ES2701787T3 - Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación - Google Patents

Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación Download PDF

Info

Publication number
ES2701787T3
ES2701787T3 ES12150251T ES12150251T ES2701787T3 ES 2701787 T3 ES2701787 T3 ES 2701787T3 ES 12150251 T ES12150251 T ES 12150251T ES 12150251 T ES12150251 T ES 12150251T ES 2701787 T3 ES2701787 T3 ES 2701787T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
component
vitamin
hyaluronic acid
pharmaceutical composition
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12150251T
Other languages
English (en)
Inventor
Feng-Huei Lin
Teng-Le Huang
Horng-Chaung Hsu
Chun-Hsu Yao
Yueh-Sheng Chen
Wen-Yu Su
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Medical University
Original Assignee
China Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Medical University filed Critical China Medical University
Application granted granted Critical
Publication of ES2701787T3 publication Critical patent/ES2701787T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación que comprende: (a) ácido hialurónico; (b) una vitamina; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que el componente (b) es (i) vitamina D, o (ii) al menos, una de vitamina C y vitamina E, en la que cuando el componente (b) es vitamina D, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) >= aproximadamente de 1.000/1 a aproximadamente de 100.000/1, y cuando el componente (b) es, al menos, una de vitamina C y vitamina E, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) >= aproximadamente de 1/1 a aproximadamente de 10/1.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación, en especial, a una composición farmacéutica útil para la artritis.
Descripciones de la técnica relacionada
La artritis es una enfermedad crónica común que conduce al dolor de articulaciones debido a la degeneración de cartílago articular o la inflamación de tejido conectivo, y afecta, de este modo, el movimiento normal de la articulación. De acuerdo con la ubicación y las causas de la ocurrencia, la artritis puede clasificarse en más de cien tipos. Los tipos más comunes comprenden osteoartritis (artritis degenerativa), artritis reumatoide, artritis gotosa, artritis séptica, espondilitis anquilosante, y lupus eritematoso.
Con respecto a la terapia de artritis, la terapia inicial adopta, de manera general, procedimientos conservadores y no quirúrgicos, tales como tratamientos medicinales y tratamiento inyectable. Cuando la terapia inicial resulta ineficaz, se adoptará entonces un tratamiento de operación quirúrgica. Se ha conocido que los tratamientos medicinales comprenden el uso de medicamentos antiinflamatorios esteroides y medicamentos antiinflamatorios no esteroides. A pesar de que los medicamentos antiinflamatorios esteroides pueden proporcionar un efecto analgésico rápido y efectivo, los medicamentos pueden causar muchos efectos secundarios, tales como osteoporosis, heridas no cicatrizadas, sagrado de la parte superior del intestino, o pueden incluso agravar los síntomas de hipertensión o diabetes. De este modo, estos medicamentos se excluyen gradualmente con respecto al tratamiento medicinal. En cuanto a medicamentos antiinflamatorios no esteroides, a pesar de que estos pueden proporcionar un buen efecto analgésico, si su usan durante un tiempo prolongado, pueden aparecer efectos secundarios, tales como úlcera péptica, hidropesía en miembros inferiores, daño de la función renal, etc. De este modo, los medicamentos no esteroides se restringen en la aplicación práctica.
Se ha conocido que el ácido hialurónico (también conocido como hialuronano o ácido aldurónico) se ha usado ampliamente en formulaciones inyectables para inhibir osteoartritis. En este caso, una solución inyectable que contiene ácido hialurónico se inyecta directamente en la articulación de un paciente para aliviar, de manera moderada, la inflamación y mitigar la sensación de dolor. El mecanismo del ácido hialurónico todavía no resulta claro hasta la fecha, pero se ha conocido que el ácido hialurónico puede actuar, además, como un lubricante para asistir en el movimiento de articulaciones, y mientras tanto, mejora la función articular. Sin embargo, se ha descubierto que, a pesar de que el ácido hialurónico puede mitigar el dolor de manera eficaz, cuando ingresa en el cuerpo humano, es posible que induzca respuestas inflamatorias temporales dentro de varios días, o incluso puede causar inflamación crónica (véase Leopold et al., Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg, 2002; 84: 1619-23; Bernardeau et al., Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis, 2001;60:518-20; y Kroesen et al., Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dehydrate arthritis by intraarticular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheumatol, 2000; 19: 147-9). Por lo tanto, si se puede proporcionar un efecto antiinflamatorio conveniente mediante una dosis baja de ácido hialurónico, las respuestas inflamatorias posteriores que son inducidas después de que el ácido hialurónico ingresa en el cuerpo humano pueden aliviarse o incluso, pueden evitarse.
Se ha informado un procedimiento para mejorar una formulación de ácido hialurónico. En este procedimiento, mediante el uso de un procedimiento de síntesis química, el ácido hialurónico se une con metotrexato (MTX) con actividad antiinflamatoria mediante un polipéptido para formar un conjugado, y el producto resultante ha mejorado los efectos antiinflamatorios (véase Homma et al., Novel hyaluronic acid-methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17 (2009), 4647-4656).
Sin embargo, de acuerdo con la enseñanza de este documento, una mezcla que se obtiene al mezclar simplemente ácido hialurónico y metotrexato no puede lograr el efecto de mejora; en otras palabras, la síntesis del conjugado resulta necesaria. Sin embargo, para preparar el conjugado se necesita un material de polipéptido y se incluyen etapas de síntesis complicadas, que deben aumentar el coste de producción de una formulación de ácido hialurónico. De este modo, este procedimiento no solo presenta dificultad en un procedimiento de preparación para fabricación a escala, sino que también aumenta la carga económica de usuarios, y, de acuerdo con esto, presenta muchas limitaciones en aplicación clínica.
El documento US 2002/0068718 A1 se refiere, además, a este campo del estado de la técnica.
Los inventores de la presente invención demostraron que una combinación de vitamina y ácido hialurónico puede proporcionar un efecto antiinflamatorio mejorado, y, de este modo, un efecto antiinflamatorio conveniente puede proporcionarse mediante una dosis baja de ácido hialurónico, aliviando o evitando así las respuestas inflamatorias temporales que son inducidas después de que el ácido hialurónico ingresa en el cuerpo humano.
Sumario de la invención
El objetivo principal de esta invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación, que comprende: (a) ácido hialurónico; (b) una vitamina; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro objetivo consiste en divulgar un procedimiento para inhibir la inflamación en un individuo, que comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de una composición que comprende ácido hialurónico y una vitamina.
Incluso otro objetivo de esta invención consiste en proporcionar un kit para su uso en la inhibición de inflamación, que comprende una primera parte que contiene una cantidad efectiva de ácido hialurónico, y una segunda parte que contiene una cantidad efectiva de una vitamina.
La tecnología detallada y las realizaciones preferidas que se implementan para la invención objeto se describen en los siguientes párrafos que acompañan los dibujos adjuntos para personas capacitadas en este campo para que aprecien bien las características de la invención que se reivindica.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión del mediador de inflamación, factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina C;
La Fig. 2 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión del mediador de inflamación, interleucina 1-p (IL-1-p), en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina C;
La Fig. 3 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión de TNF-a en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina D;
La Fig. 4 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión de IL-1-p en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina D;
La Fig. 5 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión de TNF-a en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina E; y
La Fig. 6 es un diagrama de columnas estadístico que muestra el nivel de expresión de IL-1-p en los sinoviocitos similares a fibroblastos que se tratan con vitamina E.
Descripción detallada de la invención
A menos que se indique lo contrario en la presente, los términos “un (una)”, “el” o similares se usan en esta especificación (en especial en las Reivindicaciones que siguen a continuación) se deberán comprenderse que abarcan tanto la forma singular como plural.
Según se indica anteriormente, después de que el ácido hialurónico ingresa en el cuerpo humano, este puede inducir algunas veces respuestas inflamatorias temporales dentro de unos pocos días, o puede incluso causar inflamación crónica, influyendo así de manera negativa en el efecto antiinflamatorio de este. En otro aspecto, el procedimiento mejorado que se propone en el documento para preparar un conjugado de ácido hialurónico y metotrexato presenta muchas limitaciones. A través de la combinación de ácido hialurónico y vitamina, la presente invención mejora las desventajas de formulaciones convencionales de ácido hialurónico usando un enfoque simple. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación, que comprende (a) ácido hialurónico; (b) una vitamina; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el componente (b) es (i) vitamina D, o, al menos, una de vitamina C y vitamina E, en la que cuando el componente (b) es vitamina D, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 1.000/1 a aproximadamente de 100.000/1, y cuando el componente (b) es, al menos, una de vitamina C y vitamina E, el componente (a) y componente (b) están presentes en una relación en peso de componente(a)/componente (b) = aproximadamente de 1/1 a aproximadamente de 10/1. El ácido hialurónico es uno de los componentes principales en la matriz extracelular, y se distribuye ampliamente en el tejido endotelial, tejido conectivo, tejido epidérmico, y tejido nervioso. El ácido hialurónico resulta además crítico para la actividad fisiológica de células, como proliferación, migración, etc. De manera adicional, debido a que el ácido hialurónico constituye un ingrediente de humectación importante en la dermis de la piel y tiene una viscosidad y elasticidad excelentes, resulta ser un relleno ideal y se usa comúnmente en productos cosméticos y cirugías plásticas.
El ácido hialurónico es un glicosoaminglicano sin sulfuro. La estructura básica de ácido hialurónico es un polisacárido largo que se compone de dos unidades de disacáridos, ácido D-glucurónico y N-acetilglucosamina y tiene una estructura química de la fórmula siguiente (I):
Figure imgf000004_0001
El ácido hialurónico puede prepararse a partir de materiales naturales. Por ejemplo, puede extraerse a partir de cresta de gallo, cordón umbilical, cartílago, piel, etc. Puede producirse, además, mediante síntesis química o mediante cultivo o ingeniería genética usando microorganismos como levadura y así sucesivamente. Las formulaciones de ácido hialurónico comerciales pueden usarse, además, como la fuente de ácido hialurónico en la composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, una formulación que comprende una solución acuosa de ácido hialurónico sódico, tal como ARTZ Dispo®, SYNVISC®, HYALGAN®, ORTHOVISC®, etc.; o una formulación que comprende una solución acuosa de derivados de ácido hialurónico entrecruzados, tal como SYNVISC® y DUROLANE®.
No existe un límite en particular para el ácido hialurónico (componente (a)) en la composición farmacéutica de la presente invención, pero el peso molecular promedio de ácido hialurónico es preferiblemente de aproximadamente de 30 KDa a aproximadamente de 10.000 KDa, y más preferiblemente, de aproximadamente de 500 KDa a aproximadamente de 6.000 KDa. De manera adicional, el ácido hialurónico puede encontrarse en una forma iónica (a saber, sin formar una sal) o en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico comprenden sales que se forman mediante una combinación de ácido hialurónico con una base inorgánica (por ejemplo, sales de iones metálicos alcalinos tal como, sales de sodio o sales de potasio; sales de iones metálicos alcalinotérreos, tales como sales de magnesio o sales de calcio; sal amónica, etc.); o sales que se forman mediante la combinación de ácido hialurónico con una base orgánica (por ejemplo, dietanolamina, ciclohexilamina, aminoácidos, etc.).
Las vitaminas constituyen micronutrientes esenciales para los organismos vivos. Las vitaminas no pueden producirse por acción propia de los organismos vivos y deben obtenerse a partir de fuentes externas, tal como la dieta. A pesar de que las vitaminas no pueden producir energía en el organismo vivo como carbohidratos, proteína y grasa, estas tienen una importante función reguladora en el metabolismo del organismo. Según se muestra en los siguientes ejemplos, los inventores de la presente invención demostraron que, en comparación con la administración de vitamina o ácido hialurónico por separado, la combinación de ácido hialurónico y vitamina puede proporcionar, de manera sorprendente, un efecto antiinflamatorio mejorado. Por lo tanto, la combinación de ácido hialurónico y vitamina puede proporcionar un efecto antiinflamatorio conveniente mediante una dosis baja de ácido hialurónico, aliviando así o incluso evitando las respuestas inflamatorias posteriores que se inducen después de que el ácido hialurónico ingresa en el cuerpo humano.
El componente (b) en la composición farmacéutica que se divulga consiste preferiblemente en una vitamina que se selecciona a partir de un grupo que consiste de vitamina A, vitamina B, vitamina C, vitamina D, vitamina E, y combinaciones de estas. El componente (b) en la composición farmacéutica de la presente invención consiste en una vitamina que se selecciona a partir de un grupo que consiste de vitamina C, vitamina D, vitamina E, y combinaciones de estas.
En la composición farmacéutica que se divulga, no existe un límite en particular en cuanto a la relación de contenido del componente (a) con respecto al componente (b). Cuando el componente (b) en la composición farmacéutica de la presente invención es, al menos, una de vitamina C o vitamina E, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 1/1 a aproximadamente de 10/1. Cuando el componente (b) en la composición farmacéutica de la presente invención es vitamina D, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 1.000/1 a aproximadamente de 100.000/1, y preferiblemente están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 8.000/1 a aproximadamente de 15.000/1.
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse tanto para medicina veterinaria como humana, y puede encontrarse en cualquier forma adecuada y puede aplicarse mediante cualquier manera adecuada sin límites en particular. Por ejemplo, pero sin así limitarse a ello, la composición farmacéutica puede administrarse mediante administración oral, inyección subcutánea, inyección intravenosa, o inyección intraarticular, etc. Dependiendo de la forma y propósito de la composición farmacéutica que se divulga, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable como componente (c).
En cuanto a la fabricación de un medicamento adecuado para administración oral, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable que no ejerce influencia adversa en la actividad del ácido hialurónico y vitamina, tales como solventes, solventes aceitosos, disolventes, estabilizadores, agentes retardadores de absorción, desintegradores, emulsionantes, antioxidantes, aglutinantes, lubricantes, absorbentes de humedad, etc. La composición farmacéutica puede prepararse en una forma adecuada para administración oral mediante cualquier enfoque adecuado, tal como una tableta, una cápsula, un gránulo, polvo, un extracto de fluido, una solución, un jarabe, una suspensión, una emulsión, una tintura, etc.
En cuanto a un medicamente adecuado para inyección subcutánea, intravenosa, o intraarticular, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más aditivos, tal como un agente ajustador de pH, un reactivo isotónico, un estabilizador (tal como bisulfato de sodio, sulfato de dihidrógeno de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, o cloruro de sodio, etc.), una solución isotónica, un agua para inyección, una solución de regulador salino, o un regulador salino (tal como una solución de regulador de fosfato o una solución de regulador de citrato), etc., para producir una inyección intravenosa, una inyección intravenosa de emulsión, una inyección en polvo, una inyección de suspensión, una inyección de suspensión en polvo, etc.
De manera opcional, otros aditivos, tal como un agente saborizante, un tóner, un agente colorante, etc., se pueden agregar a la composición farmacéutica de la presente invención para mejorar el sabor y la atracción visual de la composición. Una cantidad adecuada de un conservante, un conservador, un antiséptico, un reactivo antifúngico, y así sucesivamente, puede agregarse también para mejorar el almacenamiento del medicamente resultante.
La composición farmacéutica puede comprender, de manera adicional, uno o más de otros componentes activos para mejorar el efecto del medicamente o aumentar la flexibilidad para la formulación. Por ejemplo, uno o más componentes activos, tales como medicamentos antiinflamatorios esteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroides, glucosamina, y otros componentes activos, etc., pueden incorporarse a la composición farmacéutica de la presente invención, siempre que los otros componentes activos no tengan un efecto negativo en el ácido hialurónico y vitamina.
Debido a que la composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionar un efecto antiinflamatorio mejorado, esta puede usarse para inhibir la inflamación, en especial, para inhibir artritis, tal como osteoartritis (artritis degenerativa), artritis reumatoide, artritis gotosa, artritis séptica, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, etc., y puede usarse, preferiblemente para inhibir osteoartritis y artritis reumatoide. En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención se prepara en una formulación inyectable para un procedimiento de tratamiento usando inyección intraarticular.
En comparación con las formulaciones de ácido hialurónico convencionales que no pueden proporcionar un efecto curativo significativo en artritis reumatoide, una de las ventajas de la composición farmacéutica de la presente invención consiste en que esta puede proporcionar un efecto inhibidor excelente en la artritis reumatoide mediante la inhibición de la secreción del factor de necrosis tumoral (TNF, que constituye un importante factor patogénico de la artritis reumatoide) a partir del sinoviocito de la articulación de rodilla, y, de este modo, puede usarse para curar la artritis reumatoide. De manera adicional, la composición farmacéutica de la presente invención puede proporcionar, además, un afecto antiinflamatorio mediante la inhibición de Interleucina-1 (IL-1). En los últimos años, la artritis degenerativa ha sido reconocida como una enfermedad inflamatoria no clásica, y el progreso de la artritis degenerativa puede impedirse, además, mediante la inhibición de Interleucina-1, logrando así, el propósito de cambiar la historia natural de la enfermedad de artritis degenerativa.
De manera adicional, la composición farmacéutica de la presente invención no solo puede aliviar de manera eficaz el dolor articular y mejorar el movimiento articular del paciente, sino que también impide el progreso de la artritis. Además, a diferencia de la combinación convencional de ácido hialurónico y metotrexato, que forma un conjugado a través de un enfoque complicado usando un polipéptido para proporcionar un efecto antiinflamatorio conveniente, la composición farmacéutica de la presente invención se produce mediante la mezcla simple de ácido hialurónico y vitaminas. De este modo, la presente invención tiene las ventajas de un procedimiento de preparación simple y la adecuación para fabricación en gran escala.
Debido a que la composición farmacéutica que se divulga puede mejorar los defectos de las formulaciones convencionales de ácido hialurónico, esta puede aplicarse en cualquiera de las aplicaciones conocidas de ácido hialurónico, sin limitarse a la antiartritis. Por ejemplo, la composición farmacéutica que se divulga puede aplicarse en productos cosméticos y cirugías plásticas. Por ejemplo, puede agregarse a un producto para el cuidado de la piel o una formulación de ácido hialurónico para inyección facial.
La presente divulgación proporciona, además, un procedimiento para inhibir la inflamación, que comprende la administración a un paciente de una cantidad efectiva de (a) ácido hialurónico y (b) una vitamina. El procedimiento de la presente divulgación puede usarse, en especial, para inhibir osteoartritis, artritis reumatoide, o artritis gotosa. Los tipos, propiedades, fuentes, relación, forma de dosificación, y procedimiento de administración de ácido hialurónico y de la vitamina se describen anteriormente. En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de la presente invención se inyecta en una forma de formulación inyectable a una articulación del paciente para lograr el efecto de curar la artritis.
La presente invención proporciona, además, un kit para su uso en la inhibición de inflamación, que comprende una primera parte que contiene una cantidad efectiva de ácido hialurónico, y una segunda parte que contiene una cantidad efectiva de una vitamina según se define en las reivindicaciones adjuntas. Los tipos, propiedades, y relación de ácido hialurónico y la vitamina se describen anteriormente.
En el kit de la presente invención, no existe un límite en particular con respecto a la forma de la primera parte y de la segunda parte. Por ejemplo, en el kit para inyección intraarticular, las partes primera y segunda pueden encontrarse en la forma de solución y se colocan por separado en paquetes antisépticos independientes (tal como botellas de plástico o botellas de vidrio como ampollas). Cada paquete puede comprender múltiples dosis, pero preferiblemente, una dosis única, de las partes primera y segunda. En la presente, las partes primera y segunda se encuentran preferiblemente en forma de solución adecuada para inyección, y el kit de la presente invención puede comprender, además, una jeringa de inyección (tal como una jeringa de inyección desechable), o puede comprender además, de manera opcional, una instrucción. Cuando se realiza una inyección intraarticular, las dos partes pueden colocarse dentro de la jeringa de inyección de acuerdo con la información en la instrucción (que comprende la información tal como el procedimiento de operación del kit, la relación de mezclas de las soluciones, etc.) para aplicar la formulación.
En otro aspecto, en el kit para administración oral, las partes primera y segunda pueden encontrarse de manera independiente en la forma de una tableta o una cápsula, y las dos partes pueden colocarse por separado en diferentes paquetes con una dosis única o múltiple. En la presente, el kit de la presente invención puede comprender, de manera opcional, una instrucción. Cuando se lleva a cabo una administración oral, las dos partes pueden combinarse y administrarse de acuerdo con la información de la instrucción (que comprende información tal como el régimen de administración, la dosis recomendada, etc.).
La tecnología detallada y realizaciones preferidas que se implementan para la presente invención se describen en los párrafos siguientes; sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a ello.
[Ejemplo de preparación] Preparación de inyección intraarticular de ácido hialurónico
En una jeringa de inyección previamente cargada con ácido hialurónico, se agregaron 1 ml de solución isotónica de ácido hialurónico (con una concentración de 0,5 a 2 mg/ml, y un peso molecular promedio de 600 a 800 KDa) y 0,01 mg a 1 mg de vitamina C o vitamina E, o 10-4 a 10-5 mg de vitamina D. Una cantidad total de 5 mg a 20 mg de cloruro de sodio, sulfato de hidrógeno de sodio, y dihidrosulfato de sodio se agregaron a la jeringa. Finalmente, 2 ml de agua para inyección se agregó como un excipiente para obtener una solución para inyección intraarticular de ácido hialurónico. La solución se almacenó en la oscuridad a 4 °C.
[Ejemplo 1] Análisis celular de la solución para inyección intraarticular de ácido hialurónico Experimento A. Cultivo celular
Los sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS) de cinco pacientes con artritis degenerativa se recolectaron y cultivaron. En primer lugar, la articulación sinovial de los pacientes se cortó en pequeñas piezas, que se suspendieron en un medio de cultivo DMEM (medio de cultivo eagle modificado de Dulbecco), y se incubaron en un medio ambiente de 37 °C y 5 % de CO2 durante 3 días. El medio de cultivo contiene 1,5 g/l de bicarbonato de sodio (S6297, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA), 1 % de penicilina-estreptomicina-neomicina (P408, Sigma-Aldrich), y 10 % de suero fetal bovino (04-001-1A, Biological Industries, Grand Island, NY, USA).
Las células no adheridas se retiraron mediante una solución salina regulada por fosfato (PBS), el medio de cultivo se refrescó, y las células adheridas se cultivaron durante 2 semanas. Después de que las etapas anteriores se repitieron de 3 a 6 veces, las células remanentes fueron sinoviocitos similares a fibroblastos. Las células que se obtuvieron se usaron luego para la prueba siguiente.
Experimento B. Tratamiento celular
Los sinoviocitos similares a fibroblastos que se obtuvieron a partir del Experimento A se cultivaron en un medio de cultivo libre de suero durante 24 horas. Luego, los sinoviocitos similares a fibroblastos se cultivaron por separado en los siguientes cuatro medios de cultivo durante 24 horas: (1) un medio de cultivo DMEM que comprende solo el 10 % de suero fetal bovino (como un grupo de control); (2) un medio de cultivo DMEM que comprende 10 % de suero fetal bovino y ácido hialurónico (que tiene un peso molecular promedio de 600 KDa a 800 KDa); (3) un medio de cultivo DMEM que comprende 10 % de suero fetal bovino y vitamina C, vitamina D, o vitamina E; y (4) un medio de cultivo DMEM que comprende 10 % de suero fetal bovino, ácido hialurónico (que tiene un peso molecular promedio de 600 KDa a 800 KDa), y vitamina C, vitamina D o vitamina E. Las concentraciones de ácido hialurónico y vitamina en los cuatro medios de cultivo anteriores fueron las mismas que las del Ejemplo de Preparación anterior.
A continuación, las células de los cuatro grupos que se mencionan anteriormente se recolectaron y centrifugaron, y los sobrenadantes se recolectaron para el siguiente análisis.
Experimento C. Cuantificación de proteínas relacionadas con la artritis
La reacción de inflamación es un procedimiento complicado, que comprende la producción de moléculas de radicales libres (tales como óxido de nitrógeno y peróxido de hidrógeno, etc.), y citosinas (tales como prostaglandina E2 (PGE2), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), Interferón-Y (TNF-y), Interleucina-2 (IL-2), Interleucina-1p (IL-1p), etc.). Por lo tanto, a través de la cuantificación de moléculas de radicales libres o citosinas relacionadas con inflamación, se puede determinar el nivel de inflamación.
En este experimento, las concentraciones de dos citosinas que se relacionan con artritis degenerativa en los sobrenadantes que se recolectan a partir del Experimento B se determinaron mediante el uso de un kit de ensayo de unión de proteína tipo sándwich (o kits ELISA tipo sándwich, que se adquieren de la compañía eBioscience) que se basa en las curvas estándares de acuerdo con el manual del fabricante para analizar el nivel de expresión de estas citosinas y determinar el nivel de inflamación de las células. Las dos citosinas fueron factor de necrosis tumoral-a (un estándar, 88-7340, se adquiere de la compañía eBioscience) e Interleucina-1p (un estándar, 88-7010, se adquiere de la compañía eBioscience). Cada muestra se analizó dos veces, y un lector (Sunrise Remote, TECAN) de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) se usó para llevar a cabo la medición. Los resultados se muestran en las Tablas 1 a 3 y las Figuras 1 a 6.
T l 1
Figure imgf000007_0001
Tabla 2
Figure imgf000007_0002
Tabla 3
Figure imgf000007_0003
[Resultados del análisis]
Los resultados en las Tablas 1 a 3 y Figuras 1 a 6 muestran que las células de articulaciones de pacientes con artritis degenerativa secretaron una gran cantidad de los mediadores de inflamación, TNF-a e IL-1p, indicando que había ocurrido inflamación severa. Sin embargo, una combinación de ácido hialurónico y vitamina puede inhibir de manera eficaz la expresión de los mediadores de inflamación. Según se muestra en las Figuras 1, 3 y 5, la combinación de ácido hialurónico y vitaminas en la composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación de la presente invención puede inhibir de manera eficaz la expresión de TNF-a (un importante factor patogénico de artritis reumatoide), y puede proporcionar, de este modo, un excelente efecto inhibidor de la artritis, en especial, la artritis reumatoide. De manera adicional, según se muestra en las Figuras 2, 4, y 6, al inhibir la expresión de IL-1p, la combinación de ácido hialurónico y vitamina en la composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación de la presente invención puede proporcionar, además, un efecto de inhibición en la inflamación, en especial en la artritis degenerativa. Los datos de análisis anteriores indican además que la composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación de la presente invención puede proporcionar un efecto mejorado con respecto a la antiinflamación.
La divulgación anterior se refiere a los contenidos técnicos detallados y las características inventivas de estos. Las personas capacitadas en este campo pueden proceder con una variedad de modificaciones y reemplazos en base a las divulgaciones y sugerencias de la invención según se describe sin abandonar las características de esta. Sin embargo, a pesar de que tales modificaciones y reemplazos no se divulgan por completo en las descripciones anteriores, estos se han cubierto sustancialmente en las siguientes reivindicaciones según se adjuntan.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de inflamación que comprende:
(a) ácido hialurónico;
(b) una vitamina; y
(c) un vehículo farmacéuticamente aceptable;
en la que el componente (b) es
(i) vitamina D, o
(ii) al menos, una de vitamina C y vitamina E,
en la que cuando el componente (b) es vitamina D, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 1.000/1 a aproximadamente de 100.000/1, y cuando el componente (b) es, al menos, una de vitamina C y vitamina E, el componente (a) y el componente (b) están presentes en una relación en peso de componente (a)/componente (b) = aproximadamente de 1/1 a aproximadamente de 10/1.
2. La composición farmacéutica para su uso según la Reivindicación 1, en la que el componente (a) tiene un peso molecular promedio que varía de entre aproximadamente de 30.000 Daltons a aproximadamente de 10.000.000 Daltons.
3. La composición farmacéutica para su uso según la Reivindicaciones 1 o 2, en la que el componente (a) tiene un peso molecular promedio que varía de aproximadamente de 500.000 Daltons a aproximadamente de 6.000.000 Daltons.
4. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, que se administra mediante administración oral, inyección subcutánea, inyección intravenosa, o inyección intraarticular.
5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición inhibe la artritis.
6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición inhibe la osteoartritis, artritis reumatoide, o artritis gotosa.
7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 en la que la composición inhibe la artritis reumatoide.
8. Un kit para su uso en la inhibición de inflamación que comprende:
una primera parte que contiene una cantidad efectiva de un componente (a); y
una segunda parte que contiene una cantidad efectiva de un componente (b);
en el que el componente (a) y el componente (b) son como se definen en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3.
9. El kit según la Reivindicación 8 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la primera parte y la segunda parte se encuentran en una forma de solución adecuada para inyección, y el kit comprende, además, una jeringa de inyección.
ES12150251T 2011-09-16 2012-01-05 Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación Active ES2701787T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW100133355A TWI466675B (zh) 2011-09-16 2011-09-16 用於抑制發炎之醫藥組合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2701787T3 true ES2701787T3 (es) 2019-02-25

Family

ID=45507432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12150251T Active ES2701787T3 (es) 2011-09-16 2012-01-05 Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8835405B2 (es)
EP (1) EP2570118B1 (es)
JP (1) JP5639604B2 (es)
CN (1) CN102988406B (es)
ES (1) ES2701787T3 (es)
TW (1) TWI466675B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
CA2907586A1 (en) * 2013-04-03 2014-10-09 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of inflammatory conditions by modulation of hyaluronan and hyaluronidase activity
US20160074519A1 (en) * 2013-04-25 2016-03-17 Aluron Biopharma Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions
US20150010606A1 (en) * 2013-07-08 2015-01-08 Arthrex, Inc. Intra-articular injection and implant attachment of molecule consisting of lubricin and extracellular superoxide dismutase or hyaluronic acid and extracellular superoxide dismutase
US9603867B2 (en) 2015-03-03 2017-03-28 Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for improving wound healing or prophylactically preventing or inhibiting scar formation
US10149868B2 (en) * 2016-05-31 2018-12-11 Tco Co., Ltd. Use of Streptococcus thermophilis TCI633 in treating arthritis
IT201700117361A1 (it) * 2017-10-17 2019-04-17 Alfakjn S R L Composizione liquida per uso come antiinfiammatorio
CN110038027A (zh) * 2018-01-16 2019-07-23 菲利达生技股份有限公司 用于抑制发炎的医药组合物
TWI663979B (zh) * 2018-03-20 2019-07-01 菲利達生技股份有限公司 用於抗發炎之套組
DE112019006563T5 (de) * 2019-01-06 2021-10-21 Huseyin Coban Verwendung von vitamin d als intraartikuläre injektion zur behandlung der arthrose (osteoarthrose)
JP7461006B2 (ja) 2019-01-24 2024-04-03 国立大学法人大阪大学 関節炎の予防又は治療剤

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5834444A (en) 1991-07-03 1998-11-10 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and salts thereof inhibit arterial restenosis
US6645948B2 (en) * 1998-03-24 2003-11-11 George D. Petito Nutritional composition for the treatment of connective tissue
US6924273B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-02 Scott W. Pierce Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof
US20020099032A1 (en) 2000-11-10 2002-07-25 Kiyotsugu Higashi Preparations and method of producing the same
JP3510861B2 (ja) 2001-01-31 2004-03-29 リバテープ製薬株式会社 美容食品
JP2004137183A (ja) 2002-10-17 2004-05-13 Kotobuki Seiyaku Kk グリコサミノグリカン又はその塩を含む経口投与用医薬品、健康食品又は栄養薬品組成物
JP4143387B2 (ja) 2002-11-21 2008-09-03 株式会社アセロラフーズ 健康食品
CN1314361C (zh) * 2003-04-02 2007-05-09 李安虎 一种关节保健饮品或食品及其制备方法
WO2005012364A2 (fr) 2003-07-30 2005-02-10 Anteis S.A. Matrice complexe a usage biomedical
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2006316053A (ja) 2005-04-13 2006-11-24 Hayashibara Biochem Lab Inc 細胞障害抑制剤とその用途
DE202005012510U1 (de) 2005-08-09 2007-01-04 Almapharm Christian F.A. Botzenhardt Gmbh + Co Präparat umfassend Hyaluronsäure, Emu-Öl und Vitamin K
ITPD20060219A1 (it) * 2006-05-31 2007-12-01 Fidia Farmaceutici Composizioni farmaceutiche contenenti acido ialuronico solfatato nel trattamento dell'osteoartrosi
CN101778642B (zh) * 2007-06-06 2012-07-11 诺华丝国际股份有限公司 促进骨和关节的生长、修复以及维持的食品添加剂
FR2919185B1 (fr) 2007-07-23 2010-09-10 Ard Sa Utilisation d'acide hyaluronique pour la preparation de compositions destinees a l'amelioration notamment de l'etat des muqueuses
WO2010054125A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Georgia Tech Research Corporation Formulations and uses of 24r, 25-dihydroxyvitamin d3 as an anti-apoptotic
FR2948286B1 (fr) 2009-07-27 2011-08-26 Jean-Noel Thorel Composition injectable associant un agent de comblement et un milieu de croissance des fibroblastes
US20110117207A1 (en) * 2009-11-17 2011-05-19 U.S. Nutraceuticals, LLC d/b/a Valensa International State of Incorporation: Use of eggshell membrane formulations to alleviate joint pain
PT2455066T (pt) 2010-11-08 2018-12-06 Epitech Group S P A Preparação farmacológica para utilização tópica contendo n-palmitoil-vanilamida
US8623839B2 (en) 2011-06-30 2014-01-07 Depuy Mitek, Llc Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations

Also Published As

Publication number Publication date
TWI466675B (zh) 2015-01-01
CN102988406B (zh) 2016-03-02
EP2570118B1 (en) 2018-09-19
US9662350B2 (en) 2017-05-30
US20130072452A1 (en) 2013-03-21
JP2013063943A (ja) 2013-04-11
JP5639604B2 (ja) 2014-12-10
TW201313236A (zh) 2013-04-01
EP2570118A1 (en) 2013-03-20
US20150094279A1 (en) 2015-04-02
CN102988406A (zh) 2013-03-27
US8835405B2 (en) 2014-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2701787T3 (es) Combinaciones de ácido hialurónico y una vitamina para inhibir inflamación
US11090328B2 (en) Compositions and methods for treating joints
Chang et al. Hyaluronan regulates PPARγ and inflammatory responses in IL-1β-stimulated human chondrosarcoma cells, a model for osteoarthritis
JP6113424B2 (ja) 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法
US10420795B2 (en) Pharmaceutical composition for relieving pain
JP2020189870A (ja) 関節を治療するための組成物及びキット
ES2501040T3 (es) Composición para inhibir la inflamación que comprende ácido hialurónico y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa
CN1859918A (zh) 使用透明质酸治疗急性和过劳扭伤、拉伤的方法
Michel et al. Viscosupplementation in symptomatic severe hip osteoarthritis: a review of the literature and report on 60 patients
CN102441023B (zh) 一种治疗骨科疾病的注射用组合物
RU2737380C2 (ru) Комбинированное средство для внутрисуставного введения
WO2008014686A1 (fr) Formulation contenant de l'héparine de faible masse moléculaire à des fins d'injection intraarticulaire
CN105982911A (zh) 一种氨基葡萄糖和玻璃酸钠组合的高粘弹性注射液的制备方法
CN104721805A (zh) 一种用于缓解和预防关节疾病的颗粒剂及其制备方法
CN101721422B (zh) 治疗关节炎的药物及其制备方法
US20120122812A1 (en) Anti-aging agent
Lambe et al. Isolation, purification and characterization of hyaluronic acid: a concise review
KR101462212B1 (ko) 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법
CN110038027A (zh) 用于抑制发炎的医药组合物
CN107840897A (zh) 一种用于治疗骨关节炎的透明质酸镁盐及其制备方法和应用
RU2241473C2 (ru) Гель для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений суставного хряща и межпозвоночных дисков "стопартроз" и способ его получения
CN103070906A (zh) 一种治疗骨科疾病的注射用组合物的质量控制方法