CN117547539A - 一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 - Google Patents
一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117547539A CN117547539A CN202210934407.6A CN202210934407A CN117547539A CN 117547539 A CN117547539 A CN 117547539A CN 202210934407 A CN202210934407 A CN 202210934407A CN 117547539 A CN117547539 A CN 117547539A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- deoxycholic acid
- meloxicam
- fat
- stabilizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 11
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- -1 bacteriostats Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 4
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 4
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 4
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 4
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010463 Familial multiple lipomatosis Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical class CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical class OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical group CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241001137307 Cyprinodon variegatus Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWQWBFBJCRDINE-UHFFFAOYSA-M sodium;carbamodithioate Chemical class [Na+].NC([S-])=S GWQWBFBJCRDINE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种降低副作用的含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物。所述药物组合物相对于去氧胆酸单方制剂能大大降低肿胀等刺激性副作用，能够有效提高患者的依从性。本发明还提供了含有去氧胆酸和美洛昔康的稳定的药物制剂，所述药物制剂pH值更接近人体生理pH值且稳定性良好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种去氧胆酸和美洛昔康的组合物、制剂及其制备方法与应用。
背景技术
随着我国人均可支配收入和消费水平的提高，人们对医疗美容的需求也日益增多。从美容的角度来看，身体局部脂肪沉积是影响美观的，特别是脸部的脂肪沉积。例如，有双下巴或深颊，会使脸可能看起来更大。为了克服这个问题，以减脂为目的的运动方案和饮食控制方案层出不穷，但效果有限。
目前有效的去除颏下脂肪(双下巴)的主要手段有脂肪吸除手术、抽脂手术、脂肪吸除手术切口等在内的外科手术疗法。然而，外科疗法的局限性在于它们需要几个星期才能痊愈，某些患者(例如，糖尿病患者)的治愈期更长，并且存在产生副作用的风险，包括出血过多、内部器官损伤、细菌感染、瘢痕或疼痛等。
2015年，Kythera公司开发的去氧胆酸皮下注射制剂在美国获批上市，商品名为Kybella，是含去氧胆酸的透明无色、无菌溶液，去氧胆酸的结构式如下。其上市适应症为改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满(双下巴)。去氧胆酸注射液为颏下脂肪的凸起或丰满(双下巴) 患者提供了一种非外科手术治疗的安全途径，
目前，去氧胆酸注射液多是通过医生经验在颏下脂肪堆积部位进行注射，需要一次在多个位点进行小剂量注射。在注射过程中，大多数患者会感觉到刺激性和不舒服感，使得患者的顺应性大大降低。
美洛昔康(Meloxicam)是一种烯醇类非甾体类抗炎药，分子式：C14H13N3O4S2，分子量： 351.40，化学名：4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。该化合物具有以下化学结构式：
去氧胆酸和美洛昔康在水中的溶解度均较低，在三氯甲烷、丙酮、乙醇等有机溶剂中仅为微溶。去氧胆酸和美洛昔康溶解度的改善及其制剂稳定性的改善，一直是该类药物注射剂的开发难点。
目前，急需一种稳定性好、副作用小、患者依从性好的去氧胆酸类药物，以减少刺激性和疼痛等副作用提高患者的依从性，并且能满足稳定储存的需要。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物，该组合物可以制成稳定的复方药物制剂，相对于去氧胆酸单方制剂能大大降低肿胀等刺激性副作用，能够有效提高患者的依从性。
为实现上述技术目的，本发明提供以下技术方案：
一种药物组合物，其包括去氧胆酸和美洛昔康。
在一种实施方式中，以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸和美洛昔康的比例为 1:(0.01～1)，例如1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.3、1:0.5、1:1。优选地，以重量份数计，去氧胆酸和美洛昔康的比例为1:(0.1～0.5)，更优选为1:(0.1～0.3)。
进一步地，本发明药物组合物还包括稳定剂。
在一种实施方式中，所述稳定剂选自甘露醇、甘氨酸、辛酸钠、甘油、蔗糖、山梨醇、木糖醇、EDTA-2Na中的一种，两种或更多种。优选地，所述稳定剂选自甘露醇、EDTA-2Na 中的一种或两种。
在一种实施方式中，以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂比例为1:(0.01～1):(0.5～5)。优选地，去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂的比例为1:(0.1～0.5): (1～5)，更优选为1:(0.1～0.3):(1.3～4)。
进一步地，本发明的药物组合物还包含缓冲剂和助溶剂。
在一种实施方式中，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂，例如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸、Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲剂中的一种，两种或更多种，优选磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种，两种或更多种。
在一种实施方式中，所述助溶剂为碱性物质，目的是用于促进去氧胆酸和美洛昔康的溶解。例如，所述助溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碱性氨基酸等。优选地，本领域技术人员可以将助溶剂制备为溶液，例如水溶液的形式，有利于去氧胆酸和美洛昔康的溶解。
在一种实施方式中，以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂、缓冲剂、助溶剂的比例为1:(0.01～1):(0.5～5):(0.1～0.6):(0.05～0.4)。优选地，去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂、缓冲剂、助溶剂的比例为1:(0.1～0.5):(1～5):(0.2～0.6):(0.07～0.3)，更优选为1:(0.1～0.3):(1.3～4):(0.2～0.5):(0.1～0.3)。
更进一步地，本发明的上述药物组合物还可包括pH调节剂。所述pH调节剂选自碱性pH 调节剂和/或酸性pH调节剂，例如适宜作为注射剂或皮下注射剂pH调节剂的那些试剂。
所述碱性pH调节剂可以选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸和组氨酸中的一种，两种或更多种。例如所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
所述酸性调节剂选自抗坏血酸、乳酸、苹果酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种，两种或更多种。例如，所述酸性pH调节剂为柠檬酸或盐酸。
所述pH调节剂的用量可以由本领域技术人员根据需要适量添加，以使药物组合物的pH范围调节至7.5～8.5，更优选地调节至7.8～8.3。根据需要，本领域技术人员可以将pH调节剂制备为溶液，例如水溶液的形式，方便添加以调节pH。
更进一步地，本发明的上述药物组合物还包括其他任选的药学上可接受的辅料，例如等渗调节剂、填充剂、保护剂、抗氧化剂、螯合剂、抑菌剂、防腐剂等。所述辅料可以是本领域已知的具有上述功能的任意物质。优选的，所述药学上可接受的辅料不是氯化钠。
例如，所述填充剂可以选自甘露醇、乳糖、甘氨酸中的一种或多种。所述助溶剂可选自丙二醇或PEG 200。所述抗氧化剂可选自丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、维生素C、维生素E、维生素A、叶黄素、番茄红素、棕榈酸视黄酯、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠五水合物、3,4-二羟基苯甲酸、没食子酸丙酯、α-硫辛酸、棕榈酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钠、泛醌、硒中的一种，两种或更多种。所述螯合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的盐、去铁胺B、去铁胺、二硫代氨基甲酸钠、青霉胺、喷替酸钙、喷替酸的钠盐、二巯琥珀酸、曲恩汀(trientine)、氮基三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、二亚乙基三胺五乙酸、双(氨基乙基)乙二醇醚-N,N,N',N'-四乙酸、亚氨基二乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸中的一种，两种或多种。优选地，所述螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)。所述防腐剂可选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯甲酸、苯酚中的一种或其组合；优选地，所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯。
在一种示范性的实施方式中，本发明的药物组合物包括按重量份数计的以下组分：
本发明的药物组合物可以制成稳定的药物制剂，例如水溶液注射制剂或冻干制剂形式。当制备水溶液制剂时，药物组合物中包含水，优选注射用水。所述水的重量含量优选为去氧胆酸的85-110倍，更优选90-100倍。即以重量份数计，去氧胆酸、水的比例优选为1:(85～110)，更优选1:(90～100)。本发明含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物的水溶液制剂可用等渗调节剂调节至等渗，例如用等渗调节剂调节渗透压为260～320mOsm/L，例如300mOsm/L、 290mOsm/L、或280mOsm/L。
在一种示范性的实施方式中，本发明还提供一种制备上述含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物的水溶液制剂的方法，包括步骤：
1)辅料溶液的制备：取适量的注射用水，加入处方量的缓冲剂(例如无水磷酸氢二钠)、稳定剂(例如甘露醇)、助溶剂(例如氢氧化钠)，在50±10℃下搅拌充分溶解，得辅料溶液；
2)主药溶解：将处方量的去氧胆酸、美洛昔康加入步骤1)的辅料溶液中，在50±10℃下搅拌至完全溶解，得药液1；
3)pH调节：将适量的pH调节剂加至步骤2)的药液1中，调节至目标pH值范围，得到药液2；
4)补水：将步骤3)的浓配溶液降温至室温(例如22-30℃)，补加注射用水至100％处方量，搅拌、过滤除菌，即得本发明含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物的水溶液制剂。
此外，上述水溶液制剂还可以通过冷冻干燥工艺处理，获得冻干制剂。
为此，本发明还提供如上所述药物组合物的冻干制剂，其通过将上述含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物的水溶液制剂通过冷冻干燥工艺处理制备得到。
在一种示范性的实施方式中，所述冷冻干燥工艺包括步骤：1)预冻：120min降温至-45℃，保持60min；2)一次干燥：300min升温至-5℃，保持180min，真空度设置为0.15mbar；3)二次干燥：360min升温至40℃，保持180min，真空度设置为0.15mbar。
本领域技术人员容易理解，本发明的冻干制剂可以通过加入适量的水而重新溶解配成原来的水溶液制剂或所需浓度的水溶液制剂。本发明的冻干制剂水分含量小于5％。复溶时限小于120秒。
本发明还提供如上所述药物组合物、或水溶液制剂，或冻干制剂在制备用于预防和/或治疗局部脂肪沉积相关症状或病症的药物中的用途。
根据本发明，所述的局部脂肪沉积相关症状或病症包括但不限于，例如，哺乳动物眼睛、颏下或臂下、臀部、小腿、背部、大腿、踝或胃的脂肪沉积；在一些实施方案中，所述脂肪沉积可以是，眼睑脂肪疝出、脂肪瘤、脂肪营养障碍、水牛背脂肪营养障碍或与蜂窝组织有关的脂肪沉积。在一些具体的实施方案中，所述局部脂肪沉积具有以下中的一种或多种形式或产生：颏下过量脂肪(双下巴)，过量腋窝脂肪；侧面腋窝周脂肪；前腋窝脂肪；后腋窝脂肪；前腋窝周脂肪；后腋窝周脂肪；上背部脂肪；乳罩部脂肪；臂背脂肪；前外侧胁腹上的脂肪；腰间赘肉；膝内侧脂肪；内侧上部大腿脂肪；外侧上部大腿脂肪；小腿肚脂肪；脚踝周围的脂肪；面部过量脂肪，包括眶内脂肪、眶周脂肪、颊脂肪和/或颌脂肪中的一种或多种；腹部脂肪(包括但不限于脐周脂肪、脐周区域上部的脂肪、脐周区域下部的脂肪或其两种或更多种的任何组合)；臀部上的过量脂肪；阴阜脂肪；脚踝周围的脂肪；大腿的上背部脂肪；足上的过量脂肪；假性女性型乳房脂肪；脂肪瘤；脂质营养不良(如邓宁型脂质营养不良)；脂肪过多症，如家族性多发性脂肪瘤病；抽脂后脂肪沉积；以及阻塞性睡眠呼吸暂停。
本发明还提供一种预防和/或治疗局部脂肪沉积相关症状或病症的方法，其包括向有需要的个体给予预防和/或治疗有效量的本发明的药物组合物、水溶液制剂和/或冻干制剂。
根据本发明，所述的局部脂肪沉积相关症状或病症包括但不限于，例如，哺乳动物眼睛、颏下或臂下、臀部、小腿、背部、大腿、踝或胃的脂肪沉积；在一些实施方案中，所述脂肪沉积可以是，眼睑脂肪疝出、脂肪瘤、脂肪营养障碍、水牛背脂肪营养障碍或与蜂窝组织有关的脂肪沉积。在一些具体的实施方案中，所述局部脂肪沉积具有以下中的一种或多种形式或产生：颏下过量脂肪(双下巴)，过量腋窝脂肪；侧面腋窝周脂肪；前腋窝脂肪；后腋窝脂肪；前腋窝周脂肪；后腋窝周脂肪；上背部脂肪；乳罩部脂肪；臂背脂肪；前外侧胁腹上的脂肪；腰间赘肉；膝内侧脂肪；内侧上部大腿脂肪；外侧上部大腿脂肪；小腿肚脂肪；脚踝周围的脂肪；面部过量脂肪，包括眶内脂肪、眶周脂肪、颊脂肪和/或颌脂肪中的一多或多种；腹部脂肪(包括但不限于脐周脂肪、脐周区域上部的脂肪、脐周区域下部的脂肪或其两种或更多种的任何组合)；臀部上的过量脂肪；阴阜脂肪；脚踝周围的脂肪；大腿的上背部脂肪；足上的过量脂肪；假性女性型乳房脂肪；脂肪瘤；脂质营养不良(如邓宁型脂质营养不良)；脂肪过多症，如家族性多发性脂肪瘤病；抽脂后脂肪沉积；以及阻塞性睡眠呼吸暂停。
本发明所述的药物组合物、水溶液制剂或冻干制剂的施用方法为注射给药，例如，通过静脉注射给药或皮下注射给药；优选地，皮下注射给药。
本发明所述的药物组合物、水溶液制剂或冻干制剂的施用方法中，每天给药的去氧胆酸的剂量为0.01到200mg/kg体重。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可单次注射给药，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
定义和说明
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本文所用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“预防或治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些赋形剂。合适的赋形剂是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
如本文所用，术语“患者”指代希望减少其堆积的脂肪的人类。
如本文所用，术语“脂肪瘤”指代脂肪组织的良性肿瘤。
如本文所用，术语“脂肪过多症”是其中身上存在多种脂肪瘤的常染色体显性病状。
如本文所用，术语“阻塞性睡眠呼吸暂停”指代在睡眠期间当存在上气道完全或部分堵塞的重复发作时出现的睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸暂停可能在脖子较粗或较大的人群之间更常见。所述病状在其鼻子、喉咙或嘴中的气管较小的人群之间也更常见。小气管可以与气管的实际尺寸和形状，或阻塞或造成阻塞的其它医学病状相关。
如本文所用，术语“乳罩部脂肪”指代通过挤压乳罩向上和从乳罩挤出获得的脂肪，造成可见的脂肪卷或脂肪凸出。乳罩部脂肪还可以指代过量腋窝脂肪，如侧面腋窝周脂肪、前腋窝脂肪和/或后腋窝脂肪。在一些实施例中，乳罩部脂肪包括以下中的一或多种：过量腋窝脂肪、侧面腋窝周脂肪、前腋窝脂肪、后腋窝脂肪、前腋窝周脂肪、后腋窝周脂肪和上部背脂肪。
如本文所用，术语“腰间赘肉”指代过量脂肪在人腰围侧面的沉积。腰间赘肉还可以指前外侧胁腹上的脂肪。
出于本发明技术的目的，脂肪去除的非手术方法不包括抽脂、脂肪整形或脂肪抽吸。如本文所用，“非手术”指代不需要手术切口的医疗过程。注射是非手术过程的非限制性实例。在一些实施例中，本文所描述的方法不包括外科手术。
有益效果
本发明出人意料地发现，本发明提供的去氧胆酸和美洛昔康的组合物相对于去氧胆酸单方制剂能大大降低肿胀等刺激性副作用，能够有效提高患者的依从性。
本发明提供的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂稳定性良好，在高温试验(60℃)及低温试验(2～8℃)中无固体析出，也不会出现凝胶、不溶性颗粒和/或可见异物，能够利于药物制剂的储存。发明人发现使用甘露醇作为稳定剂能显著改善本发明药物组合物的稳定性，特别是能使药物组合物在相对较低的pH值条件下保持稳定；在高温及长时间放置过程中不会出现沉淀、不溶性微粒或可见异物，获得了在注射剂条件下稳定的水溶液组合物。换言之，本发明选择的稳定剂可以抑制去氧胆酸和美洛昔康的水溶液中的絮凝和凝胶的产生，在显著降低药物稳定pH值的同时，还明显提高了药物中美洛昔康的稳定性。
本发明提供的冻干制剂的稳定性良好，在高温(60℃)、加速(40℃±2℃、75％RH±5％RH) 等条件下均能将最大单杂(杂质B)含量控制在可接受范围内(小于0.3％)。此外，本发明制备得到的冻干制剂外观性状好，复溶所需时间短，复溶后溶液不含有不溶性微粒或可见异物、室温放置24小时无固体析出。
附图说明
图1本发明测试例3家兔刺激性试验中T1组家兔背部皮肤在第1天、第3天的HE染色病理切片；
图2本发明测试例3家兔刺激性试验中T2组家兔背部皮肤在第1天、第3天的HE染色病理切片；
图3本发明测试例3家兔刺激性试验中T3组家兔背部皮肤在第1天、第3天的HE染色病理切片；
图4本发明测试例3家兔刺激性试验中DCA单方组家兔背部皮肤在第1天、第3天的HE染色病理切片。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则百分比和份数按重量计算，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
本发明采用下述缩略词：API代表药物活性成分；DCA代表去氧胆酸；MX代表美洛昔康；TR代表曲安奈德；“-”代表不含有或未检测到该成份。
实施例1不同稳定剂的筛选实验
按照下表1中所示制剂A1～A14，以150mL量配制具有不同处方的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂。具体通过以下步骤制备去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂：加入处方量氢氧化钠、无水磷酸氢二钠、甘露醇及50％注射用水，配制辅料溶液；分别加入处方量的美洛昔康、去氧胆酸于50℃±10℃下搅拌使其溶解，用柠檬酸将溶液pH调至相应值，冷却，定容，过滤即得。
考察下表1中处方配制得到的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂在高温(60℃)及2～8℃下的稳定性，实验方法如下：将各去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂分别在2～8℃放置2天和 60℃放置30天，观察各溶液的性状，观察是否出现凝胶、不溶性颗粒和/或可见异物。
表1(以质量百分比计)
表1(续1)
实验结果显示，当使用氯化钠作为稳定剂时，得到的组合物在pH7.0～8.3条件下，60℃放置30天均会有固体或絮状沉淀析出；而且在pH值等于或低于7.5时，在2～8℃放置2天有凝胶出现，因此该水溶液不适合制成注射液产品。当使用葡萄糖作为稳定剂时，溶液在60℃放置30 天会由淡黄色澄清溶液变为棕褐色，且有白色固体析出，因此也不适合制成注射液产品。
而本发明人惊奇地发现，使用甘露醇作为稳定剂时，含有去氧胆酸和美洛昔康的水溶液能够在pH值达到7.5时保持稳定。并且在pH7.5～8.3范围内，60℃放置30天均无固体析出，且 2～8℃放置2天也无凝胶出现，故甘露醇作为稳定剂时，该水溶液在高温和低温条件下均能保持稳定，适合制成注射液产品。此外，甘露醇还可以作为等渗调节剂，能够有效地使本发明水溶性制剂的渗透压值更接近人体的生理渗透压值，从而减少注射的副作用，能够大大提高患者的顺应性。
实施例2.去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂及其稳定性考察
按照下表3中所示处方L1～L24，以150mL量配制具有不同处方的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂。通过以下步骤制备去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂：加入处方量氢氧化钠、无水磷酸氢二钠、甘露醇及50％注射用水，配制辅料溶液；分别加入处方量的美洛昔康、去氧胆酸于50℃±10℃下搅拌使其溶解，再用柠檬酸或盐酸将溶液pH调至相应值，冷却，定容，过滤即得。
考察下表3中处方配制得到的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂在高温(60℃)及2～8℃下的稳定性，实验方法如下：将各去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂分别在高温(60℃)下放置30天，或在2～8℃放置2天，观察各溶液的性状，观察是否出现凝胶、不溶性颗粒和/或可见异物。
表3
表3(续1)
表3(续2)
/>
表3(续3)
注:上表中“-”表示不含相应成分。
上述实验及上表中的数据表明，本发明提供的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂使用甘露醇为稳定剂，在pH值范围为7.5～8.3时稳定性良好，在高温试验(60℃)及低温试验(2～8℃) 中无固体析出，也不会出现凝胶、不溶性颗粒和/或可见异物，能够利于药物制剂的储存。
实施例3.去氧胆酸和美洛昔康的冻干制剂
取实施例2的去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂L1-L24 2.3ml置于5ml西林瓶，经过以下冷冻干燥工艺处理，分别制备得到去氧胆酸和美洛昔康的冻干制剂D1-D24，对应关系如下表 4所示。
冷冻干燥工艺如下：将含有2.3mL的本发明实施例2所述去氧胆酸和美洛昔康的水溶液制剂的西林瓶用胶塞部分塞住(未密封)，然后将这些西林瓶装载入不锈钢托盘中并插入真空冷冻干燥机(上海东富龙科技股份有限公司，型号：LYO-0.5)。
使用下述方法进行冷冻干燥循环：1.预冻：120min降温至-45℃，保持60min；2.一次干燥： 300min升温至-5℃，保持180min，真空度设置为0.15mbar；3.二次干燥：360min升温至40℃，保持180min，真空度设置为0.15mbar。
冷冻干燥循环结束后，使用经无菌过滤的空气将该冷冻干燥机通风至大气压力，并从该冷冻干燥机卸下这些西林瓶，从而制备得到本发明的去氧胆酸和美洛昔康的冻干制剂。
表4本发明的水溶液制剂和冻干制剂处方的对应关系
通过以上工艺制备得到的冻干制剂均为淡黄色固体、性状良好、外观蓬松。经过检测，本发明的冻干制剂的水分含量小于5％、复溶时限(复溶所需时间)均小于120秒、复溶后渗透压为260～320mOsm/L。因此，本发明制备得到的冻干制剂适于药用。
测试例1实施例3的冻干制剂的复溶试验
注射器吸取5ml注射用水，排净注射器内大气泡，将2.2ml注射用水注入至含有实施例3中制备的冻干制剂的5ml西林瓶中。在该小瓶中转动该混合物直到获得澄清溶液。并考察该复溶溶液pH、可见异物/不溶性微粒、复溶溶液的稳定性，具体结果见下表5。基于欧洲药典方法 2.9.20的方法目视检查复溶溶液的可见异物/不溶性微粒。
表5
通过以上实验及上表中的数据可知，本发明制备得到的冻干制剂外观性状好，复溶时限 (即复溶所需时间)短，复溶后溶液不含有不溶性微粒或可见异物、室温放置24h无凝胶、可见异物或不溶性微粒出现。
测试例2制剂稳定性实验
选取本发明实施例3中的部分冻干制剂样品，分别置于高温(60℃)、加速(40℃±2℃、 75％RH±5％RH)条件下，于不同时刻点考察各制剂样品的外观、水分及有关物质变化情况，具体结果如下表6所示。
表6.本发明冻干制剂的稳定性试验数据
备注：0天测定数据是样品制备完成后立即检测获得的测定值；杂质B的化学名称为5-甲基-2-氨基噻唑，其是美洛昔康的降解杂质，为本发明制剂中的最大单杂，原研药厂勃林格殷格翰公司的美洛昔康注射液(单方，商标名称：莫可比)质量标准中限定杂质B的含量应不超过0.3％；本发明制剂中基本未检测到去氧胆酸的降解杂质。“-”表示不含有相应成份。
通过以上实验及上表中的数据可知，本发明制备得到的冻干制剂稳定性良好，在高温、加速条件下均能将最大单杂(杂质B)含量控制在可接受范围内(小于0.3％)，稳定性良好。
测试例3家兔刺激性试验
已上市药品去氧胆酸注射液可以破坏脂肪细胞的脂质双分子层，导致脂肪细胞的裂解，从而达到溶脂效果，但在临床使用过程中患者普遍反映注射过程中注射部位会产生肿胀等刺激性反应，患者使用感受差。
在家兔背部皮下注射去氧胆酸类制剂可以模拟患者的临床使用过程，可通过HE病理切片观察家兔背部皮肤表层组织的损伤情况，通过损伤情况的大小来表征试验样品的刺激性大小。皮肤组织的损伤情况越严重(即损伤面积评分越高)，说明试验样品的刺激性越大。
试验材料：脱水机(DIAPATH，Donatello)、包埋机(武汉俊杰电子有限公司，JB-P5)、冻台(武汉俊杰电子有限公司，JB-L5)、病理切片机(上海徕卡仪器有限公司，RM2016)、组织摊片机(浙江省金华市科迪仪器设备有限公司，KD-P)、烤箱(天津市莱玻瑞仪器设备有限公司，GFL-230)、防脱载玻片(Servicebio)、正置光学显微镜(日本尼康，NIKON ECLIPSEE100)、成像系统(日本尼康，NIKON DS-U3)、二甲苯(国药集团化学试剂有限公司，10023418)、无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，100092683)、HE染液套装(Servicebio；G1003)、中心树胶(国药集团化学试剂有限公司，10004160)、新西兰兔(南京市浦口区莱芙养殖场，许可证号：SCXK(苏)2019-0005)。
试验方法：将12只雄性新西兰兔(1.7～2.0kg)随机分成3组，每组4只，分别编号为T1、T2、T3组。适应性饲养1周后，将家兔背部脊柱两侧各剃去一块体毛，一块去毛面积约为6cm×6cm，不可损伤皮肤，并在剃毛区用黑色马克笔画出直径4cm的注射部位。试验期间，发现动物剃毛区域毛发较长时，可再次剃毛。在家兔背部两侧的注射部位皮下注射各1mL实验制剂，左侧背注射实验复方制剂，右侧背均统一注射单方去氧胆酸注射液。每天1次，连续2天。其中，T1组家兔左侧背给予本发明实施例2的制剂L18(有效成分为 1％DCA+0.15％MX)；T2组家兔左侧背给予本发明实施例2的制剂L6(有效成分为 1％DCA+0.3％MX)；T3组家兔左侧背给予DCA、曲安奈德复方制剂(有效成分为 1％DCA+0.1％TR)，DCA、曲安奈德复方制剂处方(以重量百分比计)为：DCA 1％、曲安奈德0.1％、无水磷酸氢二钠0.142％、氢氧化钠0.143％、甘露醇3.8％，1mol/L柠檬酸溶液调节pH至8.3、及余量的水；单方去氧胆酸注射液的处方(以重量百分比计)为：DCA 1％、无水磷酸氢二钠0.142％、氢氧化钠0.143％、氯化钠0.75％、1mol/L盐酸溶液调节pH至8.3、及余量的水。
给药后1、3天，每组各取1只家兔的两侧背部进行切片和HE染色，单方去氧胆酸注射液组选择3张病理切片中有通过HE病理切片判断皮肤表层损伤的情况。
切片步骤为：新鲜组织用固定液固定24h以上。将组织从固定液取出在通风橱内用手术刀将目的部位组织修平整，将修切好的组织和对应的标签放于脱水盒内。将脱水盒放进脱水机内依次用梯度进行脱水：75％酒精4h，85％酒精2h，90％酒精2h，95％酒精1h，无水乙醇I 30min，无水乙醇II 30min，醇苯(乙醇、二甲苯混合溶剂，V乙醇:V二甲苯＝1：1)5～10min，二甲苯I 5～10min，二甲苯II 5～10min，65℃融化石蜡I1h，65℃融化石蜡II 1h，65℃融化石蜡III 1h。将浸好蜡的组织于包埋机内进行包埋。先将融化的蜡放入包埋框，待蜡凝固之前将组织从脱水盒内取出按照包埋面的要求放入包埋框并贴上对应的标签。于-20℃冻台冷却，蜡凝固后将蜡块从包埋框中取出并修整蜡块。将修整好的蜡块放入-20℃冻台冷却，再将冷却的蜡块置于石蜡切片机切片，厚4μm。切片漂浮于摊片机40℃温水上将组织展平，用载玻片将组织捞起，60℃烘箱内烤片。水烤干蜡烤化后取出常温保存备用。
HE染色步骤为：切片入苏木素染液染3～5min，自来水洗，分化液分化，自来水洗，返蓝液返蓝，流水冲洗。再依次入85％、95％的梯度酒精脱水各5min，入伊红染液中染色5min。最后依次放入无水乙醇I 5min，无水乙醇II 5min，无水乙醇Ⅲ5min，二甲苯Ⅰ5min，二甲苯Ⅱ5min透明，中性树胶封片用于显微镜镜检和图像采集分析。
通过病理切片评价组织损伤情况，对注射部位皮肤组织损伤情况，主要是有无变性坏死、纤维化等特征进行病理分析。观察表皮细胞有无变性坏死，形成糜烂、溃疡，皮肤损伤范围进行评分，评分标准为；在40倍光镜下(目镜10×，物镜×4)测量损伤、溃疡的面积，以40 倍物镜为直径的记为1分，以2倍40倍物镜长度为直径的记为2分，以3倍40倍物镜长度为直径的记为3分，以此类推，损伤、溃疡面积评分表如下表7。
表7
通过以上实验和结果说明：本发明的去氧胆酸和美洛昔康的复方组产生的皮肤损伤相对于去氧胆酸单方组及去氧胆酸、曲安奈德复方组，对皮肤组织的损伤更小，副作用更小。
测试例4大鼠足肿胀实验
已上市药品去氧胆酸注射液可以破坏脂肪细胞的脂质双分子层，导致脂肪细胞的裂解，从而达到溶脂效果，但在临床使用过程中患者普遍反映注射过程中注射部位会产生肿胀等刺激性反应，患者使用感受差。
在SD大鼠足掌底部注射去氧胆酸类制剂可以模拟患者的临床适用过程，可通过测量SD 大鼠的足掌厚度增加值和足趾体积的增加值反映试验样品的刺激性大小。足掌厚度增加值和/ 或足趾体积的增加值越大，说明试验样品的刺激性越大。
实验材料：实验制剂(通过本发明方法制备得到)、ZH-ZZY足趾容积测定仪(安徽正化生物仪器设备有限公司)、0-150型游标卡尺(中国台湾西南佳华精密量具有限公司)、SD大鼠(SPF级，斯贝福(北京)生物技术有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(京)2019-0010)。
试验方法：将42只SD大鼠(7～8周龄)，雌雄各半，随机分为7组，每组6只(雌、雄各3只)。以尾部编号进行唯一标识，7组分别记为空白(给予生理盐水)、DCA(给予浓度为1％w/w的单方去氧胆酸注射液)、L1组(给予本发明实施例2制剂L1，有效成分为 1％DCA+0.01％MX)、L2组(给予本发明实施例2制剂L2，有效成分为1％DCA+0.1％MX)、 L3组(给予本发明实施例2制剂L3，有效成分为1％DCA+0.2％MX)、L4组(给予本发明实施例2制剂L4，有效成分为1％DCA+0.3％MX)、L5组(给予本发明实施例2制剂L5，有效成分1％DCA+1％MX)组，试验期间自由饮水。在每只大鼠的右后足脚踝位置用黑色马克笔画线标记，使用足趾容积测定仪测定大鼠足趾体积，测量时马克笔标记应于液面齐平，重复读数3次，取平均值记录；使用游标卡尺测量大鼠足掌厚度，游标卡尺应卡在右后足掌心位置，重复读数3次，取平均值记录。单方去氧胆酸注射液的处方(以重量百分比计)为： DCA 1％、无水磷酸氢二钠0.142％、氢氧化钠0.143％、氯化钠0.75％、1mol/L盐酸溶液调节 pH至8.3、及余量的水。
给药前分别测量每只大鼠的右后足体积与右后足掌厚度，然后在右后足掌心位置注射0.2 mL生理盐水或试验制剂，并在注射后30min、1h、2h、4h、8h分别测量右后足体积和右后足掌厚度。使用Excel进行数据的汇总与处理，足厚度增加值＝注射后各时间点的足厚度值 -给药前足厚度值，足体积的增加值＝注射后各时间点的足体积值-给药前的足体积值。并计算各组的足厚度增加值、足体积的增加值与DCA组对应时间点足厚度增加值、足体积的增加值的比值，便于比较，与DCA组的比值(％)＝试验组增加值/DCA组增加值*100％。大鼠不同时间点的足厚度增加值、足体积增加值和与DCA组的比值分别见下表8和表9。
表8.在不同时间点大鼠足厚度增加值
表9.在不同时间点大鼠足体积增加值
由上表可以看出，本发明的去氧胆酸和美洛昔康的组合物组的足厚度增加值和足体积增加值明显降低，复方制剂相对于去氧胆酸单方制剂能大大降低肿胀等刺激性副作用，能够有效提高患者的依从性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，包括去氧胆酸和美洛昔康。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸和美洛昔康的比例为1:(0.01～1)，优选为1:(0.1～0.5)，更优选为1:(0.1～0.3)。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其还包括稳定剂，其中所述稳定剂选自甘露醇、甘氨酸、辛酸钠、葡萄糖、甘油、蔗糖、山梨醇、木糖醇、EDTA-2Na中的一种，两种或更多种。优选地所述稳定剂选自甘露醇、EDTA-2Na中的一种或两种。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂的比例为1:(0.01～1):(0.5～5)。优选地，去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂的比例为1:(0.1～0.5):(1～5)，更优选1:(0.1～0.3):(1.3～4)。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其还包括缓冲剂和助溶剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂，Tris缓冲剂中的一种，两种或更多种，优选缓冲剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾中的一种，两种或更多种；所述助溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碱性氨基酸中的一种，两种或更多种。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中以重量份数计，所述药物组合物中的去氧胆酸、美洛昔康、稳定剂、缓冲剂、助溶剂的比例为1:(0.01～1):(0.5～5):(0.1～0.6):(0.05～0.4)。优选为1:(0.1～0.5):(1～5):(0.2～0.6):(0.07～0.3)，更优选为1:(0.1～0.3):(1.3～4):(0.2～0.5):(0.1～0.3)。
7.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含pH调节剂；所述pH调节剂使药物组合物的pH调节至7.5～8.5，优选调节至7.8～8.3。
8.如权利要求1至6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含按重量份数计的以下组分：
优选地，包含按重量份数计的以下组分：
9.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为水溶液注射制剂或冻干制剂形式；
优选地，所述水溶液注射制剂中水的重量含量为去氧胆酸的85-110倍；
优选地，所述冻干制剂通过将上述含有去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物的水溶液制剂通过冷冻干燥工艺处理制备得到。
10.权利要求1至9任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗局部脂肪沉积相关症状或病症的药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210934407.6A CN117547539A (zh) | 2022-08-04 | 2022-08-04 | 一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210934407.6A CN117547539A (zh) | 2022-08-04 | 2022-08-04 | 一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117547539A true CN117547539A (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=89821037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210934407.6A Pending CN117547539A (zh) | 2022-08-04 | 2022-08-04 | 一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117547539A (zh) |
-
2022
- 2022-08-04 CN CN202210934407.6A patent/CN117547539A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2767148T3 (es) | Composición farmacéutica para promover la restauración de lesiones nerviosas y su aplicación | |
| US20100266532A1 (en) | Methods for inhibiting scarring | |
| US20190314388A1 (en) | Pharmaceutical composition containing deoxycholic acid | |
| CN112955125B (zh) | 局部可注射组合物 | |
| KR101599447B1 (ko) | 조성물 및 항문 치열 치료에서의 그 용도 | |
| US20220395561A1 (en) | Neurotoxins for use in minimizing scarring | |
| EP4226924A1 (en) | Use of penehyclidine in treatment or prevention of vision-impairing eye diseases | |
| TWI300717B (en) | Novel use of botulinum toxin for the treatment of neoplasm | |
| CN117547539A (zh) | 一种含去氧胆酸和美洛昔康的药物组合物及其用途 | |
| US10322129B2 (en) | Therapeutic compositions containing dipyridamole, treatment packs and kits including such compositions and methods for producing same | |
| CN115518036A (zh) | 一种包含左旋咪唑的眼用药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CA2374043C (en) | A somatotropin composition with improved syringeability | |
| US20150071880A1 (en) | Treatment of epithelial layer lesions | |
| CN112402428A (zh) | 瑞马唑仑治疗阿片类药物诱发的术后痛觉过敏中的应用 | |
| CN115068407A (zh) | 一种巴瑞克替尼凝胶剂及其制备方法与用途 | |
| CN101057823B (zh) | 一种具有抗衰老及美容作用的复合生物制剂 | |
| WO2017166888A1 (zh) | 一种滴眼液及其制备方法与应用 | |
| Pedvis-Leftick et al. | Cataracts in a patient with vitiligo who received photochemotherapy | |
| RU2777316C1 (ru) | Инъецируемая композиция для местного применения | |
| CN115554297B (zh) | 一种金雀花碱的新医药用途及其药物制剂 | |
| JP7426754B2 (ja) | ナフチルウレア化合物の使用 | |
| CN114344252B (zh) | 梓醇滴鼻液及其制备方法和应用 | |
| CN1330371C (zh) | 一种重组人表皮生长因子复合生物制剂及其应用 | |
| RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
| BR112019023511A2 (pt) | uso de compostos peptídeos no tratamento de pancreatite aguda |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |