CN110960551A - 新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备用于预防或治疗循环血液量不足及组织间液减少时，或出现失血性休克时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液，使得该药物在临床使用上更具有更好的疗效，更利于改善患者机体的微环境，或更好的临床用药安全性或新的适应人群或在临床处置时具有更好的针对性等。

Description

新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗电解质、热量补充药。用于循环血液量不足及组织间液减少时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的新型电解质山梨醇手性复苏药物组合物及其制备和用途。
背景技术
电解质和酸碱平衡是人体细胞进行正常代谢所必需的条件，也是维持人体生命和各脏器生理功能所必要的条件。因疾病、创伤、感染、物理化学因素及不恰当的治疗而使平衡失调时，如果机体缺乏能力进行调节或超过了机体的代偿能力。将会出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。水、电解质和酸碱平衡紊乱一旦发生，除了调整失衡，还须针对其原发病进行治疗，但是当疾病发展到一定阶段，水、电解质和酸碱平衡紊乱成为威胁生命的主要因素，则必须及早发现和针对性地给予不同的电解质来纠正以挽救病人的生命，恢复人体的正常生理功能。
特别当疾病发展到失血性休克时，各种原因导致的循环血量与心输出量快速大量减少,主要病理生理过程是全身组织器官灌注不足、缺血缺氧,细胞代谢紊乱功能障碍。如果得不到及时救治会引发严重的全身并发症,死亡率很高。抢救成功的关键在于有效止血的同时恢复组织器官微循环灌注,改善细胞供氧,预防炎症反应,纠正酸碱平衡紊乱。含有电解质的复苏液体本身直接影响复苏效果,因此选择何种复苏液体至关重要。
补液治疗或容量治疗或复苏治疗应用于不同科室的对疾病治疗处置，包括内科、外科、妇产科、儿科、眼科、老年科、骨科、肿瘤科、烧伤科等疾病治疗，包括抗感染处置、心脏手术、神经外科手术、胃肠道手术、创伤外科手术、肿瘤手术、妇产科手术等绝大部分疾病医疗处置中采用补液治疗或容量治疗或复苏治疗等。
严重脑水肿是死亡率、致残率极高的一种继发性病理性的改变。脑水肿的治疗一直是临床与基础医学的重要研究课题。严重脑水肿与局部损伤、内毒素、器官缺血再灌注等因素触发对脑神经系统以及全身各器官损害的炎性反应密切相关，补液治疗或容量治疗或复苏治疗失当会导致严重脑水肿患者的死亡率或致残率或导致其它并发症。
容量治疗有不同说法，比较复杂，补液治疗或容量治疗不当也会导致感染性疾病的危重病尤其是脓毒症患者增加病死率。
儿童由于本身的生理特，对容量治疗的要求更高，液体管理不当不仅无法改善儿童围术期水电解质、酸碱平衡紊乱，反而会导致儿童围术期并发症的发生。胃肠道手术创面大，手术时间长，且存在“第三间隙”液体的转移，加上术前长时间禁食以及肠道准备引起的液体缺失，围术期容易产生容量相对不足和低血压。为了维持足够的循环血量，术中输液需要量明显增加。但补液治疗或容量治疗不当会引起组织及细胞水肿、胃肠功能受损，不利于吻合口的愈合以及胃肠功能的恢复或导致其它并发症。补液治疗或容量治疗不当的并发症还包括脑水肿、肺水肿、眼睑水肿、心功能不全、心律失常、低血压、高血压、酸中毒、炎症加重、至引起微血栓，造成心、脑等重要脏器缺血、损伤、靶器官损伤、急性肾功能损伤，或出现精神、意识障碍,昏迷等。
临床上多采用含有葡萄糖的电解质溶液进行水、电解质的补充与治疗。但因创伤或某些特殊病人(如糖尿病患者)对糖的利用受限，利用一种既不受创伤影响又能与葡萄糖同样供能的物质代替葡萄糖是临床医师希望的，而山梨醇可不依赖胰岛素进入细胞代谢供能，因此该液作为术后禁食患者(特别是糖尿病患者)，复方乳酸钠山梨醇注射液就是为这一需要而设计的(李庆瑞.复方乳酸钠葡萄糖注射液与复方乳酸钠山梨醇注射液临床应用的比较[J].临床医学杂志,1989(03):22-23.)。
复方乳酸钠山梨醇注射液治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死，已广泛用于临床。[参考文献1、朱艳栋,檀国军,李东旭,等,复方乳酸钠山梨醇注射液治疗急性动脉粥样硬化性脑梗死疗效分析[J].脑与神经疾病杂志.2010(2)；复方乳酸钠山梨醇是细胞外液良好替代剂，可作为手术患者特别是葡萄糖利用障碍(糖尿病)患者的供能物质。文献也报道了复方乳酸钠山梨醇注射液其它应用[文献2、李国华,不同液体治疗策略对乳腺癌手术患者机体内环境的影响[D].河北医科大学2012；文献3、张贵田,潘爱群,刘国海,等,两种补液方法院前急救治疗创伤性休克的临床研究[J].中国全科医学.2010(21)；2363-2364；文献4、王臻,唐思聪,汤睿,复方乳酸钠山梨醇对手术患者血电解质及血糖的影响[J].中国新药杂志.2000(4):261-263；文献5、樊寻梅,陈贤楠,耿荣,复方乳酸钠葡萄糖注射液治疗婴幼儿腹泻脱水的疗效观察[J].天津医药.1988(5)；文献6、李文硕,梁敏,李宝森,等,复方乳酸钠山梨醇注射液静脉输入后山梨醇利用率的临床观察[J].天津医药.1997(12)；文献7、曾纪章,黄晓元,杨兴华,等，复方乳酸钠山梨醇注射液在大面积烧伤患者休克期补液中的应用[J].中华烧伤杂志,2005(05):336-338.)]。
复方乳酸钠山梨醇注射液在临床上已使用数十年，复方乳酸钠山梨醇注射液在休克复苏过程中起着维持机体内环境稳定。长期以来在临床上广泛使用的复方乳酸钠山梨醇注射液也发现临床中出现一些不良反应心脏、肝脏、肾脏方面神经系统方面的不良反应，临床使用过程中并不能如意：譬如，①糖尿病患者服用双胍类药物(尤其是降糖灵)，阻碍着肝脏对乳酸的利用，易引起乳酸中毒；②水肿患者伴有钠潴留倾向时；③高血压患者可增高血压；④心功能不全；⑤肝功能不全时乳酸降解速度减慢，以致延缓酸中毒的纠正速度；⑥缺氧及休克，组织血供不足及缺氧时乳酸氧化成丙酮酸进入三羧酸循环代谢速度减慢，以致延缓酸中毒的纠正速度；⑦酗酒、水杨酸中毒、I型糖原沉积病时有发生乳酸性酸中毒倾向；⑧糖尿病铜症酸中毒时乙酰醋酸、β-羟丁酸及乳酸均升高，且常可伴有循环不良或脏器血供不足，乳酸降解速度减慢；⑨肾功能不全，容易出现水、钠潴留，增加心血管负荷。可见，复方乳酸钠山梨醇注射液一些已发生的问题也未能得到改进或一些潜在问题长期以来也未能发现或更未得到改进，这对于临床给药的安全性或有效性是不利的。
复方乳酸钠山梨醇注射液含有乳酸，而文献报道，心脏手术后病人动脉血乳酸监测表明，动脉血乳酸水平越高，持续时间越长，病情越危重，死亡率越高(李萍,袁盾,罗万俊，动态监测动脉血乳酸对心脏手术预后的意义[J].中南大学学报(医学版),2008,33(12):1154-1157.)。对体外循环心脏术后患者的研究表明，动脉血乳酸较高患者术后早期病情不稳定，需要更多的药物维护生命体征和内环境稳定，术后恢复较慢(王显悦,毕生辉,王晓武,等，动脉血乳酸对心脏术后患者病情的评估作用[J].华南国防医学杂志,2012,26(03):223-225.)。
还有文献报道乳酸有价值的作用，在大鼠急性心肌缺血再灌注中，乳酸组可不同程度降低心肌酶活力、凋亡指数和心肌梗死面积，:乳酸可以部分模拟后适应带来的保护效应(张国明,王禹,李天德,等，乳酸对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤后适应的心肌保护作用[J].中国循环杂志,2010,25(01):34-37.)。研究证明乳酸是机体的重要能量物质之一，在机体内广泛存在乳酸穿梭现象。心肌是具有高度氧化特性的肌肉，心脏能够主动利用乳酸作为能源物质。同时研究发现，当血液中的乳酸通过血液循环经过心脏组织，随着心肌摄氧量的增加，心脏优先选择的能量供应物质是乳酸(戴中亮.乳酸穿梭在心肌缺血再灌注损伤中保护作用研究[D].华中科技大学,2012.)。
上述两个相反观点文章使得问题复杂化，复方乳酸钠山梨醇注射液上市多年并无改变，专业上被长期忽视或缺乏重视或缺乏深入研究。现有技术的复方乳酸钠山梨醇注射液大量注射后对机体微环境存在一定程度或明显影响，但却不能立即让人体短时间察觉出来或感觉发生病理性变化。
世界顶级刊物Nature 2018年9月12日发布关于微环境与肝癌研究的最新成果(文献来源:http://cancer.cmt.com.cn/detail/1356395.html)Nature：改写教科书！微环境竟可决定肝癌发展方向！优化微环境或可暂缓肝癌必死之局！。目前研究已发现肿瘤微环境在肿瘤转移过程中起到至关重要的作用(杨芳,于雁，肿瘤微环境——肿瘤转移的关键因素[J].中国肺癌杂志,2015,18(01):48-54.)；世界首创即时动态观察骨折愈合过程骨折端微环境的改变(张俐，改善骨折端微环境代谢对促进骨折愈合的作用机理[A]，2004'中华中医药科技成果专辑[C],2004:4.)；缺氧微环境是实体肿瘤的重要特征。在缺氧条件下,肿瘤细胞会分泌多种血管生长因子以促进异常血管的形成(秦承东,任正刚,汤钊猷，缺氧微环境在肿瘤进展中的作用[J].肿瘤,2016,36(01):96-102.)。文献也报道乳酸与肿瘤发展的微环境的相关性[杜丹玉,艾雄飞,李瑶,等，肿瘤微环境应激因子乳酸在肿瘤发展中的作用[J].现代生物医学进展,2016,16(15):2987-2989+3000.]，而复方乳酸钠山梨醇注射液的临床应用情况看也与微环境也相关。
国家自然科学基金资助项目和或国家重点基础研究发展计划(973)资助项目对细胞或机体的微环境与健康或疾病的关系进行了大量的研究，譬如，已发现周围神经损伤后的修复过程依赖于损伤神经所在的微环境，包括神经再生通道建立、神经营养因子调节、炎性反应、激素调节、信号通路调控及酶的调节(姚东东,张洁元,刘彬,李兵仓.周围神经损伤修复微环境的研究进展[J].中国修复重建外科杂志,2015,29(09):1167-1172.国家自然科学基金资助项目和国家重点基础研究发展计划(973)资助项目)。越来越多的研究表明，肿瘤细胞与其周围微环境的交互作用是肿瘤发生、上皮间质转化、肿瘤浸润和转移的关键调节因素。肝细胞癌的微环境又可以分为细胞组分和非细胞组分，主要的细胞组分包含:肝星形细胞、肿瘤相关的纤维母细胞、免疫细胞和肝窦内皮细胞等。非细胞组分包含:胞外基质蛋白、酶类、各种生长因子和炎症因子等(刘志磊,孙薇,贺福初,丛宪玲,姜颖.肝细胞癌的微环境研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2012,39(05):416-422.国家重点基础研究发展计划(973)资助项目，国家自然科学基金资助项目)。还发现肠道微环境在肝脏疾病发生发展的过程中发挥了重要作用(马洪第,廉哲雄.肠道微环境与肝脏疾病[J].中国免疫学杂志,2015,31(08):1009-1013.国家重点基础研究发展计划(“973”计划)，国家自然科学基金重点项目)；成体神经干细胞广泛分布于中枢神经系统,存在于特殊的微环境中,有自我更新和分化能力,可作为内源性干细胞来源来修复受损的神经组织(吴凌峰,吴晓牧.成体神经干细胞与微环境[J].中国组织工程研究,2013,17(19):3538-3545，国家自然科学基金项目)；还有其它公开文献报道细胞或机体微环境与疾病或健康的相关性[参考文献：杜义江,肖长义.微环境与肝癌发病机制的研究进展[J].基础医学与临床,2015,35(02):248-252.；曹雪涛，炎症、微环境对肿瘤发生发展的作用[J].医学研究杂志,2008,37(12):1-2.；刘志强,梁廷波，组织微环境和干细胞分化在肝癌发生机制中的作用[J].中国实用外科杂志,2008(08):672-674；李璘,邱蓉丽,乐巍,等，肿瘤微环境中的非肿瘤细胞[J].中国药理学通报,2012,28(04):455-457；鲁刚,马奎,付小兵，脐带间充质干细胞调节炎性微环境干预急性肾损伤的效应研究[J].感染、炎症、修复,2014,15(02):79-83+64.]。此外，微环境中的超氧化物歧化酶(SOD)活性与丙二醛(MDA)等的含量变化与疾病或亚健康或衰老或运动能力等往往呈现紧密的相关性[辛泽团,刘湘泽,张明进,等，外源性心脏营养素1:保护PC12细胞和许旺细胞的可能性[J].中国组织工程研究,2013,17(41):7265-7271.；周熙超.Bmi1淋巴细胞过表达通过改善造骨微环境发挥促进骨形成作用的机制研究[D].南京医科大学,2013.；陈海英,孔月红,蔡兆明.健康大鼠衰老指标的增龄变化及形态学基础的相关性研究[J].山西医科大学学报,2005(05):537-539.]。
为此，这种难以肉眼可见的累积的逐渐发生变化的微环境，通常被忽视或缺乏重视或缺乏深入研究和进一步改进，却可能在连续给药后导致不良后果或不能使得结果更优化。如何解决现有技术复方乳酸钠山梨醇注射液中的存在的问题，使得临床用药更安全或更有效，变得更迫切和或更有意义。
发明内容
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供用于调节体液、电解质及酸碱平衡药。用于循环血液量不足及组织间液减少时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的脱水患者的治疗或预防，不良反应较少的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物或复方L-乳酸钠山梨醇药物组合物注射液。
本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物或复方L-乳酸钠山梨醇药物组合物的主药成分为：氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、L-乳酸钠、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂；山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物选自但不仅限于D-山梨醇、或D-山梨醇半水合物、D-山梨醇1水合物、山梨醇1水合物。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物，主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物45.00-55.00份；山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物选自但不仅限于D-山梨醇、或D-山梨醇半水合物、D-山梨醇1水合物、山梨醇1水合物。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物，主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物45.00-55.00份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的溶剂化合物以相应的山梨醇或山梨醇异构体的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的注射液，1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物45.00-55.00份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的溶剂化合物以相应的山梨醇或山梨醇异构体的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的注射液，1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠6.00份、L-乳酸钠3.10份、氯化钾0.30份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.20份、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物50.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的溶剂化合物以相应的山梨醇或山梨醇异构体的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的注射液，1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠6.00g、L-乳酸钠3.10g、氯化钾0.30g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.20g、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物50g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的溶剂化合物以相应的山梨醇或山梨醇异构体的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。上述包装规格可以是100ml/袋或瓶、或200ml/袋或瓶、或250ml/袋或瓶、或500ml/袋或瓶、或1000ml/袋或1.5L/袋或2L/袋等，其注射液容积可以任意确定。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的注射液，500ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠3.00g、L-乳酸钠1.55g、氯化钾0.15g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.10g、山梨醇或山梨醇异构体或其溶剂化合物25g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的溶剂化合物以相应的山梨醇或山梨醇异构体的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物，山梨醇或其光学异构体或其溶剂化合物或其水合物，山梨醇或其光学异构体或其溶剂化合物选自但不仅限于D-山梨醇或L-山梨醇或山梨醇或无水山梨醇或山梨醇半水合物或一水山梨醇或D-山梨醇半水合物或D-山梨醇一水合物或L-山梨醇半水合物或速溶山梨醇等中的任一一种或几种。
氯化钙或氯化钙水合物选自但不仅限于无水氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物等中的任一一种或几种，在本发明的组合物中，氯化钙或氯化钙水合物重量或重量比可以以氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物计。
本发明所述的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物，L-乳酸钠选自但不仅限于L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液，其溶液选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或不同浓度的L-乳酸钠的溶液形式，L-乳酸钠溶液选自但不仅限于30％的L-乳酸钠溶液或40％的L-乳酸钠溶液或50％的L-乳酸钠溶液或60％的L-乳酸钠溶液或70％的L-乳酸钠溶液或80％的L-乳酸钠溶液或85％的L-乳酸钠溶液或90％的L-乳酸钠溶液或92％的L-乳酸钠溶液或95％的L-乳酸钠溶液或96％的L-乳酸钠溶液或97％的L-乳酸钠溶液或98％的L-乳酸钠溶液等中的任一一种或几种，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液中的L-乳酸钠的光学纯度选自是90-100％，较优选为96-100％，更优选为98-100％，或者其中或可含少量D-乳酸钠，L-乳酸钠或其溶液中可含有0-6％的D-乳酸钠或D-乳酸盐。其中，L-乳酸钠也可在配制容器中采用L-乳酸(包括不同浓度的L-乳酸)与路易斯碱(氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种)反应制备的方式加入。即L-乳酸钠也可以是通过加入L-乳酸，再用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种中和的方式加入到组合物的注射剂中。
本发明的组合物通过调节体液容量、渗透压、补充钾、钠、钙及氯离子并供给热量。其中L-乳酸钠在体内转化为碳酸氢离子，以调节酸碱平衡，维持正常生理功能；钠是细胞外液最重要的阳离子，系维持恒定的体液渗透压和细胞外容量的主要物质；钾是细胞内主要的阳离子，对保持正常的神经肌肉兴奋性有重要作用；钙离子在细胞内作为第二信使与机体许多功能密切相关。山梨醇进入人体后大部分转化为糖原供给热量。L-乳酸离子可纠正代谢性酸中毒，使钾离子自细胞外液进入细胞内，当体内循环血液量及组织液减少时，本品可作为组织液的补充调整剂，对电解质紊乱及酸中毒有纠正作用。
本发明提及的原辅料或原、辅料是指不同的药物性质的组分，从治疗或药理功能上划分，以或其中氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物或氯化钙水合物、山梨醇光学异构体或其水合物或D-山梨醇或L-山梨醇或山梨醇或无水山梨醇或半水山梨醇或一水山梨醇或D-山梨醇半水合物或D-山梨醇一水合物或速溶山梨醇为原料或主药或主药组分；以及抗氧剂或稳定剂、pH调节剂、注射用水等为辅料。
本发明的复方L-乳酸钠山梨醇药物组合物，与药学上可接受的辅料(药用辅料可参见文献：上海医药工业研究院等编著，药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，北京，2002年；Remington’s Pharmaceutical Science,MackPublishing Company,Easton.,Pa.,19th Edition,1995；各国药用辅料标准对比手册1～3册，国家药典委员会编著，中国医药科技出版社，北京，2016年；药用辅料手册，R.C.罗(Raymond CRowe)，P.J.舍斯基(PaulJSheskey)，P.J.韦勒(PaulJWeller)编，郑俊民主译，北京市：化学工业出版社，2005年)，用于制备药学上可接受的制剂，较优选大输液制剂，药学上可接受的辅料选自但不仅限于药学上可接受的抗氧剂或稳定剂或pH调节剂，药学上可接受的辅料选自但不仅限于：药学可接受的酰胺类化合物(譬如选自但不仅限于烟酰胺、异烟酰胺、乙酰胺、尿素、硫脲等)、药学可接受的胺类化合物(譬如选自但不仅限于乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨基胍、羟乙基茶碱)、手性或消旋的或D-或L-或消旋的氨基酸或其药用盐或其水合物，如选自但不仅限于D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、半胱氨酸、胱氨酸、L-半胱氨酸、L-盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸1水合物、L-半胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-缬氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸等；亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如选自但不仅限于没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸及其药用盐、单羟基或多羟基羧酸及药用盐，譬如琥珀酸、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、或柠檬酸钠、或L-乳酸、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、甘油三肉豆蔻酸酯、等以及它们的衍生物类等、酒石酸或L-酒石酸或其药学上接受的盐、苹果酸或DL-苹果酸或D-苹果酸或L-苹果酸或其药学上接受的盐、维生素C及其衍生物、抗坏血酸及其盐D-抗坏血酸与L-抗坏血酸及其药用盐，D-抗坏血酸钠与L-抗坏血酸钠、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、药学上可接受的pH调节剂等中的一种或多种，上述均包含其手性异构体；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自但不限于0.0000～0.50g/ml；较优选但不限于含有抗氧剂或稳定剂、药学上可接受的pH调节剂0.0000～0.30g/ml。
本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液的pH值为5.5～8.5，较优选pH值为6.0～8.5，pH值的控制，通常在于用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的pH值。本发明的复方L-乳酸钠山梨醇注射液药物组合物的制备过程中，其pH调节剂选自但不仅限于盐酸、醋酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、L-乳酸、葡萄糖酸、乳糖酸、L-苏糖酸、门冬氨酸、L-门冬氨酸、谷氨酸、L-谷氨酸、L-苹果酸、苹果酸、甲磺酸或其药学上接受的盐、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、或其药学上接受的盐、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、醋酸钠、L-乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物、葡萄糖酸钠、乳糖酸钠等药学上接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的pH调节剂为药学上接受的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。其药学上接受的pH调节剂在本发明的每1000ml注射液可含有0-20.00克或更多，所使用的pH调节剂以其有效成分或分子式来计算其重量或根据浓度或密度等数据来计算相应的体积。所使用的pH调节剂以水溶液的形式在制备制剂的过程中加入到组合物的溶液中。当采用碱性溶液来调节pH值时(碱性溶液可用碱来制备，如氢氧化钠，也可用柠檬酸三钠等的一种或多种)，一旦加过量等，可用酸性溶液回调，以控制一个合适的pH值(pH约为6.0～8.5)，反之亦然。
本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：组氨酸盐酸盐或L-组氨酸盐酸盐可以是使用其结晶水合物(组氨酸盐酸盐1水合物)(C6H9N3O2·HCl·H2O)、L-盐酸半胱氨酸通常是L-盐酸半胱氨酸1水合物、山梨醇包括其水合物、山梨醇1水合物，若使用其无水物，其含量或投料量可以依据分子量进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物医学规则进行。
在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式(包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。
本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备方法包括：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水(注射用水通常为总量35-60％，不足时可补加)，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，依次投入组合物处方中的各主药组分和药用辅料等，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5左右，加注射用水定容到规定量，加入0.005-5％(w/v，重量体积比：克/ml)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um～0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶(包括玻璃输液瓶或塑料输液瓶)中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格(200ml、400ml、600ml等)，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的药物组合物注射剂。
在制备过程中若出现等组分的损失，可在过程中按损失量补加相应的组分等，以维持本发明的药物组合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或使得其含量在标示量的90-110％或95-110％或85-110％的范围内，这在药学领域内是可以理解的。
方法二、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，充入氮气并加热升温，加山梨醇，搅拌使溶解，(二)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温，加氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，搅拌并煮沸至全部溶解；在氮气保护下，将(二)的溶解液降温，投入抗氧剂或稳定剂或其它药用辅料，搅拌溶解，搅拌溶解后，再加入(一)的溶液；测定pH，若pH不在为6.0～8.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭(w/v，重量体积比：克/ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
方法三、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温(可充入氮气保护)，加山梨醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、抗氧剂或稳定剂等，搅拌并煮沸至全部溶解，并在该溶解液中加入针用炭(0.01-3％，重量体积比＝g/ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，加入L-乳酸钠或其溶液；测定pH，若pH不在为6.0～8.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并可在该溶解液中加入针用炭(0.01-0.2％，重量体积比＝g/100ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
方法四、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加山梨醇、氯化钠、氯化钾、L-乳酸、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，调节pH在为6.0～8.0之间，投入抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
方法五、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的L-乳酸，加入等当量的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，使其中和或调节溶液的pH在6.0～8.5之间；然后加山梨醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，或投入抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入针用炭(0.01-0.5％，重量体积比＝g/ml)进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清，即得供注射用的复方乳酸钠山梨醇药物组合物药液；药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
本发明复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备过程中，L-乳酸钠可以以L-乳酸作为反应物投料后然后加入碱(氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的水合物等)中和的方式进行单独制备或在制备复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂过程中制备。
上述不同方法的步骤可交替或交换。在制备本发明的药物组合物过程中，山梨醇的溶解过程可单独用注射用水溶解，首先单独用0.01-3％(w/v)的药用活性炭并保持5-40分钟，脱炭后备用，并在任一个环节与其它组分的溶液混合，再一并进行相关操作，整个过程可冲氮。制备过程中，注射用水的溶解氧一般可控制在1mg/L以内，更优在在0.5mg/L以内。制备过程中可见异物(或不溶性微粒)的检查[符合中国药典2015版规定]、半成品的检测，可以是常态化操作，可以贯穿每一个方法中。本发明通常参照中国药典2015版二部方法)测定组合物中各组分的含量。
本发明的药物组合物注射液的制备过程中，去热源和除菌方式可以是加入配液量0.05～3.0％的活性炭去热源或内毒素，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。微孔滤膜除菌，一般用0.45um～0.22um微孔过滤器等过滤。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量3000～60000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量6000～30000的超滤膜。
本发明的药物组合物注射液的制备过程中，可预先用0.03～0.5％(g/ml)的EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器3～15分钟；再用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.5～6.5，以降低金属离子等对本发明的药物组合物溶液制备的影响等。
在本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液的制备方法中，不同的方法中的步骤也可以交叉或交错或交互或单独使用以完成本发明，这并不是限制本发明，譬如，抗氧剂或稳定剂可在溶解原辅料的任意步骤中加入溶解。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了50-100和80-120的范围，理解为50-100和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和或5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和或2-5。
在本发明中，除非有其他说明，其溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-10”表示本文中已经全部列出了“0-10”之间的全部实数，“0-10”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100％。
本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂作为调节体液、电解质及酸碱平衡药或作为体液补充药，在病理状态下，对调整细胞微环境具有重要作用，对维持肝脏、肾脏等脏器功能的正常运营可起到重要作用。
免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节，在机体免疫监视以及稳态维持中发挥重要作用，甚至参与到癌细胞转移的过程中。免疫细胞在血管内皮表面的滚动、活化、稳定黏附和定向迁移依赖整合素功能，并受到细胞微环境，包括生物微环境、化学微环境以及物理微环境的多因子协同作用和调控。细胞微环境的紊乱往往导致免疫细胞黏附与迁移的异常，引发炎症性疾病，甚至肿瘤(参考文献：张海龙,路玲,郑雅娟,袁萌芽,陈剑峰，细胞微环境对免疫细胞黏附与迁移的调控[J].生命科学,2016,28(02):239-247.)。细胞微环境问题涉及领域非常复杂，可能通过不知不觉的细胞内环境微小累积变化可能带来益处或导致日后机体发生肉眼可见的损害或无法逆转的损害或疾病的发展，肿瘤不应仅仅被看作是基因突变造成的，肿瘤细胞自主性的，单纯的肿瘤细胞增殖群体，而是肿瘤细胞在与其微环境乃至机体之间不断的相互作用中演变成的(参考文献：冯定庆,周颖,李彩荣,等，干细胞微环境促进体外培养的卵巢组织内卵泡发育成熟[J].中国妇幼保健,2010,25(11):1532-1535.；张慈安,魏品康,李勇进，肿瘤酸性微环境的研究进展[J].肿瘤,2010,30(06):550-553.；姜强,张苏展.细胞微环境与上皮细胞肿瘤的发生发展[J].肿瘤防治杂志,2004(08):873-876.；崔国宁,刘喜平,李沛清,等，半夏泻心汤含药血清对胃癌微环境诱导人腹膜间皮细胞氧化应激反应的影响[J].时珍国医国药,2017,28(01):12-14.)。细胞内微环境问题已成为当今生物学研究的热点之一(崔爽爽,赵文君,于顺禄,等，干细胞微环境力学刺激调节干细胞分化的研究现状[J].中国修复重建外科杂志,2014,28(01):100-104.；许蓓,江高峰,李爱群,胶质瘤干细胞微环境及其治疗靶点的研究进展[J].肿瘤防治研究,2017,44(11):764-768.)。文献还报道，成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复带来新的方向，干细胞微环境在肝再生及再造肝等过程中起重要作用，肝细胞微环境是抗肝纤维化药物的新靶点(参考文献：吴凌峰,吴晓牧，成体神经干细胞与微环境[J].中国组织工程研究,2013,17(19):3538-3545；路国勇,寸向农,杨开明，肝干细胞微环境在肝再生中的介导作用[J].四川解剖学杂志,2012,20(04):58-60.；刘庆山,张梓倩,崔箭,等，肝细胞微环境:抗肝纤维化药物的新靶点[J].国际药学研究杂志,2010,37(01):21-23+59.)。
世界顶级刊物Nature 2018年9月12日的期刊发布关于微环境与肝癌研究的最新成果Nature：改写教科书！微环境竟可决定肝癌发展方向！优化微环境或可暂缓肝癌必死之局(文献来源:http://cancer.cmt.com.cn/detail/1356395.html)！
在肝细胞中，分布两种重要的酶ALT和AST，肝细胞坏死时ALT和AST就会升高，其升高的程度与肝细胞受损的程度相一致，是目前最常用的肝功能指标。ALT主要分布在肝细胞浆，AST主要分布在肝细胞浆和肝细胞的线粒体中。若只有肝细胞损伤，肝细胞的线粒体仍保持完整，只有ALT水平升高；若肝细胞的线粒体也遭到了严重的破坏，AST从线粒体内释出，AST水平也随之升高。因此，ALT和AST水平升高与降低可以用来判断药物对细胞微环境的影响，判断药物对肝脏的毒性程度或是否对肝脏具有保护作用。本发明通过下列实验来进一步证实本发明的优越性。
本发明实施例样溶液组对肝细胞对酒精性肝损伤的保护作用的实验
[参考文献：颜贵明,戴敏,宣自华,李月月.丹皮酚对急性肝细胞损伤的保护作用[J].中成药,2015,37(04):854-858.；刘爽,姚平,李珂,等，槲皮素对大鼠原代肝细胞酒精性氧化损伤的防护作用[J].营养学报,2007(03):288-291.；仁德芳,陈柚伶,郎涵,等；葛黄颗粒含药血清对乙醇损伤的人肝细胞L-02保护作用观察及其机制探讨[J].山东医药,2017,57(47):1-4.]
人肝细胞系L-02(华科大附属同济医院肝胆胰外科研究所)，10％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液。天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)测试盒(南京建成生物工程研究所)。CO2恒温细胞培养箱(日本SANYO公司)；5804R低温高速离心机(德国Eppendorf公司)；Spectra Max M2全能酶标仪(美国Molecular Devices公司)。
将复苏后人肝细胞系L-02接种于含10％灭活胎牛血清的RPMI-1640培养液的培养瓶中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。将对数增殖期的人肝细胞系L-02细胞调整成密度为1×106个/mL的细胞悬液，接种于无菌6孔细胞培养板，每孔1mL，37℃,5％CO2培养箱中，用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液培养，接种24h后，镜下观察确认细胞贴壁良好。
试验分组：根据干预措施分为正常对照组、阳性对照组、复方乳酸钠山梨醇注射液组(用乳酸钠为原料，按实施例1法制备)(上市对照组)、实施例1法样溶液(实施例样溶液A组)、实施例2法样溶液(实施例样溶液B组)、实施例8法样溶液(实施例样溶液C组)、实施例9法样溶液(实施例样溶液D组)、实施例12法样溶液(实施例样溶液E组)、实施例13法样溶液(实施例样溶液F组)，采用无菌6孔细胞培养板，每组6个平行复孔。
正常对照组加不含酒精的培养液，各组给予50mmol/L酒精处理12h，上市对照组、实施例组加入不同实施例溶液(实施例1、实施例2、实施例8、实施例9、实施例12、实施例13)的培养液(体积比13：1)，阳性对照组继续给予50mmol/L酒精培养液，继续恒温培养12h。收集培养上清液，4℃1 000r/min离心5min，分别取100μL上清液测ALT、AST水平，按试剂盒说明书操作，用酶标仪测定。
结果:各组酒精性肝损伤后肝细胞培养上清液中ALT和AST氨酶浓度的比较[用
Figure BDA0001815720960000121
表示]，两组间比较采用t检验，以P﹤0.05为差异有统计学意义。实施例样溶液组细胞培养上清液中ALT和AST浓度均低于上市对照组和正常对照组(P﹤0.05)，见表1。
表1各组酒精性肝损伤的肝细胞培养上清液中ALT和AST浓度的比较
组别 AST(U/L) ALT(U/L)
正常对照组 9.9±0.47 9.3±0.54
阳性对照组 21.6±1.93 23.7±1.85
上市对照组 18.1±1.52 18.3±1.57
实施例样溶液A组 15.2±1.18 15.9±1.25
实施例样溶液B组 15.1±1.15 15.5±1.19
实施例样溶液C组 14.3±0.68 14.6±0.72
实施例样溶液D组 13.7±0.71 13.9±0.56
实施例样溶液E组 14.2±0.57 14.3±0.64
实施例样溶液F组 14.0±0.60 14.2±0.51
实验结果显示，肝细胞氧化损伤后，上清液中AST、ALT均明显升高，生物体内细胞微环境发生肉眼无法直接看见的变化，细胞微环境问题涉及领域非常复杂，不知不觉的细胞内环境微小累积变化可能带来益处或导致日后机体发生肉眼可见的损害或无法逆转的损害或疾病的发展，而肝细胞受到损害，而各实施例样溶液组的细胞培养基中各实施例样溶液组的ALT、AST水平比对照组的明显降低。以上结果表明，各实施例样溶液组具有明显的或更好的维护细胞微环境的作用，有更好的保肝护肝作用，也说明本发明的药物组合物具有更好的治疗价值。
2)救治失血性休克大鼠实验
严重战、创(烧)伤导致失血失液性休克，引起有效循环血量骤减、组织灌注严重不足，造成组织细胞代谢障碍和生命脏器功能损害，如不能及时治疗，患者会在短时间内死亡。文献报道，有32.6％～59.5％的伤员在战时死于失血性休克。休克时，全身多个内脏器官会发生损伤。积极有效的治疗方法包括控制出血、及时液体复苏补充循环血量，恢复组织灌注和改善细胞代谢。理想的复苏液体不仅能缩短休克时间而且能避免发生各种不良反应，这对预防脓毒血症和多器官功能障碍的发生极为重要。
TNF-α是一种促炎性细胞因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生。TNF-α是参与炎症反应的重要因子，与微环境改变极其相关[参考文献：李程豪,任春贞,刘永琦,等,黄芪多糖对IL-6和TNF-α模拟炎性微环境中BMSCs增殖及TAFs分化的影响[J].中华中医药杂志,2018,33(07):3039-3042.；邱兆磊,王振杰,郑传明,程兴望,吴华.TNF-αMcAb对急性失血性休克大鼠肝脏的作用[J].肝胆胰外科杂志,2012,24(03):228-231.；叶纯,苏进,王凡,淫羊藿影响去势大鼠椎骨微环境中TNF-α、TGF-β_1表达的研究[J].中国临床解剖学杂志,2006(06):687-690.；沈树红,王海侬,阮积晨,等，IL-2、TNF-α、IFN-α对造血细胞及造血微环境的影响[J].温州医学院学报,2000(02):121-123.；胡鑫,伊萍,明莹,等，肿瘤微环境酸化下MDSCs通过ASICs促进TNF-α表达[J].中南民族大学学报(自然科学版),2016,35(02):51-55.]，当其分泌过量时，则参与机体的多种病理生理改变，甚至造成多脏器损伤。
TNF-α是失血性休克产生最快、到达高峰时间最短的炎症因子，可激活及损伤粒细胞、内皮细胞、血小板等，引起机体代谢和血流动力学紊乱，促进其它炎症介质生成，进一步释放氧自由基、脂质代谢产物、溶酶体酶等介质形成逐级放大的“瀑布反应”，诱导组织细胞损害和器官功能衰竭，TNF-α是准确地反映出血性休克程度及推测和多器官衰竭患者的预后的重要指标之一。
此外，研究还表明，内毒素是TNF-α强有力的诱生剂，能介导TNF-α的大量生成入血，大量的TNF-α可导致一系列炎性损伤。TNF-α的激活对细胞因子级联释放具有重要意义，在机体的炎症反应中处于始动地位。研究发现，内毒素和TNF-α是引起全身性炎症反应综合征的重要因素，内毒素的毒性作用主要是通过TNF-α为“桥梁”而实现的。TNF-α不仅能介导内毒素的多种生物学作用，而且可通过其他细胞因子，扩大其生物学活性，造成肝细胞损伤。TNF-α作为重要的促炎性细胞因子参与了急性失血性休克大鼠肝损伤的发生和发展，随失血性休克的发生而升高。因此，研究失血性休克大鼠中TNF-α的变化对预防和治疗失血性休克等具有积极的意义。
仪器试剂：BL-420智能型生物信号采集与处理系统(成都泰盟电子有限公司)，5804R低温高速离心机(德国Eppendorf公司)；Spectra Max M2全能酶标仪(美国MolecularDevices公司)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)测试盒(南京建成生物工程研究所)。
实验参考文献方法[邱兆磊,王振杰,郑传明,程兴望,吴华.TNF-αMcAb对急性失血性休克大鼠肝脏的作用[J].肝胆胰外科杂志,2012,24(03):228-231.；高广荣,张成,张雪峰.溶血磷脂酸对失血性休克大鼠脏器损伤保护作用[J].创伤与急危重病医学,2014,2(06):347-350.；王新友.腹腔途径辅助复苏失血性休克大鼠的实验研究[D].中国人民解放军军医进修学院,2010.；蒋龙元,杨炼红,钟娃,等，乌司他丁对失血性休克大鼠回肠黏膜细胞凋亡的影响[J].中国危重病急救医学,2006(09):542-545.；王之学,欧阳军,腹腔复苏治疗创伤失血性休克大鼠的实验研究[J].现代生物医学进展,2009,9(10):1844-1848.]
实验分为五组：
对照A组仅给予插管监测生命指标不作放血处理；
对照B组，经失血处理后未予以任何抢救治疗；
对照C组静脉回输所失血液和2倍体积复方乳酸钠山梨醇注射液(用乳酸钠为原料，按实施例1法制备)；
实施例法D组静脉回输所失血液和2倍体积实施例1法制备的注射液；
实施例法E组静脉回输所失血液和2倍体积实施例10法制备的注射液；
其中，对照C组、实施例法C组、实施例法E组10min内输入2倍放血量的相应的注射液。
动物：雄性SD大鼠体重250-310g，标准化饲养一周后开始实验，实验前禁食，自由饮水。
麻醉：50mg/kg戊巴比妥腹腔注射，待麻醉体征出现后固定动物于手术台备手术(动物的肢体会呈现软弱无力，角膜反射减弱或消失，疼痛反射消失，呼吸平稳)。
右侧股动脉和颈静脉插管：剪去手术区动物被毛，酒精和碘酒消毒手术区皮肤。切开颈部皮肤及皮下组织，在胸锁乳突肌外缘出见颈静脉，用纹式血管钳分离皮下筋膜，暴露颈静脉约3cm，穿两个号手术线备用。用动脉夹夹闭近心端，靠近血管远心端剪开血管直径的1/3，放开动脉夹，插入静脉导管，固定并连接微量注射泵。同样的方法行右股动脉插管备放血及监测。
重症失血性休克模型：放血前颈静脉注射0.5％的肝素，稳定10min后从股动脉放血，速度为0.5ml/min，直到MAP为42±3mmHg并通过继续抽血或微量注射泵输血液使血压保持为42±3mmHg，维持到第90min从失血开始计时后备复苏，对照组仅予以插管监测不放血，休克期间，用手术灯照射保持体温。
MAP的监测及血标本收集：采用BL-420智能型生物信号采集与处理系统对连续观察，直至复苏后，于插管稳定后、休克末期和复苏后各取动脉血，采血后行等量血液回输。采用TNF-α测试盒测定各组血清TNF-α的含量。
生存时间观察：复苏完成后给予拔管，缝合创口，观察记录动物存活状况，存活超过者视为长期存活。
各组血清TNF-α检测数据用
Figure BDA0001815720960000141
表示，比较差异用两样本均数t检验，以P<0.05判断差异有显著性。
表1各组血清TNF-α检测结果及不同时间存活率比较
Figure BDA0001815720960000142
动物(n) TNF-α(ng/L) 24h存活率(n,％) 72h存活率(n,％)
对照A组 8 24.58±7.29 8(100％) 8(100％)
对照B组 8 95.62±26.57 0(0％) 0(0％)
对照C组 20 66.25±17.63 13(65％) 8(40％)
实施例法D组 20 78.47±20.16 14(70％) 10(50％)
实施例法E组 20 83.28±22.72 15(75％) 11(55％)
本研究显示休克后，大鼠血清TNF-α水平显著升高，对照C组、实施例法C组、实施例法E组动物的血清肿瘤坏死因子-α较B组均存在明显差异(P<0.05)，而实施例法C组、实施例法E组动物的血清肿瘤坏死因子-α较对照C组均存在明显差异(P<0.05)，结果显示实施例法C组、实施例法E组对降低大鼠血清TNF-α水平比对照C组具有更好的效果，这对减轻休克大鼠炎性损伤有重要意义。
从存活率看，实施例法C组、实施例法E组动物24h存活率和72h存活率与对照B组有非常显著差别，而实施例法C组、实施例法E组动物24h存活率和72h存活率明显高于对照C组，这说明本发明的实施例法C组、实施例法E组的药物组合物更有利于改善失血性休克生物体的存活率。
(3)、本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液安全性试验结果
一、本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液过敏反应试验
1、试验目的：观察本发明的本发明实施例的受试药注射剂经全身给药有无致敏作用。
2、试验材料
2.1.受试动物：成年健康白色豚鼠，雄性，体重200-300g。
2.2.受试药：本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液。
2.3.对照药：卵清蛋白，临用前用蒸馏水稀释成5％卵清蛋白备用。
3、试验方法
3.1.致敏接触：取豚鼠随机分为4组，每组8只动物，分别为溶媒对照组、受试药物实施例A组、受试药物实施例B组和阳性对照组。各组动物分别腹腔注射(ip)等容量(0.5ml)0.9％氯化钠溶液、本发明实施例的受试药(实施例1、实施例8法制备)及5％卵清蛋白，隔日一次，连续5次。
3.2.激发试验：将各组动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组、受试药物组及阳性对照组豚鼠分别经颈外静脉注射0.9％氯化钠溶液、本发明的受试药溶液及5％卵清蛋白1ml。观察并记录给药后即刻至15、30、60、120和180min内动物有无如过敏反应症状。
4、试验结果
豚鼠腹腔致敏注射0.9％氯化钠溶液、本发明的实施例受试药溶液及5％卵清蛋白致敏后，动物一般情况良好，饮食、排尿及粪便状况正常。动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组和受试药物组动物激发给药后即刻至15、30、60、120和180min内均未见咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应症状，故评价为过敏反应阴性。阳性对照组豚鼠激发给药后均立即出现痉挛抽搐、喘息、呼吸困难及紫绀等现象，并于激发给药后5min内死亡，过敏反应均为极强阳性(++++)，见表3。
表3本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液致豚鼠过敏反应及其程度
Figure BDA0001815720960000151
5、试验结论
豚鼠静脉注射本发明的本发明实施例的受试药注射剂，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象。表明本发明的本发明实施例的受试药对受试动物无致敏作用。
二、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液的溶血性反应试验
1、试验目的：观察新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液加入到红细胞混悬液中是否产生溶血作用及红细胞凝集现象。
2、试验材料
受试药物：本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液
3、试验方法
3.1.2％红细胞混悬液制备：取健康人血6ml，肝素抗凝，用玻璃棒不断搅动血液。加入约10倍量的生理盐水，摇匀，1500rpm离心15min，去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法反复洗涤3～4次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，供试验用。
3.2.试验方法：按不同组别分别取洁净试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞混悬液2.5ml和不同容积生理盐水，混匀，37℃±0.5℃温育半小时后，第1-5管加入不同容积的本发明实施例的受试药注射剂，第6管加入生理盐水2.5ml，第7管加入蒸馏水2.5ml，混匀后，立即置37℃±0.5℃温育。15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时和3小时各观察一次。溶液若呈澄明红色，管底无或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，则再进一步对细胞凝集现象进行判定。
4、试验结果
结果见下表4。可见1～5管在所观察的3小时内上清液均无色透亮，且无絮状物。第7管溶液呈澄明红色，表示阳性对照管有溶血产生。
表4复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液对人红细胞悬液的作用
Figure BDA0001815720960000161
5、试验结论
本发明的本发明实施例的受试药注射剂0.1～0.5ml加入到2％人红细胞混悬液中，连续观察3小时，结果各管均未出现溶血及红细胞凝集现象，表明该药无溶血反应及红细胞凝集现象。
三、复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液的血管注射刺激性试验1、试验目的
观察动物在静脉滴注复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液后，产生的血管刺激反应情况。
2、试验材料
2.1.动物：成年健康新西兰大耳白雌性家兔，体重2.0～2.5kg。
2.2.受试物：复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液。
3、试验方法
雌性家兔7只。第1只未用任何药物，作空白平行对照观察。6只均分(每个实施例法样品分别三只)于右耳缘静脉滴注本发明实施例的受试药注射剂(实施例1、实施例9)，滴注速度为20～30滴/min；左耳缘静脉给予等容量0.9％氯化钠溶液作对照，滴注速度与受试药相同。每天一次，连续滴注5天。滴注期间，每天肉眼定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第7天处死家兔，在双侧耳缘静脉近心端距注射部位1.0cm～1.5cm处取材，用甲醛固定，做常规组织切片，进行病理学检查。
4、试验结果
4.1.肉眼结果：血管纹路清晰，未见血管充血发红，周围组织水肿等炎症反应。
4.2.病理结果：
空白对照组：镜下见静脉血管腔完整，未见狭窄，其管壁未见炎性细胞浸润。
本发明受试药物组：(右耳缘静脉，滴注本发明实施例的受试药溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
生理盐水组：(左耳缘静脉，滴注0.9％氯化钠溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
5、试验结论
家兔耳缘静脉滴注本发明的新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液5天后，注射部位无肉眼所见刺激性反应。显微病理检查结果表明，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化，此结果与溶媒对照组一致。提示：本新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液对血管无明显刺激性。
本研究发现：豚鼠静脉注射本发明药物组合物溶液，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象，表明新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液对受试动物无致敏作用。本发明药物组合物注射液对人无溶血反应及红细胞凝集现象。兔耳缘静脉连续滴注本发明药物组合物注射液，连续滴注五天，对血管基本无刺激性，证明本发明药物组合物注射液可静脉给药，用于相关疾病的预防或治疗。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量或纯度水平包括但不限于大于或等于90％，95％、96％、97％、98％和99％或100％的含量或纯度水平。所述的含量或纯度水平可以通过高效液相色谱等方法测定。
本发明提到的“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明提到氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，山梨醇包括其水合物，药学上可接受的pH调节剂包括这些pH调节剂的结晶水合物，抗氧剂也包括其结晶水合物或光学异构体或消旋体。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂或辅料或载体”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或辅料或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
作为非限定性实例，新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物或复方L-乳酸钠山梨醇注射液的药物组合物可以任选与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以无菌溶液剂形式胃肠外给药。各个实施例的制备输液或注射剂过程中，都要对大输液制备的系统与管路进行预先清洗，这也是输液生产过程中的必要的或常态的，在各实施例中不再一一叙述。
凡是需要在洁净环境中操作的均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，在制备产品时，使用无菌注射用水或纯净水等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。
在本发明的各实施例的制备工艺中，在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行如下方式的简化称谓或省略性称呼，譬如，可以将处方中的氯化钙2水合物在随后制备工艺中简称氯化钙；可以将处方中的D-山梨醇或D-山梨醇一水合物或山梨醇一水合物或速溶山梨醇简称为山梨醇；依地酸钙钠4水合物简称依地酸钙钠；5％的L-乳酸溶液是指5％的L-乳酸的水溶液，在一个实施例中在处方明确后，在制备过程中随后可简称L-乳酸溶液或乳酸溶液；D-山梨醇在实施例中也可简称山梨醇，其它组分均依此类推。在实施例中标题的名称可以为新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液的制备或复方注射液的制备或复方山梨醇注射液制备或复方L-乳酸钠山梨醇注射液制备或本发明的复方注射液制备或其它代表复方注射液的制备等的含义为标题，并不限定其内容。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1电解质手性复苏药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇5000g、依地酸钙钠4水合物2g、1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在浓配罐中加入30升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至55℃，开启浓配罐搅拌后依次加入处方量的山梨醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、依地酸钙钠4水合物，溶解后，再加入处方量的L-乳酸钠，溶解后，然后加入100克的活性炭，保温搅拌25分钟；
b、打开浓配罐循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤浓配罐中的活性炭，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
c、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，在浓配罐中再加入10升的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
d、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为90升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至40℃，并用为1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为6.0；
e、开启稀配罐循环泵采用内部装有0.22μm的聚醚砜滤芯的精滤器过滤稀配罐中的溶液，检查稀配罐中的溶液，合格后再次加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混合均匀后取样化验，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入玻璃瓶中、加塞、封口；
f、灭菌：于115℃过热水灭菌30min，然后冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例2电解质手性复苏药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、无水D-山梨醇5000g、依地酸钙钠4水合物5g、3％的醋酸溶液和2M的氢氧化钠适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在浓配罐中加入35升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至60℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的D-山梨醇，完全溶解后，然后加入200克的活性炭，保温搅拌15分钟，再加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、依地酸钙钠盐，保温搅拌20分钟；
b、打开浓配罐循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤浓配罐中的活性炭，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
c、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，在浓配罐中再加入12升的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤3次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
d、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为90升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至42℃，并用醋酸溶液和氢氧化钠调节稀配罐中溶液pH值为6.3；
e、用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后再次加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混合均匀后取样化验，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入已清洁灭菌消毒的玻璃瓶中、封口；
f、灭菌：于121℃过热水灭菌15min，然后冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例3复方L-乳酸钠山梨醇注射液制备(处方400瓶，规格250ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(90％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇5000g、甲硫氨酸5g、依地酸钙钠4水合物6g、3％的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在一个浓配罐中加入40升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的D-山梨醇，完全溶解后，然后加入250克的活性炭，保温搅拌30分钟；在另一个浓配罐中加入10升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠水溶液、甲硫氨酸5g、依地酸钙钠，完全溶解后，然后加入30克的活性炭，保温搅拌15分钟；
b、先后打开浓配罐循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤浓配罐中的活性炭，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
c、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，分别在浓配罐中再加入8升的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
d、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为90升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至45℃，并用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为6.5；
e、加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
f、灭菌：采用高温过热水淋浴方式灭菌，冷却，经灯检、检漏、包装，即得。
实施例4新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(处方400瓶，规格250ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇半水合物5000g(重量以D-山梨醇计)、依地酸钙钠4水合物8g、2％的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在一个浓配罐中加入40升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的山梨醇，完全溶解后，然后加入200克的活性炭，保温搅拌30分钟；在另一个浓配罐中加入10升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、依地酸钙钠，完全溶解后，然后加入30克的活性炭，保温搅拌15分钟；
b、先后打开浓配罐循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤浓配罐中的活性炭，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
c、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，分别在浓配罐中再加入8升的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
d、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为92升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至45℃，并用2％的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为6.8；
e、加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入玻璃瓶中、加塞、封口；
f、灭菌：采用高温过热水淋浴方式灭菌，冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例5复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇5000g、焦亚硫酸钠10g、EDTA二钠二水合物3g、2M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在配液罐A中加入70升的注射用水，打开配液罐A冷却循环水阀门将配液罐A温度降至55℃，开启配液罐A搅拌后依次加入处方量的山梨醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二钠二水合物，溶解后，然后加入1000克的活性炭，保温搅拌25分钟；
b、打开配液罐A循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤配液罐A中的活性炭，完全过滤后打开配液罐A出液口和配液罐B进液口，将配液罐A中的溶液打入配液罐B；
c、待溶液全部打入配液罐B后，关闭配液罐A循环泵，在配液罐A中再加入5升的注射用水，洗涤配液罐A并将洗涤液再次打入配液罐B，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐B；
d、在配液罐B中加入适量注射用水至溶液体积为90升，然后开启配液罐B循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将配液罐B中的溶液温度降至40℃，并用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节配液罐B中溶液pH值为6.0；
e、加入适量注射用水至溶液总体积为100升，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
f、灭菌：于115℃过热水灭菌30min，然后冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例6新型复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇半水合物5000g、牛磺酸20g、依地酸钙钠4水合物3g、2％的苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液调节pH约为6.5，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得注射剂。
实施例7复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇半水合物5000g、牛磺酸30g、依地酸钙钠4水合物4g、2M的醋酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的醋酸溶液和1M的氢氧化钠溶液调节pH约为6.6，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得注射剂。
实施例8复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇一水合物5000g、牛磺酸50g、依地酸钙钠4水合物5g、3％的L-苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的苹果溶液和1M的氢氧化钠溶液调节pH约为6.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得注射剂。
实施例9复方注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇一水合物5000g、牛磺酸100g、依地酸钙钠4水合物5g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例10复方注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇半水合物5000g、牛磺酸200g、依地酸钙钠4水合物1g、2％的L-苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.7，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例11复方注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、山梨醇半水合物5000g、牛磺酸300g、依地酸钙钠4水合物2g、2％的L-苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、山梨醇、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的L-苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.6，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例12复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(处方200袋，规格500ml/袋)
处方：氯化钠540g、L-乳酸钠320g(60％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾29g、氯化钙19g、D-山梨醇半水合物5200g、L-苹果酸30g、海藻糖30g、依地酸钙钠4水合物8g、1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、L-苹果酸、海藻糖、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的稀盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.0，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例13复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠660g、L-乳酸钠279g、氯化钾33g、氯化钙18g、D-山梨醇5500g、L-苹果酸钠30g、海藻糖40g、牛磺酸10g、依地酸钙钠4水合物2g、2M的稀盐酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、L-苹果酸钠、海藻糖、牛磺酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的稀盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.3，并在该溶液中加入0.08％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例14复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格250ml/袋)
处方：氯化钠580g、L-乳酸钠315g(80％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾29g、氯化钙2水合物21g、无水D-山梨醇4850g、D-抗坏血酸钠5g、依地酸钙钠4水合物5g、5％的乳糖酸溶液适量、1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、D-抗坏血酸钠、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的乳糖酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.5，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例15复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠630g、L-乳酸钠290g(60％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾31g、氯化钙2水合物19g、无水D-山梨醇5200g、L-半胱氨酸5g、依地酸钙钠4水合物5g、3％的苹果酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、L-半胱氨酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，加处方量的L-乳酸钠溶液，用适量的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.0，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例16复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠610g、L-乳酸钠315g(40％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾28g、氯化钙2水合物20g、D-山梨醇5000g、L-精氨酸5g、依地酸钙钠4水合物3g、1M的门冬氨酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-山梨醇、L-精氨酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的门冬氨酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.2，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例17复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射液制备(规格1000ml/袋)
处方：氯化钠610g、L-乳酸250g(用90％的L-乳酸水溶液投料)、氯化钾28g、氯化钙2水合物20g、山梨醇5000g、依地酸钙钠4水合物3g、5％的氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的氯化钠、L-乳酸溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、山梨醇、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的氢氧化钠溶液调节溶液pH约为7.0，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得复方乳酸钠山梨醇药物组合物注射剂。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.复方电解质手性复苏药物组合物：其特征为：其药物组合物中的主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份。
2.权利要求1所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该药物组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
3.权利要求1、2之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙水合物0.18-0.22份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物45.0-55.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
4.权利要求1-3之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.00份、L-乳酸钠3.10份、氯化钾0.30份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.20份、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物50.0份；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
5.权利要求1-4之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：500ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠3.00g、L-乳酸钠1.55g、氯化钾0.15g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.10g、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物25g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
6.权利要求1-5之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.0g、L-乳酸钠3.1g、氯化钾0.3g、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物0.2g、山梨醇或山梨醇异构体或其水合物50.00g；其中，山梨醇或山梨醇异构体的水合物可以相应的无水物或水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
7.权利要求1-6之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其特征为：山梨醇或其光学异构体或其水合物选自但不仅限于D-山梨醇或L-山梨醇或山梨醇或无水山梨醇或半水山梨醇或一水山梨醇或D-山梨醇半水合物或D-山梨醇一水合物或速溶山梨醇；
氯化钙或氯化钙水合物选自但不仅限于无水氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物，在本发明的组合物中，氯化钙或氯化钙水合物重量或重量比可以以氯化钙2水合物计；
本发明所述的复方电解质手性复苏药物组合物，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液，选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠溶液，选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠溶液，L-乳酸钠溶液选自但不仅限于30％的L-乳酸钠溶液或40％的L-乳酸钠溶液或50％的L-乳酸钠溶液或60％的L-乳酸钠溶液或70％的L-乳酸钠溶液或80％的L-乳酸钠溶液或85％的L-乳酸钠溶液或90％的L-乳酸钠溶液或92％的L-乳酸钠溶液或95％的L-乳酸钠溶液或96％的L-乳酸钠溶液或97％的L-乳酸钠溶液或98％的L-乳酸钠溶液中的任一一种或几种，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液中的L-乳酸钠的光学纯度选自是90-100％，较优选为96-100％，更优选为98-100％，或者其中或可含少量D-乳酸钠，L-乳酸钠或其溶液中可含有0-6％的D-乳酸钠；
其中，L-乳酸钠也可在配制容器中采用L-乳酸或其溶液与路易斯碱，选自但不仅限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种反应制备的方式加入。即L-乳酸钠也可以是通过加入L-乳酸，再用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种中和的方式加入到组合物的注射剂中。
8.权利要求1-7之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物，其用途在于：制备用于调节体液、电解质及酸碱平衡药，作为补充细胞外液，用于代谢性酸中毒或有代谢性酸中毒并需要补充热量的脱水患者的治疗或预防的药物。
9.权利要求1-8之一所述的复方电解质手性复苏药物组合物的制备方法，其用途在于：制备方法包括或选自但不仅限于如下方法或如下方法的组合：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水，在生产过程中采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，在全程充氮下，依次投入组合物处方中的各主药组分和药用辅料等，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5左右，加注射用水定容到规定量，加入0.005-5％(w/v，克/ml)的药用活性炭等吸附性物质，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um～0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的药物组合物注射剂；
在制备过程中若出现等组分的损失，可在过程中按损失量补加相应的组分等，以维持本发明的药物组合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或使得其含量在标示量的90-110％或95-110％或85-110％的范围内，这在药学领域内是可以理解的；
方法二、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，充入氮气并加热升温，加山梨醇或其水合物，搅拌使溶解，(二)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温，加氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，搅拌并煮沸至全部溶解；在氮气保护下，将(二)的溶解液降温，投入抗氧剂或稳定剂或其它药用辅料，搅拌溶解，搅拌溶解后，再加入(一)的溶液；测定pH，若pH不在为6.0～8.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭等吸附性物质(w/v，重量体积比：克/ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂，本制备在配置过程可全程冲氮保护；
方法三、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温，可充入氮气保护，加山梨醇或其水合物、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、抗氧剂或稳定剂等，搅拌并煮沸至全部溶解，并在该溶解液中加入针用炭(0.01-3％，重量体积比＝g/ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，加入L-乳酸钠或其溶液；测定pH，若pH不在为6.0～8.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并可在该溶解液中加入针用炭等吸附性物质(0.01-0.2％，重量体积比＝g/100ml)进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂，本制备在配置过程可全程冲氮保护；
方法四、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加山梨醇或其水合物、氯化钠、氯化钾、L-乳酸、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，调节pH在为6.0～8.0之间，投入抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂，本制备在配置过程可全程冲氮保护；方法五、本发明的复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加处方量的L-乳酸，加入等当量的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，使其中和或调节溶液的pH在6.0～8.5之间；然后加山梨醇或其水合物、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，或投入抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为6.0～8.5之间，并在该溶解液中加入针用炭(0.01-0.5％，重量体积比＝g/ml)进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，在溶液中加入针用炭，搅拌均匀后经微孔滤器逐级过滤至溶解液澄清，即得供注射用的复方乳酸钠山梨醇药物组合物药液；药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂，本制备在配置过程可全程冲氮保护；
本发明复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂的制备过程中，L-乳酸钠可以以L-乳酸作为反应物投料后然后加入碱，碱选自但不仅限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的水合物，中和的方式为进行单独制备或在制备复方电解质山梨醇手性复苏药物组合物注射剂过程中制备；
上述不同方法的步骤可交替或交换，在制备本发明的药物组合物过程中，山梨醇的溶解过程可单独用注射用水溶解，首先单独用0.01-3％(w/v)的药用活性炭并保持5-40分钟，脱炭后备用，并在任一个环节与其它组分的溶液混合，再一并进行相关操作，整个过程可冲氮气保护。
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