CN110934888A - 新型电解质糖苷治疗药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备用于预防或治疗循环血液量不足及组织间液减少时，出现失血性休克时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的应用，该药物更利于改善机体微环境，具有更好的疗效或更好的临床安全性或新的适应人群等。

Description

新型电解质糖苷治疗药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗电解质、热量补充药。用于循环血液量不足及组织间液减少时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量药物组合物及其制备和用途。
背景技术
电解质和酸碱平衡是人体细胞进行正常代谢所必需的条件，也是维持人体生命和各脏器生理功能所必要的条件。因疾病、创伤、感染、物理化学因素及不恰当的治疗而使平衡失调时，如果机体缺乏能力进行调节或超过了机体的代偿能力。将会出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。水、电解质和酸碱平衡紊乱一旦发生，除了调整失衡，还须针对其原发病进行治疗，但是当疾病发展到一定阶段，水、电解质和酸碱平衡紊乱成为威胁生命的主要因素，则必须及早发现和针对性地给予不同的电解质来纠正以挽救病人的生命，恢复人体的正常生理功能。
特别当疾病发展到失血性休克时，各种原因导致的循环血量与心输出量快速大量减少,主要病理生理过程是全身组织器官灌注不足、缺血缺氧,细胞代谢紊乱功能障碍。如果得不到及时救治会引发严重的全身并发症,死亡率很高。抢救成功的关键在于有效止血的同时恢复组织器官微循环灌注,改善细胞供氧,预防炎症反应,纠正酸碱平衡紊乱。含有电解质的复苏液体本身直接影响复苏效果,因此选择何种复苏液体至关重要。
补液治疗或容量治疗或复苏治疗应用于不同科室的对疾病治疗处置，包括内科、外科、妇产科、儿科、眼科、老年科、骨科、肿瘤科、烧伤科等疾病治疗，包括抗感染处置、心脏手术、神经外科手术、胃肠道手术、创伤外科手术、肿瘤手术、妇产科手术等绝大部分疾病医疗处置中采用补液治疗或容量治疗或复苏治疗等。
严重脑水肿是死亡率、致残率极高的一种继发性病理性的改变。脑水肿的治疗一直是临床与基础医学的重要研究课题。严重脑水肿与局部损伤、内毒素、器官缺血再灌注等因素触发对脑神经系统以及全身各器官损害的炎性反应密切相关，补液治疗或容量治疗或复苏治疗失当会导致严重脑水肿患者的死亡率或致残率或导致其它并发症。
补液治疗或容量治疗不当也会导致感染性疾病的危重病尤其是脓毒症患者增加病死率。
儿童由于本身的生理特，对容量治疗的要求更高，液体管理不当不仅无法改善儿童围术期水电解质、酸碱平衡紊乱，反而会导致儿童围术期并发症的发生。胃肠道手术创面大，手术时间长，且存在“第三间隙”液体的转移，加上术前长时间禁食以及肠道准备引起的液体缺失，围术期容易产生容量相对不足和低血压。为了维持足够的循环血量，术中输液需要量明显增加。但补液治疗或容量治疗不当会引起组织及细胞水肿、胃肠功能受损，不利于吻合口的愈合以及胃肠功能的恢复或导致其它并发症。补液治疗或容量治疗不当的并发症还包括脑水肿、肺水肿、眼睑水肿、心功能不全、心律失常、低血压、高血压、酸中毒、炎症加重、至引起微血栓，造成心、脑等重要脏器缺血、损伤、靶器官损伤、急性肾功能损伤，或出现精神、意识障碍、昏迷等。
右旋糖酐40，又名低分子右旋糖酐，为脱水葡萄糖分子的聚合物，分子量约为2-4万，均分子量为32000～42000。是一种有效的血容量扩充剂，静脉注射后，通过其胶体渗透压作用将组织间隙中的水分移到血管内，有效扩充循环血容量，改善微循环，可使聚集的红细胞及血小板解聚从而降低血液粘稠度，具有轻度抗凝作用。因其疗效肯定，副作用少，广泛用于失血性休克、心绞痛、心肌梗塞、脑供血不足及脑血栓等心脑血管疾病。
复方右旋糖酐40注射液中右旋糖酐为血容量扩充剂，其分子量与人血白蛋白相近，静注后能提高血浆胶体透压，吸收血管外水分而增加血容量，维持血压。血浆容量的增加与右旋糖酐的输入量有关。它可使已经聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液粘滞性，改善微循环，防止血栓形成。此外，还具有渗透性利尿作用。复方右旋糖酐40注射液静脉滴注不良反应，主要表现为皮疹、恶心、呕吐、心律失常、头痛等症状[参考文献1、吕静,平晓秋.5例复方右旋糖酐40注射液不良反应报告的分析[J].中国医药指南,2017,15(11):5-6.；文献2、刘小颖,吴新民,叶铁虎等，术中应用糖酐注射液的疗效和安全性[J].中国新药杂志,2007 (18):1514-1519.；文献3、陆萍.复方右旋糖酐40在失血性休克患者中的应用[J]. 河北医药,2009,31(24):3401-3402.；文献4、CN 107375204 A]。
复方右旋糖酐40注射液用于急性出血，适用于急性大出血的初始治疗；由于外伤、烧(烫)伤和出血等引起的外科低血容量性休克；外科手术期间的血容量减少；体外灌注时减少由于体外循环产生并发症的风险。
成人每次静脉内输注本品500～1000mL，应根据患者年龄、临床表现和体重调整用量，加入体外循环液的剂量为20～30mL/kg，以右旋糖酐40计为2～ 3g/kg。
临床发现，复方右旋糖酐40注射液用于充血性心力衰竭病人，有可能引起临床疾病的恶化；用于高乳酸血症病人，病情可能恶化。可见，现有的复方右旋糖酐40注射液一些已发生的问题或疑问也未能得到改进或一些潜在问题长期以来也未能发现或更未得到改进，这对于临床给药的安全性或有效性是不利的。
复方右旋糖酐40注射液含有乳酸，而文献报道，心脏手术后病人动脉血乳酸监测表明，动脉血乳酸水平越高，持续时间越长，病情越危重，死亡率越高(李萍,袁盾,罗万俊，动态监测动脉血乳酸对心脏手术预后的意义[J].中南大学学报 (医学版),2008,33(12):1154-1157.)。对体外循环心脏术后患者的研究表明，动脉血乳酸较高患者术后早期病情不稳定，需要更多的药物维护生命体征和内环境稳定，术后恢复较慢(王显悦,毕生辉,王晓武,等，动脉血乳酸对心脏术后患者病情的评估作用[J].华南国防医学杂志,2012,26(03):223-225.)。
也有不少文献报道乳酸有价值的作用，在大鼠急性心肌缺血再灌注中，乳酸组可不同程度降低心肌酶活力、凋亡指数和心肌梗死面积，:乳酸可以部分模拟后适应带来的保护效应(张国明,王禹,李天德,等，乳酸对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤后适应的心肌保护作用[J].中国循环杂志,2010,25(01):34-37.)。研究证明乳酸是机体的重要能量物质之一，在机体内广泛存在乳酸穿梭现象。心肌是具有高度氧化特性的肌肉，心脏能够主动利用乳酸作为能源物质。当血液中的乳酸通过血液循环经过心脏组织，随着心肌摄氧量的增加，心脏优先选择的能量供应物质是乳酸(戴中亮.乳酸穿梭在心肌缺血再灌注损伤中保护作用研究[D].华中科技大学,2012.)。
上述两个观点相左文章使得问题复杂化，复方右旋糖酐40注射液上市多年并无改变，专业上被长期忽视。现有技术的解决复方右旋糖酐40注射液大量注射后对机体微环境存在一定程度或明显影响，但却不能立即让人体短时间察觉出来或感觉发生病理性变化。
目前，研究已发现肿瘤微环境在肿瘤转移过程中起到至关重要的作用(杨芳, 于雁，肿瘤微环境——肿瘤转移的关键因素[J].中国肺癌杂志,2015,18(01):48-54.)；世界首创即时动态观察骨折愈合过程骨折端微环境的改变(张俐，改善骨折端微环境代谢对促进骨折愈合的作用机理[A]，2004'中华中医药科技成果专辑 [C],2004:4.)；缺氧微环境是实体肿瘤的重要特征。在缺氧条件下,肿瘤细胞会分泌多种血管生长因子以促进异常血管的形成(秦承东,任正刚,汤钊猷，缺氧微环境在肿瘤进展中的作用[J].肿瘤,2016,36(01):96-102.)。
国家自然科学基金资助项目和或国家重点基础研究发展计划(973)资助项目对细胞或机体的微环境与健康或疾病的关系进行了大量的研究，譬如，已发现周围神经损伤后的修复过程依赖于损伤神经所在的微环境，包括神经再生通道建立、神经营养因子调节、炎性反应、激素调节、信号通路调控及酶的调节(姚东东, 张洁元,刘彬,李兵仓.周围神经损伤修复微环境的研究进展[J].中国修复重建外科杂志,2015,29(09):1167-1172.国家自然科学基金资助项目和国家重点基础研究发展计划(973)资助项目)。越来越多的研究表明，肿瘤细胞与其周围微环境的交互作用是肿瘤发生、上皮间质转化、肿瘤浸润和转移的关键调节因素。肝细胞癌的微环境又可以分为细胞组分和非细胞组分，主要的细胞组分包含:肝星形细胞、肿瘤相关的纤维母细胞、免疫细胞和肝窦内皮细胞等。非细胞组分包含胞外基质蛋白、酶类、各种生长因子和炎症因子等(国家重点基础研究发展计划(973)资助项目，国家自然科学基金资助项目，刘志磊,孙薇,贺福初,丛宪玲,姜颖，肝细胞癌的微环境研究进展[J].生物化学与生物物理进展,2012,39(05):416-422；)。还发现肠道微环境在肝脏疾病发生发展的过程中发挥了重要作用(国家重点基础研究发展计划(“973”计划)，国家自然科学基金重点项目，马洪第,廉哲雄，肠道微环境与肝脏疾病[J].中国免疫学杂志,2015,31(08):1009-1013；)；成体神经干细胞广泛分布于中枢神经系统,存在于特殊的微环境中,有自我更新和分化能力,可作为内源性干细胞来源来修复受损的神经组织(国家自然科学基金项目，吴凌峰,吴晓牧，成体神经干细胞与微环境[J].中国组织工程研究,2013,17(19):3538-3545)；还有其它公开文献报道细胞或机体微环境与疾病或健康的相关性[参考文献：杜义江,肖长义.微环境与肝癌发病机制的研究进展[J].基础医学与临床,2015,35(02):248-252.；曹雪涛，炎症、微环境对肿瘤发生发展的作用[J].医学研究杂志,2008,37(12):1-2.；刘志强,梁廷波，组织微环境和干细胞分化在肝癌发生机制中的作用[J].中国实用外科杂志,2008(08):672-674；李璘,邱蓉丽,乐巍,等，肿瘤微环境中的非肿瘤细胞[J].中国药理学通报,2012,28(04):455-457；鲁刚,马奎,付小兵，脐带间充质干细胞调节炎性微环境干预急性肾损伤的效应研究[J].感染、炎症、修复,2014,15(02):79-83+64.]。
为此，这种难以肉眼可见的累积的逐渐发生变化，通常被忽视，却可能在连续静脉给药后导致严重不良后果。如何解决复方右旋糖酐40注射液中的存在的问题，使得临床用药安全有效或更有效，，变得更有必要或更迫切和或更有意义。
发明内容
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供预防或治疗电解质、热量补充药。用于循环血液量不足及组织间液减少时，补充及调整细胞外液，调整代谢性酸中毒及补充热量，不良反应较少的供注射用的电解质糖苷治疗药物组合物或新型电解质糖苷治疗药物组合物或新型电解质糖苷容量治疗药物组合物或复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物及其注射液或新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液。
本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物的成分为：其主药组分重量或重量比为：有效剂量的氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、 L-乳酸钠、右旋糖酐40；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
其中，右旋糖酐40，又名低分子右旋糖酐，为脱水葡萄糖分子的聚合物，分子量约为2.0-4.2万，较优选分子量约为30000～45000，优选分子量约为32000～ 42000；其中，10％大分子部分重均分子量不大于120000，10％小分子部分重均分子量不小于5000，均重分子量大于40000的产物部分在8％以下。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐-40 45.00-55.00份。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐-40 45.00-55.00份；其中，氯化钙或氯化钙水合物以相应的氯化钙或氯化钙水合物的重量计，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物的注射液，每1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠5.40-6.60份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾 0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐 -40 45.00-55.00份；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物的注射液，每1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠6.00份、L-乳酸钠3.10份、氯化钾0.30份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.20份、右旋糖酐-40 50.0份；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物的注射液，每1000ml中的主药组份重量或重量比为：氯化钠3.00g、L-乳酸钠1.55g、氯化钾0.15g、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.10g、右旋糖酐-40 25g；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。上述包装规格可以是100ml/袋或瓶、或200ml/袋或瓶、或250ml/袋或瓶、或500ml/袋或瓶、或1000ml/袋等，其注射液容积可以任意确定。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物的注射液，1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.0g、L-乳酸钠3.1g、氯化钾0.3g、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.2g、右旋糖酐-40 50.00g；该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，氯化钙或氯化钙水合物选自但不仅限于无水氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物，在本发明的组合物中，氯化钙或氯化钙水合物重量或重量比可以以氯化钙2水合物计。
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，L-乳酸钠选自但不仅限于 L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液，其溶液选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠的不同浓度的溶液形式或30％的L-乳酸钠溶液或40％的L-乳酸钠溶液或45％的L-乳酸钠溶液或50％的L-乳酸钠溶液或60％的L-乳酸钠溶液或70％的L-乳酸钠溶液或80％的L-乳酸钠溶液或85％的L-乳酸钠溶液或92％的L-乳酸钠溶液或95％的L-乳酸钠溶液或98％的L-乳酸钠溶液等任一一种或几种，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液中的L-乳酸钠的光学纯度可以是90-100％，较优选为96-100％，或者其中或可含少量D-乳酸钠， L-乳酸或L-乳酸钠或其溶液中可含有0-6％的D-乳酸或D-乳酸钠或D-乳酸盐。其中，L-乳酸钠也可在配制容器中采用L-乳酸(包括不同浓度的L-乳酸)与路易斯碱(氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种)反应制备的方式加入。即L-乳酸钠也可以是通过加入L-乳酸，再用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种中和的方式加入到组合物的注射剂中。
本发明提及的原辅料或原、辅料是指不同的药物性质的组分，从治疗或药理功能上划分，以或其中氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物或氯化钙水合物、D-山梨醇、D-山梨醇1水合物、山梨醇或山梨醇光学异构体或其水合物或山梨醇1水合物为原料或主药或主药组分；抗氧剂或稳定剂、pH调节剂、注射用水和活性炭等为辅料。
本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物，与药学上可接受的辅料(药用辅料可参见文献：上海医药工业研究院等编著，药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，北京，2002年；Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton.,Pa.,19th Edition,1995；各国药用辅料标准对比手册 1～3册，国家药典委员会编著，中国医药科技出版社，北京，2016年；药用辅料手册，R.C.罗(Raymond CRowe)，P.J.舍斯基(PaulJSheskey)，P.J.韦勒 (PaulJWeller)编，郑俊民主译，北京市：化学工业出版社，2005年)，用于制备药学上可接受的制剂，较优选大输液制剂，药学上可接受的辅料选自但不仅限于药学上可接受的抗氧剂或稳定剂或pH调节剂，药学上可接受的辅料选自但不仅限于：药学可接受的酰胺类化合物(譬如选自但不仅限于烟酰胺、异烟酰胺、乙酰胺、尿素、硫脲等)、药学可接受的胺类化合物(譬如选自但不仅限于乙二胺、二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、葡乙胺、氨基胍、羟乙基茶碱)、手性或消旋的或D-或L-或消旋的氨基酸或其药用盐或其水合物，如选自但不仅限于D-或L-或DL-赖氨酸、醋酸赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸或醋酸精氨酸、或门冬氨酸或门冬氨酸钠、谷氨酸、甘氨酸、牛磺酸、半胱氨酸、胱氨酸、 L-半胱氨酸、L-盐酸半胱氨酸或L-盐酸半胱氨酸1水合物、L-半胱氨酸、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-缬氨酸、甲硫氨酸或L-甲硫氨酸等；亚硫酸及其盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、巯基乙酸及其药用盐、硫代乳酸及其药用盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如选自但不仅限于没食子酸及其药用盐、咖啡酸及其药用盐、阿魏酸及其药用盐、二叔丁基对苯酚、2， 5-二羟基苯甲酸及其药用盐、单羟基或多羟基羧酸及药用盐，譬如琥珀酸、泛酸、泛酸钠、柠檬酸、或柠檬酸钠、或L-乳酸、乳糖酸、乳糖酸钠、葡萄糖酸、葡萄糖酸钠、甘油三肉豆蔻酸酯、等以及它们的衍生物类等、酒石酸或L-酒石酸或其药学上接受的盐、苹果酸或DL-苹果酸或D-苹果酸或L-苹果酸或其药学上接受的盐、维生素C及其衍生物、抗坏血酸及其盐D-抗坏血酸与L-抗坏血酸及其药用盐，D-抗坏血酸钠与L-抗坏血酸钠、山梨酸或其药用盐、硝酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠盐(包括乙二胺四乙酸钠钙或乙二胺四乙酸钠钙2水合物、乙二胺四乙酸钠钙4水合物)、N－二(2－羟乙基)甘氨酸、乙二胺四乙酸、氨基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇、β-胡萝卜素、盐酸吡多胺、药学上可接受的pH调节剂等中的一种或多种，上述均包含其手性异构体；除注射用水之外的药学上可接受的辅料或赋形剂中的一种或多种在一个单位剂量的注射剂中的含量可以为或选自但不限于0.0000～0.50g/ml；较优选但不限于含有抗氧剂或稳定剂、药学上可接受的pH调节剂0.0000～0.30g/ml。
本发明的药物组合物中，不同组分的使用形式可不一样，如：组氨酸盐酸盐或L-组氨酸盐酸盐可以是使用其结晶水合物(组氨酸盐酸盐1水合物)、L-盐酸半胱氨酸通常是L-盐酸半胱氨酸1水合物、山梨醇包括其水合物、山梨醇1 水合物，若使用其无水物，其含量或投料量可以依据分子量进行相应的折算；这不妨碍其它组分使用或不使用，当使用时，可依据化学或药学或生物医学规则进行。
在本发明的药物组合物中，各组分的量或各组分的不同药学上可接受的形式 (包括其盐或水合物)在本发明规定的一定范围内可合理变动或调整，以形成不同的组合。
本发明提及的原辅料或原、辅料是指不同的药物性质的组分，从治疗或药理功能上划分，以或其中氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物或氯化钙水合物、D-山梨醇、D-山梨醇1水合物、山梨醇或山梨醇光学异构体或其水合物或山梨醇1水合物为原料或主药或主药组分；抗氧剂或稳定剂、pH调节剂、注射用水和活性炭等为辅料。
本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物或复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射液的pH值可为4.0～7.5，较优选pH值为4.3～6.5，pH值的控制，通常在于用药学上可接受的pH调节剂调节溶液的pH值。本发明的复方L-乳酸钠山梨醇注射液药物组合物的制备过程中，其pH调节剂选自但不仅限于盐酸、醋酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物、酒石酸、L-乳酸、葡萄糖酸、乳糖酸、L-苏糖酸、门冬氨酸、L-门冬氨酸、谷氨酸、L-谷氨酸、L-苹果酸、苹果酸、甲磺酸或其药学上接受的盐、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、三羟甲基氨基甲烷、或其药学上接受的盐、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、醋酸钠、L-乳酸钠、酒石酸氢钠、酒石酸钠、柠檬酸三钠或柠檬酸三钠2水合物、葡萄糖酸钠、乳糖酸钠等药学上接受的酸或碱或其结晶水合物中的一种或几种，药学上可接受的 pH调节剂为药学上接受的酸或碱为广义的路易斯酸或广义的路易斯碱。其药学上接受的pH调节剂在本发明的每1000ml注射液可含有0-20.00克或更多，所使用的pH调节剂以其有效成分或分子式来计算其重量或根据浓度或密度等数据来计算相应的体积。所使用的pH调节剂以水溶液的形式在制备制剂的过程中加入到组合物的溶液中。当采用碱性溶液来调节pH值时(碱性溶液可用碱来制备，如氢氧化钠，也可用柠檬酸三钠等的一种或多种)，一旦加过量等，可用酸性溶液回调，以控制一个合适的pH值(pH约为4.0～6.5)，反之亦然。
本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法可选自但不仅限于：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水(注射用水通常为总量35-60％，不足时可补加)，在生产过程中可采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，可在全程充氮下，依次投入组合物处方中的各主药组分和药学可接受的等，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH 约为4.0～6.5左右，加注射用水定容到规定量，加入0.05-2％(w/v，重量体积比：克/毫升，或w/w，活性炭或药用纤维重量与溶液的重量比：克/克)的药用活性炭或药用纤维，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um～0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶(包括玻璃输液瓶或塑料输液瓶)中，每袋或每瓶50ml或100ml 或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格(200ml、400ml、600ml 等)，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的药物组合物注射剂。
在制备过程中若出现等组分的损失，可在过程中按损失量补加相应的组分等，以维持本发明的药物组合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或使得其含量在处方的标示量的90-110％或95-110％或85-110％或85-115％的范围内，这在药学领域内是可以理解的。
方法二、本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，并加热升温到约70℃至100℃之间，加右旋糖酐，搅拌使溶解，加入0.05-3％(w/v，重量体积比：克/毫升，或w/w，活性炭重量与溶液的重量比：克/克)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环；(二)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温，加氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、以及药学可接受的抗氧剂或稳定剂等，搅拌并加热至全部溶解，或再加入 0.05-2％(w/v，重量体积比：克/毫升，或w/w，活性炭重量与溶液的重量比：克 /克)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环；可在氮气保护下，将(二)的溶解液加入(一)的溶液；测定pH，若pH不在为4.0～6.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为4.0～6.5之间，并可在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，可充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
方法三、本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加右旋糖酐，搅拌使溶解，再加入氯化钠、氯化钾、L-乳酸、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，调节pH在为4.0～6.5之间，投入抗氧剂或稳定剂等，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，若pH不在为4.0～6.5 之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为4.0～6.5 之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非 PVC多层共挤输液袋中，可充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护。
本发明新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备过程中，L-乳酸钠可以以L-乳酸作为反应物投料后然后加入碱中和，碱选自但不仅限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的水合物等中的一种或几种，进行单独制备或在制备复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂过程中制备。
上述不同方法的步骤可交替或交换。在制备本发明的药物组合物过程中，右旋糖酐40的溶解过程可单独用注射用水溶解，看溶解后首先单独用0.05-3％ (w/v)的药用活性炭并保持5-40分钟，脱炭后备用，并在任一个环节与其它组分的溶液混合，再一并进行相关操作，整个过程可冲氮。制备过程中，注射用水的溶解氧一般可控制在1mg/L以内，更优在在0.5mg/L以内。制备过程中可见异物 (或不溶性微粒)的检查[符合中国药典2015版规定]、半成品的检测，可以是常态化操作，可以贯穿每一个方法中。本发明通常参照中国药典2015版二部方法) 测定组合物中各组分的含量。
本发明的药物组合物的制备过程中，去热源和除菌方式可以是加入配液量 0.05～3.0％的活性炭等吸附性材料去热源或内毒素，板框过滤、钛棒过滤、聚丙烯过滤器过滤、微孔滤膜等方式过滤。微孔滤膜除菌，一般用0.45um～0.22um 微孔过滤器等过滤。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器。
本发明的药物组合物的制备过程中，可预先用0.05～0.5％(g/ml)的 EDTA-2Na溶液循环冲洗不锈钢生产管道及生产用容器3～15分钟；再用注射用水冲洗不锈钢生产管道及生产用容器，至冲洗水pH值为5.5～7.2，以降低金属离子等对本发明的药物组合物溶液制备的影响等。
在本发明的电解质糖苷治疗药物组合物注射液的制备方法中，不同的方法中的步骤也可以交叉或交错或交互或单独使用以完成本发明，这并不是限制本发明，譬如，抗氧剂或稳定剂可在溶解原辅料的任意步骤中加入溶解。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了50-100和80-120的范围，理解为50-100和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和或5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和或2-5。
在本发明中，除非有其他说明，其溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-10”表示本文中已经全部列出了“0-10”之间的全部实数，“0-10”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、 2……N，其中N是整数。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100％。
本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液作为调节体液、电解质及或作为体液补充药，适用于制备急性大出血、外伤、烧(烫)伤和出血等引起的外科低血容量性休克；外科手术期间的血容量减少的药物。在病理状态下，对调整细胞微环境具有重要作用，对维持肝脏、肾脏、心脏等脏器功能的正常运营可起到重要作用。
免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节，在机体免疫监视以及稳态维持中发挥重要作用，甚至参与到癌细胞转移的过程中。免疫细胞在血管内皮表面的滚动、活化、稳定黏附和定向迁移依赖整合素功能，并受到细胞微环境，包括生物微环境、化学微环境以及物理微环境的多因子协同作用和调控。细胞微环境的紊乱往往导致免疫细胞黏附与迁移的异常，引发炎症性疾病，甚至肿瘤(参考文献：张海龙,路玲,郑雅娟,袁萌芽,陈剑峰，细胞微环境对免疫细胞黏附与迁移的调控[J].生命科学,2016,28(02):239-247.)。细胞微环境问题涉及领域非常复杂，可能通过不知不觉的细胞内环境微小累积变化可能带来益处或导致日后机体发生肉眼可见的损害或无法逆转的损害或疾病的发展，肿瘤不应仅仅被看作是基因突变造成的，肿瘤细胞自主性的，单纯的肿瘤细胞增殖群体，而是肿瘤细胞在与其微环境乃至机体之间不断的相互作用中演变成的(参考文献：冯定庆, 周颖,李彩荣,等，干细胞微环境促进体外培养的卵巢组织内卵泡发育成熟[J].中国妇幼保健,2010,25(11):1532-1535.；张慈安,魏品康,李勇进，肿瘤酸性微环境的研究进展[J].肿瘤,2010,30(06):550-553.；姜强,张苏展.细胞微环境与上皮细胞肿瘤的发生发展[J].肿瘤防治杂志,2004(08):873-876.；崔国宁,刘喜平,李沛清,等，半夏泻心汤含药血清对胃癌微环境诱导人腹膜间皮细胞氧化应激反应的影响[J].时珍国医国药,2017,28(01):12-14.)。细胞内微环境问题已成为当今生物学研究的热点之一(崔爽爽,赵文君,于顺禄,等，干细胞微环境力学刺激调节干细胞分化的研究现状[J].中国修复重建外科杂志,2014,28(01):100-104.；许蓓,江高峰,李爱群,胶质瘤干细胞微环境及其治疗靶点的研究进展[J].肿瘤防治研究,2017,44(11):764-768.)。文献还报道，成体神经干细胞与微环境两者之间的研究将为神经组织的修复带来新的方向，干细胞微环境在肝再生及再造肝等过程中起重要作用，肝细胞微环境是抗肝纤维化药物的新靶点(参考文献：吴凌峰,吴晓牧，成体神经干细胞与微环境[J].中国组织工程研究,2013,17(19):3538-3545；路国勇,寸向农,杨开明，肝干细胞微环境在肝再生中的介导作用[J].四川解剖学杂志,2012,20(04):58-60.；刘庆山, 张梓倩,崔箭,等，肝细胞微环境:抗肝纤维化药物的新靶点[J].国际药学研究杂志,2010,37(01):21-23+59.)。
最近对人体微环境的研究报道，Nature：改写教科书！微环境竟可决定肝癌发展方向！优化微环境或可暂缓肝癌必死之局！(2018-09-14，http://www.sohu.com/a/ 253926220_183834；Marco Seehawer,Florian Heinzmann,Luana D’Artista,etc,Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer，Nature， Pub Date：2018-09-12)。可见改善微环境对机体健康或疾病的治疗具有重要意义。
在心脏、肝脏、肾、血液等中，微环境中重要指标的超氧化物歧化酶(SOD) 及丙二醛(MDA)与机体健康密切相关，MDA的升高反映了积累的自由基对组织细胞的损伤，机体疲劳或受损时，主要表现为氧自由基增多，SOD是机体清除氧自由基的重要酶，可以直接反映机体抗氧化水平。MDA是自由基引起的脂质过氧化的主要产物，MDA含量可反映机体抗氧化能力及清除氧化产物的能力[周佳敏,尹宗宁,郭文玫.超氧化物歧化酶活性与溶液微环境变化的相关性[J].华西药学杂志,2008(03):324-326.；李茂.细胞外基质微环境在骨质疏松症治疗中的作用及其机制的体外研究[D].苏州大学,2017.；陈海英,孔月红,蔡兆明.健康大鼠衰老指标的增龄变化及形态学基础的相关性研究[J].山西医科大学学报,2005(05):537-539.；侯剑峰,袁昕,张浩,郑哲,胡盛寿.低能激光照射对梗死后心肌微环境影响的实验研究[J].中国循环杂志,2015,30(01):47-49.；胡骁骅,陈忠,孙永华, 等，高氧平衡盐溶液对烫伤大鼠肝脏损害的保护作用[J].中华烧伤杂志,2003(03): 22-25；]。
超氧化物歧化酶(SOD)提高有助于：1、清除自由基、提高免疫力、提升运动能力、延缓衰老。快速催化人体自由基发生歧化反应，当它与有害自由基﹙如超氧阴离子自由基、羟自由基及一些含氧反应性高的活性物质等﹚相遇时，促使超氧自由基分解，将它变成对人体无害的水分子或低毒产物，消除组织细胞脂质过氧化。保护部分对生命物质和生理机能有益自由基(如NO)维持机体自由基的平衡，提高机体的免疫力，抵抗疾病，激发青春活力，延缓衰老。2、有效降低血脂、血压、胆固醇、血粘度、预防老年性痴呆。SOD含量逐渐降低，氧自由基不断产生，与血管壁中蛋白质发生交联反应，使小动脉血管壁增厚变硬管腔狭窄，血管内阻力增加，血液粘稠，从而引发了各种心脑血管疾病。提升SOD 水平，利于其进入血液中将沉积的自由基清除，使沉积的脂蛋白重新变成游离状态，迅速提高氧的利用率并改善末梢血流量，降低心肌脂褐素。3、增强肝胆功能氧自由基对生物膜的脂质过氧化作用引起肝细胞膜伤害，导致肝细胞变性和坏死，破坏肝组织结构，损伤肝脏。SOD能降低血液中的毒素水平、防止肝昏迷、降低血氨、减轻肝负担，改善肝功能。4、有效预防肿瘤，癌症的发生发展自由基可以引起DNA的氧化，破坏或发生交联改变，使核酸变性，DNA发生空变，单联断裂，从而影响信息传递的功能以及转录复制的特性，导致蛋白质合成能力下降产生合成差错，最终导致基因突变和癌变。提升SOD水平可以预防肿瘤和癌症的发生发展，还可以缓解放疗，化疗所产生的副作用。5、增强创伤愈合能力SOD具有超强抗氧化、抗炎症功能，快速修复受损细胞组织。达到迅速愈合作用。
由此可见，超氧化物歧化酶(SOD)水平的高低体现机体保护自身的能力，丙二醛(MDA)含量增加反映机体受损加剧，超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA) 水平升高与降低可以用来判断药物对细胞微环境的影响，判断药物对心脏、肝脏等的毒性程度或是否对心脏、肝脏等具有保护作用。本发明通过下列实验来进一步证实本发明的优越性。
一、本发明实施例样溶液组对对兔缺血再灌注心肌的保护作用的实验
本发明实施例样溶液组对兔缺血再灌注心肌的保护作用的实验参考文献方法进行[参考文献：周苏宁,邵伟,张文高,高福军,鹿小燕.黄芪和川芎嗪注射液配伍防治心肌缺血-再灌注损伤的实验研究[J].中国中西医结合急救杂志,2001(04): 233-235.；李成林,王庆高,崔胜利.扶芳藤对兔心肌缺血再灌注损伤血清SOD、 MDA的影响[J].广西中医药,2011,34(02):55-57.；姜文霞,吕杰胜,汤宁,等，再灌注前后稀释血液对兔缺血再灌注心肌SOD和丙二醛的影响[J].河南医科大学学报,1997(04):12-14.；王振全,高凤兰,张印波,等,人参银杏复方制剂对兔缺血再灌注心肌损伤的保护作用[J].中华临床医师杂志(电子版),2015,9(12):2340-2343.]
仪器试剂：SOD及MDA试剂盒(南京建成生物工程研究所)，5804R低温高速离心机(德国Eppendorf公司)；Spectra Max M2全能酶标仪(美国Molecular Devices公司)，全自动生化分析仪BS-190(深圳迈瑞)。
材料：健康大耳白兔，雌雄不拘，体重2.0～2.5kg，术前禁食12h，随机分为四组，每组例数见表1和表2。20％乌拉坦5ml/kg耳缘静脉注射麻醉，固定于手术台上；备皮，消毒，行颈部气管插管，连接呼吸机，呼吸频率约36次/min，压力0.03MPa，呼吸比1.5∶1。双前肢及右后肢接心电图(ECG)电极，监测Ⅱ导联ECG。沿家兔胸前区正中线剪开胸骨，暴露心脏，用镊子轻轻提起心尖部心包膜，纵行剪一切口，用镊子手柄部轻轻上抬心脏，找到左冠状动脉前室间支。在左冠状动脉前室间支起点与心尖连线的中点位置穿非吸收性外科缝线2根，其中1根结扎左冠状动脉前室间支，左心室前壁发绀并向外膨出，心电图Ⅱ导联示 ST-T明显抬高，即为结扎成功的标准。待结扎30min后剪断手术线实现再灌注，取缺血前、再灌注后120min血液进行相关检测。
其中，缺血再灌注组未给任何治疗；对照组于再灌注后20min从左股动脉放血9ml/kg，同时等速等量从左股静脉输入复方右旋糖酐40注射液(用DL-乳酸钠替代L-乳酸钠，其余组分和制备方法参照实施例1法制备)，20min完成；实施例A组于再灌注后20min从左股动脉放血9ml/kg，同时等速等量从左股静脉输入实施例1法溶液(实施例1法制备)，20min完成；实施例B组于再灌注后20min从左股动脉放血9ml/kg，同时等速等量从左股静脉输入实施例14 法溶液(实施例14法制备)，20min完成。
血清中SOD、MDA的检测：分别于缺血前、再灌注后120min自兔颈总动脉采血4ml，各时点血液1500rpm离心10min，分离血清。采用SOD及MDA 试剂盒(南京建成生物工程研究所)测血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛 (MDA)含量，操作按照试剂盒说明书进行。实验数据用
Figure BDA0001808943660000111
表示；比较差异用两样本均数t检验，以P<0.05判断差异有显著性。
表1兔缺血各组血清SOD检测结果比较
Figure BDA0001808943660000112
组别 动物(n) 缺血前 再灌注120min
缺血再灌注组 10 146.16±8.24 73.35±5.13
对照组 20 147.53±9.15 118.84±8.35
实施例A组 20 148.42±9.39 126.26±8.82
实施例B组 20 146.37±8.16 131.75±9.56
表2兔缺血各组血清MDA检测结果比较
Figure BDA0001808943660000113
组别 动物(n) 缺血前 再灌注120min
缺血再灌注组 10 1.51±0.29 4.64±0.95
对照组 20 1.56±0.32 2.97±0.63
实施例A组 20 1.62±0.35 2.56±0.58
实施例B组 20 1.53±0.34 2.39±0.56
本研究结果显示，心肌缺血120min后缺血再灌注组白兔的血清SOD活性明显降低，MDA明显增高；而对照组、实施例A组、实施例B组均有明显降低 MDA含量及提高SOD活力的作用(P﹤0.01)，但实施例A组、实施例B组降低MDA含量及提高SOD活力的作用比对照组更优(P﹤0.05)。由此可见，实施例A组、实施例B组更能通过提高SOD的活性，降低氧自由基的产生，抑制了脂质体的过氧化，从而对心肌缺血再灌注损伤更好的起到了保护作用。
二、失血性休克复苏对细菌移位及微环境的影响
失血性休克是大量失血后引起有效循环血量骤减、组织灌注严重不足、细胞代谢出现紊乱以及功能受到损伤的过程。在平时和战时，失血性休克都是导致创伤伤员死亡的重要原因之一。
文献报道，有32.6％～59.5％的伤员在战时死于失血性休克。休克时，全身多个内脏器官会发生损伤，其中肠道是失血性休克所致缺血-再灌注损伤最早受累的器官之一，因肠道组织能量代谢变化最早、恢复最迟，使其成为休克的重要靶器官，另一方面，肠道是体内最大的“储菌所”和“内毒素库”，其功能一旦受损，通透性就会增加，细菌和内毒素就会发生移位，进而介导释放多种炎症介质，影响机体微环境，导致肠道及其他内脏器官功能损伤的加重，且与随后发生的肠源性脓毒血症及多器官功能障碍综合征(multiple organdysfunctionsyndrome， MODS)关系密切。可见，在失血性休克的过程中，肠道既可以作为损伤的“靶”器官，又可成为损伤的“激发”器官，因此，失血性休克时有效复苏，保护肠道功能对于减少失血性休克损伤具有重要意义。如何保护创伤失血性休克及危重病人的肠道粘膜屏障是现今危重病学的研究热点之一[参考文献：杨广林,王和贤, 杨军.不同液体复苏方案对细菌移位的影响[J].中国急救医学,2004(04):40-41.；盛志勇,李国平.雌激素对创伤失血性休克肠道细菌移位的影响[J].江西医学院学报,2005(02):29-31.；任勤芳,许翠萍.肠源性内毒素介导肝损伤影响肝再生微环境 [J].肝脏,2018,23(03):263-266.；赵延涛.LPS致流产作用及保胎中药的调控效应研究[D].河北农业大学,2011.；褚燕君,卢艳如,郭长青.肝硬化患者肠道去污、调整肠道微环境治疗前后血清内毒素及IL-6水平的变化[J].中国医师杂志,2002(03):234-236.；杨红梅,陈洁,李宜培，灵芝多糖对失血性休克再灌注肠黏膜损伤保护作用的实验研究[J].中国误诊学杂志,2009,9(03):514-516.]。
现以失血性休克复苏对细菌移位的影响实验来进一步阐述本发明的意义。实验动物及分组：将体重250～350g的清洁级雄性SD大鼠，建模后随机分为4 组，即对照A组(生理盐水稀释液处置组)、对照B组(复方右旋糖酐40注射液组)、实施例法C组(实施例1法制备的样品组)、实施例法D组(实施例11法制备的样品组)，并使各组之间体重无显著性差异。[参考文献：杨广林,王和贤,杨军.不同液体复苏方案对细菌移位的影响[J].中国急救医学,2004(04):40-41.；盛志勇,李国平.雌激素对创伤失血性休克肠道细菌移位的影响[J].江西医学院学报,2005(02): 29-31.；杨红梅,陈洁,李宜培，灵芝多糖对失血性休克再灌注肠黏膜损伤保护作用的实验研究[J].中国误诊学杂志,2009,9(03):514-516.]
仪器：BL-420智能型生物信号采集与处理系统(成都泰盟电子有限公司)， CO2恒温培养箱(日本SANYO公司)；5804R低温高速离心机(德国Eppendorf 公司)；Spectra MaxM2全能酶标仪(美国Molecular Devices公司)。
模型建立：20％氨基甲酸乙脂静脉注射麻醉，待麻醉体征出现后固定动物于手术台备手术(动物的肢体会呈现软弱无力，角膜反射减弱或消失，疼痛反射消失，呼吸平稳)，分离股动脉和股静脉，分别插管，右侧颈外静脉插管，供输液、输药用；左侧颈总动脉插管，通过BL-420智能型生物信号采集与处理系统(成都泰盟电子有限公司)连续监测血压；血压平稳5min后股动脉放血直至平均动脉压 (MAP)为约40mmHg(接三通开关，储血于加肝素的容器)，持续60min，此过程中间断放血维持MAP在约40mmHg，记录最大失血量，其后再给予不同的复苏方法，然后拔除动脉和静脉插管，结扎血管，缝合切口。
复苏方案：(1)对照A组(生理盐水稀释液处置组)，经失血处理后10min内输入1.5倍放血量的生理盐水与注射用水的稀释液(生理盐水与注射用水体积比＝1:1)；(2)对照B组(复方右旋糖酐40注射液组)，10min内输入2倍放血量的复方右旋糖酐40注射液；(3)实施例法C组(实施例1法制备的样品组)10min内输入2倍放血量的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液。(4)实施例法D组 (实施例11法制备的样品组)10min内输入2倍放血量的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液。
实验数据用
Figure BDA0001808943660000131
表示；比较用两样本均数t检验，以P<0.05判断差异有显著性。
结果：动物放血量各实验组动物放血量为5.5-6.5ml，无明显差异，其MAP 基础值亦无明显差别。
脏器组织中细菌检测：复苏后4h，将大鼠处死后，无菌操作，开腹，分别取出回肠系膜淋巴结和肝各0.3g，分别放入密闭无菌容器称重，匀浆器内匀浆，再放入50ml牛肉汤培养基中增菌。37℃培养24h后，分别取0.01ml接种琼脂平板和麦康凯平板培养，菌落计数。为排除手术操作影响，另取腹腔试子培养用于判断无菌操作质量，以每克组织培养出的菌落数(CFU/g)评价细菌移位。结果见表3。
血液中细菌检测：复苏后4h，将大鼠处死后即采血2mL，l mL用于检测血浆内毒素，另l ml置于50ml牛肉汤培养基中增菌，37℃培养24h后分别取0.01 mL接种琼脂平板和麦康凯平板培养，菌落计数。结果见表4。
血浆内毒素含量：改良鲎实验定量测定，按操作说明书进行(鲎试剂盒：上海临床医学检验中心)。结果见表5。
表3肠系膜淋巴结和肝组织细菌移位情况(
Figure BDA0001808943660000132
×105CFU/g)
组别 动物(n) MLNs 肝组织
对照A组 8 3.13±0.47 2.38±0.35
对照B组 16 0.56±0.15 0.24±0.08
实施例法C组 16 0.44±0.11 0.17±0.06
实施例法D组 16 0.39±0.09 0.14±0.05
从上表结果可知，肠系膜淋巴结(MLNs)和肝组织细菌移位的发生率，实施例法C组、实施例法D组细菌移位率比对照A组明显低，与对照A组差异有极显著性(P<0.01)，同时比对照B组低，与对照B组之间差异有显著性(P<0.05)。
表4外周血液中细菌培养结果
组别 动物(n) 阳性例数 阳性率
对照A组 8 8 100％
对照B组 16 6 37.5％
实施例法C组 16 5 31.3％
实施例法D组 16 4 25％
从上表结果可知，外周血液中细菌阳性率，实施例法C组、实施例法D组细菌移位率比对照A组明显低，与对照A组显著性差异，同时比对照B组低，与对照B组之间有显著性差异。
表5血液中内毒素水平
Figure BDA0001808943660000133
Figure BDA0001808943660000134
Figure BDA0001808943660000141
从上表结果可知，外周血液中内毒素水平，实施例法C组、实施例法D组内毒素水平比对照A组明显低，与对照A组差异有极显著性(P<0.01)，同时也比对照B组低，与对照B组之间差异有显著性(P<0.05)。
细菌移位是发生于休克后的严重并发症，休克后机体血液首先满足心脑肾等重要器官，肠道因缺血、缺氧最先损伤，使得机体微环境发生改变，导致肠道屏障功能下降，肠腔内大量细菌和内毒素向肠腔外转移，也使得失血性休克生物体血浆内毒素含量显著升高，使机体的代偿功能进一步下降，当肠屏障受到破坏时，肠道内毒素可移位进入血液循环，导致血液系统的微环境改变，引起内毒素血症，使得休克更加严重，形成恶性循环[任勤芳,许翠萍.肠源性内毒素介导肝损伤影响肝再生微环境[J].肝脏,2018,23(03):263-266.；赵延涛.LPS致流产作用及保胎中药的调控效应研究[D].河北农业大学,2011.；褚燕君,卢艳如,郭长青.肝硬化患者肠道去污、调整肠道微环境治疗前后血清内毒素及IL-6水平的变化[J].中国医师杂志,2002(03):234-236.]。
研究发现，许多危重患者的全身炎症反应综合征(SIRS)和多脏器功能衰竭(MODS)病原体多来自胃肠道，肠道成为休克时期缺血、再灌注损伤的共同通路,可以说是外科应急条件下的“中心器官”。肠道功能下降，引起血管反应性明显降低，增加了白细胞与内皮细胞的黏附，使得人体组织器官或系统或机体的微环境发生改变，细胞损伤增加，是导致血压难以回升和死亡的重要原因。减少细菌移位，保护肠黏膜屏障功能是治疗和研究休克的中心环节。由此可见，本发明的实施例法组与对照组相比，能有效地减少肠道细菌移位，更好的保护肠黏膜屏障，防止或减少机体微环境的变化，减轻休克对机体的损伤，有效地防止休克的发展或减少休克所致的严重并发症，对失血性休克复苏更具有生物学意义或临床价值。
三、本发明的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液安全性试验结果
(一)、本发明的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液过敏反应试验
1、试验目的：观察本发明的本发明实施例的受试药注射剂经全身给药有无致敏作用。
2、试验材料
2.1.受试动物：成年健康白色豚鼠，雄性，体重200-300g。
2.2.受试药：本发明的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液。
2.3.对照药：卵清蛋白，临用前用蒸馏水稀释成5％卵清蛋白备用。
3、试验方法
3.1.致敏接触：取豚鼠随机分为4组，每组8只动物，分别为溶媒对照组、受试药物实施例A组、受试药物实施例B组和阳性对照组。各组动物分别腹腔注射(ip)等容量(0.5ml)0.9％氯化钠溶液、本发明实施例的受试药(实施例1、实施例10法制备)及5％卵清蛋白，隔日一次，连续5次。
3.2.激发试验：将各组动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组、受试药物组及阳性对照组豚鼠分别经颈外静脉注射0.9％氯化钠溶液、本发明的受试药溶液及5％卵清蛋白1ml。观察并记录给药后即刻至15、30、60、 120和180min内动物有无如过敏反应症状。
4、试验结果
豚鼠腹腔致敏注射0.9％氯化钠溶液、本发明的实施例受试药溶液及5％卵清蛋白致敏后，动物一般情况良好，饮食、排尿及粪便状况正常。动物在末次致敏给药后第12天进行激发性注射。溶媒对照组和受试药物组动物激发给药后即刻至15、30、60、120和180min内均未见咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难甚至死亡等过敏反应症状，故评价为过敏反应阴性。阳性对照组豚鼠激发给药后均立即出现痉挛抽搐、喘息、呼吸困难及紫绀等现象，并于激发给药后5min内死亡，过敏反应均为极强阳性(++++)，见表6。
表6本发明的复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液致豚鼠过敏反应及其程度
Figure DEST_PATH_IMAGE001
5、试验结论
豚鼠静脉注射本发明的本发明实施例的受试药注射剂，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象。表明本发明的本发明实施例的受试药对受试动物无致敏作用。
(二)、本发明的复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液的溶血性反应试验
1、试验目的：观察新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液加入到红细胞混悬液中是否产生溶血作用及红细胞凝集现象。
2、试验材料
受试药物：本发明的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液
3、试验方法
3.1.2％红细胞混悬液制备：取健康人血6ml，肝素抗凝，用玻璃棒不断搅动血液。加入约10倍量的生理盐水，摇匀，1500rpm离心15min，去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法反复洗涤3～4次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用生理盐水配成2％的混悬液，供试验用。
3.2.试验方法：按不同组别分别取洁净试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按表4所示依次加入2％红细胞混悬液2.5ml和不同容积生理盐水，混匀，37℃±0.5℃温育半小时后，第1-5 管加入不同容积的本发明实施例的受试药注射剂，第6管加入生理盐水2.5ml，第7管加入蒸馏水2.5ml，混匀后，立即置37℃±0.5℃温育。15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时和3小时各观察一次。溶液若呈澄明红色，管底无或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，则再进一步对细胞凝集现象进行判定。
4、试验结果
结果见下表7。可见1～5管在所观察的3小时内上清液均无色透亮，且无絮状物。第7管溶液呈澄明红色，表示阳性对照管有溶血产生。
表7复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液对人红细胞悬液的作用
Figure BDA0001808943660000161
5、试验结论
本发明的本发明实施例的受试药注射剂0.1～0.5ml加入到2％人红细胞混悬液中，连续观察3小时，结果各管均未出现溶血及红细胞凝集现象，表明该药无溶血反应及红细胞凝集现象。
(三)、复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液的血管注射刺激性试验
1、试验目的
观察动物在静脉滴注复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液后，产生的血管刺激反应情况。
2、试验材料
2.1.动物：成年健康新西兰大耳白雌性家兔，体重2.0～2.5kg。
2.2.受试物：复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液。
3、试验方法
雌性家兔7只。第1只未用任何药物，作空白平行对照观察。6只均分(每个实施例法样品分别三只)于右耳缘静脉滴注本发明实施例的受试药注射剂(实施例1、实施例10)，滴注速度为20～30滴/min；左耳缘静脉给予等容量0.9％氯化钠溶液作对照，滴注速度与受试药相同。每天一次，连续滴注5天。滴注期间，每天肉眼定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第7天处死家兔，在双侧耳缘静脉近心端距注射部位1.0cm～1.5cm处取材，用甲醛固定，做常规组织切片，进行病理学检查。
4、试验结果
4.1.肉眼结果：血管纹路清晰，未见血管充血发红，周围组织水肿等炎症反应。
4.2.病理结果：
空白对照组：镜下见静脉血管腔完整，未见狭窄，其管壁未见炎性细胞浸润。
本发明受试药物组：(右耳缘静脉，滴注本发明实施例的受试药溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
生理盐水组：(左耳缘静脉，滴注0.9％氯化钠溶液)镜下见静脉血管腔完整，其管壁见少许炎性细胞浸润。余未见明显病变。
5、试验结论
家兔耳缘静脉滴注本发明的新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液5天后，注射部位无肉眼所见刺激性反应。显微病理检查结果表明，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化，此结果与溶媒对照组一致。提示：本新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液对血管无明显刺激性。
本研究发现：豚鼠静脉注射本发明药物组合物溶液，未观察到动物咳嗽、蜷缩、竖毛、呼吸困难等过敏反应现象，表明新型复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液对受试动物无致敏作用。本发明药物组合物注射液对人无溶血反应及红细胞凝集现象。兔耳缘静脉连续滴注本发明药物组合物注射液，连续滴注五天，对血管基本无刺激性，证明本发明药物组合物注射液可静脉给药，用于相关疾病的预防或治疗。
具体实施方式
除了在实施例中以及另有指示时，说明书和权利要求书中所用的所有的数值应被理解为在所有的实例中以术语“约”进行修饰，因此，除非有相反的指示，本说明书和所附的权利要求书中所给出的数值参数是近似值，其可以根据通过本公开内容所寻求的所需要性质而改变，最起码地，并且不是意欲限制等同原则权利要求范围的应用，每个数值参数应考虑有效数字的数和常规四舍五入方法来解释。
虽然设定公开内容的宽范围的数值范围和参数是近似值。但是在具体实施例中所给出的数值被尽可能精确地报道，任意数值本质上包含某些由在它们各自的测试中发现的标准偏差所必然产生的误差。
需要指出的是，除非文中明确地另外说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括指代物的复数形式，所以，例如。如果提及含有“一种化合物”的组合物时包括两种或多种化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文明确地另外说明，术语“或”通常包括“和/或”。
如本文所用，术语“得到”，或“获得”或“使用”是指有价值的含量或纯度水平分离得到的化合物，所述的含量和纯度水平包括但不限于大于90％、95％、 96％、97％、98％和99％的含量和纯度水平。本“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明的溶剂合物是溶剂水合物。
药物组合物：本文所用“药物组合物”是指药物的组合物，所述的药物组合物可以含有至少一种药学上可接受的载体。
本文所用“药学上可接受的赋形剂或辅料或载体”是指适用于本文所偶提供的化合物给药的药用载体或辅料或溶媒，其包括本领域技术人员公知的适用于特定给药方式的任何此类载体。
在本发明中，除非有其他说明，其药学上可接受的盐或溶剂合物或其包合物中的“其”代表其中之一或它们的或它们中的任一。
本发明提到的“溶剂合物”在此处是指还包括渗入到晶体结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的晶型，溶剂合物的溶剂分子可处于规则排列和/或无序排列，本发明提到氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，药学上可接受的 pH调节剂包括这些pH调节剂的结晶水合物，抗氧剂也包括其结晶水合物或光学异构体或消旋体。
在本发明中，除非有其他说明，“适量”代表完成本发明所需要的较佳或最佳的量或最低需要的量或质量或重量或体积等。
在本发明中，除非有其他说明，“该组合或其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数(％)可以是指重量份数或重量百分数或重量体积百分数。
凡是无菌原料均在无菌环境或GMP规范的洁净环境下制备，符合制药工业中的GMP规范洁净环境选自但不仅限于100级洁净区环境或1万级洁净环境等，使用无菌注射用水或无菌溶剂等溶剂或原辅料或包材或设施，并对设备、设施和环境进行洁净处理或和灭菌。
作为非限定性实例，新型复方右旋糖酐40药物组合物可以任选与一种或多种药学上可接受的辅料混合，并且可以以下列形式以无菌溶液剂形式胃肠外给药。各个实施例的制备输液或注射剂过程中，都要对大输液制备的系统与管路进行预先清洗，这也是输液生产过程中的必要的或常态的，在各实施例中不再一一叙述。
在本发明的各实施例的制备工艺中，在实施例的处方已限定各组分的名称的情况下，为简化起见对于处方中各组分，可进行如下方式的简化称谓或省略性称呼，譬如，可以将处方中的氯化钙2水合物在随后制备工艺中可以简称氯化钙；可以将处方中的依地酸钙钠盐或依地酸钙钠4水合物可以简称为依地酸钙钠；5％的L-乳酸溶液是指5％的L-乳酸的水溶液，在一个实施例中在处方明确后，在制备过程中随后可简称L-乳酸溶液或乳酸溶液；其它组分均依此类推。
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征或效果或优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/ 瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在浓配罐中加入适量的注射用水，将浓配罐温度调节至约55℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的L-乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙，溶解后，加入100克的活性炭，保温搅拌25分钟；
按处方量在另一浓配罐中加右旋糖酐-40，以适量的注射用水在80～90℃条件下搅拌溶解右旋糖酐-40，待右旋糖酐-40溶解后，用盐酸调节pH至5.5，然后升温至90-100℃，称溶液重量，再加入0.2％(g/g)的药用活性炭，搅拌约30 分钟；
将上述溶液分别依次经5um钛棒脱碳过滤和1um聚丙烯过滤器脱碳过滤，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
b、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，在浓配罐中再加入适量的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
c、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为95升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至40℃，并用为1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为6.0，再加入适量注射用水至溶液总体积为100升；
d、开启稀配罐循环泵采用内部装有0.22μm的聚醚砜滤芯的精滤器过滤稀配罐中的溶液，检查稀配罐中的溶液，混合均匀后取样化验，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
e、灭菌：于115℃过热水灭菌30min，然后冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例2电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物2g、2M的醋酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在浓配罐中加入适量注射用水，将浓配罐温度调节至80-100℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，保温搅拌15分钟，再加入 3％(w/v)的活性炭，保温搅拌30分钟，经5um钛棒脱碳过滤，将滤液将温至 70-80℃，再加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、依地酸钙钠盐，完全溶解后，再加入0.1％(w/v，重量体积比：克/毫升)的活性炭，保温搅拌30 分钟；
b、打开浓配罐循环泵，将上述溶液依次经5um钛棒脱碳过滤和1um聚丙烯过滤器脱碳过滤，，完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
c、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，在浓配罐中再加入少量注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤3次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
d、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液总体积为97升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至42℃，并用醋酸溶液和氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为5.5，再加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，使混合均匀；
e、用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
f、灭菌：于121℃过热水灭菌15min，然后冷却，经灯检、检漏、包装制得注射液。
实施例3电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方400瓶，规格250ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(90％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、甲硫氨酸5g、依地酸钙钠4水合物3g、3％的醋酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在一个浓配罐中加入适量的注射用水，将浓配罐温度调节至80-95℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，用盐酸调节pH至4.5～ 5.0，然后升温至90-100℃，然后加入0.1％(w/v，重量体积比：克/毫升)的针用活性炭，搅拌约30分钟，然后经5um钛棒脱碳过滤和1um聚丙烯过滤器脱碳过滤，将滤液将温至70-80℃；在另一个浓配罐中加入适量的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠水溶液、甲硫氨酸5g、依地酸钙钠，完全溶解后，然后加入30克的活性炭，保温搅拌15分钟；将上述溶液依次经5um钛棒脱碳过滤和1um聚丙烯过滤器脱碳过滤；
完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
b、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，分别在浓配罐中再加入少量注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
c、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为98升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至45℃，并用适量的醋酸溶液和氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为5.2；加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
d、灭菌：采用高温过热水淋浴方式灭菌，冷却，经灯检、检漏、包装，即得。
实施例4电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方400瓶，规格250ml/瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(85％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、2％的苹果酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在一个浓配罐中加入适量注射用水，将浓配罐温度调节至80-95℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，用盐酸调节pH至4.5～ 5.0，然后升温至90-100℃，然后加入0.6％(w/v，重量体积比：克/毫升)的针用活性炭，搅拌约30分钟，然后经5um钛棒脱碳过滤和1um聚丙烯过滤器循环脱碳过滤；在另一个浓配罐中加入10升的注射用水，打开浓配罐冷却循环水阀门将浓配罐温度降至65℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、依地酸钙钠，完全溶解后，然后加入30克的活性炭，保温搅拌15分钟；先后打开浓配罐循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤浓配罐中的活性炭；分别将完全过滤后打开浓配罐出液口和稀配罐进液口，将浓配罐中的溶液打入稀配罐；
b、待溶液全部打入稀配罐后，关闭浓配罐循环泵，分别在浓配罐中再加入8 升的注射用水，洗涤浓配罐并将洗涤液再次打入稀配罐，重复洗涤2次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐；
c、在稀配罐中加入适量注射用水至溶液体积为97升，然后开启稀配罐循环泵、冷却水阀和冷却水回水阀，将稀配罐中的溶液温度降至45℃，并用2％的苹果酸溶液和氢氧化钠溶液调节稀配罐中溶液pH值为6.1；
d、加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
e、灭菌：采用高温过热水淋浴方式灭菌，冷却，经灯检、检漏、包装，制得注射液。
实施例5电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/ 瓶)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(90％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、焦亚硫酸钠 10g、EDTA二钠二水合物1g、2％的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：
a、在配液罐A中加入适量的注射用水，将浓配罐温度调节至80-95℃，开启浓配罐搅拌后加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，用盐酸调节pH至4.5～ 5.0，然后升温至90-100℃，然后加入1％(w/v，重量体积比：克/毫升)的针用活性炭，搅拌约30分钟，打开配液罐A循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤配液罐A中的活性炭；开启配液罐A搅拌后依次加入处方量的山梨醇、氯化钠、氯化钾、氯化钙、L-乳酸钠、焦亚硫酸钠、EDTA二钠二水合物，溶解后，然后加入100克的活性炭，保温搅拌25分钟；
b、打开配液罐A循环泵，通过内部装有钛滤棒的粗滤器循环过滤配液罐A 中的活性炭，完全过滤后打开配液罐A出液口和配液罐B进液口，将配液罐A 中的溶液打入配液罐B；
c、待溶液全部打入配液罐B后，关闭配液罐A循环泵，在配液罐A中再加入少量的注射用水，洗涤配液罐A并将洗涤液再次打入配液罐B，重复洗涤2 次至过滤器及管道残留药液全部收集至稀配罐B；
d、在配液罐B中加入适量注射用水至溶液体积为98升，然后开启配液罐B 循环泵，将配液罐B中的溶液温度降至40℃，并用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节配液罐B中溶液pH值为6.0；加入适量注射用水至溶液总体积定容至全量，混匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤稀配罐中的溶液，然后取样化验，检查稀配罐中的溶液可见异物，合格后输入灌装系统，然后按照剂量装入聚丙烯瓶中、封口；
e、灭菌：于115℃过热水灭菌30min，然后冷却，经灯检、检漏、包装，制得注射液。
实施例6新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(92％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物6g、2％的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到 100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.5％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B加处方量的氯化钠、L-乳酸钠、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液调节pH约为4.5，并在该溶液中加入0.05％(w/v) 的针用活性炭，搅拌，保温吸附30分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC 多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂。
实施例7电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到 100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为4.8，并在该溶液中加入0.05％ (w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例8新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、牛磺酸10g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.6，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例9电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(88％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、牛磺酸30g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附 30分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为4.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC 多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例10新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、牛磺酸50g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.9，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例11新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(90％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4水合物5g、牛磺酸100g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例12新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(80％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、牛磺酸200g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.08％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附 30分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为4.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC 多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例13新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠600g、L-乳酸钠310g(82％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾30g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠4 水合物5g、牛磺酸300g、1M的盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水适量加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.1％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的葡萄糖酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为4.8，并在该溶液中加入0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC 多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例14电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(处方200瓶，规格500ml/ 瓶)
处方：氯化钠540g、L-乳酸钠320g(60％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾29g、氯化钙19g、右旋糖酐-40 4900g、依地酸钙钠4水合物 4g、牛磺酸100g、1M的稀盐酸溶液和1M的氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.5％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠、牛磺酸，搅拌溶解，用适量的稀盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.3，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC 多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例15新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠660g、L-乳酸钠279g(70％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾33g、氯化钙18g、右旋糖酐-40 5500g、依地酸钙钠4水合物 6g、2M的盐酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.6％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的盐酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.9，并在该溶液中加入0.08％ (w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例16新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格250ml/袋)
处方：氯化钠580g、L-乳酸钠315g(50％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾29g、氯化钙2水合物21g、右旋糖酐-40 4850g、D-抗坏血酸钠5g、依地酸钙钠4水合物3g、5％的乳糖酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.3％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、D-抗坏血酸钠、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的乳糖酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.3，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例17复方电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠630g、L-乳酸钠290g(60％的L-乳酸钠水溶液，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾31g、氯化钙2水合物19g、右旋糖酐-40 5200g、L-半胱氨酸 5g、依地酸钙钠4水合物8g、1M的盐酸溶液和2M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.3％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、L-半胱氨酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的葡萄糖酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.2，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115-117℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例18新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格500ml/袋)
处方：氯化钠610g、L-乳酸钠315g(40％的L-乳酸钠水溶液)、氯化钾28g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、L-精氨酸5g、依地酸钙钠4水合物 9g、1M的门冬氨酸溶液和1M氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.5％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加处方量的氯化钠、L-乳酸钠溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、L-精氨酸、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的门冬氨酸溶液和氢氧化钠溶液调节溶液pH约为5.3，并在该溶液中加入0.06％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，将溶液经钛棒过滤至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得。
实施例19新型电解质糖苷治疗药物组合物注射液制备(规格1000ml/袋)
处方：氯化钠610g、L-乳酸250g(用80％的L-乳酸水溶液投料，按L-乳酸钠计重量)、氯化钾28g、氯化钙2水合物20g、右旋糖酐-40 5000g、依地酸钙钠 4水合物10g、5％的氢氧化钠溶液适量、注射用水加到100L；
制备工艺：配液罐A中加入适量的注射用水，加入处方量的右旋糖酐-40，完全溶解后，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附30 分钟，将溶液经钛棒过滤脱碳后的滤液至配液罐B，在配液罐B中加入处方量的氯化钠、L-乳酸溶液、氯化钾、氯化钙2水合物、依地酸钙钠，搅拌溶解，用适量的氢氧化钠溶液调节溶液pH约为6.0，并在该溶液中加入0.2％(w/v)的针用活性炭，搅拌，保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，将滤液定容至全量，再经0.22um微孔滤膜过滤，所得药液分装于非PVC多层共挤输液袋中，充氮保护下密封，于115℃灭菌30分钟，冷却，灯检、包装，即得复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂。
工业实用性等及其说明等：
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，相关技术人员明显能在在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换与组合，来实现本发明技术，这些均因落入本发明的保护范围内。特别需要指出的是，可以理解，很多细节的变化是可能的，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中，本发明并不限于上述实施例。

Claims (9)

1.新型电解质糖苷治疗药物组合物，其主药组分重量或重量比为：氯化钠5.4-6.6份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐-40 45.0-55.0份。
2.权利要求1所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.4-6.6份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐-40 45.0-55.0份；其中，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
3.权利要求1、2之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠5.4-6.6份、L-乳酸钠2.79-3.41份、氯化钾0.27-0.33份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.18-0.22份、右旋糖酐-40 45.0-55.0份；其中，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
4.权利要求1-3之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.0份、L-乳酸钠3.1份、氯化钾0.3份、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.2份、右旋糖酐-40 50.0份；其中，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
5.权利要求1-4之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：500ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠3.0g、L-乳酸钠1.55g、氯化钾0.15g、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.10g、右旋糖酐-40 25g；其中，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
6.权利要求1-5之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：1000ml主药组份重量份数或重量比为：氯化钠6.0g、L-乳酸钠3.1g、氯化钾0.3g、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物0.2g、右旋糖酐-40 50.0g；其中，该组合物可与药学上可接受的辅料组成注射剂。
7.权利要求1-6之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其特征为：氯化钙或氯化钙水合物选自但不仅限于无水氯化钙或氯化钙1水合物或氯化钙2水合物或氯化钙6水合物，在本发明的组合物中，氯化钙或氯化钙水合物重量或重量比可以以氯化钙2水合物计；
本发明所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液，选自但不仅限于L-乳酸钠或L-乳酸钠水合物或L-乳酸钠溶液，L-乳酸钠溶液选自但不仅限于30％的L-乳酸钠溶液或40％的L-乳酸钠溶液或50％的L-乳酸钠溶液或60％的L-乳酸钠溶液或70％的L-乳酸钠溶液或80％的L-乳酸钠溶液或85％的L-乳酸钠溶液或90％的L-乳酸钠溶液或92％的L-乳酸钠溶液或95％的L-乳酸钠溶液或98％的L-乳酸钠溶液，L-乳酸钠或其溶剂化合物或其水合物或其溶液中的L-乳酸钠的光学纯度选自是90-100％，较优选为96-100％，更优选为98-100％，或者其中或可含少量D-乳酸钠，L-乳酸钠或其溶液中可含有0-6％的D-乳酸钠。
8.权利要求1-7之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物，其用途在于：
用于制备预防或治疗急性出血，由于外伤、烧烫伤和出血引起的外科低血容量性休克；外科手术期间的血容量减少；体外灌注时减少由于体外循环产生并发症的风险的药物中的应用。
9.权利要求1-8之一所述的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法，其特征为：制备方法可选自但不仅限于：
方法一、在配药罐中加入适量的注射用水，在生产过程中可采用抽真空和充氮气置换处理，降低配药罐中氧气的含量，可在全程充氮下，依次投入本发明组合物处方中的各主药组分和药学可接受的辅料，搅拌至全溶，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为4.0～6.5左右，加注射用水定容到规定量，加入0.05-2％(w/v，重量体积比，或w/w，活性炭重量与溶液的重量比)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环，再将粗滤液经0.45um～0.22um微孔滤芯连续精滤；于氮气流保护下将精滤液灌装到非PVC多层共挤输液袋或输液瓶中，每袋或每瓶50ml或100ml或250ml或500ml或750ml或1000ml或其它任意体积规格，非PVC多层共挤输液袋封口或输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖，于105-121℃灭菌8-40分钟，灯检，非PVC多层共挤输液袋封口后可再放入阻氧剂并套上外袋，密封后即得本发明的药物组合物注射剂；
在制备过程中若出现等组分的损失，可在过程中按损失量补加相应的组分等，以维持本发明的药物组合物的每1000ml溶液中各组分的含量符合处方规定或使得其含量在处方的标示量的90-110％或95-110％或85-115％的范围内；
方法二、本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：(一)：在浓配罐中加入适量的注射用水，并加热升温到约70℃至100℃之间，加右旋糖酐，搅拌使溶解，加入0.05-3％(w/v，重量体积比，或w/w，活性炭重量与溶液的重量比)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环；(二)：在浓配罐中加入适量的注射用水，加热升温，加氯化钠、氯化钾、L-乳酸钠、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物、以及药学可接受的抗氧剂或稳定剂，搅拌并加热至全部溶解，或再加入0.05-2％(w/v，重量体积比，或w/w，活性炭重量与溶液的重量比)的药用活性炭，均匀搅拌，并保持5-40分钟，脱炭循环；可在氮气保护下，将(二)的溶解液加入(一)的溶液；测定pH，若pH不在为4.0～6.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为4.0～6.5之间，并可在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环脱炭；将溶液经钛棒过滤至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，可充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护；
方法三、本发明的新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备方法，也可包括以下步骤或方法：配液罐中加入适量的注射用水，加右旋糖酐，搅拌使溶解，再加入氯化钠、氯化钾、L-乳酸、氯化钙或氯化钙2水合物或氯化钙水合物，加入氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或几种，调节pH在为4.0～6.5之间，投入药学可接受的抗氧剂或稳定剂，搅拌溶解，搅拌溶解后，测定pH，若pH不在为4.0～6.5之间，用适量的药学上接受pH调节剂的一种或几种溶液调节pH约为4.0～6.5之间，并在该溶解液中加入适量的针用炭进行保温吸附，循环过滤脱炭，使滤液至稀配罐，定容至全量，经0.45um～0.22um微孔滤膜过滤或超滤法过滤，所得药液分装于塑料输液瓶或玻璃输液瓶输液瓶中加塞、压盖、轧铝盖或分装于非PVC多层共挤输液袋中，可充氮保护下密封，于121℃灭菌15分钟或115-117℃灭菌30分钟，灯检、包装，即得新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂。本制备在配置过程可全程冲氮保护；
本发明新型电解质糖苷治疗药物组合物注射剂的制备过程中，L-乳酸钠可以以L-乳酸作为反应物投料后然后加入碱中和，碱选自但不仅限于氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及它们的水合物中的一种或几种，进行单独制备或在制备复方L-乳酸钠右旋糖酐药物组合物注射剂过程中制备。
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