TW202203908A

TW202203908A - 截短側耳素類之醫療用途

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Publication number: TW202203908A
Application number: TW110113773A
Authority: TW
Inventors: 麥可哈夫納; 蘇珊娜波納; 沃爾夫岡維恰; 羅森馬里瑞德; 茲林卡艾維克史恩菲德
Original assignee: 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司
Priority date: 2020-04-17
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2022-02-01
Also published as: IL297268A; US20230174472A1; WO2021209174A1; BR112022020007A2; EP4135682A1; CN115443131A; JP2023522644A; CA3180535A1

Abstract

一種式(I)之化合物

其中 n為0至4； m為0或1，其先決條件係硫原子及R₃ 係於鄰位(若m = 0則R₃ 係於2´位，以及若m = 1則R₃ 係於1´位)； R為乙基或乙烯基； R₁ 為氫或(C_1-6 )烷基， R₂ 為氫或 - (C_3-6 )環烷基，或 - 未經取代之(C_1-6 )烷基，或 - 經下列之一或多者取代的(C_1-6 )烷基 - 羥基；較佳為一或二者， - 甲氧基， - 鹵素， - (C_3-6 )環烷基，或 R₁ 及R₂ 與彼等所附接之氮原子一起形成含有至少1個氮原子或1個氮原子與1個額外雜原子(例如選自N或O者)的5至7員雜環，或 R₁ 為羥基以及R₂ 為甲醯基； R₃ 為OH、OR₄ 、鹵素原子，或 R₃ 係鍵結至2´且表示-O-(CH₂ )_p -O-，其中p為2或3； R₄ 為未經取代之(C_1-6 )烷基或(C_3-6 )環烷基，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其用於治療或預防不由細菌媒介之發炎性疾病的特定用途。

Description

截短側耳素類之醫療用途

本發明係關於截短側耳素類的新醫療用途。

截短側耳素為下式之化合物

其係天然抗生素，由例如Pleurotus mutilus及P. passeckerianus產生，詳見例如The Merck Index (12版，項目7694)。

已研發一些具有截短側耳素之主環結構且於一級羥基經取代的其他截短側耳素，例如作為抗菌劑。因其顯著抗菌活性之故，已發現截短側耳素衍生物(經胺基-羥基取代之環己基硫基乙醯基木替靈)群組(如WO 2008/113089所揭示)特別重要。如WO 2008/113089中所述 14-O-{[(4-胺基-2-羥基-環己基)-硫基]-乙醯基}-木替靈因其抗革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌活性之故而為特別有用的化合物。

衍生自截短側耳素之藥學活性化合物(半合成化合物)為細菌中之核糖體蛋白質合成的抑制劑。用於人類用途之半合成截短側耳素的代表為瑞他帕木靈(Retapamulin) (核准為AltargoP^® 、AltabaxP^® )，其為核准用於短期治療膿疱病及受感染小型撕裂傷、擦傷或縫合傷口之局部藥劑；以及樂法木靈(核准為Xenleta^® )，其用於治療罹患社區感染型細菌性肺炎(CABP)之成人。提木靈(Tiamulin) (Denagard^® )及法尼木靈(Valnemulin) (Econor^® )係兩種另外的半合成截短側耳素衍生物，其已於獸醫學中系統性使用作為抗生素多年。

核准之衍生自截短側耳素的半合成化合物已顯示優異的抗細菌生物體活性，該抗細菌生物體尤其包含肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌(包含MRSA)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、退伍軍人症嗜肺桿菌(Legionella pneumophila)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)及肺炎黴漿菌。

發炎性疾病係由不當免疫反應所引起。發炎可與各種成因有關，該等成因包含例如細胞損傷、局部缺血、創傷、過敏原、或曝露於病原體以及當免疫系統攻擊身體本身的組織時(自體免疫疾病)。失調(de-regulated)，例如過度旺盛之免疫反應及/或持續性(即，慢性)狀態被視為發炎性疾病。

於不當反應之情況中，發炎反應可概括涉及全身，諸如敗血症，或主要影響某些器官。此會造成身體器官(包含例如肺)衰竭。例如，急性肺損傷(ALI)係定義為血管穿透性增加之急性且持續性肺發炎症侯群。特徵在於肺泡微血管膜之發炎性損傷以及肺內部之過度失控發炎反應。急性呼吸窘迫症候群(ARDS)為ALI之最嚴重形式，且涉及氧化不全(defective oxidation)及發炎、黏著分子之調升(upregulation)、細胞激素及化學激活素(chemokine)產量增加以及過度肺細胞凋亡(excessive pulmonary cell apoptosis)。該等症候群係與多重器官官能不良症候群(multiple organ dysfunction syndrome)的發展有關，多重器官官能不良症候群於大量輸血(multiple transfusion)、休克、敗血症及局部缺血再灌注(ischemia-reperfusion)之病患的死亡有關鍵作用，且仍難以治療。

慢性發炎於免疫反應持續時發生，使身體始終處於警戒狀態。隨著時間過去，慢性發炎對於組織及器官有負面影響。

法尼木靈已顯示可降低支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid)中之促炎性(pro-inflammatory)細胞激素(諸如TNF-α、IL-6及IL-1β)濃度，以及抑制該等細胞激素於肺中轉錄(Chen、Zhang等人，2010, Inflammation33 (5):306-14)，此與活體外研究(Zhang、Li等人，2009, Int Immunopharmacol9 (7-8): 810-816)一致，且間接表明有效清除對於脂多醣(LPS)誘發之ALI的發炎反應期間之氧自由基以及抑制上皮細胞穿透性，其可能有助於法尼木靈之療效。此外，預投與法尼木靈顯著減少肺中之肺濕乾(W/D)比(pulmonary wet-to-dry (W/D) ratio)，其可減少肺水腫之發展(Chen、Zhang等人，2010, Inflammation33 (5): 306-14)。

樂法木靈於脂多醣誘發之肺部嗜中性白血球增多症模型中的抗發炎活性之初步分析係作為預印本出版(Hafner、Paukner等人，2020, bioRxiv 2020.06.23.168393; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.23.168393)。

關於樂法木靈之有潛力抗病毒效果及抗發炎效果的一些說明係於2020/5/11之“Q1 2020 Nabriva Therapeutics PLC Earnings Call”，(其副本可見 https://www.yahoo.com/news/edited-transcript-nbrv-oq-earnings-144108621.html，於2020年6月10日下載，以及2020年5月11日之新聞稿(https://investors.nabriva.com/ news-releases/news-release-details/nabriva-therapeutics-reports-first-quarter-2020-financial)，於2020年5月28日下載。

病毒性疾病為全世界發病率及死亡率的主因。呼吸道病毒諸如流行性感冒、呼吸道融合病毒、某些腺病毒、鼻病毒及冠狀病毒，特別是新出現的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2；COVID-19)對於公眾健康具有重大影響。

於Asheshov、Igor N.等人之Antibiotics & Chemotherapy 4/4 (1954), 380-394中，首次描述截短側耳素之抗病毒活性，其中在濃度為2mg/mL時截短側耳素本身對於A型流行性感冒病毒株(PR8)具有抗病毒活性。對照之下，於該研究中，截短側耳素未顯示對於小兒麻痺病毒之抗病毒活性。

此外，於Alacórn、Balbino等人之Antiviral Research, 4 (1984), 231-243中，描述截短側耳素在40 μM (15µg/mL)之試驗化合物濃度對抗DNA及RNA病毒二者，特別是第1型單純疱疹((HSV-1))病毒之抗病毒活性(對於HSV-1 (CPE50)所誘發的細胞病變作用提供50%保護作用)，以及對抗水泡性口炎病毒(VSV)之活性。

於WO 2009/106839中，主張使用提木靈作為抗病毒劑，於培養病毒4小時後之病毒攝入分析(viral up-take assay)中在提木靈濃度為0.1至10 μg/mL時，提木靈對於A型流行性感冒病毒、第1型及第2型豬繁殖及呼吸道症侯群病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus，PRRSV)相較於法尼木靈之效果以及提木靈對於胞內體pH之效果為例。法尼木靈未展現抗病毒活性，且該專利指出未發現其他截短側耳素抗生素對於病毒具有效果。

描述由提木靈造成的胞內體或溶酶體pH改變以及相關防止病毒膜與胞內體及溶酶體融合(其為病毒進入的先決條件)為有潛力的作用模式。

CN 103204787B和CN 103242210二者均揭露另外的截短側耳素衍生物，以及大致上提及其於抗病毒藥物之用途，然而，未揭露任何抗病毒作用的實際證明。

令人意外的，目前已發現於WO 2008/113089 A1中所揭露的截短側耳素衍生物顯示與其抗菌活性無關之免疫調節及消炎作用。

因此，於第一態樣中，本發明係關於如請求項1至6所定義之化合物，特別是樂法木靈，或其任何藥學可接受之鹽、溶劑合物、代謝物之酯，其係特別用於治療或預防不由細菌媒介之發炎性疾病。

於另一態樣中，本發明係關於治療或預防不由細菌媒介之發炎性疾病的方法，其包含對需要此治療之個體投與如請求項1至6中任一項所定義之化合物，特別是樂法木靈，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、代謝物之酯。

此外，化合物顯示抗病毒活性。因此，化合物亦適合用於治療及預防由病毒所媒介之疾病(即，病毒感染)，以及用於治療及預防此疾病之方法。

因此，於另一態樣中，本發明係關於如請求項1至6所定義之化合物，特別是樂法木靈，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其特別用於治療或預防病毒感染以及與病毒感染相關或由病毒感染引起之發炎病況，其中，投與式I之化合物以治療及/或預防病毒感染本身以及治療及/或預防發炎病況二者。

於另一態樣中，本發明係關於治療或預防病毒感染以及與病毒感染相關或由病毒感染引起之發炎病況之方法，其包含投與如請求項1至6中任一項所定義之化合物，特別是樂法木靈，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其中，同時治療及/或預防病毒感染及發炎病況。

於又另一態樣中，本發明係關於呈與伊康酸之酸加成鹽形式之樂法木靈，特別是樂法木靈伊康酸鹽。

樂法木靈為通式(I)之化合物的INN，更特別的，樂法木靈為式(VII)之化合物，

即，14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈(亦已知為「BC-3781」)。

下文中，術語「樂法木靈」於一般使用且無額外解釋時，意欲同時包含呈游離鹼形式之樂法木靈以及其鹽及溶劑合物。

已研發樂法木靈用於治療人類之嚴重細菌感染的系統性用途，美國已於2019年核准用於醫療用途以治療罹患社區感染型細菌性肺炎(CABP)之成人。

已發現根據本發明所使用之化合物具有免疫調節作用。

實驗結果顯示除了抗菌活性以外，樂法木靈亦具有免疫調節性以及具有消炎作用。從使用小鼠中脂多醣(LPS)誘發之肺發炎的活體內模型之實驗明顯看出，樂法木靈顯示以劑量相依方式明顯減少支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之總細胞計數以及特別是嗜中性白血球計數，即，抑制細胞浸潤。此外，實驗亦顯示在所有試驗劑量下，於發炎位置之促炎性介質(例如，細胞激素、化學激活素及其他因子，諸如基質金屬蛋白酶9)的濃度均顯著降低。

免疫細胞(例如嗜中性白血球)浸潤為包含釋放促炎性介質(例如細胞激素、化學激活素及基質金屬蛋白酶)之多階段免疫過程。該等細胞激素調升細胞黏著分子於微血管內皮之表現以及隨後基於趨化性梯度而媒介嗜中性白血球轉移(transmigration)至肺泡空間(alveolar space)。預期在疾病之其他位置的發炎過程有相似機制。藉由改變免疫功能(例如抑制促炎性介質分泌)，可治療或預防基於不當(過度旺盛或失調)或慢性發炎反應之發炎性疾病。

因此，本發明係關於使用如請求項1至6所定義之化合物，尤其是樂法木靈，以治療發炎性疾病，其中，發炎性疾病係基於不當(過度旺盛或失調)或慢性發炎反應之發炎性疾病。疾病係不由細菌媒介之疾病。

在由細菌媒介之疾病中會需要消炎治療。本發明涵括治療不由細菌媒介之發炎性疾病。

根據一實施態樣，發炎性疾病可為不由微生物媒介之發炎性疾病。

就本發明之目的而言，術語「微生物」不涵括病毒。

於本發明之較佳實施態樣中，發炎性疾病為不當(例如過度旺盛或失調)或慢性發炎反應的結果，特別是，該疾病為過度反應免疫反應之病況、嗜中性白血球主導之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏、或皮膚發炎性疾病。

於一較佳實施態樣中，發炎性疾病為過度反應免疫反應之病況，包含例如急性肺損傷(ALI)，包含急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；敗血症；及細胞激素釋放症候群，包含細胞激素風暴。於該等病況中，免疫反應失調，以及經常被視為過度旺盛。

特別是，不由細菌媒介時，此等過度反應免疫反應之病況可為非感染性病況(即，不由任何病原體(包含微生物及病毒)媒介)或由病毒所媒介之病況。

於一實施態樣中，發炎性疾病為由病毒所媒介之過度反應免疫反應之病況。於該實施態樣中，過度反應免疫反應之病況(包含例如急性肺損傷(ALI)，包含急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；敗血症；細胞激素釋放症候群，包含細胞激素風暴)可能伴隨病毒感染。

於一特別實施態樣中，由病毒所媒介之過度反應免疫反應之病況，特別是病毒性敗血症或與病毒感染相關之急性呼吸道疾病，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)或COVID-19。

於另一較佳實施態樣中，發炎性疾病為嗜中性白血球主導之發炎性疾病，包含例如慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫纖維化；支氣管擴張，包含瀰漫性泛細支氣管炎(DPB)；閉塞性細支氣管炎症侯群；非嗜伊紅性氣喘。

於該等疾病中，就由嗜中性顆粒性白血球(neutrophil granulocyte)之活性支配而言，免疫反應失調。對於治療嗜中性白血球主導之發炎性疾病有明顯醫療需求，原因係典型消炎療法(例如皮質類固醇)無一有效，以及非類固醇消炎藥不影響嗜中性白血球功能或甚至會不利地延長嗜中性白血球壽命。實施例1及2之結果證明樂法木靈對於嗜中性白血球細胞計數之特有效果。

根據本發明一實施態樣，發炎性疾病為自體免疫疾病。根據本發明，自體免疫疾病包含例如多發性硬化症、發炎性腸道疾病(克羅恩氏病、結腸炎)、類風濕性關節炎、第1型糖尿病、乾癬等。因免疫反應係針對身體本身的組織，該等疾病係基於失調之免疫反應。此外，該等疾病通常與慢性發炎相關聯。

根據本發明另一實施態樣，發炎性疾病為過敏。於過敏中，因對過敏原的反應不是生理反應，免疫反應被視為失調。

於另一態樣中，發炎性疾病可為呼吸道發炎性疾病或皮膚發炎性疾病，較佳為呼吸道發炎性疾病。呼吸道發炎性疾病包含例如ALI (包含ARDS)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)、COVID-19、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化、支氣管擴張(包含瀰漫性泛細支氣管炎(DPB))、閉塞性細支氣管炎症侯群、或非嗜伊紅性氣喘。皮膚發炎性疾病包含例如乾癬、痤瘡或酒渣(rosacea)。

於本發明一實施態樣中，疾病非細菌性肺炎及/或不與細菌性肺炎相關。

已發現，根據本發明所使用之化合物同時具有抗病毒及免疫調節效果。因此，該等化合物可用於發炎病況係與病毒感染相關或是發炎病況係由病毒感染所引起的情況。於此情況中，需要雙重效果。

於一實施態樣中，發炎病況為與病毒感染相關或由病毒感染引起之過度反應免疫反應的病況。

特別是，化合物係用於治療需要同時對抗病毒感染之治療以及對抗發炎病況之治療的病患。

於一較佳實施態樣中，發炎病況係與病毒感染相關或由病毒感染所引起之不當(例如過度旺盛或失調)或慢性發炎反應的結果。

於另一實施態樣中，提供根據本發明投與之化合物(特別是樂法木靈)的具體用途，其係用於治療需要同時對抗病毒感染之治療以及對抗發炎病況之治療的病患。

於一較佳實施態樣中，發炎病況係與病毒感染相關或由病毒感染所引起之過度反應免疫反應的病況，包含例如急性肺損傷(ALI)(包含急性呼吸窘迫症候群(ARDS))、敗血症及細胞激素釋放症候群(包含細胞激素風暴)。於該等病況中，免疫反應失調，以及經常被視為過度旺盛。

於一特別實施態樣中，提供根據本發明投與之化合物(特別是樂法木靈)的具體用途，其係用於治療罹患與病毒感染相關之急性呼吸道症候群的病患，急性呼吸道症候群係諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)或COVID-19。

實驗結果(實施例6至15)顯示除了抗菌活性之外，樂法木靈亦有效地減少由不同病毒所媒介之細胞病變作用。該抗病毒效果特別針對特徵在於係正義或反義單股RNA病毒之病毒顯示。抗病毒活性係針對有套膜及無套膜病毒二者顯示，特別是數種有套膜正義或反義單股RNA病毒(諸如冠狀病毒科、副黏液病毒科、正黏液病毒科、及黃病毒科)。此外，一些所研究的病毒，包含麻疹病毒，已知通過呼吸途徑傳播，特別是空氣傳播。冠狀病毒及呼吸道融合病毒亦造成人類呼吸道感染。

於本發明之較佳實施態樣中，病毒感染係由正義或反義單股RNA病毒所媒介，較佳係該病毒係選自由下列所組成之群組 - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。

於另一實施態樣中，病毒感染為空氣傳播疾病。空氣傳播疾病係由藉由空氣傳播的病毒所媒介。

病毒感染會影響各種器官。於本發明一較佳實施態樣中，該疾病為呼吸道疾病，包含上呼吸道感染及下呼吸道感染，特別是下呼吸道感染。

如本文所理解之治療(treating、treatment或treat)包含一方面完全治癒(curing、curation或cure)病況(發炎性疾病)以使其結束，以及另一方面亦改善(ameliorating、amelioration或ameliorate)病況以使其症狀至少部分或個別地減少。

治療通常包含對有需要之個體，例如，於一實施態樣中，經確診為病毒感染以及與病毒感染相關或由病毒感染所引起之發炎病況的個體，投與如本發明所使用之化合物。個體可能有包含病毒感染之早期症狀以及發炎病況之之晚期症狀的病史，即，造成較早診斷出病毒感染以及較晚(共同)診斷出發炎病況。因此，於一較佳實施態樣中，對顯示同時具有或確診有病毒感染以及與病毒感染相關或由病毒感染所引起之發炎病況的症狀之個體投與根據本發明之化合物。

預防(preventing、prevention或prevent)包含在確診病況之前或在病況之(所有)疾病症狀發作之前投與化合物。

例如，可於以下情況考慮根據本發明之預防：個體已經病毒感染後但尚未顯示任何病毒感染症狀(無症狀帶原者)、其中個體已曝露及/或容易曝露於病毒、或其中個體已確診為病毒感染但尚無發炎病況。因此，於一實施態樣中，投與式I之化合物以治療病毒感染本身以及預防與病毒相關或由病毒所引起之發炎病況。

根據本發明之待投與之化合物(特別是樂法木靈)的適當劑量當然將視例如個別宿主、投與模式以及治療之病況的性質及嚴重程度而變。然而，通常，為了在較大型哺乳動物(例如人類)中獲得令人滿意的結果，指示日劑量係在約0.5mg至3g之根據本發明所使用之化合物的範圍，以便利方式投與，例如，以一天多達四次之分開劑量投與。

根據本發明所使用之化合物可以任何便利途徑投與，例如經腸投與，例如包含鼻腔、頰內、直腸、口服投與；非經腸投與，例如包含靜脈內、肌內、皮下投與；或局部投與，例如包含肺、皮上、鼻內、氣管內投與，例如呈膜衣錠或非膜衣錠、膠囊、可注射溶液或懸浮液形式(例如呈安瓿、藥瓶形式)，呈軟膏、乳膏、凝膠、糊劑、吸入器粉末、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧形式，或呈栓劑形式，例如以與抗生素劑妥布黴素(tobramycin)或巨環內酯類(macrolides)，諸如紅黴素，例如克拉黴素(clarithromycin)或亞茲索黴素(azithromycin)類似方式投與。

較佳的，根據本發明所使用之化合物係經由吸入、經由靜脈內或皮下注射、或口服投與。

注射用之較佳樂法木靈藥學組成物係揭露於WO 2016/202788 A1，該案內容係以引用方式併入本文中。

根據本發明所使用之化合物，特別是樂法木靈，可呈藥學可接受之鹽例如酸加成鹽形式，或呈游離形式，視情況呈溶劑合物形式投與。

於一實施態樣中，該化合物係呈鹽及/或溶劑合物形式。

根據本發明使用之化合物之鹽包含酸加成鹽。藥學可接受之酸加成鹽包含根據本發明所使用之化合物與酸之鹽，該酸係例如氫反丁烯二酸(hydrogen fumaric acid)、反丁烯二酸、酒石酸、乙-1,2-二磺酸、順丁烯二酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、蘋果酸、乳酸(即，L-乳酸)、丁二酸、柳酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸、鹽酸、氘氯酸(deuterochloric acid)，較佳為鹽酸、乙酸、L-乳酸、及順丁烯二酸。

其中，於樂法木靈之情況中，樂法木靈之乙酸鹽尤佳。

較佳之樂法木靈結晶形式以及結晶鹽形式係揭露於WO 2011/146954 A1，該案內容係以引用方式併入本文中。其中，以如WO 2011/146954 A1中所揭露之呈結晶形式B的樂法木靈之乙酸鹽尤佳。

本發明亦提供呈與伊康酸之酸加成鹽形式的樂法木靈，特別是樂法木靈伊康酸鹽。樂法木靈伊康酸鹽(即，呈伊康酸鹽形式之式VII之化合物)係於本文中揭露為新化合物(實施例3)。伊康酸可去質子成陰離子酸式伊康酸根(hydrogen itaconate)及伊康酸根。包含樂法木靈作為陽離子及衍生自伊康酸之陰離子的酸加成鹽結合樂法木靈與伊康酸之消炎作用(實施例4)。

於一較佳實施態樣中，根據本發明所使用之化合物為呈樂法木靈乙酸鹽或樂法木靈伊康酸鹽形式之樂法木靈。

根據本發明所使用之化合物，特別是樂法木靈，可單獨或與一或多種其他藥學活性劑組合用於本文所審慎考慮之藥學治療。此等其他藥學活性劑包含其他免疫調節劑，諸如糖皮質素、細胞激素、干擾素等，或抗病毒劑。此等抗病毒劑可較佳地選自由下列所組成之群組：核苷及核苷酸類似物以及RNA聚合酶抑制劑，例如瑞德西韋或利巴韋林(Ribavirin)；病毒蛋白酶抑制劑，諸如洛匹那韋(Lopinavir)或利托那韋(Ritonavir)；病毒神經胺酸酶(viral neuraminidase)抑制劑，諸如奧司他韋；以及用於抗病毒療法之其他藥劑，諸如羥氯喹、干擾素(α干擾素及/或β干擾素)。

組合包含：二或更多種藥學活性劑係於相同調配物中之固定組合；於分開之調配物中之二或更多種藥學活性劑係以相同包裝(例如，具有共用投與指示)銷售之套組；以及藥學活性劑係單獨包裝但給予同時或依序投與之指示的自由組合。

於另一實施態樣中，根據本發明所使用之化合物，特別是樂法木靈，係投與確診為經病毒感染以及與病毒感染相關或由病毒感染所引起之發炎病況的個體之唯一活性劑。即，病患僅經一種活性劑治療以同時治療及/或預防病毒感染以及發炎病況。

包含根據本發明所使用之化合物(特別是樂法木靈)的藥學組成物可另外包含至少一種藥學可接受之賦形劑，例如載體或稀釋劑，例如，包含填料、黏合劑、崩散劑(disintegrator)、流動調整劑(flow conditioner)、潤滑劑、糖及甜味劑、香料(fragrance)、防腐劑、安定劑、濕潤劑及/或乳化劑、助溶劑、調整滲透壓之鹽及/或緩衝劑。

此等藥學組成物可根據例如類似慣用方法，例如，藉由混合、製粒、包膜衣、溶解、噴霧乾燥、或冷凍乾燥程序來製造。單位劑量形式可含例如約0.5mg至約3000mg，諸如10mg至約600mg。

需要如本發明審慎考慮之治療的個體可為任何罹患不由細菌媒介之發炎性疾病的活個體。尤其是，個體可為人類或動物。實施例

本文(包含實例)係使用下列縮寫：¹ H-NMR 質子核磁共振譜法 ℃ 攝氏度數 µM 微莫耳濃度 ALI 急性肺損傷 ARDS 急性呼吸窘迫症候群 BALB/c 實驗室飼養之小鼠品系 BALF 支氣管肺泡灌洗液 BC-3781 樂法木靈 CC 細胞對照組 CCL2 化學激活素(C-C模體)配體2 CoV 冠狀病毒 CPE 細胞病變作用，特別是病毒所誘發者 CXCL1 化學激活素(C-X-C模體)配體1 CXCL2 化學激活素(C-X-C模體)配體2 DMEM Dulbecco改良之Eagle介質(Dulbecco's modified Eagle's medium) DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 eq 當量 EC₅₀ 最大半數(50%)有效濃度 FBS 胎牛血清 GM-CSF 顆粒性白血球-巨噬細胞群落刺激因子 HeLa 永生人類上皮細胞系(immortal human epithelial cell line) HEp2 人類上皮細胞系 Huh7 人類肝細胞系 IL-1β 介白素1 β IL-6 介白素6 (IL-6) IN 鼻內 IP 腹膜內 LPS 脂多醣 MDCK Madin-Darby Canine腎細胞 MMP9 基質金屬肽酶9 MOI 感染多重數(Multiplicity of infection) MRC-5 醫學研究委員會細胞株5 M 莫耳濃度 MS 質譜法 m/z 質量/電荷比 MTBE 甲基-三級丁基醚 nm 奈米 PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水 PO 經口 SC 皮下 TC₅₀ 最大半數(50%)中毒濃度 TCID₅₀ 50% (最大半數)組織培養感染劑量 TNF-α 腫瘤壞死因子α VC 病毒CPE減少 XTT 2,3-雙-(2-甲氧基-4-硝基-5-礦苯基)-2H-四唑鎓-5-甲醯胺苯(carboxanilide)實施例 1

目標： 於LPS誘發之肺部嗜中性白血球增多症的模型中，藉由判定LPS投與後4小時於BALF中之總細胞計數及嗜中性白血球計數來研究樂法木靈之消炎作用。

方法： 試驗六組動物，各組係由8隻BALB/c小鼠所組成。化合物樂法木靈係以35、70及140mg/kg之皮下劑量試驗，於鼻內LPS免疫試驗前半小時投與。參考化合物地塞米松(已知且臨床使用之消炎藥)係於LPS免疫試驗前一小時以0.5mg/kg之劑量口服投與。所有小鼠均於LPS免疫試驗前以克他明鹽酸鹽(ketamine hydrochloride)及賽拉嗪鹽酸鹽(xylazine hydrochloride)腹膜內注射予以麻醉。健康對照組小鼠接受50μL之鹽水，而所有其他動物鼻內接受5μg來自大腸桿菌/50μL鹽水之LPS，以誘發肺部嗜中性白血球增多症。於LPS投與大約4小時後，藉由腹膜內超劑量麻醉劑使小鼠安樂死。進行氣管造口術且將氣管導管夾於氣管中。肺係以冷PBS洗滌三次，冷PBS總體積為1 mL (0.4、0.3及0.3mL)。將所收集之BALF置入Eppendorf試驗管中並於桌上型Eppendorf離心機離心處理(5min/ 3500 rpm/4℃)。藉由渦動使所獲得之細胞栓(cell plug)再懸浮於600µL之PBS中。於自動化血液分析儀Sysmex XT-2000iV上立刻分析BALF之總細胞計數及鑑別細胞計數。使用GraphPad Prism 5.04版(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA)進行統計分析。使用Mann-Whitney檢定判定組別間之差異，當P＜0.05時視為統計顯著。結果：

於鼻內LPS免疫試驗後4小時之BALF分析的結果(總細胞計數及嗜中性白血球細胞計數)係呈現於圖1至2。相較於鹽水免疫試驗之對照組，LPS免疫試驗誘發總細胞計數及嗜中性白血球計數之統計顯著增加。相較於LPS免疫試驗動物，於免疫試驗前一小時經參考物質地塞米松PO預處理之小鼠顯示BALF中之總細胞計數及嗜中性白血球細胞計數二者均統計顯著減少。以劑量相依方式，以指示劑量之樂法木靈處理的所有組別中之總細胞計數及嗜中性白血球細胞計數亦統計顯著減少(p＜0.05相較於脂多醣免疫試驗)。於140mg/kg之最高劑量觀察到細胞灌流(cell influx)幾乎完全減損。所有樂法木靈劑量之與樂法木靈相關的BALF細胞計數減少均與以習知消炎藥之參考物質地塞米松處理後所觀察到的BALF細胞計數減少相當。值得注意的是，曝露於每天70mg/kg樂法木靈SC對應於投與用於治療細菌性肺炎之核准臨床每日劑量2 x 600mg (口服)或2 x 150mg (靜脈內)時的人類所獲致的曝露量。

抑制嗜中性白血球肺浸潤會是有益的，原因係於ARDS早期階段，有廣泛嗜中性白血球肺泡炎伴隨肺泡上皮破裂及內皮屏障，其導致間質及肺泡空間中形成高蛋白質性水腫(Matthay, Ware等人，2012, Clin Invest 122(8): 2731-2740.)。實施例 2

目標： 於與上述相當之第二研究中，於小鼠之LPS誘發之肺部嗜中性白血球增多症模型中以10、30及100mg/kg之劑量進一步研究樂法木靈之活性並與法尼木靈比較，除了判定於BALF中之細胞計數外還包含細胞激素及化學激活素濃度之評估。

方法： 於鼻內(IN) LPS投與之前，以克他明及賽拉嗪之組合腹膜內(IP)麻醉小鼠。為進行IN滴入，於滴入期間及之後(大約1分鐘)，使小鼠固定成傾斜仰臥位，其頭部抬高至高於其足部60與75度間。於處理後以於50µL之鹽水中5µg LPS/小鼠進行免疫試驗30分鐘。未經免疫試驗之對照組小鼠接受50µL之鹽水。組別大小為每組8隻動物。

於LPS免疫試驗之前半個小時，腹膜內(IP)投與1mg/kg之參考化合物地塞米松(陽性對照組)。將地塞米松溶解於0.5%甲基纖維素水溶液中。施用量為10 mL/kg。於LPS免疫試驗之前30分鐘，在雙肩之間皮下(SC)投與10、30、或100mg/kg樂法木靈或法尼木靈。樂法木靈及法尼木靈係溶解於0.9%鹽水溶液中。使用0.9%鹽水溶液作為載劑對照組。施用量為10mL/kg。於LPS免疫試驗後四小時，藉由克他明(200mg/kg)及賽拉嗪(16mg/kg)超劑量使小鼠犧牲，然後取BALF及肺組織樣本。

為收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)，將套管插入氣管，然後以3種量之PBS (0.4、0.3及0.3mL，總共1 mL)灌洗肺。將所收集之BALF置入Eppendorf試驗管，於桌上型Eppendorf離心機離心處理(5min/1303xg/4℃)，且藉由在漩渦上搖動封閉管內容物而使細胞栓再懸浮於600 µL之PBS中。自動化血液分析儀Sysmex XT-2000iV上立刻分析再懸浮之BAL細胞的總細胞計數及鑑別細胞計數。

為判定某些標記，取肺組織樣本。使肺露出並藉由輕柔地打開胸廓以及藉由切下胸骨及肋骨之一側並修整而切除。將肺移除並置入預先秤重之滅菌Precellys中。取樣後，再次秤重Precellys試驗管，急速冷凍並置於-80℃直到分析。將組織均質化。

使用Mouse Premixed Multi-Analyte Kit按照製造商之協定(R&D Systems)來判定CCL2、CXCL1、CXCL2、GM-CSF、IL-6、及TNF-α之濃度。並行製備標準稀釋系列及樣本，並以生物素抗體雞尾酒培養。濃度係使用個別卵白素-藻紅素接合物(streptavidin-phycoerythrin conjugate)判定且以Luminex 200儀器讀出。該等標記之濃度係藉由XPONENT軟體(Applied Cytometry)從標準曲線內插而判定。所測量值(MFI)係以標準曲線擬合五參數對數進行空白校正。

為分析MMP-9及IL-1β，使整個小鼠肺係從 -80℃解凍，且使用Precellys儀器及工作計劃：以6800rpm搖動30秒、暫停15秒、重複3次，於Precellys CK28 Hard Tissue管中，於補充蛋白酶抑制劑之1mL之PBS中均質化。於均質化後，以18000 × g，4℃離心樣本，並收集上澄液以供分析。使用Mouse DuoSet ELISA套組按照製造商之協定(R&D Systems)來判定MMP-9及IL-1β之濃度。使用MMP-9或IL-1β捕獲抗體所製備之板並行處理標準稀釋系列及樣本。使用個別偵測抗體及供讀出之試劑判定濃度。使用SpectraMax i3儀器於450nm測量吸光率。樣本中之MMP9及IL-1β濃度係藉由從標準曲線內插來判定。

使用GraphPad Prism軟體(8.1.1版)進行統計分析。使用Grubbs試驗確定離群值。為評估總細胞計數及鑑別細胞計數，進行標記濃度無母數統計(Mann-Whitney檢定)。經處理組別與載劑組別之間的差異於p＜0.05時係視為統計顯著。結果：

BALF分析之結果(細胞計數)係呈現於圖3A至3D。相較於鹽水免疫試驗之對照組，LPS免疫試驗誘發總細胞計數及嗜中性白血球計數之顯著增加。以10、30、或100mg/kg樂法木靈皮下預處理劑量相依地減少BALF中之總細胞計數(圖3A)。於100mg/kg時改變係統計顯著(p＜0.05)。如先前研究之結果，效果與消炎藥地塞米松(陽性對照組)相當。觀察到所有所研究之樂法木靈濃度的嗜中性白血球細胞均劑量相依且顯著減少(圖3B)。對照之下，巨噬細胞及淋巴球細胞計數未顯著受樂法木靈或法尼木靈影響(圖3C及3D)。

相較於鹽水對照組，於小鼠模型中於LPS-免疫試驗後，肺均質物中之促炎性細胞激素腫瘤壞死因子α (TNF-α)、介白素6 (IL-6)、及介白素1β (IL-1β)增加(圖4A至4C)。以10、30、或100mg/kg樂法木靈皮下預處理使TNF-α及IL-6水準減少50%或更多(圖4A及4B)，然而以相同劑量比較時，法尼木靈活性較低。就IL-1β而言，以100 mg/kg樂法木靈皮下預處理使肺均質物中之IL-1β水準顯著減少24% (圖4C)。

於LPS誘發之小鼠模型中，已知影響細胞移動之細胞激素顆粒性白血球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)增加(圖4D)。樂法木靈幾乎完全抑制肺均質物中之GM-CSF。法尼木靈亦顯示降低GM-CSF水準，但在所有試驗劑量下活性均低於樂法木靈(圖4D)。

較於鹽水對照組，於小鼠模型中於LPS-免疫試驗後，肺均質物中之化學激活素(C-X-C模體)配體1 (CXCL1)、(C-X-C模體)配體2 (CXCL2)、及(C-C模體)配體2 (CCL2)之濃度增加(圖4E至4G)。藉由以10、30、或100 mg/kg樂法木靈皮下預處理使CXCL1及CXCL2二者之水準顯著降低(圖4E及4F)。相較於樂法木靈，於10及30mg/kg之較低劑量法尼木靈顯示對於CXCL1及CXCL2的影響較少。在所有所研究之樂法木靈劑量下，肺均質物中之LPS誘發之CCL2增加均完全被抑制，然而特別是劑量為10及30mg/kg之法尼木靈活性較低(圖4G)。

嗜中性白血球移動之調節因子基質金屬肽酶9 (MMP9)於LPS誘發之小鼠模型中增加(圖4H)。以30或100mg/kg樂法木靈皮下預處理分別使肺均質物中之MMP9水準降低26或53%，然而於10mg/kg時未改變MMP9濃度。只有100mg/kg之最高所研究劑量的法尼木靈使MMP9濃度降低50% (圖4H)。

最後，該研究藉由抑制嗜中性白血球浸潤至肺以及藉由減少肺中之(促)炎性因子諸如細胞激素及化學激活素水準而表明樂法木靈於小鼠之LPS誘發之肺部嗜中性白血球增多症模型中的消炎性質。

於該模型中之樂法木靈的抑制潛力係與具有臨床相關劑量大部分研究參數之公認的消炎藥地塞米松(陽性對照組)相同量級。相較於相同劑量之法尼木靈，樂法木靈意外地顯示對於大部分(促)炎性標記而言是比法尼木靈更有效的抑制劑。

LPS投與可誘發與ARDS或ALI中所觀察到者相似的病理及生物變化，包含嗜中性白血球浸潤以及增加之肺內細胞激素，其已於急性肺損傷之實驗模型中廣泛地研究(Matute-Bello Gustavo等人，2008, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 295:L379-399)。此外，研究結果間接表明嗜中性白血球補充至肺增加會促成組織損傷，特別是慢性疾病ARDS (Giacalone, Vincent D等人，2020, Int J Mol Sci 21(3): 851)。

於所述嗜中性白血球性發炎之小鼠模型中，採用低劑量樂法木靈(例如，10至30mg/kg)觀察到之穩定消炎作用間接表明樂法木靈抑制LPS誘發之促炎性訊號傳遞，導致減少嗜中性白血球蓄積，或者抑制LPS誘發之嗜中性白血球浸潤至肺，導致細胞激素及化學激活素水準降低。二者潛在機制均與樂法木靈預處理後活體內觀察到之劑量相依消炎作用一致。實施例 3

目標：本實施例目標在於合成樂法木靈伊康酸鹽作為可能的新活性藥學成分，其包含呈質子化形式之樂法木靈作為陽離子以及伊康酸根作為衍生自二羧酸伊康酸之陰離子。方法及結果：

將伊康酸(0.5eq)添加至呈游離鹼形式之樂法木靈(1g，1eq)於DMF (2mL)之溶液中且於室溫攪拌一夜。將所得之反應混合物逐滴添加至MTBE。過濾所獲得之沉澱物，以MTBE洗滌，且於減壓下乾燥，以得到呈無色固體形式之樂法木靈伊康酸鹽(1.20g)。¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ , δ, ppm，特徵信號，描述於Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron1980 , 36, 1807-1811之木替靈編號系統): 6.15 (dd, 1H, H-19, J=17.6, 11.2Hz), 5.63 (s、0.5H, 伊康酸根), 5.55 (d, 1H, H-14, J=8.0Hz), 5.25-5.00 (m, 2.5H, H-20, 伊康酸根), 3.55 和3.29 (AB, 2H, H-22, J=15.2Hz), 3.43 (d, 1H, H-11, J=5.6 Hz), 3.05 (s, 1H, 伊康酸根), 1.37 (s, 3H, CH₃ -15), 1.06 (s, 3H, CH₃ -18)、0.82 (d, 3H, CH₃ -17, J=7.2Hz)、0.63 (d, 3H, CH₃ -16, J=6.8Hz)。 MS m/z: 508 [M + H⁺ ], 552 [M + HCOO^- ]。實施例 4

目標： 於與實施例1類似但於LPS免疫試驗後24 h讀出的LPS誘發之肺部嗜中性白血球增多症的另一修改模型中研究樂法木靈之不同鹽的消炎作用。

方法： 於鼻內LPS免疫試驗前30min，以單一皮下劑量投與試驗化合物之水溶液(5µg/動物)。就在LPS免疫試驗之前，經由腹膜內(IP)注射克他明(2mg/小鼠)及賽拉嗪(0.08mg/小鼠)麻醉數組小鼠(n=6)。為誘發肺部嗜中性白血球增多症，對照組中之小鼠鼻內接受50µL鹽水，而所有其他動物鼻內接受5µg LPS/50µL 鹽水。作為對照，鼻內施用鹽水(0.86% NaCl)作為LPS免疫試驗之陰性對照組。研究呈乙酸鹽形式之樂法木靈(Lef.Ac)及呈伊康酸鹽形式之樂法木靈(Lef.Itacon，於上述實施例3中合成)，二者均以70mg/kg之劑量投與。為做比較，研究劑量為55mg/kg之伊康酸鈉(Na.Itacon)。未經處理之對照組接受鹽水皮下注射(0.86% NaCl)。

BALF中之總細胞計數及顆粒性白血球細胞計數係於鼻內LPS免疫試驗後24小時以與實施例1類似方式判定。結果：

BALF分析之結果(細胞計數)係呈現於圖5。樂法木靈乙酸鹽顯示細胞計數之減少與先前研究(實施例1及2)中所顯示的效果相當。伊康酸鈉鹽本身已顯示BALF細胞計數有些減少。

先前已描述伊康酸及衍生物作為免疫調節劑之性質(Yu Xia-Hua等人，2019, Immunology & Cell Biology97 : 134-141)。例如，伊康酸之酯衍生物(伊康酸4-辛酯)於LPS誘發之敗血症模型中顯示保護效果(Liao, Shan-Ting等人，2019 Nat Comm10 (1); 5091)。

相較於單獨的樂法木靈乙酸鹽或伊康酸鈉，樂法木靈之伊康酸鹽對於細胞計數顯示最明顯效果。於該研究中，樂法木靈伊康酸鹽處理導致最低總細胞計數及顆粒性白血球細胞計數，因此間接表明樂法木靈之伊康酸鹽形式有令人感興趣之增效或累加效果。實施例 5

目標： 於活體內流行性感冒病毒模型中研究樂法木靈之效果。於流行性感冒病毒模型中，使小鼠挑戰適應小鼠之A型流行性感冒(H1N1)株。鼠類免疫系統特別適於在流行性感冒之鼠類病毒感染模型中試驗對於病毒誘發之免疫反應的效果。

方法：將成年雌性BALB/c小鼠隨機分配成三個15隻動物之實驗組別，並使之適應環境一週。於第-1天開始皮下投與治療。陰性對照組每天兩次接受所投與之載劑。以不同給藥量研究樂法木靈。於低劑量方案中，從第-1天至第6天係每天投與35mg/kg之樂法木靈兩次(相當於劑量為70mg/kg/天)。於高劑量方案中，直到第3天係分三次注射投與劑量為105/mg/kg/天之樂法木靈，以及因注射位置之投與問題，從第3天開始改變。接下來的劑量係每天投與70mg/kg兩次(相當於140mg/kg/天)。於第0天，所有組別均接受A型流行性感冒/波多黎各/8/34 (H1N1)挑戰。

於該研究期間，每天對動物之流行性感冒病毒感染的臨床症狀計分，包括異常毛皮狀態(豎毛)、異常姿勢(弓背)、異常呼吸(急促及/或不規則呼吸率)、移動率降低、有眼部分泌物、閉眼及/或存活。將疾病之嚴重度症狀添加至評分系統，產生5之最大可能分數。臨床症狀判斷為嚴重時，於預定的研究結束之前將個別動物移出研究。

於第6天，解剖肺組織，評估大體病理學(gross pathology)，保存於固定劑中並儲存以用於組織病理學。

於肉眼評估後如下對肺實變化(Lung consolidation)計分：＞50% (跨越所有肺葉)區域被肺泡內水腫(intra-alveolar edema)/出血佔據；廣泛性血管變性(extensive vascular degeneration)。於組織病理學中顯微評估於第6天移除並固定的肺。評估四個主要示值讀數(支氣管/支氣管變性/增生、支氣管間質性發炎、肺泡發炎/變性、肺泡水腫/出血)並計分，得到最大總組織病理學分數為16分，其中較低數字表示較少組織病理異常症狀。

肺樣本亦經處理以及儲存以用於第3天及第6天之病毒效價。於第3天及第6天，收集肺，均質化並使之澄清以藉由在Madin-Darby Canine腎(MDCK)細胞上之TCID₅₀ 分析來判定病毒負荷量。

於第3天及第6天，收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)樣本，且處理細胞以使用下文詳述之抗體組進行免疫細胞組分之流式細胞分析。使用流式細胞分析計數珠進行絕對細胞計數。從可行的單一事件對細胞進行閘控。從下列標記分析試驗處理對於免疫細胞子集之效果：CD45、TCRβ、CD3、CD4、CD8、CD19、Ly6C、Ly6G、MHCII、CD11b、CD11c、CD49b、Siglec-F、CD64及存活力染料(viability dye)。因處理錯誤，未收集第3天之奧司他韋的流式細胞分析資料。結果：

臨床監測結果顯示於圖6A至6D。使用奧司他韋之陽性對照組處理表現得如同預期。觀察到奧司他韋之臨床分數及體重減輕減少。樂法木靈於所研究劑量對於體重無顯著效果(圖6A)。於高劑量時，相較於載劑，樂法木靈造成臨床分數提高以及存活率降低，其可能與所研究之劑量的局部耐受性(SC)組織、濃度及調配物有關(圖6B及C)。在較低樂法木靈劑量下，獲致90%存活率，然而至第6天載劑組僅20%存活(圖6C)。

此外，於低劑量之樂法木靈觀察到肉眼評估之肺實變化有顯著改善。於組織病理學中，在檢查試樣內，整體個別動物分數之譜相(4至13範圍)明顯(圖6D)。病灶與文獻中所述之病灶相似。嚴重度/肺泡病理學之分布面積增加係與支氣管變性/增生、支氣管間質性發炎及肺泡水腫/出血增加相關。以高劑量之樂法木靈治療造成支氣管變性及肺泡發炎明顯減少，造成該組別的組織病理學分數相較於載劑處理之對照組的組織病理學整體明顯降低，且與奧司他韋相當。

在第3天與第6天之間，所有組別的肺病毒效價均降低(圖7)。相較於載劑處理之對照組，兩種劑量之樂法木靈以及奧司他韋造成肺病毒效價降低。

BALF之流式細胞分析結果係顯示於圖8A至8E。所有研究組別之BALF中的總免疫細胞計數從第3天至第6天均提高(圖8A)，此確認造成發炎及肺組織中之細胞變性的進行性病毒感染所誘發之預期免疫細胞浸潤。兩種試驗劑量之樂法木靈到第6天均顯著減少肺中之總免疫細胞浸潤(p＜0.05)。圖8B至8E顯示第3天及第6天之具體免疫細胞子集之細胞計數。兩種試驗劑量之樂法木靈到第6天均顯著減少嗜中性白血球浸潤(圖8C)。以較高劑量投與樂法木靈時，明顯減少於H1N1免疫試驗後第6天於肺中之發炎性單核球浸潤(圖8C)。二者試驗劑量於第6天之肺中的NK、CD4及CD8細胞浸潤均減少(圖8E)。B細胞減少僅於最高劑量於第6天時明顯(圖8E)。

BALF結果確認樂法木靈之免疫調節效果，尤其是對於嗜中性白血球浸潤至肺之效果，以及在病毒疾病模型的背景下。臨床示值讀數及對於肺病毒效價之降低作用進一步支持樂法木靈於治療病毒性疾病之潛力。實施例 6

目標：該分析測量藉由不同濃度之樂法木靈(BC-3781)，於感染α冠狀病毒229E (HCoV-229E或CoV_229E )6天後該病毒於MRC-5細胞中之後的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將MRC-5細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔3 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將溶解於DMSO中之稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、呈反丁烯二酸鹽形式之提木靈)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

於37℃以及於5% CO₂ 培養6天後，藉由XTT四唑鎓染料染色測量細胞存活力。細胞培養盤之光密度係以450及650nm分光光度法判定。使用四參數曲線擬合分析計算病毒感染之細胞的減少百分比以及未受感染之藥物對照孔的細胞存活力百分比，以判定抑制50%之細胞病變作用的有效濃度(EC₅₀ )以及細胞毒性濃度(TC₅₀ )。抗病毒化合物瑞德西韋係用作陽性對照組。結果：

令人意外的，濃度為10µM (此為對於細胞對照組之存活力無細胞毒性作用的濃度)之樂法木靈使病毒CPE降低91.82%。所計算之抑制50%之病毒細胞病變作用的EC₅₀ 為3.87µM。於樂法木靈濃度為50µM時，樂法木靈顯示細胞毒性作用；所計算之TC₅₀ 為55.3µM。EC₅₀ 與TC₅₀ 之比(亦已知為治療指數)為14.3。

對照之下，濃度為10µM之提木靈僅使病毒CPE減少10.53%且未觀察到細胞毒性。於50µM之下一較高試驗濃度，CPE減少81.68%且觀察到細胞毒性。所計算之EC₅₀ 為24.4µM以及所計算之TC₅₀ 為62.9µM。提木靈之治療指數為2.58，意外地遠低於樂法木靈之治療指數。

已研發抗病毒化合物瑞德西韋作為伊波拉病毒(Ebola virus)之治療，以及亦已知其具有抗冠狀病毒之抗病毒活性(臨床研究進行中)。因此，瑞德西韋於本文中用作陽性對照組。瑞德西韋顯示EC₅₀ 為0.11µM，TC₅₀ 為＞5，以及治療指數為＞45.5。

結果係圖形顯示於圖9A (樂法木靈)、9B (提木靈)及9C (瑞德西韋) (VC….病毒CPE之減少，CC…..細胞對照組)。實施例 7 ：

目標：該分析測量樂法木靈於各種治療條件下，於α冠狀病毒229E (HCoV-229E或CoV_229E )於MRC-5中之後的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法： 該分析係以與上述實施例6類似方式進行，具有以下關於試驗候選者之差異。樂法木靈(呈乙酸鹽形式)係使用在添加病毒前培養4h、1h或0h以及於感染後1h添加之不同處理條件評估。為進行此特別組別實驗，冠狀病毒係以1:200稀釋於分析介質中，並以100µL/孔添加以達到未經處理之病毒對照孔中大約90%細胞毒殺(MOI為0.001)。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。樂法木靈顯示對於抑制病毒誘發之細胞病變作用(CPE)之時間相依效果。於病毒曝露後(感染後1h)之處理設定中，觀察到劑量相依效果。於50µM之濃度，病毒CPE降低86.83% (資料未詳細顯示)。

實施例 8 ：

目標：該分析測量藉由不同濃度之樂法木靈(BC-3781)，於經人類呼吸道融合病毒(RSV_A2 株)感染6天後於HEp2細胞中該病毒複製後之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將HEp2細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將DMSO中之稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、呈反丁烯二酸鹽形式之提木靈)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

於37℃以及於5% CO₂ 培養6天後，藉由XTT四唑鎓染料染色測量細胞存活力。細胞培養盤之光密度係以450及650 nm分光光度法判定。使用四參數曲線擬合分析計算病毒感染之細胞的減少百分比以及未受感染之藥物對照孔的細胞存活力百分比，以判定抑制50%之細胞病變作用的有效濃度(EC₅₀ )以及細胞毒性濃度(TC₅₀ )。抗病毒化合物TMC353121 (RSV融合抑制劑)用作陽性對照組。結果：

令人意外的，濃度為10µM及50µM (此為對於細胞對照組之存活力無細胞毒性作用的濃度)之樂法木靈分別使病毒細胞病變作用(CPE)降低92.17%及100%。所計算之抑制50%之病毒CPE的EC₅₀ 為5.34µM。於樂法木靈濃度為100µM時，樂法木靈顯示細胞毒性作用，所計算之TC₅₀ 為70.7µM。EC₅₀ 與TC₅₀ 之比(亦已知為治療指數)為13.2。

對照之下，濃度為10µM之提木靈僅使病毒CPE減少16.76%且於該濃度觀察到細胞毒性作用(84%存活力)。於50µM之下一較高試驗濃度，病毒CPE減少43.28%且細胞毒性作用更明顯(70.0%存活力)。所計算之EC₅₀ 係比所計算之為67.9µM的TC₅₀ 高＞67.9µM。因此無法計算提木靈之治療指數。令人意外的，樂法木靈之抗病毒活性及治療指數遠高於提木靈。

已研發抗病毒化合物TMC353121作為特殊呼吸道融合病毒融合抑制劑(臨床研究進行中)。因此，TMC353121於本文中用作陽性對照組。TMC353121顯示EC₅₀ 為0.006µM，TC₅₀ 為＞0.1µM以及治療指數為＞167。

結果係圖形顯示於圖10A (樂法木靈)、10B (提木靈)及10C (TMC353121) (VC….病毒CPE之減少，CC…..細胞對照組)。實施例 9

目標：該分析測量於改變感染多重數(MOI)之HEp2細胞中人類呼吸道融合病毒(RSV_A2 株)複製後之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：該分析係以與上述實施例8類似方式進行，具有以下關於試驗之差異。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺，以及採用獲得MOI分別為0.003、0.001、0.0008、及0.0004之添加量。此研究中係研究樂法木靈(呈乙酸鹽形式)以及作為陽性對照組之TMC353121。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。於MOI為0.0004重現於低µM範圍之樂法木靈的EC₅₀ 值。對照之下，較高MOI因而對於所研究細胞有較高病毒負荷量，降低樂法木靈之抗病毒效果。該效果於高度有效對照物質TMC353121較不明顯。

實施例 10

目標：該分析測量於HEp2細胞中兩種不同呼吸道融合病毒株RSV A_LONG 及RSV B₁₈₅₃₇ 複製後之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法： 該分析係以與上述實施例8類似方式進行，差異係在以不同濃度之試驗化合物進行4小時細胞預處理之後，接種密度為每孔5 x 10³ 個細胞之細胞分別以病毒株RSV A_LONG 或RSV B₁₈₅₃₇ 培養。病毒經稀釋並以得到RSV A_LONG 及RSV B₁₈₅₃₇ 之MOI分別為0.01及0.001之量添加。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。對照化合物TMC353121係與樂法木靈並行評估，得到抗所研究株RSV A及RSV B之EC₅₀ 值為0.01nM。樂法木靈得到抗RSV B₁₈₅₃₇ 之EC₅₀ 值為17.7µM。因該分析中TC₅₀ 值為71.1µM對於HEp2細胞之細胞毒性緣故，無法判定抗RSV A_LONG 活性。

實施例 11

目標：該分析測量麻疹病毒株Edmonston於HeLa細胞中複製期間之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將HeLa細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、作為對照組之利巴韋林)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(稀釋1:50 dilution，MOI為0.008)。

如實施例6及8所述進行細胞存活力判定以及EC₅₀ 及TC₅₀ 之計算。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。利巴韋林係作為對照化合物與樂法木靈並行評估，得到EC₅₀ 值為1.88µg/mL。令人意外的，樂法木靈得到0.89µM之更低EC₅₀ 值，以及81.7之高計算TI。

實施例 12

目標：該分析測量登革熱病毒株DENV2_{New Guine} _a 於Huh7細胞中複製期間之病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將Huh7細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、作為對照組之利巴韋林)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。登革熱病毒株DENV2_{New Guinea} 係獲自ATCC (VR-1584)，且於恆河猴腎細胞中生長以生產原種病毒庫(stock virus pool)。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

如實施例6及8所述進行細胞存活力判定以及EC₅₀ 及TC₅₀ 計算。結果：

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。利巴韋林係作為對照化合物與樂法木靈並行評估，得到EC₅₀ 值為4.73µg/mL。樂法木靈獲得EC₅₀ 值為6.79µM。利巴韋林及樂法木靈二者於濃度分別為48.5µg/mL及23.3µM時均顯示對該特殊細胞系有一定細胞毒性。

實施例 13

目標：該分析測量於4小時細胞預處理之後，在茲卡病毒株ZIKV_PRVABC59 於Huh7細胞中複製期間的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將Huh7細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、作為對照組之索非布韋(Sofosbuvir))添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。獲自ATCC(目錄VR-1843)之茲卡病毒株PRVABC59係得自ATCC (VR-1584)，且於恆河猴腎細胞中生長以生產原種病毒庫。添加稀釋至預定效價之病毒以得到於感染6天後為85至95%之細胞毒殺(MOI為0.001)。

抗病毒效力及細胞毒性資料係彙總於下表。對照化合物索非布韋係與樂法木靈並行評估，且得到EC₅₀ 值為0.65µg/mL。樂法木靈得到EC50值為2.78µM，且計算之治療指數為8.42。

實施例 14

目標：該分析測量於4小時細胞預處理之後，在人類鼻病毒HRV16株11757株於H1-HeLa細胞中複製期間的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將H1-HeLa細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、作為對照組之如平利韋(Rupintrivir))添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之病毒HRV16₁₁₇₅₇ 以得到未經處理之病毒對照孔中85至95%細胞毒殺(MOI為0.0005)。

為治療鼻病毒而研發之蛋白酶抑制劑如平利韋係並行評估，得到EC₅₀ 值為4.90nM。樂法木靈得到EC₅₀ 值為9.34µM，且計算之治療指數為2.58。

實施例 15

目標：該分析測量於4小時細胞預處理之後，在流行性感冒病毒株A/PR/8/34於MDCK細胞中複製期間的病毒誘發之細胞病變作用(CPE)的抑制以及細胞存活力。

方法：將MDCK細胞接種於96孔平底組織培養盤(密度為每孔5 x 10³ 個細胞)且使之黏著一夜。之後，將稀釋試驗化合物(呈乙酸鹽形式之樂法木靈、作為對照組之奧司他韋)添加至該盤，且在添加病毒之前培養4小時。添加稀釋至預定效價之流行性感冒病毒株A/PR/8/34以得到未經處理之病毒對照孔中90%細胞毒殺(MOI為0.0004)。

奧司他韋係作為既有流行性感冒藥物並行評估，得到EC₅₀ 值為0.06µM。濃度大於23µM之樂法木靈對於MDCK細胞有細胞毒性。於5µM樂法木靈測得18.4%之流行性感冒媒介之CPE的最大抑制。因此，以及因於50 µM觀察到細胞毒性，無法判定樂法木靈之EC₅₀ 。值得注意的是，於使用適應相關小鼠之A型流行性感冒株(A型流行性感冒/波多黎各/8/34 (H1N1))的流行性感冒感染小鼠模型(見上述實施例5)中觀察到活體內活性。

[圖1]表明樂法木靈對於以脂多醣(LPS)進行免疫試驗(challenged)之小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之總細胞計數減少的效果。誤差槓表示平均值標準誤差。槓上方之菱形記號表示與未處理之對照組比較時統計顯著減少(p＜0.05，Mann-Whitney檢定)。

[圖2]表明樂法木靈對於以脂多醣(LPS)進行免疫試驗之小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之嗜中性白血球計數減少的效果。誤差槓表示平均值標準誤差。槓上方之菱形記號表示與未處理之對照組比較時統計顯著減少(p＜0.05，Mann-Whitney檢定)。

[圖3A至3D]表明地塞米松(Dexamethasone)、樂法木靈及法尼木靈對於以脂多醣(LPS)進行免疫試驗之小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之總細胞(A)、嗜中性白血球(B)、巨噬細胞(C)及淋巴球(D)之數目的效果。誤差槓表示平均值標準誤差。槓上方之菱形記號表示與未處理之對照組比較時統計顯著減少(p＜0.05，Mann-Whitney檢定)。

[圖4A至4H]表明地塞米松、樂法木靈及法尼木靈對於肺均質物中之各種標記(特別是TNF-α (A)、IL-6 (B)、IL-1β (C)、GM-CSF (D)、CXCL1 (E)、CXCL2 (F)、CCL2 (G)、及MMP9 (H))的濃度之效果。誤差槓表示平均值標準誤差。槓上方之菱形記號表示與未處理之對照組比較時統計顯著減少(p＜0.05，Mann-Whitney檢定)。

[圖5]表明伊康酸鈉及呈乙酸鹽形式及呈伊康酸鹽形式之樂法木靈對於以脂多醣(LPS)進行免疫試驗之小鼠的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中之細胞計數減少的效果。誤差槓表示平均值標準誤差。

[圖6A至6D]表明樂法木靈及奧司他韋(Oseltamivir)對於流行性感冒感染小鼠模型中之臨床症狀的效果，特別是對於體重(A)、臨床分數(B)、存活率(C)、及肺樣本組織病理評分(D)的效果。

[圖7]表明樂法木靈及奧司他韋對於流行性感冒感染小鼠模型中判定為於MDCK細胞中50%組織培養感染劑量(50% tissue culture infective dose，TCID₅₀ )的肺病毒效價之效果。

[圖8A至8E]表明樂法木靈及奧司他韋對於流行性感冒感染小鼠模型中於感染後第3天及第6天之免疫細胞的數目(A)、第3天之骨髓子集(B)、第6天之骨髓子集(嗜中性白血球、肺泡巨噬細胞、巨噬細胞) (C)、第3天之淋巴球子集(D)、第6天之淋巴球子集(E)的效果。於每一時間點進行一般單因子變異數分析(one-way ANOVA)，對於載劑對照組處理之Dunnett多重比較。*、**及***分別表示顯著水準為p＜0.05、p＜0.01及p＜0.001。個別的資料點作為離群值予以排除。

[圖9A至9C]表明樂法木靈(A)、提木靈(B)、及瑞德西韋(Remdesivir) (C)於經α冠狀病毒229E (HCoV-229E)感染6天後於MRC-5細胞中對抗該病毒之效果。

[圖10A至10C]表明樂法木靈(A)、提木靈(B)、及TMC353121(C)於經A型呼吸道融合病毒(RSV_A2 )感染6天後於HEp2細胞中對抗該病毒之效果。

Claims

一種式(I)之化合物
其中 n為0至4； m為0或1，其先決條件係硫原子及R₃ 係於鄰位(若m = 0則R₃ 係於2´位，以及若m = 1則R₃ 係於1´位)； R為乙基或乙烯基； R₁ 為氫或(C_1-6 )烷基， R₂ 為氫或 - (C_3-6 )環烷基，或 - 未經取代之(C_1-6 )烷基，或 - 經下列之一或多者取代的(C_1-6 )烷基 - 羥基；較佳為一或二者， - 甲氧基， - 鹵素， - (C_3-6 )環烷基，或 R₁ 及R₂ 與彼等所附接之氮原子一起形成含有至少1個氮原子或1個氮原子與1個額外雜原子(例如選自N或O者)的5至7員雜環，或 R₁ 為羥基以及R₂ 為甲醯基； R₃ 為OH、OR₄ 、鹵素原子，或 R₃ 係鍵結至2´且表示-O-(CH₂ )_p -O-，其中p為2或3； R₄ 為未經取代之(C_1-6 )烷基或(C_3-6 )環烷基，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、前藥或代謝物，其用於治療或預防不由細菌媒介之發炎性疾病的特定用途。
如請求項1使用之化合物，其中，該化合物係選自由式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物所組成之群組

其中，於各例中，n、R₁ 及R₂ 係如請求項1中所定義。
如請求項1或2使用之化合物，其中，該化合物選自由下列所組成之群組 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈(mutilin) 14-O-{[(1S, 2S, 4S)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[(1S, 2S, 5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[(1S, 2S, 5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 3S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-二乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4R)-4-乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-二乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-二乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-二乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 3S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 3R)-3-二乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 3S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4S)-4-(甲醯基-羥基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-(甲醯基-羥基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 3R/S)-3-(甲醯基-羥基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 3R/S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-羥基-5-甲基胺基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-烯丙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-2-羥基-5-(2-甲氧基-乙基胺基)-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-2-羥基-4-(2-羥基-乙基胺基)-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4S*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-環己基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4S*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4R*)-4-環丙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4S*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-4-環丙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 4S*)-4-環丙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 4R*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5R*)-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5S*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S*)-2-羥基-5-嗎啉-4-基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S, 5R*)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5S)-5-乙基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-木替靈及其(1S, 2S, 5R)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R, 5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-木替靈及其(1S, 2S, 5S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R)-4-胺基甲基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S)非鏡像異構物 14-O-{[5-胺基-2-氯-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-{[4-胺基-2-氯-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈 14-O-[(4-胺基-1-羥基-環己基甲基硫基)乙醯基]-木替靈 14-O-{[(1R, 2R)-2-羥基-5-(3-甲基胺基-丙基)-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R)-2-羥基-4-(3-甲基胺基-丙基)-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R)-5-(3-胺基-丙基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S)非鏡像異構物 14-O-{[(1R, 2R)-4-(3-胺基-丙基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(1S, 2S)非鏡像異構物 14-O-{[(6R, 8R)-8-胺基-1,4-二㗁-螺[4.5]癸-6-基硫基]-乙醯基}-木替靈及其(6S, 8S)非鏡像異構物 14-O-{[4-胺基-2-甲氧基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈以及 14-O-{[5-胺基-2-甲氧基-環己基硫基]-乙醯基}-木替靈。
如請求項1至3中任一項使用之化合物，其中，該化合物為樂法木靈(Lefamulin)。
如請求項1至4中任一項使用之化合物，其中，該化合物係呈鹽及/或溶劑合物形式。
如請求項1至5中任一項使用之化合物，其中，該化合物為呈樂法木靈乙酸鹽或樂法木靈伊康酸鹽形式之樂法木靈。
如前述請求項中任一項使用之化合物，其中，該發炎性疾病為不當或慢性發炎反應的結果。
如請求項1至7中任一項使用之化合物，其中，該發炎性疾病為過度反應免疫反應之病況、嗜中性白血球主導之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏、或皮膚發炎性疾病，特別是過度反應免疫反應之病況或嗜中性白血球主導之發炎性疾病。
如請求項8使用之化合物，其中，該發炎性疾病為選自由下列所組成之群組的過度反應免疫反應之病況：急性肺損傷(ALI)，包含急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；敗血症；及細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome)，包含細胞激素風暴(cytokine storm)。
如請求項9使用之化合物，其中，該發炎性疾病為選自由下列所組成之群組的嗜中性白血球主導之發炎性疾病：慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫纖維化；支氣管擴張，包含瀰漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)；閉塞性細支氣管炎症侯群；非嗜伊紅性氣喘(non-eosinophilic asthma)。
如請求項8或9使用之化合物，其中，該發炎性疾病為由病毒所媒介之過度反應免疫反應之病況，特別是病毒性敗血症(viral sepsis)或與病毒感染相關之急性呼吸道疾病，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)、中東呼吸道症候群(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)或COVID-19。
如請求項1至11中任一項使用之化合物，其中，該發炎性疾病為不由微生物媒介之發炎性疾病。
如前述請求項中任一項使用之化合物，其中，該發炎性疾病為與病毒感染相關或由病毒感染所引起的病況，其中，投與該式I之化合物以治療及/或預防該病毒感染本身以及治療及/或預防該發炎病況二者。
如請求項13使用之化合物，其中，該發炎病況為與該病毒感染相關或由該病毒感染所引起的不當或慢性發炎反應的結果。
如請求項13使用之化合物，其中，該發炎病況為與該病毒感染相關或由該病毒感染所引起的過度反應免疫反應之病況。
如請求項13至15中任一項使用之化合物，其係用於治療需要對抗該病毒感染之治療及對抗該發炎病況之治療二者的病患。
如請求項13至16中任一項使用之化合物，其中，該病毒感染係由正義或反義單股RNA病毒(positive-or negative-sense single-stranded RNA virus)所媒介，較佳係該病毒係選自由下列所組成之群組 - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。
如請求項13至17中任一項使用之化合物，其中，該病毒感染為空氣傳播疾病。
如前述請求項中任一項使用之化合物，其中，該病毒感染為呼吸道疾病。
一種治療或預防不由細菌媒介之發炎性疾病的方法，其包含對需要此治療之個體投與如請求項1至6中任一項所定義之化合物，特別是樂法木靈，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物、代謝物之酯。
如請求項20之方法，其中，該發炎性疾病為不當或慢性發炎反應的結果。
如請求項20或21之方法，其中，該發炎性疾病為過度反應免疫反應之病況、嗜中性白血球主導之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏、或皮膚發炎性疾病，特別是過度反應免疫反應之病況或嗜中性白血球主導之發炎性疾病。
如請求項22之方法，其中，該發炎性疾病為選自由下列所組成之群組的過度反應免疫反應之病況：急性肺損傷(ALI)，包含急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；敗血症；及細胞激素釋放症候群，包含細胞激素風暴。
如請求項22之方法，其中，該發炎性疾病為選自由下列所組成之群組的嗜中性白血球主導之發炎性疾病：慢性阻塞性肺病(COPD)；囊腫纖維化；支氣管擴張，包含瀰漫性泛細支氣管炎(DPB)；閉塞性細支氣管炎症侯群；非嗜伊紅性氣喘。
如請求項22或23之方法，其中，該由病毒所媒介之過度反應免疫反應之病況，特別是病毒性敗血症或與病毒感染相關之急性呼吸道疾病，諸如流行性感冒、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、中東呼吸道症候群(MERS)或COVID-19。
如請求項20至25之方法，其中，該發炎性疾病為不由微生物媒介之發炎性疾病。
如請求項20至26中任一項之治療或預防方法，其中，該發炎性疾病為與病毒感染相關或由病毒感染所引起的發炎病況，投與以治療及/或預防該病毒感染本身以及治療及/或預防該發炎病況二者。
如請求項27之方法，其中，該發炎病況為與該病毒感染相關或由該病毒感染所引起的不當或慢性發炎反應的結果。
如請求項27之方法，其中，該發炎病況為與該病毒感染相關或由該病毒感染所引起的過度反應免疫反應之病況。
如請求項27至29中任一項之方法，其係用於治療需要對抗該病毒感染之治療及對抗該發炎病況之治療二者的病患。
如請求項27至30中任一項之治療方法，其中，該病毒感染係由正義或反義單股RNA病毒所媒介，較佳係該病毒係選自由下列所組成之群組 - 冠狀病毒科，特別包含人類冠狀病毒， - 副黏液病毒科，特別包含副黏液病毒亞科，諸如麻疹病毒，以及肺炎病毒亞科，諸如呼吸道融合病毒， - 正黏液病毒科，特別包含流行性感冒病毒， - 黃病毒科，特別包含登革熱病毒及茲卡病毒，以及 - 小核糖核酸病毒科，特別包含鼻病毒。
如請求項27至31中任一項之治療方法，其中，該病毒感染為空氣傳播疾病。
如請求項27至32中任一項之治療方法，其中，該病毒性疾病為呼吸道疾病。
一種樂法木靈，其係呈與伊康酸之酸加成鹽形式，特別是樂法木靈伊康酸鹽。