CN110711191B - 华法林与维生素c的分子复合物,其制备,活性和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种华法林与维生素C的摩尔比为1比2的分子复合物,公开了这种分子复合物的制备方法,公开了这种分子复合物的抗静脉血栓活性,因而本发明公开了这种分子复合物在制备抗静脉血栓药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种华法林与维生素C的摩尔比为1比2的分子复合物,涉及这种分子复合物的制备方法,涉及这种分子复合物的抗静脉血栓活性,因而本发明涉及这种分子复合物在制备抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
华法林是出现在处方中最普遍的口服抗凝药,仅美国就有超过150万门诊患者服用华法林。华法林的主要适应症是治疗静脉血栓症,预防房颤引发的中风和全身性血栓症,以及预防安装了机械心脏瓣膜的患者的血栓并发症。华法林的抗凝作用来自它抑制维生素K的合成通路。除华法林外还有2011年11月美国SDA批准上市的直接作用于凝血系统的口服抗凝药物。例如甲磺酸达比加群脂(dabigatran,pradaxa)直接抑制凝血酶,利伐沙班(rivaroxaban,xarelto),阿哌沙班(apixaban,eliquis)及依度沙班(edoxaban,savaysa)直接抑制Xa因子。
全身性出血不但是口服抗凝剂的最严重的并发症之一,而且这种难以驾驭的并发症以高死亡率为特征。在全身性出血并发症中,颅内出血对临床抗凝治疗的威胁最为严重。这种状况吸引了大量实验室研究及大规模III期临床试验的兴趣。这些兴趣的目标是,比较直接作用于凝血系统的口服抗凝药与华法林的疗效及安全性。这些比较研究的结论是,在疗效等同的前提下虽然直接作用于凝血系统的口服抗凝药治疗的患者颅内出血的频率,颅内出血的体积及颅内出血引起的死亡率几乎都比华法林治疗的患者低,但是风险依然令临床担忧。于是,消除口服抗凝药物的全身性出血并发症一直是药物研究的热点之一。
华法林诱发颅内出血的年几率大约在0.8%-3.7%之间。增加华法林诱发颅内出血风险的因素主要有高龄、在CT和MRI扫描上看到的白质超强度、高血压、脑血管疾病史、黑色人种和超过有效治疗范围的国际正常化比率。华法林诱发颅内出血的死亡率为37%-49%,大多数患者在颅内出血的30天内死亡。即使在并发颅内出血的存活者中,也仍然有61%患者致残。与其它口服抗凝药引发的颅内出血相比,华法林治疗的患者颅内出血的死亡风险高2.2至2.6倍。尽管如此,华法林仍然是预防血栓栓塞事件的应用最广的口服抗凝药。华法林抗凝面临的公认困难是,在治疗中尤其在治疗的初始阶段如何把抗凝效果控制在既充分又不过度。也就是说,把控华法林的最佳剂量对于抗凝治疗至关重要。这是华法林抗凝治疗的临床需求与瓶颈问题。而解决这个瓶颈问题的核心技术是,大幅度扩大华法林的抗凝治疗窗。
抗氧化及抗炎作用使得多方面的研究把维生素C与预防心脑血管疾病相关联。一些研究已经确认保持血清维生素C水平可降低心血管疾病引起的死亡风险,降低脑梗塞引起的死亡风险,降低中风引起的死亡风险或降低下肢动脉疾病引起的死亡风险。在发明人看来,这些研究使维生素C为大幅度扩大华法林的抗凝治疗窗提供了可能性。在创造性地发展这种可能性的过程中,发明人发现使华法林与维生素C成为摩尔比为1/2的分子复合物可使华法林抗凝的最低有效剂量降低至它显示副作用剂量的1/1000。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物。其ESI(-)-FT-MS谱的分子离子的质量数为659.06334,该质量数等于1个华法林分子的分子量与2个维生素C分子的分子量减1个质子。
本发明华法林与维生素C的分子复合物的qCID谱表明在ESI(-)-FT-MS条件下质量数为659.06334的分子离子可裂解为质量数为307.09765的离子,即1个华法林减1个质子的质量数,和质量数为351.05261的离子,即2个维生素C减1个质子的质量数,说明摩尔比为1比2的分子复合物是华法林与维生素C的分子复合物的唯一存在形态。
本发明华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱给出六个重要的相关峰,其中相关峰A和相关峰B来自维生素C的两个烯醇羟基质子与华法林的酚羟基质子间的相互作用,相关峰C来自华法林的苯环质子与维生素C的手性碳质子间的相互作用,相关峰D来自维生素C的羟基亚甲基质子与华法林的苯环质子间的相互作用相互作用,相关峰E来自华法林的苯环质子与维生素C的两个醇羟基质子间的相互作用,相关峰F来自华法林的苯环质子与维生素C的羟基次甲基质子间的相互作用,这六种相关峰要求当一个的华法林分子与两个维生素C分子相互接近形成分子复合物时所述质子间的距离小于
本发明的第二个内容是提供制备摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的方法,该方法由下述两个步骤构成:
(1)将308.1mg华法林,352.1mg维生素C及10mL-30mL最佳为20mL乙醇水溶液(浓度为
30%-60%,最佳为50%)制备澄清溶液;
(2)将上面的澄清溶液冷冻干燥制备冻干粉。
本发明的第三个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的ESI(-)-FT-MS谱。
本发明的第四个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱。
本发明的第五个内容是描述摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的抗血栓作用。
附图说明
图1.摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的ESI(-)-FT-MS及qCID谱,
图2.摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱,
图3.摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物对大鼠PT的影响,
图4.摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物治疗的大鼠的出血状况。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物
室温将308.1mg华法林,352.1mg维生素C及10mL-30m L最佳为20mL乙醇水溶液(浓度为30%-60%,最佳为50%)搅拌,制备澄清溶液。将澄清溶液冷冻干燥,得到660.2mg毫摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物(后面简称复合物)的冻干粉。
实施例2测定复合物的ESI(-)-FT-MS及qCID谱
大约1mg实施例1的复合物的冻干粉溶于0.5mL光谱纯甲醇接受ESI(-)-FT-MS及qCID测定,图1表明,复合物的ESI(-)-FT-MS谱给出质量数为659.06334的分子离子峰。该质量数等于1分子华法林的分子量与2分子维生素C的分子量减1个质子的质量数。也就是说,复合物由1分子华法林与2分子维生素C构成。
图1的qCID谱表明,质量数为659.06334的复合物的分子离子在ESI(-)-FT-MS条件下可裂解为质量数为307.09765(1分子华法林减H)的华法林子离子和质量数为351.05261(2分子维生素C减H)的维生素C子离子。也就是说,在实施例1的冻干粉中华法林与维生素C都只是复合物的组分。
实施例3测定复合物的NOESY谱
大约5mg实施例1的复合物的冻干粉溶于氘代DMSO并在800兆核磁共振仪上测定它的NOESY谱。图2表明,复合物的NOESY谱给出六个重要的相关峰。相关峰A和B来自维生素C的两个烯醇羟基质子(13.25ppm及10.99ppm)与华法林的酚羟基质子(8.35ppm)间的相互作用。相关峰C来自华法林的苯环质子(7.35ppm)与维生素C的手性碳质子(4.98ppm)间的相互作用。相关峰D来自维生素C的羟基亚甲基质子(3.46ppm)与华法林的苯环质子(7.35ppm)间的相互作用。相关峰E来自华法林的苯环质子(7.89ppm)与维生素C的两个醇羟基质子(4.69ppm和4.78ppm)间的相互作用。相关峰F来自华法林的苯环质子(7.89ppm)与维生素C的羟基次甲基质子(4.78ppm)间的相互作用。所述质子发生相互作用的前提是它们之间的距离小于也就是说,当一个华法林分子与两个维生素C分子相互接近形成复合物时所述质子间的距离必须小于/>反过来说,正是所述质子能够相互接近到距离小于/>才使得1分子华法林与2分子维生素C能够形成复合物。
实施例4评价复合物的抗静脉血栓活性
为考察复合物作为抗静脉血栓药的优越性,本发明在大鼠下腔静脉结扎模型上评价了复合物一次治疗的抗静脉血栓活性。评价中使用雄性SD大鼠(300±20g)。大鼠在手术前适应环境并禁食一天,按生理盐水的口服剂量为3mL/kg,华法林钠的口服剂量为4.8μmol/kg,复合物的3个口服剂量为0.048μmol/kg,0.0048μmol/kg及0.00048μmol/kg。大鼠口服给药30min后于手术前2min腹腔注射20%乌拉坦溶液使麻醉。将麻醉大鼠仰卧于固定板上接受手术,手术均以每组四只交替进行。手术包括大鼠腹部备皮且消毒,然后沿腹白线打开腹腔,上至露出肝脏一角,开口约4cm长。移开腹腔内小肠等器官并用浸润过生理盐水的纱布包裹。钝性分离血管周围结缔组织,暴露下腔静脉及其分支,在左肾静脉下方将腹主动脉和下腔静脉剥离开,然后用生理盐水浸湿的缝合线在下腔静脉与左肾静脉交汇处将下腔静脉结扎,按解剖位置将肠等器官移回腹腔,用缝合线逐层缝合腹腔。让术后的大鼠在25-28℃的安静环境中循环4小时。之后,打开腹腔后逐个分支结扎,从下腔静脉与左肾静脉的交汇处的结扎处取出2cm下腔静脉,从下腔静脉中取出血栓。血栓称重并用作抗静脉血栓活性。统计的血栓重量接受t检验。
表1的数据说明,当复合物的剂量(0.048μmol/kg)等于华法林钠剂量(4.8μmol/kg)的百分之一时,复合物与华法林钠的抗静脉血栓活性无显著性差异。当复合物的剂量(0.0048μmol/kg)等于华法林钠剂量(4.8μmol/kg)的千分之一时,复合物仍然显示确切的抗静脉血栓活性。当复合物的剂量(0.00048μmol/kg)等于华法林钠剂量(4.8μmol/kg)的万分之一时,复合物不再有抗静脉血栓活性。也就是说,复合物的最低有效剂量为0.0048μmol/kg。由于这个最低有效剂量是华法林钠的有效剂量的1/1000,所以复合物将华法林钠的剂量窗口扩大了1000倍。也就是说,复合物有效地克服了华法林钠治疗窗小的缺陷。这是意想不到的技术效果。
表1大鼠接受摩尔比为1比2的华法林-维生素C分子复合物1次治疗的疗效
a)与生理盐水比P<0.01;b)与生理盐水比P<0.01,与0.00487μmol/kg华法林-维生素C分子复合物比P<
0.05,与华法林钠比P>0.05;c)与生理盐水及0.000487μmol/kg华法林-维生素C分子复合物比P<0.01,与华法林钠比P>0.05;d)与生理盐水比P>0.05;n=10.
实施例5评价复合物1次治疗对大鼠PT的影响
临床用凝血酶原时间(PT)延长判断患者服用口服抗凝剂后的出血风险。为考察复合物的出血风险,本发明测定了它治疗的健康大鼠的PT。PT检测原理是在待测血浆中加入含钙离子的组织凝血活酶,启动凝血机制,使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白,导致血浆在一定时间内凝固。完成这个凝固过程所需的时间就是PT。测定中雄性SD大鼠(300±20g)或口服生理盐水,或口服剂量为4.8μmol/kg的华法林钠,或口服剂量为0.48μmol/kg的复合物。大鼠服药1h之后经颈静脉取2mL血,与3.8%柠檬酸钠水溶液以9:1均匀混合,经2500rpm/min离心15min,收集待测血浆。检测时将凝血酶原试剂于37℃预热至少10min,但不超过30min,将50μL待测血浆置于硅烷化的1mLEP管中预热3min,之后将100μL预热的凝血酶原试剂加入EP管中,立即混匀,开始计时,记录血浆凝固的时间。在2h内完成检测。测定的血浆凝固的时间进行统计分析,并用t检验。图3表明,口服剂量为4.8μmol/kg的华法林钠可明显延长大鼠的PT,即存在出血风险。图3还表明,口服剂量为0.48μmol/kg的复合物未明显延长大鼠的PT,即不存在出血风险。由于复合物的这个剂量是它在实施例4中的高剂量(0.048μmol/kg)的10倍,所以复合物的剂量即使比高剂量再高10倍也不存在出血风险。又由于复合物的这个剂量是它在实施例4中的最低剂量(0.0048μmol/kg)的100倍,所以复合物的剂量即使比最低剂量高100倍也不存在出血风险。复合物的这种安全性是意想不到的技术效果。
实施例6评价复合物连续15次治疗的出血副作用
为考察复合物连续治疗的出血副作用,本发明测定了它连续治疗15天的健康大鼠的出血状况。测定中雄性SD大鼠(300±20g)或每天口服1次生理盐水,或每天口服1次剂量为4.8μmol/kg的华法林钠,或每天口服1次剂量为0.48μmol/kg的复合物。大鼠连续服药15天,之后乙醚麻醉,解剖。观察大鼠的颅内出血状况,观察大鼠的胸腔出血状况,以及观察大鼠的腹腔出血状况。图4表明,大鼠每天口服1次剂量为4.8μmol/kg的华法林钠,连续口服5天,颅内,胸腔以及腹腔严重出血。大鼠每天口服1次生理盐水,或每天口服1次剂量为0.48μmol/kg的复合物,连续口服15天,颅内,胸腔以及腹腔均未见出血。可见,复合物的口服剂量即使比实施例5的高剂量高剂量(0.048μmol/kg)提高10倍,连续治疗15天也不存在出血副作用。复合物的这种安全性是意想不到的技术效果。
Claims (9)
1.一种华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于,所述分子复合物由华法林与维生素C复合而成,其中华法林与维生素C的摩尔比为1比2,所述分子复合物的制备方法,包括:将摩尔比为1比2的华法林与维生素C在20mL浓度为30%至50%的乙醇溶液中制备澄清溶液,将澄清溶液冷冻干燥得到所述的分子复合物。
2.权利要求1所述的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于它的ESI(-)-FT-MS谱的分子离子的质量数为659.06334,该质量数等于1个华法林分子的分子量与2个维生素C分子的分子量减1个质子。
3.权利要求1所述的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于它的qCID谱表明在ESI(-)-FT-MS条件下质量数为659.06334的分子离子可裂解为质量数为307.09765的离子,即1个华法林减1个质子的质量数,和质量数为351.05261的离子,即2个维生素C减1个质子的质量数,说明摩尔比为1比2的分子复合物是华法林与维生素C的分子复合物的唯一存在形态。
5.权利要求1所述的华法林与维生素C的分子复合物的制备方法,该方法包括:
A.将308.1mg华法林与352.1mg维生素C在20mL浓度为30%至50%的乙醇溶液中制备澄清溶液;
B.将上面的澄清溶液冷冻干燥制备冻干粉。
6.权利要求1-5任何一项所述的华法林-维生素C分子复合物在制备口服抗血栓药物中的应用。
7.权利要求1-5任何一项所述的华法林-维生素C分子复合物与药物可接受的赋型剂形成的组合物在制备口服抗血栓药物中的应用。
8.权利要求6所述的华法林-维生素C分子复合物在制备口服抗静脉血栓药物中的应用。
9.权利要求7所述的华法林-维生素C分子复合物与药物可接受的赋型剂形成的组合物在制备口服抗静脉血栓药物中的应用。
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