TW202315862A - 布瓦西坦藥物組合物、其製備方法及應用 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種布瓦西坦藥物組合物、其製備方法及應用。該藥物組合物包括藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑。本發明的布瓦西坦藥物組合物具有緩釋作用，與普通凝膠骨架緩釋製劑相比釋放曲線更平緩，達到了降低藥物釋放速率、控制藥物在體內的有效劑量、血藥濃度更加平穩、降低毒副作用、降低每日給藥次數的目的。
Description
本發明屬於藥物組合物領域，涉及一種布瓦西坦藥物組合物、其製備方法及應用。
布瓦西坦為一種抗癲癇藥物，臨床上作為4歲及以上部分發作型的癲癇患者的單藥治療。
布瓦西坦（brivaracetam，也稱布立西坦）的化學名稱為(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基四氫-1H-吡咯-1-基]丁醯胺（(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide），分子式為C
11H
20N
2O
2，其結構式為：
。
布瓦西坦為白色或類白色結晶粉末，為BCS I類藥物，易溶於水（0.7g/mL）、pH 1.2鹽酸溶液（0.85g/mL）、pH 4.5緩衝液（0.85g/mL）和pH 7.4緩衝液（0.84g/mL），終末半衰期較短（9 h），因此，該藥物在體內有效血藥濃度維持時間較短。現有市售製劑為布瓦西坦片、布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液，布瓦西坦片規格較多，分為10mg、25mg、50mg、75mg和100mg，布瓦西坦口服液和布瓦西坦注射液規格均為10mg/mL。
市售布瓦西坦片的給藥方法為：推薦起始劑量50mg，每天2次，根據個體患者耐受性和治療反應，劑量可能調整為25mg每天2次或者100mg每天2次。即該市售片由於釋放較快，在臨床使用中無法有效控制體內劑量。此外，該給藥方法需根據服藥後患者的病情進展調整劑量，不利於患者自行服藥。
現有技術製備的布瓦西坦片大多數為速釋片，UCB公司的專利（授權公告號：CN102046153B）公開了一種包含布立西坦（Brivaracetam）的新的藥物組合物，能夠控制藥物的釋放速率，給藥時提供至少16h的治療效果。但該方法製備的藥物組合物釋放速率偏快，且未見該工藝的產品上市。
因此，極需開發一種緩釋片，以達到降低藥物釋放速率、控制藥物在體內的有效劑量、降低每日給藥次數的目的。每日給藥一次可提高患者順從性，且可通過減少藥物在血液中的最高含量，延長藥物在體內的時間，控制藥物在體內的有效劑量，降低藥物毒副作用，達到有效的治療效果。
為改善上述技術問題，本發明提供了一種布瓦西坦藥物組合物，其為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過40%的藥物活性成分；
B）在6小時內溶出20%～70%的藥物活性成分；
C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分；
該藥物活性成分可以選自布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受的鹽、布瓦西坦的藥學上可接受的溶劑化物和布瓦西坦的藥學上可接受的水合物中的一種、兩種或更多種。
優選地，該布瓦西坦藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過40%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
B）在6小時內溶出20%～70%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
C）在24小時內溶出不低於65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
優選地，該布瓦西坦藥物組合物，其為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過35%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過35%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
B）在6小時內溶出30%～70%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～70%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
C）在24小時內溶出不低於75%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於75%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
還優選地，該布瓦西坦藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過30%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過30%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
B）在6小時內溶出30%～65%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
C）在24小時內溶出不低於75%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於75%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
更優選地，該布瓦西坦藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過30%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過30%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
B）在6小時內溶出30%～65%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；
C）在24小時內溶出不低於80%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於80%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
其中，所述“溶出”指藥物活性成分（如布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽）的累積溶出度；進一步地，該累積溶出度在pH 4.5醋酸緩衝液中測得。本領域技術人員能夠理解，隨著時間增加，該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽的溶出度逐漸增加。
本發明提供了一種布瓦西坦藥物組合物，其包括藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑；
該藥物活性成分選自下述物質中的一種、兩種或更多種：布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受的鹽、布瓦西坦的藥學上可接受的溶劑化物和布瓦西坦的藥學上可接受的水合物；
該基質形成劑是指可提供結構完整性並有助於控制或延長藥物釋放速率的物質；例如，選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：聚醋酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、卡波姆、多糖、聚丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物（Kollidon®SR，以下簡稱KSR）和聚乙烯醇；
該溶脹劑是指可從胃液吸水導致固體製劑的尺寸膨脹，而且可以通過產生通道或通過形成親水膠體而影響藥物釋放速率的物質；例如選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲纖維素、海藻酸鹽、鈣鹽和波拉克林鉀。
進一步地，該海藻酸鹽可以為海藻酸與金屬離子（例如鈉離子、鉀離子）形成的鹽，例如海藻酸鈉和/或海藻酸鉀；
進一步地，該鈣鹽可以為無機酸與鈣離子形成的鹽，或有機酸與鈣離子形成的鹽；例如選自氯化鈣、磷酸氫鈣和二水磷酸氫鈣中的一種、兩種或三種。
根據本發明的實施方案，該藥物活性成分優選為布瓦西坦。例如，該藥物活性成分的重量百分比為2.00%～50.00%，進一步優選為3.00%～20.00%，例如為9.10%、11.10%、9.09%、4.55%或18.18%；所述的重量百分比是指藥物活性成分的重量占布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，該基質形成劑的重量百分比為5.00%～60.00%，進一步優選為30.00%～50.00%，例如為49.10%、50.00%、38.00%、36.09%、36.36%、38.91%或36.54%；所述的重量百分比是指基質形成劑的重量占布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。其中，該KSR可以為BASF產，商品名為KOLLIDON@SR，含有PVAc和PVP的80/19（w/w）混合物。
例如，該多醣選自包括下述多糖中的一種、兩種或更多種：黃原膠、菊粉、瓜耳樹膠、殼聚糖、角豆膠、角叉菜膠和纖維素衍生物。
例如，該纖維素衍生物選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：離子性纖維素聚合物和非離子性纖維素聚合物。
優選地，該離子性纖維素聚合物選自包括羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素鈣鹽、羧乙基纖維素（CEC）、羧甲基乙基纖維素（CMEC）、醋酸羥乙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯（HPCAP）、乙酸羥丙基纖維素琥珀酸酯（HPCAS）和乙酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCAP）中的一種、兩種或更多種。
優選地，該非離子性纖維素聚合物選自包括甲基纖維素（MC）、乙基纖維素（EC）、羥乙基纖維素（HEC）、羥丙基纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素醋酸酯和羥乙基乙基纖維素中的一種、兩種或更多種。
根據本發明的實施方案，該溶脹劑可溶於水或不溶於水。優選地，該溶脹劑可以選自交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲纖維素和波拉克林鉀中的一種、兩種或更多種。
進一步地，該溶脹劑的重量百分比為5.00%～60.00%，進一步優選為20.00%～50.00%，例如為40.80%、37.90%、31.00%、35.46%、36.36%、38.17%或34.55%；所述的重量百分比是指溶脹劑的重量占布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物還可以包括潤滑劑和/或稀釋劑。
根據本發明的實施方案，該潤滑劑是指有助於組分混合和壓片等加工步驟的物質，可以選自滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、礦物油、泊洛沙姆(poloxamer)(環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物)、聚乙二醇和氯化鈉中的一種、兩種或更多種。進一步地，該硬脂酸金屬鹽選自包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅中的一種、兩種或三種，優選硬脂酸鎂。進一步地，該硬脂酸酯選自包括聚氧乙烯硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯和棕櫚硬脂酸甘油酯等的一種、兩種或更多種。
根據本發明的實施方案，該稀釋劑是指在組分混合和壓片期間，可改善藥物組合物的流動性、增強壓縮強度或硬度、減弱易碎性等的物質。例如，該稀釋劑選自包括右旋糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、環糊精及環糊精衍生物中的一種、兩種或更多種。進一步地，該環糊精選自包括α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精中的一種、兩種或更多種；該環糊精衍生物選自包括環糊精葡萄糖衍生物、環糊精羥丙基衍生物、環糊精甲基衍生物、環糊精乙基衍生物、環糊精乙醯基衍生物、環糊精磺丁基衍生物和離子性環糊精衍生物等中的一種、兩種或更多種。
根據本發明的實施方案，該潤滑劑的重量百分比可以為0～3.00%，進一步優選為0.50%～2.00%，例如為1.00%，所述的重量百分比是指潤滑劑的重量占布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，該稀釋劑的重量百分比可以為0～30.00%，進一步優選為0～20.00%，例如18.90%、18.36%、17.18%、17.36%或9.73%，所述的重量百分比是指稀釋劑的重量占布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
優選地，該布瓦西坦藥物組合物具有如前文所示的溶出特徵。
本發明提供的布瓦西坦藥物組合物，性質穩定，適用於每日口服一次。當以固體劑型施予時，該藥物組合物在胃內滯留時間長於速釋製劑。該藥物組合物滯留在胃內時，可持續釋放布瓦西坦。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物由藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑組成；
該藥物活性成分選自布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受的鹽、布瓦西坦的藥學上可接受的溶劑化物和布瓦西坦藥的藥學上可接受的水合物中的一種、兩種或更多種；
該基質形成劑選自聚醋酸乙烯酯（PVAc）、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、KSR、卡波姆和多糖中的一種、兩種或更多種；
該溶脹劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、海藻酸鹽和鈣鹽中的一種、兩種或更多種。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物可以由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、卡波姆和硬脂酸鎂。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物可以由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、卡波姆、乳糖和硬脂酸鎂。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物可以由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、卡波姆、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物可以由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、海藻酸鈉、氯化鈣、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲基纖維素、預膠化澱粉、卡波姆、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
根據本發明優選的實施方案，該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、聚氧化乙烯（PEO）、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、卡波姆和硬脂酸鎂。
根據本發明示例性的實施方案，以百分比計，該布瓦西坦藥物組合物選自以下任一配方：
配方一：9.1%布瓦西坦、40.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、20.8%聚氧化乙烯（PEO）、9.1%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方二：11.1%布瓦西坦、40.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、17.9%聚氧化乙烯（PEO）、10.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方三：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、16.0%聚氧化乙烯（PEO）、8.0%卡波姆、18.9%乳糖和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方四：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、16.0%聚氧化乙烯（PEO）、8.0%卡波姆、8.9%乳糖、10.0%羥丙基-β-環糊精和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方五：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、14.55%聚氧化乙烯（PEO）、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.00%羥丙甲纖維素、10.00%預膠化澱粉、2.0%卡波姆、8.36%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方六：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、10.00%海藻酸鈉、4.55%氯化鈣、6.36%羧甲基澱粉鈉、7.27%羥丙甲纖維素、7.27%預膠化澱粉、9.91%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方七：4.55%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、16.36%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、15.46%聚氧化乙烯（PEO）、6.36%羧甲基澱粉鈉、5.91%羥丙甲纖維素、11.09%預膠化澱粉、3.0%卡波姆、6.27%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；
配方八：18.18%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、14.55%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、14.55%聚氧化乙烯（PEO）、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.45%羥丙甲纖維素、9.73%預膠化澱粉、2.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
本發明還提供了一種布瓦西坦緩釋片，包含上述藥物組合物。
優選地，該布瓦西坦緩釋片由片芯和包衣組成，該片芯包含上述藥物組合物。
優選地，該片芯由以下重量百分含量的組分組成：2.00%～50.00%布瓦西坦、5.00%～60.00%基質形成劑、5.00%～60.00%溶脹劑、0～3.00%潤滑劑和0%～30.00%稀釋劑，所述的百分比是指單個組分的重量占布瓦西坦緩釋片總重量的百分比。
優選地，該片芯由以下重量百分含量的組分組成：5.00%～50.00%布瓦西坦、5.00%～60.00%基質形成劑、5.00%～60.00%溶脹劑、0～3.00%潤滑劑和0%～30.00%稀釋劑，所述的重量百分含量是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片總重量的百分比。
優選地，該片芯由以下重量百分含量的組分組成：3.00%～20.00%布瓦西坦、30.00%～50.00%基質形成劑、20.00%～50.00%溶脹劑、0.50～2.00%潤滑劑和0%～20.00%稀釋劑，所述的百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片總重量的百分比。
優選地，該布瓦西坦緩釋片的片芯由以下重量百分含量的組分組成：6.00%～15.00%布瓦西坦、30.00%～50.00%基質形成劑、30.00%～50.00%溶脹劑、0.50～2.00%潤滑劑和0～20.00%稀釋劑，所述的重量百分含量是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片總重量的百分比。
根據本發明示例性的實施方案，以百分比計，該布瓦西坦緩釋片的片芯可以選自任一處方：
處方一：9.1%布瓦西坦、40.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、20.8%聚氧化乙烯（PEO）、9.1%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方二：11.1%布瓦西坦、40.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、17.9%聚氧化乙烯（PEO）、10.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方三：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、16.0%聚氧化乙烯（PEO）、8.0%卡波姆、18.9%乳糖和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方四：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、16.0%聚氧化乙烯（PEO）、8.0%卡波姆、8.9%乳糖、10.0%羥丙基-β-環糊精和1.0%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方五：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、14.55%聚氧化乙烯（PEO）、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.00%羥丙甲纖維素、10.00%預膠化澱粉、2.00%卡波姆、8.36%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方六：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、10.00%海藻酸鈉、4.55%氯化鈣、6.36%羧甲基澱粉鈉、7.27%羥丙甲纖維素、7.27%預膠化澱粉、9.91%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方七：4.55%布瓦西坦、30.0% KSR（即KOLLIDON@SR）、16.36%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、15.46%聚氧化乙烯（PEO）、6.36%羧甲基澱粉鈉、5.91%羥丙甲纖維素、11.09%預膠化澱粉、3.00%卡波姆、6.27%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；
處方八：18.18%布瓦西坦、29.09% KSR（即KOLLIDON@SR）、14.55%交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、14.55%聚氧化乙烯（PEO）、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.45%羥丙甲纖維素、9.73%預膠化澱粉、2.00%卡波姆和1.00%硬脂酸鎂；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比。
本發明也提供了該布瓦西坦藥物組合物或布瓦西坦緩釋片的製備方法，該製備方法可以為直接壓片法、乾法製粒、濕法製粒或者熔融製粒法。
例如，該布瓦西坦藥物組合物或布瓦西坦緩釋片的製備方法選自以下任意一種方法：
方法一：將該藥物組合物的各組分（例如藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑）直接混合、壓片，得到片劑，即該布瓦西坦緩釋片；
方法二：將部分各組分（包括藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑、稀釋劑、潤滑劑）通過流化床或者乾法造粒，使原料藥（API）與各組分成粒，然後與剩餘組分（包括基質形成劑、溶脹劑、稀釋劑和潤滑劑等）混合，壓片，得到片劑，即該布瓦西坦緩釋片。
根據本發明的實施方案，該片劑可以進一步進行包衣處理，得到包衣片劑，即該布瓦西坦緩釋片。
本發明還提供了該布瓦西坦藥物組合物或者布瓦西坦緩釋片在製備藥物中的應用。進一步地，該藥物用於治療和/或預防下述疾病：癲癇症、帕金森、運動障礙、偏頭痛、顫動、特發性震顫、雙向情感障礙、慢性病、神經性疼痛或支氣管、哮喘或過敏性等疾病。
本發明還提供一種治療對布瓦西坦具有反應性的患者的病症的方法，該方法包括，使患者每日口服一次上述布瓦西坦藥物組合物或者布瓦西坦緩釋片。
當該布瓦西坦藥物組合物或者布瓦西坦緩釋片被整體攝取，進入患者胃內時，可在胃液中迅速漂浮並慢慢膨脹或溶脹。製劑膨脹至一定尺寸，可防止其經由幽門離開胃。成人的幽門直徑為約12mm，故膨脹後的製劑尺寸高於13mm，例如為13mm～20mm。該布瓦西坦緩釋片可具有任何形狀，例如圓形、橢圓形、不規則形狀、多邊形等。
本發明中，所述的“藥學上可接受的”是指藥物（例如布瓦西坦）的鹽、配合物、溶劑化物、水合物，在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。
所述的“溶劑化物”是指含藥物（例如布瓦西坦）和化學計量或非化學計量的一種或多種藥學上可接受溶劑分子（例如乙醇）的分子絡合物。當溶劑與藥物緊密結合時，所形成絡合物具有明確的化學計量，而不依賴於濕度。然而，當該溶劑具弱結合性（如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中）時，溶劑含量依賴於濕度和乾燥條件；在該情況下，絡合物通常具非化學計量性。
所述的“水合物”表示含藥物（例如布瓦西坦）和化學計量或非化學計量的水的溶劑化物。
本發明中，所述的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）也被稱為povidone或povidonum，其為1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量M
w通常為約1×10
3至約1×10
7、約2.5×10
3至約3×10
6或約1×10
4至約1×10
5。聚乙烯基吡咯烷酮可以為BASF產的，其商品名為KOLLIDON，也可以為ISP產的，其商品名為PLASDONE®。
本發明中，所述的聚醋酸乙烯酯（PVAc）為乙酸乙烯酯的均聚物，分子量M
w通常為約1×10
5至約1×10
6。
KSR可以為BSAF產，其商品名為KOLLIDON®SR，標稱為PVAc和PVP的80/19 (w/w)混合物。
本發明中，所述的聚氧化乙烯（(PEO），也被稱為聚環氧乙烷(polyoxirane)和聚氧乙烯(polyoxyethylene)。聚氧化乙烯為環氧乙烷的均聚物，其分子量M
w通常為約1×10
5至約1×10
7或約1×10
6至約1×10
7。聚氧化乙烯根據分子量具有各種等級，可以為UnionCarbide產，其商品名為POLYOX®。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明的有益效果
本發明顯著改善了現有技術中布瓦西坦製劑釋放速率過快、給藥次數多、藥物劑量不容易控制、毒副作用大、治療效果有限等缺陷。本發明提供的布瓦西坦藥物組合物或者布瓦西坦緩釋片，具有緩釋作用，與現有的凝膠骨架緩釋製劑相比釋放曲線更平緩，有效降低了藥物釋放速率，控制藥物在體內的有效劑量，從而實現了血藥濃度更加平穩、毒副作用降低、每日給藥次數降低，以及改善用藥依從性的效果。並且，本發明提供的布瓦西坦藥物組合物或者布瓦西坦緩釋片還具有優異的穩定性。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
實施例1中原輔料的來源：
布瓦西坦：採購於乳源東陽光藥業有限公司，純度：98%~102%。
交聯聚乙烯吡咯烷酮：重慶斯泰克瑞登梅爾材料技術有限公司，其商品名為Oridon®XL。
聚氧化乙烯：DUPONT產，其商品名為POLYOX
TM。
KSR：BSAF產，其商品名為KOLLIDON®SR，標稱為PVAc和PVP的80/19 (w/w)混合物。
實施例1
採用直接壓片法製備具有如下片芯組成（表1-1和表1-2）的橢圓形片劑A、B、C、D、E、F、G和H。
表1-1 片劑的片芯組成
| 原輔料 | 片劑 A | 片劑 B | 片劑 C | 片劑 D | ||||
| 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | |
| 布瓦西坦 | 100 | 9.1 | 100 | 11.1 | 100 | 11.1 | 100 | 11.1 |
| KSR | 440 | 40.0 | 360 | 40 | 270 | 30.0 | 270 | 30.0 |
| 交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP） | 220 | 20.0 | 180 | 20 | 135 | 15.0 | 135 | 15.0 |
| 聚氧化乙烯（PEO） | 229 | 20.8 | 161 | 17.9 | 144 | 16.0 | 144 | 16.0 |
| 卡波姆 | 100 | 9.1 | 90 | 10 | 72 | 8.0 | 72 | 8.0 |
| 乳糖 | N/A | N/A | N/A | N/A | 170 | 18.9 | 80 | 8.9 |
| 羥丙基-β-環糊精 | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | N/A | 90 | 10.0 |
| 硬脂酸鎂 | 11 | 1.0 | 9.0 | 1.0 | 9.0 | 1.0 | 9.0 | 1.0 |
| 片重 | 1100 | N/A | 900 | N/A | 900 | N/A | 900 | N/A |
表1-2 片劑的片芯組成
| 原輔料 | 片劑 E | 片劑 F | 片劑 G | 片劑 H | ||||
| 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | 用量 （mg/片） | 百分含量（%） | |
| 布瓦西坦 | 100 | 9.09 | 100 | 9.09 | 50 | 4.55 | 200 | 18.18 |
| KSR | 320 | 29.09 | 320 | 29.09 | 330 | 30.00 | 320 | 29.09 |
| 交聯聚乙烯吡咯烷酮（PVPP） | 170 | 15.46 | 170 | 15.46 | 180 | 16.36 | 160 | 14.55 |
| 海藻酸鈉 | 0 | 0 | 110 | 10.00 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 氯化鈣 | 0 | 0 | 50 | 4.55 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 聚氧化乙烯 | 160 | 14.55 | 0 | 0 | 170 | 15.46 | 160 | 14.55 |
| 羧甲基澱粉鈉 | 60 | 5.45 | 70 | 6.36 | 70 | 6.36 | 60 | 5.45 |
| 羥丙甲纖維素 | 55 | 5.00 | 80 | 7.27 | 65 | 5.91 | 60 | 5.45 |
| 預膠化澱粉 | 110 | 10.00 | 80 | 7.27 | 122 | 11.09 | 107 | 9.73 |
| 卡波姆 | 22 | 2.00 | 0 | 0 | 33 | 3.00 | 22 | 2.00 |
| 微晶纖維素 | 92 | 8.36 | 109 | 9.91 | 69 | 6.27 | 0 | 0 |
| 硬脂酸鎂 | 11 | 1.00 | 11 | 1.00 | 11 | 1.00 | 11 | 1.00 |
| 片重 | 1100 | N/A | 1100 | N/A | 1100 | N/A | 1100 | N/A |
（一）溶出度測試
溶出結果（表2）表明，片劑A-H的體外溶出（pH 4.5醋酸緩衝液，根據中國藥典（2020版）0931第二法，50rpm，37±0.5℃，900mL）符合要求。與專利CN102046153B中釋放最緩慢的實施例（表2）對比，本發明實施例1製備的片劑樣品溶出較慢（溶出曲線圖見圖1）。與普通片劑（普通片劑為市售的布瓦西坦片，商品名BRIVIACT，廠家為UCB, Inc.，處方如表A所示）的溶出結果（表3）對比，實施例1製備的片劑樣品具有顯著的緩釋效果。
表A 普通片劑的處方
| 物料 | 普通片劑的處方（規格： 50mg ） | |
| mg/ 片 | 重量占比（ % ） | |
| 布瓦西坦 | 50 | 18.52 |
| 一水乳糖 | 97 | 35.93 |
| 無水乳糖 | 96.5 | 35.74 |
| β-環糊精 | 13.5 | 5.00 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 10 | 3.70 |
| 硬脂酸鎂 | 3 | 1.11 |
| 片芯 | 270 | 100.0 |
| 包衣粉 | 10.8 | 4.00 |
表2 不同片劑的溶出結果
備註：*為CN102046153B中公開的實施例中布瓦西坦緩釋片溶出最慢的結果。
| 片劑 | 時間（ min ） | 30 | 60 | 120 | 240 | 360 | 540 | 720 | 960 | 1200 | 1440 |
| 片劑A | 累積溶出度（%） | 7.5 | 11.9 | 18.4 | 28.0 | 35.9 | 48.1 | 58.1 | 68.3 | 76.4 | 83.0 |
| 片劑B | 累積溶出度（%） | 9.6 | 14.8 | 23.1 | 36 | 45.1 | 55.9 | 64.3 | 73.2 | 80.3 | 86.2 |
| 片劑C | 累積溶出度（%） | 12.1 | 18.4 | 27.1 | 40.2 | 51.5 | 64.7 | 73.9 | 82.8 | 89.2 | 93.7 |
| 片劑D | 累積溶出度（%） | 11.6 | 17.6 | 25.5 | 36.4 | 44.5 | 56.6 | 67.9 | 78.3 | 85.9 | 90.9 |
| 片劑E | 累積溶出度（%） | 8.3 | 15.6 | 25.4 | 37.9 | 47.0 | 55.9 | 63.1 | 70.4 | 77.1 | 85.2 |
| 片劑F | 累積溶出度（%） | 15.3 | 24.0 | 36.8 | 54.3 | 66.1 | 77.4 | 84.6 | 91.0 | 94.9 | 96.8 |
| 片劑G | 累積溶出度（%） | 13.1 | 23.6 | 39.1 | 54.9 | 65.2 | 75.8 | 81.7 | 86.3 | 88.4 | 89.3 |
| 片劑H | 累積溶出度（%） | 15.1 | 23.7 | 36.5 | 53.5 | 64.9 | 75.7 | 82.4 | 87.1 | 88.5 | 88.5 |
| 專利CN102046153B實施例1製備的布瓦西坦緩釋片劑C* | 累積溶出度（%） | N/A | 14 | 40 | N/A | N/A | N/A | N/A | 86 | N/A | N/A |
表3 普通片劑溶出結果（pH 4.5醋酸緩衝液）
備註：累積溶出度數值超過100%為檢測誤差所致。
| 片劑 | 時間（ min ） | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 |
| 普通片劑 | 累積溶出度（%） | 74.8 | 100.3 | 101.8 | 101.9 | 101.9 |
由上述溶出度數據可以看出，本發明的布瓦西坦藥物組合物/片劑在24小時左右達到溶出83%以上，緩釋效果明顯優於普通片劑和專利CN102046153B中公開的布瓦西坦緩釋片劑。
（二）Beagle犬體內的PK研究
本試驗選用Beagle犬3隻，雄性2隻，雌性1隻。供試品組（實施例1中的片劑E）及原研對照組（即普通片劑）的給藥劑量（以活性成分計）均為100 mg/隻/天，供試品組單次給藥，原研對照組每8 h給藥1片，共給藥2次。3隻Beagle犬先口服供試品，為供試品組，供試品組於藥前（給藥前一天），給藥結束後0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h、16 h、24 h、30 h、36 h、48 h的時間點採集血樣；7天後（供試品已完全洗脫）該3隻Beagle犬口服原研對照，為原研對照組，原研對照組於藥前（給藥前一天），第一次給藥結束後0.25 h、0.5 h、0.75 h、1 h、1.25 h、1.5 h、2 h、3 h、5 h、8 h（採集後第二次給藥）、8.25 h、8.5 h、8.75 h、9 h、9.25 h、9.5 h、10 h、11 h、13 h、16 h、24 h的時間點採集血樣。
結果如表4所示。
表4
| 組別 | 參數 | t 1/2 | T max | C max | AUC 0-24h | AUC inf | MRT last |
| h | h | ng/mL | h·ng/mL | h·ng/mL | h | ||
| 原研對照組 | Mean | 1.33 | 0.83 | 6313.36 | 35925.93 | 36312.55 | 6.00 |
| SD | 0.19 | 0.63 | 968.06 | 1189.23 | 1127.73 | 0.40 | |
| 供試品組 | Mean | 2.43 | 3.00 | 4552.41 | 37163.80 | 37507.03 | 6.19 |
| SD | 1.95 | 1.00 | 413.58 | 8641.66 | 8584.45 | 1.45 |
結果表明，供試品組半衰期延長，達峰時間延長，最大血藥濃度低於原研對照組（即市售品），AUC值與原研對照組接近（藥-時曲線見圖2）。
（三）穩定性測試
將樣品置於高溫高濕條件（60℃/飽和硝酸鉀溶液，濕度75%RH）下放置30天，於第10、30天取樣，檢測有關物質和溶出曲線，考察穩定性，結果如下：
表5
| 樣品/放置時間 | 雜質 B | 雜質 M | 總雜（除雜質 M 外） | |
| 片劑A | 0天 | 0.04% | 未檢出 | 0.08% |
| 10天 | 0.04% | 未檢出 | 0.08% | |
| 30天 | 0.04% | 0.06% | 0.09% | |
| 片劑E | 0天 | 0.04% | 未檢出 | 0.07% |
| 10天 | 0.04% | 未檢出 | 0.08% | |
| 30天 | 0.04% | 0.02% | 0.10% | |
| 可接受標準 | ≤0.20% | ≤2.50% | ≤0.70% |
表6
| 片劑 | 放置時間 | 時間（ min ） | 30 | 60 | 120 | 240 | 360 | 540 | 720 | 960 | 1200 | 1440 |
| 片劑A | 0天 | 累積溶出度（%） | 7.5 | 11.9 | 18.4 | 28.0 | 35.9 | 48.1 | 58.1 | 68.3 | 76.4 | 83.0 |
| 10天 | 累積溶出度（%） | 9.2 | 13.8 | 20.5 | 30.1 | 37.6 | 47.7 | 56.3 | 65.2 | 75.1 | 81.5 | |
| 30天 | 累積溶出度（%） | 11.7 | 18.2 | 27.6 | 39.4 | 46.7 | 56.2 | 62.3 | 74.9 | 80.2 | 87.3 | |
| 片劑E | 0天 | 累積溶出度（%） | 8.3 | 15.6 | 25.4 | 37.9 | 47.0 | 55.9 | 63.1 | 70.4 | 77.1 | 85.2 |
| 10天 | 累積溶出度（%） | 11.3 | 18.9 | 29.5 | 41.6 | 49.4 | 57.7 | 64.3 | 71.0 | 76.3 | 84.6 | |
| 30天 | 累積溶出度（%） | 10.6 | 17.0 | 26.1 | 37.8 | 45.7 | 54.5 | 61.4 | 69.0 | 74.5 | 83.0 |
結果表明，本發明製得的布瓦西坦緩釋片穩定性良好。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
[圖1] 為本發明製得的片劑A、B、C、D、E、F、G、H與專利CN102046153B製備的緩釋片的溶出曲線圖。
[圖2] 為Beagle犬體內的PK研究時供試品和原研對照品組的藥時曲線圖。
Claims (10)
- 一種布瓦西坦藥物組合物，該布瓦西坦藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過40%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出20%～70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分； 該藥物活性成分選自布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受的鹽、布瓦西坦的藥學上可接受的溶劑化物和布瓦西坦的藥學上可接受的水合物中的一種、兩種或更多種；以及 優選地，該布瓦西坦藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過40%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽； B）在6小時內溶出20%～70%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項1所述的布瓦西坦藥物組合物，該布瓦西坦藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過35%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過35%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽； B）在6小時內溶出30%～70%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～70%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於75%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽； 優選地，該布瓦西坦藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過30%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過30%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽； B）在6小時內溶出30%～65%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於75%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；以及 還優選地，該布瓦西坦藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物，其溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過30%的該藥物活性成分；優選地，在1小時內溶出不超過30%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽； B）在6小時內溶出30%～65%的該藥物活性成分；優選地，在6小時內溶出30%～65%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的該藥物活性成分；優選地，在24小時內溶出不低於80%的該布瓦西坦或其藥學上可接受的鹽。
- 一種布瓦西坦藥物組合物，該藥物組合物包括：藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑； 該藥物活性成分選自下述物質中的一種、兩種或更多種：布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受鹽、布瓦西坦的藥學上可接受溶劑化物和布瓦西坦的藥學上可接受水合物； 該基質形成劑選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆、多糖、聚丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物和聚乙烯醇中的一種或多種； 該溶脹劑選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲纖維素、海藻酸鹽、鈣鹽和波拉克林鉀中的一種或多種； 優選地，該藥物活性成分為布瓦西坦； 和/或， 該基質形成劑為聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆和多醣中的一種、兩種或更多種； 和/或， 該溶脹劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯和羧甲基澱粉鈉中的一種、兩種或更多種； 還優選地，該藥物活性成分的重量百分比為2.00%～50.00%；該重量百分比是指藥物活性成分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該基質形成劑的重量百分比為5.00%～60.00%，該重量百分比是指基質形成劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該溶脹劑的重量百分比為5.00%～60.00%，該重量百分比是指溶脹劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；以及 優選地，該藥物活性成分的重量百分比為3.00%～20.00%，該重量百分比是指藥物活性成分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該基質形成劑的重量百分比為30.00%～50.00%，該重量百分比是指基質形成劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該溶脹劑的重量百分比為20.00%～50.00%，該重量百分比是指溶脹劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
- 如請求項3所述的布瓦西坦藥物組合物，其中，該多醣選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：黃原膠、菊粉、瓜耳樹膠、殼聚糖、角豆膠、角叉菜膠和纖維素衍生物； 優選地，該纖維素衍生物選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：離子性纖維素聚合物和非離子性纖維素聚合物；以及 優選地，該離子性纖維素聚合物選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、羧甲基纖維素鈣鹽、羧乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、醋酸羥乙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、乙酸羥丙基纖維素琥珀酸酯和乙酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯； 和/或， 該非離子性纖維素聚合物選自包括下述物質中的一種、兩種或更多種：甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸酯、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素醋酸酯和羥乙基乙基纖維素。
- 如請求項3或4所述的布瓦西坦藥物組合物，其中，該布瓦西坦藥物組合物進一步包括潤滑劑和/或稀釋劑； 優選地，該潤滑劑選自滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇和氯化鈉中的一種、兩種或更多種； 和/或， 該稀釋劑選自右旋糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、環糊精和環糊精衍生物中的一種、兩種或更多種； 優選地，該硬脂酸金屬鹽選自包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅中的一種、兩種或更多種； 和/或， 該硬脂酸酯選自包括聚氧乙烯硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯和棕櫚硬脂酸甘油酯中的一種、兩種或更多種； 和/或， 該環糊精選自包括α-環糊精、β-環糊精和γ-環糊精中的一種、兩種或更多種； 和/或， 該環糊精衍生物選自包括環糊精葡萄糖衍生物、環糊精羥丙基衍生物、環糊精甲基衍生物、環糊精乙基衍生物、環糊精乙醯基衍生物、環糊精磺丁基衍生物和離子性環糊精衍生物中的一種、兩種或更多種； 優選地，該潤滑劑的重量百分比為0～3.00%，該重量百分比是指潤滑劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該稀釋劑的重量百分比為0～30.00%，該重量百分比是指稀釋劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；以及 優選地，該潤滑劑的重量百分比為0.50%～2.00%，該重量百分比是指潤滑劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 和/或， 該稀釋劑的重量百分比為0～20.00%，該重量百分比是指稀釋劑的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比。
- 如請求項3至5任一項所述的布瓦西坦藥物組合物，其中，該布瓦西坦藥物組合物由藥物活性成分、基質形成劑和溶脹劑組成； 該藥物活性成分選自布瓦西坦、布瓦西坦的藥學上可接受的配合物、布瓦西坦的藥學上可接受的鹽、布瓦西坦的藥學上可接受的溶劑化物和布瓦西坦的藥學上可接受的水合物中的一種、兩種或更多種； 該基質形成劑選自聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮、KSR、卡波姆和多糖中的一種、兩種或更多種； 該溶脹劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸鹽和鈣鹽中的一種、兩種或更多種； 優選地，該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、卡波姆和硬脂酸鎂； 或者， 該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、卡波姆、乳糖和硬脂酸鎂； 或者， 該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、卡波姆、微晶纖維素和硬脂酸鎂； 或者， 該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、氯化鈣、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、微晶纖維素和硬脂酸鎂； 或者， 該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、卡波姆、微晶纖維素和硬脂酸鎂； 或者， 該布瓦西坦藥物組合物由以下組分組成：布瓦西坦、KSR、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、羧甲基澱粉鈉、羥丙甲纖維素、預膠化澱粉、卡波姆和硬脂酸鎂； 優選地，該布瓦西坦藥物組合物選自以下任一配方： 配方一：9.1%布瓦西坦、40.0% KSR、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、20.8%聚氧化乙烯、9.1%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占藥物組合物總重量的百分比； 配方二：11.1%布瓦西坦、40.0% KSR、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、17.9%聚氧化乙烯、10.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 配方三：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、16.0%聚氧化乙烯、8.0%卡波姆、18.9%乳糖和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 配方四：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、16.0%聚氧化乙烯、8.0%卡波姆、8.9%乳糖、10.0%羥丙基-β-環糊精和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 配方五：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮、14.55%聚氧化乙烯、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.00%羥丙甲纖維素、10.00%預膠化澱粉、2.0%卡波姆、8.36%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 配方六：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮、10.0%海藻酸鈉、4.55%氯化鈣、6.36%羧甲基澱粉鈉、7.27%羥丙甲纖維素、7.27%預膠化澱粉、9.91%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比； 配方七：4.55%布瓦西坦、30.0% KSR、16.36%交聯聚乙烯吡咯烷酮、15.46%聚氧化乙烯、6.36%羧甲基澱粉鈉、5.91%羥丙甲纖維素、11.09%預膠化澱粉、3.0%卡波姆、6.27%微晶纖維素和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；以及 配方八：18.18%布瓦西坦、29.09% KSR、14.55%交聯聚乙烯吡咯烷酮、14.55%聚氧化乙烯、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.45%羥丙甲纖維素、9.73%預膠化澱粉、2.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦藥物組合物總重量的百分比；以及 優選地，該布瓦西坦藥物組合物具有如請求項1或2所示的溶出特徵。
- 一種布瓦西坦緩釋片，其中，該布瓦西坦緩釋片由片芯和包衣組成，該片芯包含請求項1至6任一項所述的藥物組合物； 優選地，該片芯由以下重量百分含量的組分組成：2.00%～50.00%布瓦西坦、5.00%～60.00%基質形成劑、5.00%～60.00%溶脹劑、0～3.00%潤滑劑和0～30.00%稀釋劑，該重量百分含量是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片總重量的百分比；以及 優選地，該布瓦西坦緩釋片的片芯由以下重量百分含量的組分組成：3.00%～20.00%布瓦西坦、30.00%～50.00%基質形成劑、20.00%～50.00%溶脹劑、0.50%～2.00%潤滑劑和0～20.00%稀釋劑，該重量百分含量是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片總重量的百分比。
- 如請求項7所述的布瓦西坦緩釋片，其中，該布瓦西坦緩釋片的片芯為以下任一處方： 處方一：9.1%布瓦西坦、40.0% KSR、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、20.8%聚氧化乙烯、9.1%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方二：11.1%布瓦西坦、40.0% KSR、20.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、17.9%聚氧化乙烯、10.0%卡波姆和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方三：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、16.0%聚氧化乙烯、8.0%卡波姆、18.9%乳糖和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方四：11.1%布瓦西坦、30.0% KSR、15.0%交聯聚乙烯吡咯烷酮、16.0%聚氧化乙烯、8.0%卡波姆、8.9%乳糖、10.0%羥丙基-β-環糊精和1.0%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方五：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮、14.55%聚氧化乙烯、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.00%羥丙甲纖維素、10.00%預膠化澱粉、2.0%卡波姆、8.36%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方六：9.09%布瓦西坦、29.09% KSR、15.46%交聯聚乙烯吡咯烷酮、10.00%海藻酸鈉、4.55%氯化鈣、6.36%羧甲基澱粉鈉、7.27%羥丙甲纖維素、7.27%預膠化澱粉、9.91%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比； 處方七：4.55%布瓦西坦、30.0% KSR、16.36%交聯聚乙烯吡咯烷酮、15.46%聚氧化乙烯、6.36%羧甲基澱粉鈉、5.91%羥丙甲纖維素、11.09%預膠化澱粉、3.00%卡波姆、6.27%微晶纖維素和1.00%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比；以及 處方八：18.18%布瓦西坦、29.09% KSR、14.55%交聯聚乙烯吡咯烷酮、14.55%聚氧化乙烯、5.45%羧甲基澱粉鈉、5.45%羥丙甲纖維素、9.73%預膠化澱粉、2.00%卡波姆和1.00%硬脂酸鎂；該百分比是指重量百分比，該重量百分比是指單個組分的重量占該布瓦西坦緩釋片的片芯總重量的百分比。
- 請求項1至6任一項所述的布瓦西坦藥物組合物或請求項7或8所述的布瓦西坦緩釋片的製備方法，其中，該製備方法為直接壓片法、乾法製粒、濕法製粒或者熔融製粒法。
- 請求項1至6任一項所述的布瓦西坦藥物組合物或請求項7或8所述的布瓦西坦緩釋片在製備藥物中的應用； 該藥物用於治療和/或預防下述疾病：癲癇症、帕金森、運動障礙、偏頭痛、顫動、特發性震顫、雙向情感障礙、慢性病、神經性疼痛或支氣管、哮喘或過敏性等疾病。
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