UA121240C2 - Ін'єкційна фармацевтична композиція лефамуліну - Google Patents
Ін'єкційна фармацевтична композиція лефамуліну Download PDFInfo
- Publication number
- UA121240C2 UA121240C2 UAA201712491A UAA201712491A UA121240C2 UA 121240 C2 UA121240 C2 UA 121240C2 UA A201712491 A UAA201712491 A UA A201712491A UA A201712491 A UAA201712491 A UA A201712491A UA 121240 C2 UA121240 C2 UA 121240C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- buffer
- value
- mass
- citrate buffer
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- KPVIXBKIJXZQJX-FCEONZPQSA-N 21904a5386 Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(C)[C@@H]3C(=O)CC[C@]3([C@H]([C@H](O)[C@](C)(C=C)C1)C)CC[C@H]2C)C(=O)CS[C@@H]1CC[C@@H](N)C[C@H]1O KPVIXBKIJXZQJX-FCEONZPQSA-N 0.000 title abstract description 58
- 229950010255 lefamulin Drugs 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 169
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 72
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 32
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 43
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 31
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 11
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 11
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical compound C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- WSMXIQXWHPSVDE-ZPJPNJFZSA-N acetic acid [(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-4-ethenyl-3-hydroxy-2,4,7,14-tetramethyl-9-oxo-6-tricyclo[5.4.3.01,8]tetradecanyl] 2-[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hydroxycyclohexyl]sulfanylacetate Chemical compound CC(O)=O.O([C@H]1[C@@]2(C)[C@@H]3C(=O)CC[C@]3([C@H]([C@H](O)[C@](C)(C=C)C1)C)CC[C@H]2C)C(=O)CS[C@@H]1CC[C@@H](N)C[C@H]1O WSMXIQXWHPSVDE-ZPJPNJFZSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 229940020705 dalfopristin / quinupristin Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Даний винахід стосується ін'єкційної фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули (I) , вказана композиція буферизується до фармацевтично прийнятного значення рН, особливо значення рН від 2 до 6, зокрема значення рН від 3 до 5,5, переважно значення рН приблизно від 4 до 5, особливо переважно приблизно 5. 27
Description
сн, / Єна в он он (в) ах в. и" "СН,
Не.
З Вк роде 7) (в); вказана композиція буферизується до фармацевтично прийнятного значення рН, особливо значення рН від 2 до 6, зокрема значення рН від З до 5,5, переважно значення рН приблизно від 4 до 5, особливо переважно приблизно 5.
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуку формули (1): сн, / сн.
Є он
Он (6)
Не
З й нм Но 75 (6) тобто 14-0О-ЦЩ(1В8, 28, 4В)-4-аміно-2-гідрокси-циклогексилсульфаніл|-ацетил)-мутилін (що далі у тексті називається "ВС-37817",, а також їх солей.
Плевромутилін, сполука формули
Плевромутилін сн, / сн, с он (6) но. ДЖ У" СН,
Нее
З й
Ніс 75 РІівототийій (6) є антибіотиком, який зустрічається в природі, що виробляється, наприклад, базидіоміцетами
Рівеигоїш5 тийШиз і Р. раззесКегіапи5, див., наприклад, Те МегсК Іпаех, 12-те видання, пункт 7694.
Розроблено множину інших плевромутилінів, які мають основну кільцеву структуру плевромутиліну і заміщені в первинній гідроксигрупі, наприклад як антибактеріальних препаратів. Через їх добре виражену антибактеріальну активність виявили, що особливий інтерес становить група похідних плевромутиліну, аміногідроксизаміщених циклогексилсульфанілацетилмутилінів, як описано в (|МО 2008/113089). Як описано в
ІМО2008/1130891, 14-0-((4-аміно-2-гідрокси-циклогексил)-сульфаніл|-ацетил)-мутиліни Є особливо корисними сполуками завдяки їхній активності проти грампозитивних та грамнегативних патогенів, особливо в контексті інфекцій дихальних шляхів, шкіри та шкірних структур. Зокрема, 14-0О-ЦЩ(1Н, 2, 4Н)-4-аміно-2-гідрокси-циклогексилсульфаніл|-ацетил)- мутилін (далі в тексті називається "ВС-3781" або "лефамулін") розроблений для системного застосування для лікування серйозних інфекцій у людей. ВС-3781 був, зокрема, описаний (В.
Момак, Аге рівиготшііїп апіібіоїісв їпапПу їй ог питап изе?, Апп. М.У. Асай. 5сі. 1241 (2011) 71-81 та МУ. Т. Ргіпсе еї аї, Ріазе ІІ Сііпіса! їшау ої ВС-3781, а Ріеюготийіп Апіібіоїіс, у Тгеайтепі ої
Раїйєпів м/ййп Асше Васієгіа! 5Кіп апа Кіп Бігисіцгте Іп'есіпв5, Апіїтісгоріаї Адепів апа
Спетоїйпегару Мо! 57, Мо 5 (2013), 2087-2094 Остання публікація ілюструє перше підтвердження концепції похідного плевромутиліну для лікування серйозних інфекцій у людей за допомогою системного введення. Лефамулін можна вводити перорально та внутрішньовенно. Коли сполуки вводять внутрішньовенно, часто спостерігаються непереносимості у ділянці ін'єкції. Подразнення в ділянці інфузії часто більш виражені, коли
Зо сполука постачається як внутрішньовенна інфузія, і можуть варіювати від легких до помірних та важких в оточенні людей. Прояви місцевої непереносимості включають біль, еритему та флебіт.
ІБ.Н. МаїКомбКу еї аї., дУоиштаї ої Рпагтасешіса! Зсіепсе5, МоЇ. 87, Мо. 7, 1998, 787| описали проблеми, які стосуються композиції, пов'язані з внутрішньовенною доставкою лікарських засобів, і повідомляють про гемоліз, преципітацію, флебіт та біль як основні небажані реакції.
Проте жодна композиція або фармацевтична розробка для плевромутиліну в цілому або лефамуліну зокрема не описані в даному документі. (й. Еіспепрайт еї аї., доштаї ої РНнаптасоіодіса! апа Тохісоіодіса! Меїйод», 68, 2013, 394) описали способи оцінювання і покращення переносимості в ділянках ін'єкції внутрішньовенних композицій до перших випробувань на людині для сполук із низькою розчинністю при фізіологічному рН крові, наприклад значенні рН, що становить 7,4. Дослідження зосереджене на зразковій сполуці /М-Х, яка є цвіттер-іонною. ВС-3781, однак, не є ані цвіттер-іоном, ані таким, що має низьку розчинність при рН крові.
ЇМО 1999/30728| описує ін'єкційні композиції, які містять далфопристин/хінупристин.-у водному розчині в комбінації з добавкою, призначеною для уникнення або зменшення проявів непереносимості в ділянці ін'єкції. Добавки охоплюють буферні розчини. Однак згаданий документ пов'язаний з комбінаторним застосуванням далфопристину/хінупристину, які є двома різними сполуками, що мають дуже різну структуру та фізико-хімічні властивості відносно похідних плевромутиліну, наприклад ВС-3781. Крім того, ВС-3781 застосовують як єдину сполуку для лікування серйозних інфекцій, зокрема, викликаних високостійкими патогенами.
Подальші документи з попереднього рівня техніки описують фармацевтичну розробку та дослідження різних молекул, які пов'язані з покращенням переносимості в ділянці інфузії.
Короткий невичерпний перелік такого рівня техніки винаходу наведено нижче: а) І5. Сиріа єї аї, Рагепіега! Композиція ЮОемеІортепі ої Кепіп Іппірйог АБрой-72517, у. ої
Ріатпт. 5сі. 5 Тесн. 48(2):86-91 (1994)
Б) ГІР. бЗітатога еї аї, "Бішадіез у РІїерйіз МИ: Емаїчайоп5 ої рН Зоїибії»еа Іпігамепоц5
Рехмегаратії Гоптиїайопв", РОА У. ої Ріпапт. 5сі. 5 Тесі. 50(2):123-128 (1996) с) ІС. УММШет5 еї аЇ, МШгасопа?оїє ога! воЇшіоп ап іпігтамепоив Топтиайопе: а гемівем/ ої рпаптасокіпеїйсв апа рпаптасодупатісв, доштпаї ої Сіїпіса! Рнаптасу апа Тнегарешіісв, 2001, 26, 159).
Всі молекули, описані в цих додаткових документах попереднього рівня техніки, дуже відрізняються від похідних плевромутиліну за структурою та фізико-хімічними властивостях порівняно з ВС-3781. Тому завдання - розробити композиції з покращеною місцевою переносимістю до лефамуліну - суттєво відрізняється від підходів, описаних у попередньому рівні техніки.
Вирішення цього завдання наведене у пункті 1 формули винаходу. Переважні варіанти здійснення винаходу перераховані в залежних пунктах формули винаходу.
Зокрема, даний винахід стосується ін'єкційних композицій ВС-3781, особливо для внутрішньовенного введення.
ВО-3781 та його отримання описані, наприклад, у (МО 2008/1130891.
Було виявлено, що ін'єкційні композиції, які містять ВС-3781, які буферизовані до фармацевтично прийнятного значення рн, особливо значення рН від 2 до 6, зокрема значення рН від З до 5,5, переважно значення рН приблизно від 4 до 5, особливо переважно приблизно 5, щоб уникати або щонайменше зменшити прояви непереносимості, зокрема у ділянці ін'єкції.
Крім того, було встановлено, що буфер переважно вибирають із групи, яка складається з цитратних буферів, фосфатних буферів та їх сумішей. Переважний цитратний буфер отримують змішуванням лимонної кислоти з тринатрієвим цитратом.
Кількість буфера, особливо цитратного буфера, у композиції переважно знаходиться в діапазоні від 5 ММ до 25 мМ, переважно від 8 мМ до 20 мМ, особливо переважно від приблизно 10 мм до приблизно 20 мМ.
Найбільш переважним є 10-20 мМ цитратний буфер, особливо 10 мМ цитратний буфер, який переважно застосовують у клінічних композиціях у людей.
Решта компонентів ін'єкційної композиції, а також їх відповідні кількості можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі на основі отриманих ним загальних знань.
Наприклад, ін'єкційна композиція може бути основана на фізіологічному розчині, який містить 0,9 956 (маса/об'єм) Масі (далі у тексті також скорочено як "М55"), або на розчині декстрози, такому як 5 95 (маса/об'єм) (безводний) розчин декстрози (далі у тексті також скорочено як "ОБ5МУ").
Переважна композиція базується на М55 і містить від 10 мМ цитратного буфера до 20 мМ цитратного буфера, особливо переважно 10 мМ цитратного буфера.
Кількість ВС-3781 в композиції може знаходитися в діапазоні від 100 мг/250 мл до 300 мг/250 мл розчину, переважно приблизно 150 мг/250 мл розчину, розрахована як ВС-3781 у формі вільної основи.
ВО-3781 може використовуватися для отримання ін'єкційних композицій відповідно до даного винаходу у формі фармацевтично прийнятної солі, особливо кристалічної солі.
Переважні кристалічні форми солі ВС-3781 описані, наприклад, у УМО 2011/146954.
В одному аспекті даного винаходу ін'єкційні композиції використовують переважно ацетат та/або І -лактат як фармацевтично прийнятні солі ВС-3781, найбільш переважно ацетатну сіль.
У наступному аспекті даний винахід надає внутрішньовенні композиції, які покращують місцеву переносимість ВС-3781 після внутрішньовенного застосування, зокрема після внутрішньовенної інфузії.
Розчинність ацетату ВС-3781 у різних середовищах наступна: » 100 рН 6,8 (150 мМ фосфатний буфер) 2 100 рН 7,4 (300 мМ фосфатний буфер)
Відомі проблеми місцевої переносимості часто пов'язані з недостатньою розчинністю сполуки при фізіологічному значенні рН, що, однак, не стосується ВС-3781. Інші проблеми, що викликають проблеми місцевої переносимості, можуть бути пов'язані із проблемами стійкості сполук при фізіологічному значенні рН (наприклад, значенні рН від 6,8 до 7,4), що - знову ж таки - не стосується ВС-3781, тому що при цих діапазонах рН спостерігається чудова стійкість.
Виміряне значення рКа ВС-3781 становить 9,41, що означає, що при фізіологічному значенні рН більша частина сполуки іонізована.
Отже, прояв покращеної переносимості ВС-3781 при доставці в забуференій композиції та групах композицій, описаних в цій заявці, є абсолютно несподіваним.
У принципі буферий розчин готується як комбінація слабких кислот та їхніх солей (солей натрію та ін.) або слабких лугів та їхніх солей.
В одному аспекті композиції готують із використанням кислотно-основної системи, в якій щонайменше один із компонентів є слабкою кислотою або слабкою основою, значення рКа якої знаходиться в діапазоні від 2 до 6, і в якій отримане значення рН системи дорівнює приблизно або нижче вказаного значення ркКа.
Переважний діапазон значень рН для композицій, введених людям, становить від З до 5,5, більш переважно від 4 до 5, особливо переважно - приблизно 5. Додаткові переважні діапазони рН становлять від 4 до 6, переважно від 5 до 6.
Ще більш переважно система може включати одну або більше фармацевтично прийнятних слабких органічних або неорганічних кислот, значення рКа яких знаходиться у діапазоні від 2 до б, у поєднанні з її кон'югованою основою, з сильною основою або зі слабкою основою, або, альтернативно, система може включати одну або декілька фармацевтично прийнятних сильних органічних або неорганічних кислот, поєднаних зі щонайменше однією слабкою основою, яка належить до кислотно-основної пари, значення рКа якої знаходиться в діапазоні від 2 до 6.
Наступні кислоти (або їх кон'юговані основи) є прикладами кислот, які можуть утворювати частину складу системи: лимонна кислота, оцтова кислота, молочна кислота, амінокислоти, оксібурштинова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, бензойна кислота, гістидин, глутарова кислота, пропіонова кислота, бурштинова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, аспарагінова кислота, малонова кислота, глюконова кислота, глюкогептонова кислота та фосфорна кислота. Ці кислоти можуть бути об'єднані з їх кон'югованою основою, з кон'югованою основою іншої слабкої кислоти або з гідроксидом натрію. Кон'юговані основи згаданих вище кислот також можуть бути об'єднані, де це доречно, з метансульфоновою кислотою, соляною кислотою, фосфорною кислотою або сірчаною кислотою.
Серед цих прикладів, які наведені без наміру будь-якого обмеження винаходу, лимонна кислота, фосфорна кислота та комбінації обох та/або їх кон'югованих основ є особливо найбільш переважними.
Отримані суміші дають забуферений розчин.
Забуферена композиція згідно з даним винаходом може містити фармацевтично прийнятний носій, переважно вибраний з групи, яка включає фізіологічний розчин, 5 95 розчин декстрози та їх суміші, найбільш переважно фізіологічний розчин.
Інші фармацевтично прийнятні носії є, зокрема, водними розчинами 10 95 або 40 95 глюкози, 20 9о ксилітолу, лактованим розчином Рингера (який далі у тексті також називають "І К5") та їх сумішами.
Кінцеві композиції ВС-3781 (фармацевтично прийнятний носій, буфери та сіль ВС-3781 необов'язково з ад'ювантами) матимуть фармацевтично прийнятну осмотичність, наприклад від 250 до 400 мосмоль/кг.
Відповідно до даного винаходу буферні розчини можуть бути отримані відповідно до відомих широко використовуваних способів, зокрема шляхом додавання гідроксиду натрію до визначеної кількості кислоти, щоб досягнути бажаного значення рн, яке коливається від 2 до 6, а потім додають воду до бажаного об'єму.
В одному аспекті даного винаходу забуферений розчин ВС-3781 можна встановити шляхом повторного розбавлення розчину з концентратом буфера від 100 мМ до 1000 мм, переважно від 200 мМ до 800 мМ, найбільш переважно від 250 мМ до 540 мМ, у фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві, і шляхом додавання ВС-3781 переважно як фармацевтично прийнятної солі, наприклад ацетатної солі (далі у тексті скорочено як.Ас) або І -лактатної солі (скорочено як.Га), або додавання від 1 мг/мл до 100 мг/мл, переважно від 5 мг/мл до 50 мг/мл, найбільш переважно від 10 мг/мл до 15 мг/мл розчину ВС-3781 як фармацевтично прийнятної солі, наприклад ацетатної або І-лактатної солі, що в результаті призводить до бажаної концентрації ВС-3781.
В іншому аспекті даного винаходу всі компоненти композиції, наприклад, буферні компоненти та ВС-3781, переважно як фармацевтично прийнятна сіль, можуть бути додані безпосередньо до фармацевтично прийнятного внутрішньовенного носія.
В одному аспекті даного винаходу буферні системи включають цитратний буфер, фосфатний буфер та ацетатний буфер, переважно цитратний буфер і фосфатний буфер або їх суміші, найбільш переважно цитратний буфер у діапазоні значень рН від З до 6, переважно від 4 до 6, найбільшість переважно значення рН становить 5.
Буферні системи можна отримати шляхом розчинення органічної кислоти, наприклад лимонної та оцтової кислоти, або неорганічної кислоти, наприклад фосфорної кислоти, у воді або переважно в фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві, та регулювання рн основою, переважно лужною основою, наприклад КОН та Маон, найбільш переважно маон.
Альтернативно буферну систему можна отримати шляхом розчинення органічної кислоти, наприклад лимонної та оцтової кислоти, або неорганічної кислоти, наприклад фосфорної кислоти, з відповідною кон'ЮГгОвВаною основою, наприклад тринатрієвим цитратом, дигідрофосфатом натрію або ацетатом натрію, у воді або переважно в фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві. Необов'язково значення рН може бути (тонко) відрегульоване до кінцевого бажаного значення рН соляною кислотою або гідроксидом натрію.
Необов'язково, крім регуляторів тонічності, які переважно вибирають, зокрема, з глюкози, хлориду натрію, гліцерину, сорбіту, манітолу, фруктози або декстранів 40 та 70, у забуферених композиціях фармацевтичні композиції можуть містити фармацевтично прийнятний ад'ювант, цей ад'ювант вибирають зі співрозчинників, стабілізаторів, кріозахисних речовин, осушників, наповнювачів. Без наміру будь-якого обмеження, співрозчинники та солюбілізувальні речовини переважно вибирають із поліетиленгліколів (наприклад, поліетиленгліколів З0О0 і 400), пропіленгліколю, етанолу та поверхнево-активних речовин, таких як, наприклад, полісорбат 80, або поліоксіетиленованих похідних (кремофор); наповнювачі та кріозахисні речовини переважно вибирають із простих цукрів, наприклад, глюкози, манітолу, фруктози або сорбіту, дисахаридів, наприклад, сахарози, лактози, трегалози або мальтози; або водорозчинні полімери, наприклад декстрани, карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин.
Ї стабілізатори переважно вибирають із антиоксидантів (наприклад, аскорбінової кислоти, ацетилцистеїну, солі сірчаної кислоти, монотіогліцерину). Застосовувані допоміжні речовини в парентеральних композиціях описані в (М. Мептоооа еї аї, Ореп 5сієпсе дошгпаї! ої Рнаптасу апа
Рпагтасоїіоду, 2015, 3(3), 19-27 апа ВА. с. ЗМісКівєу, Рнапптасешіса! Незеагси, Мо! 21, Мо 2, 201 - 2301.
Людська доза ВС-3781 у забуферених композиціях становитиме від 10 мг до 1000 мг, переважно від 15 до 500 мг, найбільш переважно від 25 до 300 мг, наприклад 150 мгг.
Необов'язково композицію можна вводити кілька разів на день, наприклад, ВІОЮ, ТІЮ, залежно від вимоги лікування. Об'єм введення може варіювати від 10 мл до 1000 мл, переважно від 20 мл до 500 мл, найбільш переважно від 20 мл до 300 мл, наприклад 250 або 300 мл у дорослих.
У переважному варіанті здійснення композиції, згідно з даним винаходом буфер являє собою 10-20 мМ цитратний буфер, значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН становить 5, концентрація ВС-3781 становить від 0,2 до З мг/мл (розраховується як форма вільної основи), і композиція включає фармацевтично прийнятний носій.
У ще одному переважному варіанті здійснення буфер являє собою 10 мМ цитратний буфер, значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН становить 5, концентрація ВС-3781 становить від 0,3 до 1,2 мг/мл (розраховується як форма вільної основи), і композиція включає фармацевтично прийнятний носій.
У ще одному переважному варіанті здійснення буфер являє собою 10 мМ цитратний буфер, 60 значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН становить 5,
концентрація ВС-3781 становить від 0,3 до 0,6 мг/мл (розраховується як форма вільної основи), і композиція включає фармацевтично прийнятний носій.
Зрозуміло, що презентаційний комплект для композиції ВсС-3781, необов'язково з ад'ювантами, також знаходиться в контексті даного винаходу. Можуть бути придатними презентаційні комплекти будь-якої форми.
Наприклад, буфер може бути представлений у скляній пробірці, необов'язково як розчин концентрату буфера для подальшого розбавлення, переважно у фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві. Концентрат буфера можна розбавити у комерційно доступних інфузійних мішки або флаконах, заповнених фармацевтично прийнятним внутрішньовенним носієм, до бажаної молярності. ВС-3781 додають як розчин концентрату до бажаної концентрації або дози.
Альтернативно, концентрат буфера може бути використаний для заповнення порожніх інфузійних мішків (наприклад, мішків ЕМА), розбавлений фармацевтично прийнятним внутрішньовенним носієм до бажаної молярності, і, нарешті, ВС-3781 додають як розчин або тверду сполуку у бажаній концентрації.
Крім того, буфер може бути представлений в інфузійному мішку або інфузійному флаконі з вибраною молярністю, переважно у фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві, для повторного розбавлення ВС-3781. ВС-3781 може бути доданий, наприклад, як розчин у забуферені інфузійні мішки/флакони.
Альтернативно, ВС-3781 може бути представлений як ліофілізат або розчин концентрату у скляній пробірці для подальшого розбавлення у носієві буфера, переважно обидва знаходяться у фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві.
Крім того, презентаційні комплекти можуть охоплювати готові до застосування інфузійні мішки та флакони, що містять буфер, фармацевтично прийнятний внутрішньовенний носій, необов'язково ад'ювант та ВС-3781.
Стерильні композиції згідно з даним винаходом, наприклад, придатні, зокрема, для введення людині, можуть бути отримані відомими, звичайно використовуваними способами, наприклад стерилізуючою фільтрацією, стерилізуючою фільтрацією та асептичним наповненням, тепловою стерилізацією або гамма-випромінюванням. Вибраний спосіб буде
Зо залежати від стійкості сполуки або розчину, що стерилізується, наприклад переважні способи стерилізації розчинів буфера у фармацевтично прийнятному внутрішньовенному носієві без ВС- 3781 - це стерилізуюча фільтрація з подальшою тепловою стерилізацією. Розчини, які містять
ВО-3781, переважно пройшли стерилізуючу фільтрацію з подальшим асептичним наповненням у відповідний контейнер, наприклад, скляну пробірку, скляний флакон, інфузійний мішок.
У всіх вищезгаданих варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятним носієм є переважно М55, І К5 та/або Ю5МУ, найбільш переважно М55.
Крім того, у всіх вищезгаданих варіантах здійснення винаходу ВС-3781 переважно надають як фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, як ацетат та/або І -лактат, особливо переважно як ацетат.
Подальший аспект даного винаходу стосується композиції згідно з даним винаходом для застосування у лікуванні захворювань, опосередкованих мікробами.
У переважному варіанті здійснення винаходу композиція вводиться шляхом внутрішньовенного застосування.
Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної форми випуску, що містить ін'єкційну композицію відповідно до даного винаходу.
Крім того, даний винахід стосується способу лікування захворювань, опосередкованих мікробами, де композицію згідно з даним винаходом вводять суб'єкту, який потребує цього.
У способі згідно 3 даним винаходом композицію переважно вводять шляхом внутрішньовенного застосування.
Внутрішньовенне застосування включає болюсне, повільне болюсне та інфузійне введення, включаючи безперервну інфузію.
Використовуються наступні скорочення:
АРІ активний фармацевтичний компонент
ВІО двічі на добу (двічі у день)
ЕР Європейська фармакопея гграм
УР Японська фармакопея кг кілограм л літри бо М моль/л
ММ мілімолярний хв. хвилини мл мілілітри
МЕ Національний формуляр 4.5. достатня кількість
ТІО тричі на добу (три рази на день)
БР Фармакопея США маса/об'єм маса/ об'єм
Приклади:
Допоміжні речовини, які використовуються для отримання клінічних (людських) композицій або їх компонентів, належать до фармакопейного класу, наприклад О5Р та/або ЕР, та/або МЕ, та/або ОР.
Приклад 1: Отримання 14-0-Щ(18, 2, 4Н)-4-аміно-2-гідрокси-циклогексилсульфаніл|- ацетилумутилінових (ВС-3781) композицій, що використовуються для дослідження переносимості у моделі дорсальної хвостової вени щура. а) Отримання/придбання фармацевтичного носія
Отримання фармацевтичного носія М55 забезпечується розчиненням Масі 0,9 95 (маса/об'єм). ОБМУ/ придбаний у Егезепіцйз Кабі. р) Отримання розчинів буферів 20 мМ цитратний буфер рН 5,0 (0,9 95 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 0,9 Фо (маса/об'єм) масі): (маса/об'єм) Масі врівноважено Маон до рН 5,0 20 мМ цитратний буфер рН 6,0 (0,9 95 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 0,9 Фо (маса/об'єм) масі): (маса/об'єм) Масі врівноважено Маон до рН 6,0 20 мМ цитратний буфер рН 7,0 (0,9 95 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 0,9 Фо (маса/об'єм) масі): (маса/об'єм) масі врівноважено Маон до рн 7,0 - о 1 мл 20 мМ буфера лимонної кислоти (0,9 95 10 мМ цитратний буфер рН 5,0 (0,9 76 (маса/об'єм) Масі) я 1 мл 0,9 95 (маса/об'єм) (маса/об'єм) масі): масі - о 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 5 95 20 ММ цитратний буфер рН 50 (5 те (маса/об'єм) декстрози врівноважено Маон до (маса/об'єм) декстроза): оно - о 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 5 95 20 ММ цитратний буфер рН 7.0 (5 те (маса/об'єм) декстрози врівноважено Маон до (маса/об'єм) декстроза): оно 20 мМ цитратний буфер рН 4,5 (0,9 95 1,05 г лимонної кислоти у 250 мл 0,9 Фо (маса/об'єм) масі): (маса/об'єм) масі врівноважено Маон до рН 4,5 100 мМ моногідрат лимонної кислоти 2,10 г лимонної кислоти розчинено у 100 мл НгО 200 мМ МагНРО»Х х 2Н2О 3,56 г Маг"НРО» х 2Нг2О розчинено у 100 мл НгО 100 мМ цитратний/фосфатний буфер рН 5,0 51 мл 200 мМ МагНРО» хгНгО - - 5 мл 100 мМ цитратного/фосфатного буфера рн 20 мМ цитратний/фосфатний буфер рН 5,0 о ' 0,7 95 (маса/об'єм) Масі 5,0 розбавлено 0,9 2 (масв/об єм) Масі до 25 с) Кінцеве отримання композицій
Тестову сполуку 14-0-(18, 28, 4Н)-4-аміно-2-гідрокси-циклогексилсульфаніл|-ацетил)- мутиліну (ВС-3781), присутню як фармацевтично прийнятна сіль, наприклад ацетат або 1- лактат, розчиняють у розчинах буферів, М55 або Ю5МУУ для досягнення концентрації 6 мг/мл (розраховується як форма вільної основи).
Для прикладу, наступні кількості зважені в:
Кількість вільної основи ВС-3781 |мг| Об'єм буфера (млі
Приклад 2: Отримання композиції, використаної в клінічних дослідженнях фази 1, для дослідження відмінностей місцевої переносимості - отримання композицій ВС-3781 з 10 мМ цитратним буфером з фізіологічним розчином, композицій ВС-3781 з фізіологічним розчином та відповідних основних лікарських форм (які далі також називаються "композиції плацебо" або "плацебо"). а) розчин з концентратом ВС-3781 у фізіологічному розчині
Отримання розчину ВС-3781 досягалося шляхом розчинення ацетату ВС-3781 у воді для ін'єкцій та додатково розчинення МасСі. Після стерилізуючої фільтрації розчин потім наповнювали у пробірки в асептичних умовах.
Кількісний склад солі ВС-3781 у пробірках:
Інші переважні кристалічні солі ВС-3781 розкриті в (ММО 2011/146954). р) Розчини з концентратом цитратного буфера
Розчин з цитратним буфером готується окремо. Лимонну кислоту та тринатрієвий цитрат розчиняють у воді для ін'єкції, а потім наповнюють пробірки.
Склад партії розчину з концентратом 250 мМ цитратного буфера
Розчин з концентратом цитратного буфера заливають у 10 мл пробірки у стерильних умовах (наприклад, стерилізуюча фільтрація, стерилізація в автоклаві).
Якісний та кількісний склад пробірок з 250 мМ цитратним буфером
Альтернативно, цитратний буфер отримують при іншій молярності.
Склад партії розчину з концентратом 540 мМ цитратного буфера 540 мМ концентрату
Розчин з концентратом цитратного буфера наповнюють у 5 мл пробірки у стерильних умовах (наприклад, стерилізуюча фільтрація, стерилізація в автоклаві).
Кількісні склади пробірок з цитратним буфером
Коо) с) Клінічні композиції
Залежно від необхідного об'єму і концентрації інфузійного розчину ВС-3781 стерильні мішки заповнюються необхідними кількостями: ї) розчину з концентратом ВС-3781 у фізіологічному розчині (отримання описане у Прикладі 2а), ії) розчину з концентратом цитратного буфера (отримання описане в Прикладі 25) та ії) комерційно доступного М55.
Кількості компонентів інфузату, що використовуються для отримання клінічних композицій із використанням концентрату 250 мМ цитратного буфера для отримання композицій ВС-3781 з цитратним буфером, представлені в таблиці нижче. Додатково, в таблиці також наведене отримання еталонної композиції ВС-3781 у М55 та М55З-композицій плацебо. . . Комерційно
Кінцеві . - | доступний 0,9 95 Концентрат 250 концентрація/ Носій «| Загальний ' Концентрат об'єм осій композиції | об'єм (млі (маса/об єм) ММ цитратного во-3781 |млі вс-3781 фізіологічний буфера (млі розчин (млі 0,9 95 (маса/об'єм) фізіологічний 250 200 50 розчин 400 мг/ цитратний 200 мл забуферений 0,9 95 (маса/об'єм) 250 190 10 50 фізіологічний розчин"
О мг/мл 0,9 їв (маса/об'єм) (250 мл плацебо) фізіологічний 250 250 розчин цитратний 150 мг/ забуферений 400 мл 0,9 Че (маса/об'єм) 500 461,25 20 18,75 фізіологічний розчин? цитратний забуферений 400 мг/ |деобі(маса/об'єм) 500 455 20 25 мл 2. т фізіологічний розчин"
О мг/мл 0,9 їв (маса/об'єм) (500 мл плацебо) фізіологічний 500 500 розчин 7 РН отриманих інфузатів становить близько 5.
Кількість компонентів інфузату, що використовуються для отримання клінічних композицій із застосуванням концентрату 540 мМ цитратного буфера для отримання композиції ВС-3781 з цитратним буфером, наведені в таблиці нижче. Крім того, в таблиці також наведене отримання еталонної композиції ВС-3781 у фізіологічному розчині та композиції плацебо з фізіологічним розчином.
Кінцеві Й Комерційно Концентрат 10 мг/мл й ще - Загальний | доступний 540 мМ концентрація/ Носій композиції об'єм |млі | фізіологічний | цитратного концентрату об'єм ВС-3781 ж ВО-3781 |мл) розчин" Імлі | буфера (млі 0,9 95 (маса/об'єм) очвомпіатомл | фоюлорчнийрозин | 20 | 25 | 5 цитратний забуфере- 150 мг/270 мл |ний 0,9 95 (маса/об'єм) 270 250 5 15 фізіологічний розчин? 0,9 95 (маса/об'єм) омомлплацебо) фолорчнийпезин| 20 | 20 х комерційно доступний стерильний розчин масі, наприклад Есобадзв;
ЖрН отриманого інфузату становить близько 5.
Компоненти інфузату клінічних композицій наповнюють у комерційно доступні стерильні порожні інфузійні мішки, наприклад 300 мл або 500 мл мішки ЕМА.
Альтернативно, композиція також може бути повторно розбавлена шляхом додавання необхідних кількостей розчину з концентратом ВС-3781, представленого в Прикладі 2а), та розчину з концентратом буфера, представленого в Прикладі 2 Б), до комерційно доступних попередньо заповнених інфузійних мішків із фізіологічним розчином. Необов'язково, об'єм доданого концентрату ВС-3781 та розчину з концентратом цитратного буфера вилучають із комерційно доступних інфузійних мішків з фізіологічним розчином перед додаванням.
Клінічні композиції, описані в таблицях вище, були використані для оцінювання відмінностей місцевої переносимості фізіологічного розчину з ВС-3781 порівняно з композицією ВОС-3781 з цитратним буфером з фізіологічним розчином. Цитратні забуферені композиції з фізіологічним розчином показали чудову місцеву переносимість порівняно з композиціями з фізіологічним розчином.
Зокрема далі дві різні композиції ВС-3781: - 150 мг композиції ВС-3781 з фізіологічним розчином у 270 мл, яку вливали протягом 1 год., - 150 мг композиції ВС-3781 з цитратним буфером з фізіологічним розчином у 270 мл, яку вливали протягом 1 години, були досліджені у рандомізованому подвійному "сліпому" плацебо-контрольованому клінічному дослідженні фази 1.
Приклад 3:
Композицію також можна отримати шляхом прямого розчинення солі ВС-3781, Масбсі, лимонної кислоти, тринатрію цитрату у воді. Потім ця композиція може бути наповнена у відповідні контейнери, наприклад інфузійні мішки, інфузійні флакони, в асептичних умовах.
Значення рН композиції становить близько 5 і може бути регульоване як НСІ, так ії Маон до рівня 5, якщо це потрібно.
Склад партії готового до використання (КТ) інфузійного мішка " Кількість ацетатної солі ВС-3781 вища і буде залежати від активності (вмісту вільної основи) АРІ. Однак концентрація композиції становить 0,60 г/л вільної основи ВС-3781.
Приклад 4:
Композицію також можна отримати шляхом окремого отримання розчину з концентратом
ВОС-3781, наповненого у пробірки, та інфузійних мішків, які містять цитратний буфер, фізіологічний розчин та не містять лікарських засобів.
Зо Розчин із концентратом ВС-3781 готують, як описано в Прикладі 2, стадія а).
Розчин з буфером готують окремо, фільтрують через 0,45 мкм картриджі для утримання бактерій і частинок, і наповнюють у відповідні контейнери, наприклад інфузійні мішки або інфузійні рлакони. Значення рН становить близько 5.
Склад партії для мішків з цитратним забуференим фізіологічним розчином цитрату
Отримані контейнери з буфером пройшли теплову стерилізацію.
Нарешті, вміст пробірки з концентратом ВС-3781 розбавляють (повторно розбавляють) в інфузійному мішку з цитратним буфером, що дає кінцеву композицію. Отримана композиція ВС - 3781 відповідає 150 мг ВС-3781 у фізіологічному розчині з 10 мМ цитратним буфером зі значенням рН приблизно 5.
Приклад 5:
Отримання пробірки із концентратом цитратного буфера, що містить ацетат ВС-3781, для повторного розбавлення в комерційно доступних інфузійних мішках з фізіологічним розчином. а) Отримання розчину зі 150 мМ цитратним буфером
Отримання концентратів 150 мМ буфера проводили шляхом розчинення відповідної кількості моногідрату лимонної кислоти з дигідратом тринатрієвого цитрату у воді. Отримане значення рН становить близько 5. 11111111 150 мМцитратнийбуфер.7/7/:/ /
Ю) Отримання розчину з концентратом ацетату ВС-3781 в 150 мМ цитратному буфері 150 мг еквівалента вільної основи ацетату ВС-3781 розчиняють у 20 мл 150 мМ цитратного буфера, в результаті чого концентрація становить 7,5 мг/мл. Розчин можна наповнити, наприклад, у скляні пробірки.
Повторне розбавлення 20 мл вищевказаного розчину у, наприклад, 250 мл комерційно доступному інфузійному мішку або флаконі з фізіологічним розчином призведе до 150 мг вільної основи ВС-3781 у приблизно 10 мМ цитратному буфері зі значенням рН приблизно 5.
Забуферені композиції згідно з даним винаходом були досліджені іп мімо у моделі щурячого хвоста, а також у людському клінічному дослідженні. Деталі умов випробувань та несподівані результати представлені в наступних параграфах.
Опис моделі щурячого хвоста для оцінювання місцевих переносимостей:
Була створена ділянка моделі інфузійної переносимості для інфузії ВС-3781 у дорсальну хвостову вену щура для дослідження потенційних внутрішньовенних клінічних композицій ВС- 3781. Для цього самки щурів Спрег-Доулі (ЗО) були катетеризовані постійним венозним катетером (ВОФ, 021), а різні композиції ВС-3781 у концентрації б мг/мл були влиті з фіксованою швидкістю інфузії 1 мл/хв до кінцевої дози 75 мг/кг. Плазму та сечу перевіряли на наявність ознак гемолізу протягом часу від 5 до 30 хв. Місцева переносимість у ділянці інфекції (хвостова вена) була перевірена протягом 24 годин після застосування. Розроблену систему балів разом з інформацією про гемоліз у плазмі та/або сечі збирали та використовували для аналізу.
Перевірені інфузійні композиції класифікували відповідно до їх балів. Забуферений інфузійний розчин ВС-3781 показав покращену місцеву переносимість, а для забуферених композицій зі значенням рН нижче 7 не спостерігався гемоліз, обидва ефекти порівнювали з еталонною композицією у фізіологічному розчині (М55) та ОБМУ.
Зо Виконання тесту і результати: а) Модель місцевої переносимості
Щоб визначити місцеву переносимість внутрішньовенних композицій, була розроблена модель інфузії у хвостовову вену щура для тестування композицій для ВС-3781, підготовлених згідно з Прикладом 1. Для цього була використана система балів для опису клінічних ознак у ділянці ін'єкції.
Оптична перевірка дорсальної хвостової вени через 24 години після інфузії визначалася як контрольний момент часу для зчитування. Були застосовані наступні бали:
Відхилення у хвостовій вені щура через 24 години не спостерігалися 0 балів незначні червоні плями (екхімоз) 1 бал помірні плями 2 бали, і більш серйозні блакитні - темно-червоні плями зараховані як З бали.
У випадку смерті розраховано З бали.
Як еталонну композицію використовували ВС-3781, розчинений у М5З5 або О5МУ (без буфера), приготовлений згідно з Прикладом 1. Для того, щоб провести розрізнення між композиціями, інфузія композиції з М55 та О5УУ за умов, описаних вище, викликала виявлюваний гемоліз та помірне місцеве подразнення у ділянці для інфузії. Всі композиції були доставлені як "сліпі" зразки на місце тестування тварини. Розкриття композицій було зроблене в кінці дослідження. р) Взяття крові
Кров брали з під'язикової вени через 15 хв після закінчення інфузії, центрифугували при 2 г при 4 "С протягом 5 хвилин. Плазма була зібрана та візуально перевірена на наявність ознак гемолізу та пізніше зберігалася при -20 "С. Щоб оцінити вплив на фармакокінетику (ФК) різних композицій, визначали та порівнювали концентрації плазми ВС-3781. с) Сеча
Після закінчення інфузії анестезію усували, а тварин тримали в окремих клітках на листах білої тканини упродовж відновлення після анестезії. Спостережувані незначні еритроїдні краплі сечі на тканині фіксували як ознаку гемолізу.
а) Аналіз отриманих даних
Бали з моделі місцевої переносимості для кожної композиції були підсумовані, а потім поділені на відповідну кількість тварин (п--3-12). Крім того, для ранжирування композицій були враховані ознаки гемолізу у плазмі та сечі.
Результати в моделі щурячого хвоста а) Композиції ВС-3781, випробувані в моделі інфузії у хвостову вену щура
Композиція 0 (схема 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 0,9 Фо Еталонна проведення )/(маса/об'єм) масі композиція дослідження)
Композиція 1 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 0,9 95 Еталонна
В (маса/об'єм) масі композиція
К й 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 5 Фо Еталонна омпозиція 2 ; : . (маса/об'єм) декстрозі композиція
Композиція З 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 0,9 95 Еталонна
В (маса/об'єм) масі композиція й 10 мМ цитратного буферарнь б у 0,9 95 Композиція
Композиція 5 (маса/об'єм) масі (композиція плацебо) плацебо
Композиція 7 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 0,9 95 Еталонна
В (маса/об'єм) масі композиція
К й 6 мг/мл ВС-3781.Ас у 5 Фо Еталонна омпозиція 8 ; : . (маса/об'єм) декстрозі композиція
Композиція 9 6 мг/мл вВО-3781.Ас у 10 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 12 6 мг/мл Во-3781.Га у 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 13 6 мг/мл во-3781.Ас у 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 0,9 95 Забуферена маса/об'єм) Масі композиція : б мг/мл ВС-3781.а у 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 0,9 95 Забуферена
Композиція 14 (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 19 б мг/мл ВО-3781.Ао У 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 5 95 Забуферена (маса/об'єм) декстрозі композиція
Композиція 20 6 мг/мл во-3781.Ас у 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 22 6 мг/мл во-3781.Ас у 20 мМ цитратного буфера рН 4.5 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 30 6 мг/мл во-3781 -Ас у 20 мМ цитратного/фосфатного буфера 0,7 бо Забуферена (маса/об'єм) масі рН 5,0 композиція
Композиція 37 6 мг/мл во-3781.Ас у 20 мМ цитратного буфера рН 6.0 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 38 6 мг/мл во-3781.Ас у 20 мМ цитратного буфера рН 7.0 у 0,9 95 Забуферена (маса/об'єм) масі композиція
Композиція 39 б мг/мл ВО-3781.Ао У 20 мМ цитратного буфера рН 5,0 у 5 95 Забуферена (маса/об'єм) декстрозі композиція
Композиція 40 б мг/мл ВС-3781.Ас У 20 мМ цитратного буфера рН 7.0 у 595 Забуферена (маса/об'єм) декстрозі композиція 7 концентрація 6 мг/мл стосується вмісту вільної основи ВС-3781
Отримання композиції
Отримання композицій описане в Прикладі 1. В активних композиціях необхідна кількість
ВСОС-3781, присутнього як у вигляді ацетатної, так і | -лактатної солі, була розчинена відповідно у розчинах буферів, М55 або Ю5МУ, як переваховано в таблиці вище. Після повного розчинення необхідні розбавлені розчини одразу ж вводили тваринам. 75 мг/кг доза ВС-3781 стосується вмісту вільної основи ВС-3781.
Юр) Детальний перелік та походження тварин
Щур, Спрег-Доулі (50) с) Інфузійний режим
Дорсальна хвостова вена була канюльована за допомогою постійного венозного катетера (ВО іпзуїе"М, 240А) після нагрівання хвоста під нагрівальною лампою протягом 5 хв. Після кануляції щури піддавали анестезії з використанням ізофлурану в концентрації 5 90 для початку та 3,5 95 для продовження наркозу (маска). Через програмований шприцевий інфузійний насос різні композиції ВС-3781 вливали у канюльовану дорсальну хвостову вену щура (1 мл/хв, 6 мг/мл, протягом приблизно 2 хв.). Після закінчення інфузії катетер промивали 0,1-0,Ф2 мл фізіологічного розчину. Катетер і шприц утилізували, а з'єднувальні трубки промили етанолом і висушили для повторного використання. Розмір групи для інфузійного режиму становив 3.
Результати випробуваних композицій в моделі щурячого хвоста (бал місцевої переносимості та гемоліз у плазмі і сечі) нн жи шшши и ши стул ши т Пил пиши 11012817 11111111 А1111111171 17111101 16 | 2 08111711 А111111111Ї711711о961 13 | 100 пн ЕЕ и а я По ся ОО С НО А о 11111718520 | 77171717 А 77771171 Ї177171717171710967/ 116 | 067 00801711 А1111111171Ї171717171711о96 1 з | 066 40111171 А111111171Ї7171711оз1 | 3 | 0 " Пояснення умовних позначень: А - активна; Р - плацебо; М - кількість випробуваних тварин
Результати випробувань підтверджують несподіваний ефект забуферених розчинів ВС- 3781. Всі випробувані забуферені розчини демонструють кращий бал переносимості порівняно з незабуференими еталонними композиціями. Несподівано, крім того, для забуферених розчинів ВС-3781 не спостерігався гемоліз, тоді як незабуферений розчин або забуферені розчини при значенні рН 7 викликають гемоліз, який спостерігається в плазмі та сечі. Ці несподівані ефекти не можуть бути пов'язані з обмеженою розчинністю ВС-3781 при рн крові, і цей ефект не може бути викликаний обмеженою стабільністю ВС-3781 при фізіологічному рівні рН (приблизно рн 7).
Результати дослідження клінічної фази 1
Покращена місцева переносимість забуферених композицій ВС-3781 також була підтверджена на клінічній фазі дослідження 1 шляхом порівняння композицій ВС-3781 у М55 (150 мг ВС-3781 у 270 мл) з ВС-3781 у цитратному забуференому фізіологічному розчині (150 мг
ВО-3781 у 270 мл), підготовлених згідно з Прикладом 2. Дослідження було рандомізованим подвійним "сліпим" та плацебо-контрольованим (шляхом використання фізіологічного розчину як плацебо). Усього обробці було піддано 60 здорових суб'єктів - 25 самців та 35 самок.
Зо Головний кінцевий показник дослідження - помірний біль та еритема протягом перших 3 днів.
Композиції вливали протягом 1 години, і несподівано виникнення помірного болю та/або еритеми протягом перших З днів приблизно вдвічі зменшилося при застосуванні лефамуліну у цитратному забуференому фізіологічному розчині. Для прикладу, із загальної кількості 150 інфузій у фізіологічному розчині спостережуваній групі 13 інфузій (8,7 95) викликали помірний біль, тоді як у цитратному забуференому фізіологічному рочині спостережуваній групі лише 6 зі 150 інфузій (4 95) були пов'язані з помірним болем.
Claims (12)
1. Ін'єкційна фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) сн, / сн. у он он (6) Нас». -7 нм Но 75 (6) причому вказана композиція забуферена до фармацевтично прийнятного значення рН, що становить від 2 до 6, зокрема значення рнН, що становить від З до 5,5, переважно значення рн, що становить близько 4-5, особливо переважно близько 5, де буфер вибраний з групи, яка складається з цитратних буферів і суміші цитратних буферів і фосфатних буферів.
2. Композиція за п. 1, де буфер являє собою цитратний буфер, переважно 10-20 мМ цитратний буфер, особливо переважно 10 мМ цитратний буфер.
З. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де буферна композиція містить фармацевтично прийнятний носій, переважно вибраний з групи, яка складається з фізіологічного розчину, 595 розчину декстрози та їх сумішей.
4. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де буфер являє собою 10-20 мМ цитратний буфер, значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН дорівнює 5, концентрація сполуки формули (І) знаходиться в діапазоні від 0,2 до З мг/мл (в перерахунку на форму вільної основи), і композиція містить фармацевтично прийнятний носій.
5. Композиція за п. 4, де буфер являє собою 10 мМ цитратний буфер, значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН дорівнює 5, концентрація сполуки формули (І) знаходиться в діапазоні від 0,3 до 1,2 мг/мл (в перерахунку на форму вільної основи), і композиція містить фармацевтично прийнятний носій.
6. Композиція за п. 5, де буфер являє собою 10 мМ цитратний буфер, значення рН композиції становить від З до 5,5, переважно значення рН дорівнює 5, концентрація сполуки формули (І) становить від 0,3 до 0,6 мг/мл (в перерахунку на форму вільної основи), і композиція містить фармацевтично прийнятний носій.
7. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, де сполуку формули (І) використовують як фармацевтично прийнятну сіль, зокрема як ацетат та/або І-лактат, особливо переважно як ацетат.
8. Композиція за будь-яким із попередніх пунктів, яка застосовується для лікування Зо захворювань, опосередкованих мікробами.
9. Композиція для застосування за п. 8, де композицію вводять внутрішньовенно.
10. Фармацевтична форма випуску, яка містить ін'єкційну композицію за будь-яким із пп. 1-7.
11. Спосіб лікування захворювань, опосередкованих мікробами, який відрізняється тим, що композицію за будь-яким із пп. 1-7 вводять суб'єкту, який потребує такого лікування.
12. Спосіб за п. 11, в якому вказану композицію вводять шляхом внутрішньовенного застосування.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562180871P | 2015-06-17 | 2015-06-17 | |
| PCT/EP2016/063609 WO2016202788A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-06-14 | Injectable pharmaceutical formulations of lefamulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121240C2 true UA121240C2 (uk) | 2020-04-27 |
Family
ID=56131530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201712491A UA121240C2 (uk) | 2015-06-17 | 2016-06-14 | Ін'єкційна фармацевтична композиція лефамуліну |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180360966A1 (uk) |
| EP (1) | EP3310331B1 (uk) |
| JP (1) | JP6818019B2 (uk) |
| KR (1) | KR102656841B1 (uk) |
| CN (1) | CN107810000B (uk) |
| AU (1) | AU2016278774C1 (uk) |
| BR (1) | BR112017026904B1 (uk) |
| CA (1) | CA2989372C (uk) |
| CY (1) | CY1123722T1 (uk) |
| DK (1) | DK3310331T3 (uk) |
| EA (1) | EA033988B1 (uk) |
| ES (1) | ES2843723T3 (uk) |
| HK (1) | HK1252534A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20210010T1 (uk) |
| HU (1) | HUE053024T2 (uk) |
| IL (1) | IL256115A (uk) |
| LT (1) | LT3310331T (uk) |
| MX (1) | MX2017015812A (uk) |
| PH (1) | PH12017502319A1 (uk) |
| PL (1) | PL3310331T3 (uk) |
| PT (1) | PT3310331T (uk) |
| RS (1) | RS61327B1 (uk) |
| SI (1) | SI3310331T1 (uk) |
| TW (1) | TWI718158B (uk) |
| UA (1) | UA121240C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016202788A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201707998B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4135681A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-02-22 | Nabriva Therapeutics GMBH | Novel therapeutic use of pleuromutilins |
| TW202203908A (zh) | 2020-04-17 | 2022-02-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素類之醫療用途 |
| WO2023004327A1 (en) * | 2021-07-19 | 2023-01-26 | Jbc Science Inc. | Methods for isolating circulating nucleic acids from urine samples |
| WO2023152115A1 (en) | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Nabriva Therapeutics GmbH | Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of a spiral shaped bacteria |
| EP4338732A1 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-20 | Nabriva Therapeutics GMBH | Lefamulin and its derivatives for use in the treatment of tularemia |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2011063C (en) * | 1989-02-28 | 1999-07-06 | Calum B. Macfarlane | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration |
| FR2772272B1 (fr) | 1997-12-16 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation |
| HUP0300370A3 (en) * | 2000-04-04 | 2005-07-28 | Smithkline Beecham Plc | 2-hydroxy-mutilin carbamate derivatives of antibacterial effect process for preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US8110573B2 (en) * | 2004-12-30 | 2012-02-07 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases |
| EP2298733B1 (en) * | 2005-06-27 | 2016-05-25 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group |
| EP1972618A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| WO2011002776A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Nitric Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations for iontophoretic delivery of an immunomodulator |
| EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
| CN103204787B (zh) * | 2012-01-17 | 2014-10-01 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
| CN103626693B (zh) * | 2012-08-28 | 2016-09-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类截短侧耳素衍生物、其药物组合物及其合成方法与用途 |
| AU2014273471B2 (en) * | 2013-05-28 | 2019-10-03 | Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections |
-
2016
- 2016-06-14 LT LTEP16729258.0T patent/LT3310331T/lt unknown
- 2016-06-14 EA EA201890075A patent/EA033988B1/ru unknown
- 2016-06-14 JP JP2018517478A patent/JP6818019B2/ja active Active
- 2016-06-14 HU HUE16729258A patent/HUE053024T2/hu unknown
- 2016-06-14 BR BR112017026904-0A patent/BR112017026904B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-14 PL PL16729258T patent/PL3310331T3/pl unknown
- 2016-06-14 DK DK16729258.0T patent/DK3310331T3/da active
- 2016-06-14 RS RS20210014A patent/RS61327B1/sr unknown
- 2016-06-14 SI SI201631026T patent/SI3310331T1/sl unknown
- 2016-06-14 MX MX2017015812A patent/MX2017015812A/es unknown
- 2016-06-14 US US15/736,865 patent/US20180360966A1/en active Pending
- 2016-06-14 KR KR1020177037107A patent/KR102656841B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-14 PT PT167292580T patent/PT3310331T/pt unknown
- 2016-06-14 WO PCT/EP2016/063609 patent/WO2016202788A1/en active Application Filing
- 2016-06-14 ES ES16729258T patent/ES2843723T3/es active Active
- 2016-06-14 UA UAA201712491A patent/UA121240C2/uk unknown
- 2016-06-14 AU AU2016278774A patent/AU2016278774C1/en active Active
- 2016-06-14 CA CA2989372A patent/CA2989372C/en active Active
- 2016-06-14 EP EP16729258.0A patent/EP3310331B1/en active Active
- 2016-06-14 CN CN201680034551.7A patent/CN107810000B/zh active Active
- 2016-06-15 TW TW105118788A patent/TWI718158B/zh active
-
2017
- 2017-11-24 ZA ZA2017/07998A patent/ZA201707998B/en unknown
- 2017-12-05 IL IL256115A patent/IL256115A/en active IP Right Grant
- 2017-12-15 PH PH12017502319A patent/PH12017502319A1/en unknown
-
2018
- 2018-09-14 HK HK18111844.5A patent/HK1252534A1/zh unknown
-
2021
- 2021-01-05 HR HRP20210010TT patent/HRP20210010T1/hr unknown
- 2021-01-13 CY CY20211100027T patent/CY1123722T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| UA121240C2 (uk) | Ін'єкційна фармацевтична композиція лефамуліну | |
| JPWO2006004028A1 (ja) | キノロン含有医薬組成物 | |
| WO2012001494A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising paracetamol and process for preparing the same | |
| US10646439B2 (en) | Aqueous pharmaceutical formulation comprising propofol | |
| US11510893B1 (en) | Methocarbamol composition and related methods | |
| US20220218687A1 (en) | Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use | |
| US7008934B2 (en) | Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using cyclodextrins | |
| US8722736B2 (en) | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol | |
| JP2000219628A (ja) | アラトロフロキサシンの予め混合した注射用組成物 | |
| US20220000802A1 (en) | Aqueous paediatric retinol formulations | |
| WO1994026110A1 (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| MXPA94003569A (en) | Stable quinolone and naphthyridine premix formulations | |
| EP2976063A1 (en) | Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof |