TWI768732B - 包含去氧膽酸之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供醫藥組成物，其包含去氧膽酸(DCA)或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之添加劑，其中該組成物具有7.0至8.0之pH、及在25℃下為5 mS/cm或更小之導電度。

Description

包含去氧膽酸之醫藥組成物
相關申請案之交互參照
本申請案請求於2020年2月26日向韓國智慧財產局申請之韓國專利申請案第10-2020-0023930號之權益，其揭露之內容係以引用方式全文併入本文中。
本發明關於包含去氧膽酸之醫藥組成物。
脂肪溶解(其係將含在脂肪細胞中之三酸甘油酯分解)係指藉由激素敏感性脂酶(hormone sensitive lipase, HSL)之作用將三酸甘油酯分解成游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)及丙三醇的過程，且該過程係受激素或自主神經調控。近年來，使用此種脂肪溶解之解脂注射已經變成比運動或節食更容易減重或體線管理的流行方法之一。
去氧膽酸(DCA)脂肪溶解之用途係已知的。近來公開的文件報導，當將去氧膽酸之水溶液注射入活體之脂肪堆積物中時，水溶液具有移除脂肪之特性(國際專利申請案第WO2005/117900號及第WO2005/112942號、美國專利申請案第US2005/0261258號；第US2005/0267080號；第US2006 /127468號；及第US2006/0154906號等)。
此外，DCA由於其高溶解度而具有容易製備之優點。然而，儘管有此種優點，但已知將DCA之水溶性組成物以低濃度儲存在含有視需要地苯甲醇之水溶液中一段預定時間時會形成白色沉澱物。令人驚訝的是，發現隨著DCA之濃度降低，沉澱速率變得更快。已知會發生此種沉澱乃因DCA之皮下注射在低濃度下係相反指示的(counter-indicated)。考量到可商購化妝品注射劑之平均保存期限係24個月或更久，若有沉澱物，則由於穩定性，商品化係幾乎不可能的。
作為解決此問題之一種方法，存在製備具有高得多的DCA濃度之溶液(例如，5 wt%至約16 wt%)並由醫生在即將使用前稀釋之方法。然而，此方法對儲存穩定性可能係有效的，但將此方法作為常規使用方法，尤其是就最多需要約0.2 mL的無菌可注射溶液之情況而言係不理想的。再者，現行臨床治療方法包括每次治療會期多達50次注射，且為此每次注射都必須稀釋溶液，造成使用上之不便。
作為解決此問題之另一方法，正在銷售中之可商購產品係藉由將pH調整至8.5之範圍來不產生沉澱物，但已有報導由於高pH而引起諸如燒灼感及發炎之副作用。為此，需要開發在較低pH下滿足沉澱穩定性同時降低副作用的調配物。 [先前技術文件] [專利文件] 韓國專利公開案第2019-0120712號
技術問題
本發明要達到的目的係提供包含去氧膽酸(DCA)之醫藥組成物，其不僅具有比習知包含去氧膽酸之醫藥組成物更優異之儲存穩定性(即使在低pH下也無沉澱物之產生)，而且亦使諸如在注射部位處之燒灼感及發炎之副作用最小化。技術解決方案
本發明提供醫藥組成物，其包含去氧膽酸(DCA)或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之添加劑，其中組成物具有7.0至8.0之pH，及在25℃下為5 mS/cm或更小之導電度。有利效果
根據本發明之包含去氧膽酸(DCA)之醫藥組成物在儲存期間可展現優異之儲存穩定性而不會造成沉澱物。此外，因本發明之醫藥組成物具有比習知包含DCA之醫藥組成物更低的pH，因此醫藥組成物具有與人體內pH相似的pH，並使在注射部位處之局部pH能夠迅速恢復，從而明顯減輕注射疼痛並使諸如在注射部位處之燒灼感及發炎之副作用最小化。因此，本發明之包含DCA之醫藥組成物可有效地用於脂肪溶解、及預防與治療肥胖(尤其是局部肥胖)。
在下文中，將更詳細描述本發明以幫助本發明之理解。在本說明書及申請專利範圍中所使用之術語及字詞不應解讀為局限於普通或詞彙意義，而是應基於發明者可適當地定義字詞之概念以便最好地描述他(她)的發明的原則，其應解讀為與本發明之技術精神一致的彼等意義及概念。
本發明提供醫藥組成物，其包含去氧膽酸(DCA)或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之添加劑，且組成物具有7.0至8.0之pH，及在25℃下為5 mS/cm或更小之導電度。
DCA及其醫藥上可接受之鹽皆係已知物質，且可根據已知方法來製備。例如，DCA或其鹽可藉由萃取來自牛的動物性成分(animal-derived ingredient)(諸如膽酸)，並將該萃取物結晶及純化來製備成高純度DCA或其鹽。替代地，可商業購買DCA或其鹽(例如，可購自 Sigma-Aldrich、PCA S.P.A等)。
本發明之DCA可呈醫藥上可接受之鹽之形式。DCA係(4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R,17R)-3,12-二羥基-10,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)戊酸鹽，且鹽包括呈習知金屬鹽之形式的醫藥上可接受之鹽，例如鹼金屬(諸如鋰、鈉、鉀)之鹽、鹼土金屬之鹽(諸如鈣或鎂鹽)、或鉻鹽，但不限於此。
包含根據本發明之DCA之醫藥組成物可以1至50 mg/mL、更佳的是5至30 mg/mL、更加較佳的是5至20 mg/mL、及甚至更加較佳的是5至15 mg/mL之量包含DCA或其醫藥上可接受之鹽。由於組成物包含在以上範圍內之DCA或其醫藥上可接受之鹽，所以展現解脂效果之DCA可容易地以適當量注射。
本發明之醫藥組成物可較佳的是腸胃外注射、且更佳的是局部及腸胃外注射。局部注射包括局部施加於眼睛下方、下巴下方、手臂下方、臀部、髖骨(calve)、背部、大腿、足踝、及腹部區域之部位。例如，本發明之醫藥組成物可調配成用於腸胃外注射之調配物(包括局部注射調配物)，且用於腸胃外注射之調配物可係用於經皮注射之調配物、用於皮下注射之調配物、用於靜脈內注射之調配物、用於肌內注射之調配物、或用於腹膜內注射之調配物，而更佳的是用於皮下注射之調配物。此外，用於腸胃外注射之調配物可係用於單次注射或多次注射之調配物。用於多次注射之調配物可以0.2 ml之體積以7天至一個月之間隔總共使用多達6次，且可製備成適用於每天注射多達60次或更少。若有必要，用於腸胃外之調配物可對間隔為0.5至2.0 cm之部位反覆注射。
用於腸胃外注射之調配物包括呈溶液、乳劑、懸浮液、冷凍乾燥、及類似者之形式，且較佳的是包括呈溶液或乳劑之形式。可將液體調配物填充入安瓶、注射器、或小瓶中，且更佳的是填充入注射器中以便減少沉澱或凝膠化。此外，液體調配物可在填充之前用滅菌過濾器或類似者無菌過濾，或，若有可能，在過濾之後滅菌以確保調配物之無菌(sterility)。
用於腸胃外注射之液體調配物可使用醫藥上可接受之添加劑及/或載劑，根據醫藥領域中常使用的調配方法來製備。因此，本發明之醫藥組成物可包含選自由下列所組成之群組的至少一種醫藥上可接受之添加劑：等滲劑、防腐劑(或抗菌劑)、pH控制劑(pH controller)、穩定劑、溶解助劑(solubility aid)、溶解增強劑(solubility enhancer)、界面活性劑、抗氧化劑、及無痛劑(painless agent)；及選自由有機溶劑及水性溶劑所組成之群組的至少一種醫藥上可接受之載劑。
pH控制劑可包括在用於注射之調配物中常使用的pH控制劑，諸如二乙醇胺、乙酸、葡甲胺(meglumine)、檸檬酸鈉、氫氧化鈉、己二酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、硫酸、酒石酸、磷酸、但不限於此。本發明之組成物可以0.1至5 mg/mL、較佳的是0.1至4 mg/mL、更佳的是0.1至3 mg/mL、更加較佳的是0.1至2 mg/mL、甚至更加較佳的是0.1至1.5 mg/mL包含pH控制劑。本發明之醫藥組成物可具有pH 7.0至pH 8.0之範圍，例如，pH 7.3至pH 8.0之範圍、更佳的是pH 7.5至8.0之範圍。當局部注射時，具有上述pH範圍之醫藥組成物可使疼痛及/或發炎最小化。例如，除了胃液及尿液之外，健康人士之身體維持7.2至7.8之pH，且在身體內，諸如血液之體液通常在pH 7.4附近(在約7.35至7.45 pH之範圍內)。人體可能對非常小的pH值之變化敏感地反應。例如，具有大於8之pH之組成物具有過高於體液之pH的pH，因此造成諸如疼痛及發炎性反應(諸如在注射部位處之燒灼感)之副作用。為此，較佳的是被注射入身體內之組成物具有與體液相似的pH範圍。本發明之醫藥組成物可具有pH 7.0至pH 8.0之範圍，例如，pH 7.3至pH 8.0之範圍、更具體而言pH 7.5至8.0之範圍，且為此，當將組成物注射入身體時，可使諸如疼痛及發炎性反應(諸如燒灼感)之副作用最小化。
根據本發明之包含DCA之醫藥組成物在25℃下具有5 mS/cm或更小之導電度。更具體而言，包含DCA之本組成物在25℃下可具有0.1 mS/cm至5 mS/cm、更具體而言0.1 mS/cm至4 mS/cm、及甚至更具體而言0.1 mS/cm至3 mS/cm之導電度。
根據本發明之包含DCA之醫藥組成物可實質上不含pH緩衝劑(pH buffer)。由於根據本發明之包含DCA之醫藥組成物實質上不使用離子性pH緩衝劑，因此可將在25℃下之導電度降低至滿足5 mS/cm或更小。傳統上，常使用pH緩衝劑以維持某些pH之範圍。大致上，例如，使用己二酸、硼酸、碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、磷酸三鈣、磷酸鈉、檸檬酸、順丁烯二酸、羥丁二酸、麩酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸、檸檬酸三鈉(trisodium citrate)、乳酸鈉、三乙醇胺、無水磷酸氫鈉、或類似者作為pH緩衝劑，且代表性使用為無水磷酸氫鈉及/或檸檬酸。然而，本發明之發明者確認本發明之醫藥組成物在不包括pH緩衝劑之情況下維持其pH在pH 7.0至8.0之恆定範圍內。再者，確認的是該醫藥組成物不含pH緩衝劑，以致即使在pH 7.0至8.0之範圍內也不會發生凝膠化及沉澱，導致明顯優異之儲存穩定性。此外，由於醫藥組成物不使用pH緩衝劑來維持其pH，因此因沒有受緩衝劑所影響之pH緩衝作用，在注射部位處之局部pH可更迅速恢復且注射疼痛可明顯減輕。
本發明之組成物實質上不使用pH緩衝劑的事實意指本發明之組成物實質上不含pH緩衝劑，且因此在25℃下具有滿足5 mS/cm或更小之導電度。為此，在本發明之組成物在25℃下具有5 mS/cm或更小之導電度的前提下，本發明之組成物可含有小量的pH緩衝劑。具體而言，相對於本發明之組成物，pH緩衝劑可以0.1mM至30mM、0.1mM至25mM、0.1mM至20mM、0.1mM至17mM、0.1mM至15mM、0.1mM至13mM、0.1mM至10mM、0.1mM至7mM、或0.1mM至5mM之濃度添加。
儘管根據本發明之包含DCA之醫藥組成物具有8.0或更小之pH值(其係低於習知包含DCA之醫藥組成物之pH值)，但是在儲存期間不會產生沉澱物且可因此展現出優異之儲存穩定性。此外，因本發明之醫藥組成物具有低pH，因此醫藥組成物具有與pH 7.4相似的pH(其係在人體內之pH)，以致在注射部位處之局部pH可迅速恢復，以顯著減輕注射疼痛並使諸如在注射部位處之燒灼感及發炎之副作用最小化。
此外，在根據本發明之包含DCA之醫藥組成物中，添加劑可包括選自由多元醇、胺基酸及非離子性界面活性劑所組成之群組的至少一種。在過去，主要使用離子性物質(諸如氯化鈉)充當等滲劑來作為添加劑，但根據本發明之具體實施例之醫藥組成物可使用選自由多元醇、胺基酸及非離子性界面活性劑所組成之群組的至少一種來代替離子性物質(諸如氯化鈉)作為添加劑。因此，本發明之組成物之導電度可能低於使用離子性材料作為添加劑之習知組成物，且在25℃下之導電度可滿足5 mS/cm或更少。更具體而言，本發明之組成物可在25℃下具有0.1 mS/cm至5 mS/cm之導電度、更具體而言，在25℃下導電度為0.1 mS/cm至4 mS/cm、且更具體而言，在25℃下導電度為0.1 mS/cm至3 mS/cm。儘管根據本發明之具體實施例之醫藥組成物具有低pH，但其可能有效地預防沉澱及凝膠化，從而改善儲存穩定性。
多元醇係具有複數個羥基之材料且可包括糖(還原糖及非還原糖)及糖醇。多元醇之非限制性實例可包括選自下列所組成之群組的至少一種：蔗糖、丙三醇、甘露醇、山梨醇、丙二醇、海藻糖、乙二醇、麥芽糖、葡萄醣、及聚乙二醇，且考量到預防沉澱及凝膠化之效果，更佳的是包括蔗糖、丙三醇、及甘露醇，但本發明不限於此。
胺基酸可係選自由下列所組成之群組的至少一種：組胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、酪胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、及色胺酸，且考量到預防沉澱及凝膠化之效果，更佳的是組胺酸及/或甲硫胺酸，但不限於此。
非離子性界面活性劑可係選自由poloxamer及聚山梨醇酯所組成之群組的至少一種。例如，非離子性界面活性劑可係poloxamer 188、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、或類似者，但不限於此。
考量到預防沉澱及凝膠化之效果，根據本發明之具體實施例之包含DCA之醫藥組成物最佳的是可使用蔗糖、丙三醇、及甘露醇之中的至少一種。
根據本發明之具體實施例之包含DCA之醫藥組成物可包括選自由多元醇、胺基酸、及非離子性界面活性劑所組成之群組的至少一種添加劑：其量為0.1至500 mM、較佳的是0.1至400 mM、更佳的是0.3 mM至350 mM、0.3 mM至300 mM、0.3 mM至250 mM、或0.3 mM至230 mM。藉由含有在以上範圍內之添加劑，組成物之滲透壓可與體液之滲透壓相似地設置。
當本發明之包含DCA之醫藥組成物含有多元醇時，特定而言，當組成物含有蔗糖、丙三醇、及甘露醇中之至少一或多種作為多元醇時，組成物可進一步包括pH控制劑或pH緩衝劑，前提是組成物在25℃下具有5 mS/cm或更小之範圍內的導電度。進一步添加之pH控制劑或pH緩衝劑可為選自由下列所組成之群組的至少一種：檸檬酸鈉、氫氧化鈉、己二酸、檸檬酸、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、無水磷酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、順丁烯二酸、羥丁二酸、麩酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸三鈉、乳酸鈉、及三乙醇胺，且考量到預防沉澱及凝膠化之效果，可為磷酸二氫鈉及/或檸檬酸鈉。進一步添加之pH控制劑或pH緩衝劑可以落在其中本發明之組成物在25℃下具有5 mS/cm或更小之導電度的範圍內之量添加，且具體而言，相對於本發明之最終組成物，進一步添加之pH控制劑或pH緩衝劑可以0.1mM至30mM、0.1mM至25mM、0.1mM至20mM、0.1mM至17mM、0.1mM至15mM、0.1mM至13mM、0.1mM至10mM、0.1mM至7 mM、或0.1mM至5mM之濃度添加。
同時，根據本發明之包含DCA之醫藥組成物可不包括苯甲醇。此外，根據本發明之包含DCA之醫藥組成物可不包括氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧、酚、甲酚、氯甲酚及氯丁醇。習知含DCA水性溶液已普遍使用苯甲醇作為防腐劑，但存在的問題是，在含有苯甲醇之水性溶液中低濃度的DCA常在儲存某些時間之後可造成沉澱物且苯甲醇在接觸皮膚時可造成刺激。此外，由於苯甲醇之此等問題，因此有習知含DCA水性溶液包括氯化苄烷銨、氯化苯索寧、酚、甲酚、氯甲酚及氯丁醇作為防腐劑，而不是苯甲醇。然而，已知的是，在各種測試及臨床研究中由於防腐劑殺死微生物或預防繁殖之特性，因此防腐劑之暴露對人體造成刺激及毒性。因此，可為更佳的是不使用上述防腐劑的單劑調配物。
為此，根據本發明之包含DCA之醫藥組成物可不包括苯甲醇，且可不包括氯化苄烷銨、氯化苯索寧、酚、甲酚、氯甲酚及氯丁醇。為此，組成物在儲存期間可有效地壓制沉澱及凝膠化之發生，當接觸皮膚時減少皮膚刺激，並減少由調配物所造成之潛在毒性之風險。
根據本發明之包含DCA之醫藥組成物可用於脂肪溶解，且可用於預防或治療肥胖。
此外，本發明可包括用於引起脂肪溶解之方法或用於治療肥胖之方法，其藉由將包括治療有效量的DCA或其醫藥上可接受之鹽注射至有需要引起脂肪溶解或治療肥胖之哺乳動物中。
此外，本發明提供包括DCA或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物供使用於製造用於引起脂肪溶解或預防或治療肥胖的藥劑之用途。
「治療(treatment)」當用於顯示出症狀發作之個體時意指停止或延遲疾病之進展，而「預防(prevention)」當用於沒有症狀發作，但具有顯示出症狀發作之高風險之個體時意指停止或延遲疾病之發作。
在下文中，將更詳細描述本發明之具體實施例以使所屬技術領域中具有通常知識者可容易地執行本發明。然而，本發明可以許多不同形式實施，且不應被解讀為限於本文中所闡述之具體實施例。
[ 實驗實例 1 ： pH 緩衝能力之比較實驗 ]
將10 mM的磷酸鈉、10 mM的TRIS、10 mg/mL的去氧膽酸(獲自Sigma-Aldrich, Inc)各自溶解於注射用水中，並接著將所得之溶液藉由添加NaOH水溶液或HCl水溶液來滴定以使其具有7.5之pH(當溶解DCA時，添加小量的NaOH水溶液以完全溶解去氧膽酸，並接著添加HCl水溶液以進行pH滴定)。之後，為了確認當pH在7.5至7.0之範圍內時之緩衝能力，取出40 mL溶液並一次添加40 μl的0.5M HCl以測量pH。此外，為了確認當pH在7.5至8.0之範圍內時之緩衝能力，取出40 mL溶液並一次添加有40 μl的0.5M NaOH以測量pH。為了計算每種溶液之緩衝能力，進行所添加鹼或酸之量相對於pH之變化量的線性迴歸分析，以推導出兩種變數之間的斜率。結果顯示於表1、圖1及圖2中。
Figure 02_image001
參照表1、圖1、及圖2，確認的是在pH 8.0附近普遍使用的磷酸鈉、TRIS、pH緩衝劑，及10 mg/mL的去氧膽酸(DCA)展現相似程度的緩衝能力，且特定而言，10 mg/mL的DCA在7.5至7.0之pH範圍內展現優異之pH緩衝能力。
實施例 1
將DCA(獲自Sigma-Aldrich, Inc.)在約25至30℃下添加至80至85 ml的注射用水中以達25 mg/mL之濃度，並接著在300 rpm下攪拌的同時將所得之溶液一次添加少量的6N氫氧化鈉水溶液以溶解DCA。在用肉眼確認整個DCA已溶解之後，將溶液在300 rpm下進一步攪拌約30分鐘以充分溶解DCA。使用0.5N鹽酸將所獲得之溶液之pH調整至pH 8.0，並接著使用注射用水將最終體積調整至100 ml。將所得之溶液滅菌並通過薄膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)過濾，接著填充入小瓶中並在5℃下儲存。該溶液在25℃下具有4.9 mS/cm之導電度。
比較例 1
比較例1中之溶液係以與實施例1相同之方式製備，除了將pH調整至8.0並接著進一步添加20 mM的磷酸鈉。比較例1中之溶液在25℃下具有9.1 mS/cm之導電度。
比較例 2
比較例2係以與實施例1相同之方式製備，除了將pH調整至8.0並接著進一步添加20 mM的TRIS之外。比較例2中之溶液在25℃下具有5.6 mS/cm之導電度。
比較例 3
比較例3係以與實施例1相同之方式製備，除了將pH調整至8.0並接著進一步添加20 mM的碳酸氫鈉之外。比較例3中之溶液在25℃下具有9.0 mS/cm之導電度。
[ 實驗例 1 ：儲存穩定性實驗 ]
針對自5℃樣品室(chamber)中分配實施例1及比較例1至3中所製備之調配物之後立即的情況與調配物在25℃之室溫下放置1小時之後的情況進行沉澱及凝膠化比較。結果顯示於表2中。
Figure 02_image003
0：不存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物或凝膠
1：存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物或凝膠
2：存在由未經訓練之操作員用肉眼在幾秒鐘內可目視辨識出的沉澱物或凝膠
3：存在由未經訓練之操作員用肉眼可立即目視辨識出的沉澱物或凝膠
參照表2，可確認的是在比較例1至3(其中溶液藉由使用pH緩衝劑而具有大於5 mS/cm之導電度)中，發生沉澱及/或凝膠化，而在實施例1(其中溶液在沒有使用pH緩衝劑之情況下具有5 mS/cm或更小之導電度)中，在溶液分配之後立即沒有發生沉澱及/或凝膠化，且即使在溫度達到室溫之後也沒有發生。
實施例 2 至 6 ，比較例 4
將DCA在約25至30℃下添加至80至85 ml的注射用水中達10 mg/mL之濃度，並接著在300 rpm下攪拌的同時將所得之溶液一次添加少量的6N氫氧化鈉水溶液，以溶解DCA。在用肉眼確認整個DCA已溶解之後，將溶液在300 rpm下進一步攪拌約30分鐘以充分溶解DCA。使用0.5鹽酸將所獲得之溶液調整至具有pH 7.5，並接著藉由添加如下表3中所示之添加劑溶解，並接著使用注射用水將最終體積調整至100 ml。將所得之溶液通過膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)滅菌並過濾，接著填充入小瓶中並在5℃下儲存。
比較例 5
將磷酸氫二鈉及氫氧化鈉在約25至30℃下添加至80至85 ml的注射用水中，同時攪拌20分鐘以致磷酸氫二鈉及氫氧化鈉之濃度分別達到1.42 mg/mL及1.43 mg/mL。以300 rpm攪拌約60分鐘的同時，添加DCA(獲自Sigma-Aldrich, Inc.)達10 mg/mL之濃度並充分溶解。使用0.5N鹽酸將所獲得之溶液調整至具有pH 7.5，並接著添加氯化鈉4.38 mg/mL、及苯甲醇9 mg/mL作為添加劑，隨後充分攪拌約10分鐘以溶解。使用注射用水將溶液之最終體積調整至100 ml。將所得之溶液通過膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)滅菌並過濾，接著填充入小瓶中並在5℃下儲存。
[ 實驗例 2 ：儲存穩定性實驗 ]
將實施例2至6及比較例4至5中所製備之調配物在5℃下儲存2個月，並接著比較該等調配物之沉澱及凝膠化。結果顯示於表3中。
Figure 02_image005
* 0：不存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物或凝膠
1：存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物或凝膠
2：存在由未經訓練之操作員用肉眼在幾秒鐘內可目視辨識出的沉澱物或凝膠
3：存在由未經訓練之操作員用肉眼可立即目視辨識出的沉澱物或凝膠
**Poloxamer188具有8400道耳頓之平均分子量，且5 mg/mL經轉換成莫耳濃度
參照表3，可確認在使用離子性材料(諸如NaCl)作為添加劑之比較例4中發生沉澱，而在使用多元醇、胺基酸、及非離子性界面活性劑作為添加劑之實施例2至6中，即使在pH 7.5也沒有發生沉澱。
實施例 7 至 22
實施例7至22係以與實施例2相同之方式製備，除了如下表4中所示添加添加劑及調整pH之外。
比較例 6
比較例6係以與比較例5相同之方式製備，除了將pH調整至8.3之外。
比較例 7
比較例7中係以與比較例5相同之方式製備，除了不包括苯甲醇之外。
比較例 8
將磷酸氫二鈉在約25至30℃下添加至80至85 ml的注射用水中，同時攪拌20分鐘使得其濃度達到1.42 mg/mL。將氫氧化鈉溶解於所獲得之溶液中，使得其濃度達到1.07 mg/mL，並接著將所得之溶液添加DCA(獲自obtained from Sigma-Aldrich, Inc.)，達10 mg/mL之濃度，同時在300 rpm下攪拌約60分鐘以溶解DCA。使用鹽酸將所獲得之溶液調整至具有8.3之pH，並接著添加氫氧化鈉作為添加劑以具有相對於最終體積之147 mM之濃度，並藉由使用注射用水將溶液之最終體積調整至100 ml。將所得之溶液通過膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)過濾，並接著填充入小瓶中。將經填充之小瓶儲存在5℃下。
比較例 9
比較例9係以與比較例8相同之方式製備，除了將pH調整至7.5之外。
Figure 02_image007
Figure 02_image009
* Met：甲硫胺酸 P188：Poloxamer188 PS20：聚山梨醇酯20 **Poloxamer188具有8400道耳頓之平均分子量，且5 mg/mL經轉換成莫耳濃度。
[ 實驗例 3 ：儲存穩定性實驗 ]
將在實施例7至22及比較例5至9中所製備之調配物填充入小瓶或注射器中，並儲存在5℃下11天、一個月、及2個月。之後，針對自5℃樣品室中分配包含溶液之小瓶或注射器之後立即的情況與溶液達到25℃之室溫之後的情況進行沉澱及凝膠化比較。結果顯示於表5中。
Figure 02_image011
Figure 02_image013
參照表5，在實施例7至22中，可確認的是在儲存11天、1個月、及2個月之後，在分配之後立即及在溫度達到室溫之後的小瓶及注射器二者中皆沒有產生凝膠及沉澱物。由於實施例7至22中之調配物不含苯甲醇，且具有與體液Ph範圍相似之pH範圍，因此就安全性及注射期間之疼痛角度而言，此等調配物可為優異。
另一方面，確認在比較例5至9中，苯甲醇有效預防凝膠化/沉澱，但苯甲醇在包括幾個歐洲國家在內之國家中具有安全性問題。同時，確認在注射器中之沉澱程度小於在小瓶中之沉澱程度。
實施例 23 至 34
以最終濃度為基準，將氫氧化鈉及DCA(獲自Sigma-Aldrich, Inc.)在約25至30℃下添加至80至85 ml的注射用水中，濃度分別達1.07 mg/mL及10 mg/mL，並接著藉由在300 rpm下攪拌約20分鐘來充分溶解。將磷酸二氫鈉、檸檬酸鈉、丙三醇、及蔗糖添加至所獲得之溶液中，以使具有下表6中所示之濃度，並進一步攪拌至全部溶解。然後，若有必要，每次以少量添加1N氫氧化鈉以將所獲得之溶液調整至具有如下表6中所示之pH，並添加注射用水以將所獲得之溶液調整至具有100 ml之最終濃度。將所得之溶液通過膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)滅菌並過濾，並接著填充入小瓶中並在55℃下儲存3個月、在40℃下儲存4個月、在25℃下儲存4個月、及在5℃下儲存5個月。所有小瓶在填好之後係澄清而無不溶物，且滲透壓係284至306 mOsm/kg而導電度係2.79至3.87 mS/cm。
Figure 02_image015
在每種溫度下儲存預定時期之後，將小瓶分配並經受不溶物檢查。在55℃下儲存3個月、在40℃下儲存4個月、在25℃下儲存4個月、及在5℃下儲存5個月之後，在實施例23至34之所有小瓶中均未發現不溶物或凝膠化。因此，確認實施例23至34之所有組成物係穩定維持DCA的組成物。
實施例 35 至 38
對如下每種DCA液體調配物評估在低溫暴露之後是否發生凝膠化，及在凝膠化發生之後自凝膠回復到液相所需之時間。以最終濃度為基準，將1.07 mg/mL的氫氧化鈉及10 mg/mL的DCA(獲自Sigma-Aldrich, Inc.)在約20至30℃下添加至70至90 ml 的注射用水中，並接著藉由攪拌來充分溶解。將磷酸二氫鈉及/或檸檬酸鈉添加至所獲得之溶液中，以使具有在下表7中所示之濃度，以製備四種調配物作為實施例35至38之基礎調配物。在實施例35至38中之基礎調配物之組成物中不添加多元醇，或添加多元醇，使得甘露醇的量為25 mM、50 mM、250 mM、或500 mM，蔗糖的量為25 mM、50 mM、250 mM、或500 mM或，丙三醇的量為25 mM、50 mM、250 mM、或500 mM，且全部在攪拌之情況下溶解。若有必要，每次以少量添加1N HCl或1N NaOH以將溶液調整至具有7.5之pH，並添加注射用水以將溶液調整至具有100 ml之最終體積，從而製備總共52種調配物。將每種調配物通過膜過濾器(PES 0.22 μm過濾器，Millipore, USA)過濾，並接著以2 mL之量填充入每個小瓶中並在5℃下儲存23天。
Figure 02_image017
觀察調配物在5℃下儲存3天之後、在5℃下儲存23天之後，及在室溫分配(room-temperature dispensing)之後15分鐘、30分鐘、45 分鐘、60分鐘、及90分鐘是否發生凝膠化，並觀察在室溫分配之後的90分鐘是否產生不溶物。當在儲存3天及23天之後觀察是否發生凝膠化時，觀察在冷房中進行以致不受暴露於室溫的影響。
在實施例35至38之所有調配物中，在5℃下儲存3天之後，沒有發現凝膠。因此，確認所有調配物在5℃下穩定多達3天。
即使將既不含有磷酸鈉也不含檸檬酸鈉之實施例35之群組中之調配物在5℃下儲存23天，也沒有發現凝膠。在實施例36、實施例37、及實施例38之群組之調配物中，在5℃下直到3天為止均未發現凝膠化，但在23天的儲存之後，凝膠產生。觀察在室溫分配之後15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、及90分鐘是否產生凝膠化，且將凝膠消失之時間(在分配之後的幾小時及幾分鐘)顯示於下表8中。
Figure 02_image019
在實施例36之群組中包含500 mM的蔗糖之調配物中，即使在5° C下儲存23天之後也沒有產生凝膠。確認在包含250 mM蔗糖之調配物中，凝膠在室溫分配15分鐘之後消失，且在所有其他調配物中，凝膠在室溫分配之後30分鐘消失。由於不溶物檢查，確認在所有小瓶中未發現不溶物。因此，確認在實施例36之群組中之所有調配物係可注射入患者體內，因為即使在低溫下凝膠化發生，調配物在室溫下放置約30分鐘也會變成液相。此外，確認包含500 mM的蔗糖之調配物具有預防凝膠化之效果，且包含250 mM的蔗糖之調配物具有縮短在低溫下所產生的凝膠回復到液相所需時間的效果，且因此使用上非常方便。
在實施例37之群組中，對於凝膠變至液相，所有包含多元醇之組成物需要的時間比不包含多元醇之組成物更短。在包含多元醇之調配物中，在45分鐘內沒有發現凝膠，而在不包含多元醇之調配物中，在90分鐘之後未發現凝膠，且在所有小瓶中沒有發現不溶物。因此，確認在實施例37之所有調配物係可注射入患者體內，因為即使凝膠化發生，在室溫下放置90分鐘之後，調配物也會變成液相。此外，確認即使由於低溫儲存而發生凝膠化，當包含多元醇(諸如甘露醇、蔗糖、或丙三醇)之調配物在室溫下放置時也更迅速變至液相，因此含有多元醇之調配物在使用上非常方便。
在實施例38之群組中，包含50 mM、250 mM、或500 mM的蔗糖或丙三醇之調配物在室溫下放置時自凝膠回復至液相所需之時間比其他調配物更短，且所有其他樣本在室溫下儲存之後90分鐘皆係處於液相。因此，確認在實施例38之所有調配物係可注射入患者體內，因為即使凝膠化發生，所有調配物在室溫下放置之後90分鐘也變成液相。此外，確認包含有適當多元醇之調配物當在室溫下放置時更迅速變至液相，且因此使用多元醇之調配物在使用上更加方便。
實施例 39 至 44
為了評估金屬離子在DCA之液體調配物上之效果，以最終濃度為基準，製備包含有10 mg/mL的DCA、1.07 mg/mL的氫氧化鈉、及適當量的HCl之溶液以具有7.8之pH。製備方法係以與實施例35中之無多元醇調配物製備方法相同之方式製備，除了將實施例39至44之調配物調整至具有7.8之最終pH。將氯化鐵添加至製備溶液中，以致鐵離子之濃度係10 ppm，且用肉眼觀察，產生不溶物，其證明金屬離子可造成DCA之沉澱。金屬離子可能源自生產製程中所使用之設備中之不鏽鋼、賦形劑之雜質、包裝容器等。
為了研究檸檬酸鈉是否改善DCA液體調配物對金屬離子之穩定性，如下執行調配物之製備及穩定性測試。實施例39至44之組成物係以與實施例35至38中者相似之方式製備。將所製備之組成物在室溫下儲存在由SUS316L製成的容器中6天，接著使用由PES材料製成之膜過濾器過濾，接著以2 mL之量填充入每個小瓶中，並儲存在55℃之穩定性樣品室中16天。然後，用肉眼觀察所得之溶液以比較不溶物形成程度。確認實施例40及42之包含檸檬酸鈉的組成物展現比實施例39及41之組成物(實施例39及41分別具有與實施例40及42相同的組成但不包含檸檬酸鈉)低得多的不溶物形成程度。因此，確認檸檬酸鈉有助於DCA調配物之穩定性。此外，當將實施例41及43之組成物與實施例39之組成物比較時，確認磷酸鹽及丙三醇亦有助於DCA調配物之穩定性。
Figure 02_image021
* 0：不存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物
1：存在由經訓練之操作員用肉眼可目視辨識出的沉澱物
2：存在由未經訓練之操作員用肉眼在幾秒內可目視辨識出的沉澱物
3：存在由未經訓練之操作員用肉眼可立即目視辨識出的沉澱物
[圖1]及[圖2]係顯示pH緩衝能力比較實驗之結果圖。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：去氧膽酸(DCA)或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之添加劑，其中該組成物具有7.0至8.0之pH、及在25℃下為5mS/cm或更小之導電度，以及其中該醫藥組成物經調配成用於水性腸胃外注射之調配物。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該添加劑係選自由多元醇、胺基酸及非離子性界面活性劑所組成之群組的至少一種。
  3. 如請求項2之醫藥組成物，其中該多元醇係選自由下列所組成之群組的至少一種：蔗糖、丙三醇、甘露醇、山梨醇、丙二醇、海藻糖、乙二醇、麥芽糖、葡萄醣、及聚乙二醇。
  4. 如請求項2之醫藥組成物，其中該胺基酸係選自由下列所組成之群組的至少一種：組胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、酪胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、及色胺酸。
  5. 如請求項2之醫藥組成物，其中該非離子性界面活性劑係選自由poloxamer及聚山梨醇酯所組成之群組的至少一種。
  6. 如請求項2之醫藥組成物，其中該添加劑 係以0.1mM至500mM之量包括。
  7. 如請求項1之醫藥組成物，其中該去氧膽酸(DCA)或其醫藥上可接受之鹽係以1mg/mL至50mg/mL之量包括。
  8. 如請求項2之醫藥組成物，其進一步包含pH控制劑(pH controller)或pH緩衝劑(pH buffer)。
  9. 如請求項8之醫藥組成物，其中該pH控制劑或該pH緩衝劑係選自由下列所組成之群組的至少一種：檸檬酸鈉、氫氧化鈉、己二酸、檸檬酸、磷酸、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、無水磷酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、順丁烯二酸、羥丁二酸、麩酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸三鈉(trisodium citrate)、乳酸鈉、及三乙醇胺。
  10. 如請求項8之醫藥組成物，其中該pH控制劑或該pH緩衝劑係以0.1mM至30mM之濃度包括。
  11. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物不包含苄醇。
  12. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物不包含氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧、酚、甲酚、氯甲酚及氯丁醇。
  13. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於皮下注射之調配物。
  14. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於分解脂肪。
  15. 如請求項1之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防或治療肥胖。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180015105A1 (en) * 2011-04-05 2018-01-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
KR102064864B1 (ko) * 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 국소 주사용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7754230B2 (en) * 2004-05-19 2010-07-13 The Regents Of The University Of California Methods and related compositions for reduction of fat
JP6219430B2 (ja) * 2016-03-18 2017-10-25 キテラ バイオファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド デオキシコール酸およびその塩類の製剤
KR102093872B1 (ko) * 2017-07-03 2020-03-27 진호성 지방제거용 주사제 조성물 및 이의 제조방법
KR20190117318A (ko) * 2018-04-06 2019-10-16 다이나세라퓨틱스 주식회사 우수한 안정성을 갖는 데옥시콜린산 함유 주사제 조성물 및 이의 제조방법
WO2019203511A1 (ko) 2018-04-16 2019-10-24 주식회사 펜믹스 데옥시콜릭산을 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180015105A1 (en) * 2011-04-05 2018-01-18 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Formulations of deoxycholic acid and salts thereof
KR102064864B1 (ko) * 2019-02-08 2020-01-10 (주)제테마 국소 주사용 조성물

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