明胶，用量为约16至约19mg，优选约17.5mg；
甘露醇，用量为约14至约16mg，优选约15mg；
柠檬酸钠，用量为约18至约19mg，优选约18.7mg；和
柠檬酸，用量为约7至约8mg，优选约7.7mg。
其中上面实施例1和2中列举的赋形剂组分用相同功能分类内的其它组分替代的备用实施方案在本发明范围内。因此，其中明胶用另一种聚合物如淀粉替代的实施方案包含在本发明内。类似地，其中甘露醇用另一种骨架形成剂如乳糖替代的实施方案包含在本发明内。矫味剂(如留兰香)和甜味剂(如阿司帕坦)在同类范围内也可替代。上面讨论的缓冲系统可被替代。
此外，实施例1和2中公开的湿基(即冻干前)百分比组成(在标题“％w/w”下)为示例性的，而非限制。例如，聚合物(如明胶)湿基成分的可应用范围为约2至约5％w/w，骨架形成剂的可应用范围为约2至约4％w/w。矫味剂和甜味剂的浓度可按需要变化。如上所讨论，缓冲系统组分的浓度可在一定程度上变化，同时保持期望的pH。
可将较高剂量的化合物A掺入本发明制剂中。最高至150mg的负荷剂量在本发明的范围内。例如，80mg和120mg负荷剂量的化合物A或其药学上可接受的盐或水合物在本发明的范围内。
冻干方法
基本上，冻干(即冷冻干燥)由至少两个步骤组成：第一步，将物质的溶液或悬浮液(几乎始终为含水的)冷冻至冷冻干燥的物质；第二步，将冷冻物质的温度升高，并且同时施加真空，以便使冷冻的溶剂(几乎始终为冰)升华而不熔化。本文使用的术语“冻干”可理解为指制剂，该制剂为至少经这两个处理步骤的产品。美国专利号5,044,091讨论了制剂表面冷冻干燥温度和处理时间的影响，该专利的有关部分结合到本文中。
制备顺序一般从药物水溶液或悬浮液的批量制备开始，然后精确定量加入预成型泡罩内。泡罩实际上形成片剂形状，因而为总产品包装的整体组件。制备的第二阶段一般需要将填充的泡罩通过特别设计的低温冷冻处理，以控制冰晶的最终尺寸。这帮助确保片剂具有多孔性骨架，以有利于速崩功能。然后将这些冷冻单位转移至大型冷冻干燥机进行升华处理，从而将大部分剩余水分从片剂中除去。制备的最终阶段涉及经热封处理将敞开的泡罩密封，以确保稳定性并保护产品免受周围条件改变的影响。在例如美国专利号6,509,040和6,709,669中描述了用于制备本发明该方面制剂的方法，两篇专利通过引用结合到本文中。
已知可应用于该剂型的商业上可获得冻干技术的实例，其商标名为
Figure A20078004329100221
可从新泽西Catalent，formerly Cardinal Health，of Somerset得到。参见H.Sager，″释药产品和Zydis速溶剂型″J.Pharm.Pharmacol.50：375-382(1998)。作为该产品的实例，奥氮平的冻干制剂已由EliLilly以
Figure A20078004329100222
口崩片上市。无活性成分包括明胶、甘露醇、阿斯帕坦、尼泊金甲酯钠和尼泊金丙酯钠。由Schering-Plough Corp.上市的
Figure A20078004329100223
提供基于Zydis的制剂的如下另一个实例：
表3.
  成分  Amt(mg) Wt％＊＊  Amt(mg) Wt％＊＊
  氯雷他定  5 23.2  10 37.6
  明胶NF  8.985 41.7  8.985 33.8
  甘露醇USP  7.188 33.3  7.188 27.1
  矫味剂薄荷51296TP0551  0.150 0.7  0.150 0.6
  无水柠檬酸USP  0.250 1.2  0.250 0.9
  纯化水  (---)＊ (---)＊  (---)＊ (---)＊
  理论干燥片剂  21.573 100％  26.573 100％
*冻干期间升华
**干基
急性冠状动脉综合征
本发明还包括通过给予有效量的前述凝血酶受体拮抗剂的速崩制剂治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者的方法。本文使用的术语“有效量”应理解为描述在急性心脏事件后，凝血酶受体拮抗剂有效防止心血管系统进一步损害的量。
在ACS的治疗中，凝血酶受体拮抗剂给药方案将包含一次给予负荷剂量，然后定时给予维持剂量。负荷剂量的TRA浓度将足以非常迅速地达到高水平的血小板聚集抑制。给予负荷剂量后，目标为在不超过1-2小时范围内达到至少80-90％的血小板聚集抑制水平。负荷剂量制剂中TRA浓度为20-120mg。维持剂量的TRA浓度可足以维持所需要的血小板聚集抑制水平。维持剂量制剂中TRA浓度可为1-10mg。计划在III期临床试验中用于评价的化合物A的硫酸氢盐的给药方案包含40mg负荷剂量，然后为每日2.5mg维持剂量。本发明的速崩固体剂型在这些给药方案中将以负荷剂量给予。该冻干的负荷剂量制剂能够在给药30分钟内达到至少约80％的血小板聚集抑制。它们可允许基本上所有凝血酶受体拮抗剂在约15分钟内溶解。
在治疗急性中风患者和经历经皮冠脉介入治疗(“PCI”)的患者中，本发明的冻干TRA制剂也可发现效用。
虽然，已经结合上面提出的具体实施方案描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员来讲，许多其替代、修改和变化将是显而易见的。所有此类替代、修改和变化将落入本发明的精神和范围内。

Claims (19)

1.一种冻干速崩固体剂型，所述速崩固体剂型包含有效量的凝血酶受体拮抗剂。
2.权利要求1的速崩固体剂型，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自：
Figure A2007800432910002C1
或其药学上可接受的盐或水合物。
3.权利要求2的速崩固体剂型，所述速崩固体剂型还包含至少一种聚合物和至少一种骨架形成剂。
4.权利要求3的速崩固体剂型，其中所述聚合物选自明胶、藻酸盐和改性淀粉。
5.权利要求3的速崩剂型，其中所述骨架形成剂选自甘露醇、山梨醇和糊精。
6.权利要求1的速崩剂型，所述剂型还包含缓冲系统。
7.权利要求6的速崩剂型，其中所述缓冲系统选自醋酸盐、磷酸盐和柠檬酸盐缓冲剂系统。
8.权利要求1的速崩固体剂型，其中在给药30分钟内达到至少约80％的平均血小板抑制。
9.一种冻干速崩固体剂型，所述速崩固体剂型包含约20至约120mg化合物A
Figure A2007800432910003C1
或其药学上可接受的盐或水合物。
10.权利要求9的速崩固体剂型，所述速崩固体剂型包含约40mg化合物A或其药学上可接受的盐或水合物。
11.权利要求9的速崩固体剂型，其中化合物A为硫酸氢盐的形式。
12.一种冻干速崩固体剂型，所述速崩固体剂型包含约40mg化合物A或其药学上可接受的盐或水合物、聚合物和骨架形成剂。
13.权利要求12的速崩固体剂型，所述速崩固体剂型还包含缓冲剂系统。
14.一种治疗有急性冠状动脉综合征风险的患者的方法，所述方法包括给予所述患者单个含有效量凝血酶受体拮抗剂的冻干负荷剂量，然后给予一系列含所述凝血酶受体拮抗剂的维持剂量。
15.权利要求14的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂选自：
Figure A2007800432910004C1
或其药学上可接受的盐或水合物。
16.权利要求14的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为：
Figure A2007800432910004C2
或其药学上可接受的盐或水合物。
17.权利要求16的方法，其中所述冻干负荷剂量包含约20至约120mg的所述凝血酶受体拮抗剂。
18.权利要求16的方法，其中所述冻干负荷剂量包含约40mg所述凝血酶受体拮抗剂。
19.权利要求16的方法，其中所述凝血酶受体拮抗剂为硫酸氢盐的形式。
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