KR102669623B1 - 통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 조성물 및 이의 투여방법 - Google Patents
통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 조성물 및 이의 투여방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포스파티딜콜린을 사용하여 국소적으로 침착된 지방(localized fat deposit)을 가진 대상자에게 통증과 부종 그리고 부작용이 없이 국소지방을 감소시키는데 유용한 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및 (ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)는 (ii)/(i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서, 상기 조성물은 대상체의 환부에 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여되며, 4주 미만의 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 제제가 안전하고 안정적이며, 여러 가지 부작용이 없이 지방세포가 감소되는 효과가 우수하여, 환부에 보다 짧은 간격으로 투여함으로써 그 효과를 극대화시킬 수 있다.
Description
본 발명은 포스파티딜콜린을 사용하여 국소적으로 침착된 지방(localized fat deposit)을 가진 대상자에게 통증과 부종 그리고 부작용이 없이 국소지방을 감소시키는데 유용한 조성물 및 이의 투여 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및 (ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)는 (ii)/(i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서, 상기 조성물은 대상체의 환부에 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여되며, 4주 미만의 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물에 관한 것이다.
국소적으로 침착된 지방(localized fat deposits)은 많은 사람에게 특별한 관심사이다. 얼굴 또는 신체 일부분에 원치 않게 볼록하거나 통통하게 침착된 지방이 있는 사람은 외모적으로 매력이 떨어지고 늙어 보일 수 있다. 이와 같은 원인은 노화, 생활습관 또는 유전적 소인으로 인하여 발생할 수 있으며, 이를 극복하기 위해 운동요법과 식이요법으로 개선하고자 하지만 지방 감소 효과는 제한적이다.
국소적으로 침착된 지방을 감소시키기 위한 방법으로는 수술적 미용성형방법(cosmetic surgical procedures)과 비수술적 미용성형방법(cosmetic minimally-invasive procedures)이 있는데, 수술적 방법은 치유에 오랜 시간이 걸리고, 흡연자 및 당뇨병 환자와 같은 특정인은 치유가 상당히 지연될 수 있으며, 치명적인 부작용, 전신마취의 위험성, 과도한 출혈, 내부 장기의 손상, 세균 감염, 흉터, 멍, 종창, 통증과 같은 잠재적인 합병증과 위험성을 내포하고 있으며, 비수술적 방법은 대규모 임상시험의 부재로 인하여 안정성과 유효성이 확보되지 않은 점에서 잠재적 위해성을 내포하고 있는 점에서, 국소 지방 감소에 대하여 임상적으로 유익성 있는 새로운 의약품의 개발이 필요한 실정이다.
국소 지방 감소용 주사제(injectable drugs for localized fat reduction)는 약물을 피하지방층에 주사하여 지방 세포 감소를 유도하는 제제로서, 대표적으로 PPC (Polyene Phosphatidylcholine) 주사가 있다. 기존에 알려진 PPC 주사는 DCA (deoxycholic acid)를 가용화제로 사용한 주사제로서 이의 지방 감소 약리활성 성분은 DCA로 알려져 있는데, 이러한 DCA 단독 혹은 DCA로 가용화한 PPC 주사제는 비선택적으로 지방세포(3T3L1 adipocytes)뿐만 아니라 섬유아세포(normal fibroblasts), 혈관내피세포(Endothelial cells), 골근격세포(Skeletal muscle cells)까지 용해하기 때문에 지방분해주사가 아닌 세포용해주사이다(비특허문헌 1).
이에 본 발명자는 DCA가 첨가되지 않은 PPC 단독 조성물은 지방세포에서 괴사(necrosis)가 아닌 사멸(apoptosis)을 유도하여 지방세포만 감소시키고 섬유아세포 감소에 영향을 주지 않는다는 점을 확인하였고(비특허문헌 2), 이를 바탕으로 추가적인 연구를 통해 타우로콜린산(taurocholic acid, TCA), 특히 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA)을 특정 배합비로 포스파티딜콜린(PPC)에 첨가하여 제조한 조성물이 안전(safety)하고 제형 안정성(stability)이 우수할 뿐만 아니라, 통증과 부종 그리고 부작용 없이 지방감소를 야기함을 확인하고 발명을 완성한 바 있다(특허문헌 1).
한편, DCA 단독 또는 DCA로 가용화한 PPC 주사제를 이용한 치료는 여러 번 투여가 이루어지는데, 투여시 환부에 염증 및 그로 인한 부종, 통증, 홍반, 혈종 등 국소 이상 사례를 유발하게 되며, 해당 증상이 소실되는데 4주의 기간이 필요하므로 각 투여 간 최소 4주 이상의 간격을 두고 주사를 맞는 것이 일반적인 치료 방법으로 보고하고 있다(비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5, 비특허문헌6).
A.Gupta, Action and comparative efficacy of phosphatidylcholine formulation and isolated sodium deoxycholate for different cell type, Aest Plast Sur, 33:346-352, 2009
Dong-Seok Kim, Phosphatidylcholine induces apoptosis of 3T3-L1 adipocytes, Journal of biomedical science,18:91,1-7, 2011
Shamban AT. Noninvasive Submental Fat Compartment Treatment. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016 Dec 14;4(12 Suppl Anatomy and Safety in Cosmetic Medicine: Cosmetic Bootcamp):e1155.
Thomas MK, D'Silva JA, Borole AJ. Injection Lipolysis: A Systematic Review of Literature and Our Experience with a Combination of Phosphatidylcholine and Deoxycholate over a Period of 14 Years in 1269 Patients of Indian and South East Asian Origin. J Cutan Aesthet Surg. 2018 Oct-Dec;11(4):222-228.
KYBELLA (deoxycholic acid) injection. Allergan. 2018; package insert.
ADAM M. ROTUNDA, MD,_ STEVEN R. WEISS, MD,AND LARRY S. RIVKIN, MD Randomized Double-Blind Clinical Trial of Subcutaneously Injected Deoxycholate Versus a Phosphatidylcholine-Deoxycholate Combination for the Reduction of Submental Fat, Dermatol Surg 2009;35:792-803
본 발명자는 상술한 타우로콜린산(taurocholic acid, TCA), 특히 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA)을 특정 배합비로 포스파티딜콜린(PPC)에 첨가하여 제조한 조성물에 관한 추가 연구를 하던 중, 상기 주사제 조성물은 기존에 알려진 4주 이상 간격으로 투여하는 것이 아닌, 그보다 짧은 간격으로 투여함으로써 그 효과를 극대화하고 환자의 편의성을 증진 시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및 ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고, 상기 i) 및 ii)는 ii)/i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서, 상기 조성물은 대상체의 환부에 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여되며, 4주 미만의 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및 ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고, 상기 i) 및 ii)는 ii)/i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서, 상기 조성물은 대상체의 환부에 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여되며, 4주 미만의 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에 서술된 것과 유사하거나 또는 균등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 서술되어 있다.
본 발명자는 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA)로 가용화한 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline, PPC)인 본 발명에 따른 시험약(AYP-101)을 4주 간격으로 투여하는 시험1군(AYP-101 25 mg/mL, 0.2 mL/Point), 시험2군(AYP-101 50 mg/mL, 0.2 mL/Point), 시험3군(AYP-101 50 mg/mL, 0.4 mL/Point), 대조군(AYP-101 0 mg/mL, 0.2 mL/Point); 및 2주 간격으로 투여하는 시험1군(AYP-101 25 mg/mL), 시험2군(AYP-101 50 mg/mL), 대조군(AYP-101의 위약);으로 구분하여 투여하고 그 효과를 확인하였다.
그 결과, 4주 간격으로 투여한 시험군의 경우 주 평가변수인 기저치 대비 최종투여 후 12주째에 임상의가 보고한 턱밑지방평가척도(Clinician-Reported Submental Fat Rating Scale, CR-SMFRS) 및 환자가 보고한 턱밑지방평가척도(Patient-Reported Submental Fat Rating Scale, PR-SMFRS)가 모두 1등급 이상 개선된 대상자는 시험1군이 42.31% (11/26명), 시험2군이 46.15% (12/26명), 시험3군이 40.00% (12/30명)으로, 대조군 10.71% (3/28명) 대비 모든 시험군에서 대조군 대비 우수함을 확인하였으며, 2주 간격으로 투여한 시험군의 경우 주 평가변수인 기저치 대비 최종투여 후 4주째에 평가자가 보고한 턱밑지방평가척도(Estimator-Reported Submental Fat Rating Scale, ER-SMFRS) 및 대상자가 보고한 턱밑지방평가척도(Subject-Reported Submental Fat Rating Scale, SR-SMFRS)가 모두 1등급 이상 개선된 대상는 시험1군 69.70% (23/33명), 시험2군 48.39% (15/31명), 대조군 22.58% (7/31명)으로 시험1군과 시험2군 모두 대조군 대비 턱밑 지방이 감소하는 효과가 확인되었다. 즉, 25 mg/mL의 용량을 4주 간격으로 투여한 것과 비교하여 2주 간격으로 투여하였을 때 그 효과가 현저하였다.
따라서, 본 발명은 (i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및 (ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고, 상기 (i) 및 (ii)는 (ii)/(i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서, 상기 조성물은 대상체의 환부에 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여되며, 4주 미만의 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물, 즉 GCA로 가용화한 PPC인 본 발명에 따른 조성물에 관한 보다 상세한 설명은 선행문헌인 대한민국 등록특허 제10-1887586호를 참고할 수 있으며, 해당 문헌 전체는 본 발명의 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 따른 조성물은 지방감소(특히 국소지방 감소)목적으로 사용되는 한 그 제형이 특별히 제한되지 않으나, 일례로 패치, 피하 데포(Depot) 등의 주사제등을 포함하며, 바람직하게 주사 가능한 제제(주사제)의 조성물일 수 있다. 즉, 본 발명은 수술이 개재되지 않고 지방 제거를 필요로 하는 환자의 치료 부위에 직접적으로 주입이 가능한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 질환의 심각도, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건 등의 관점에서 환자 또는 대상체에게 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 경로로는 그 방법에 있어 특별히 제한되지는 않지만 피하지방층(조직)에 직접 투여할 수 있으며, 피하주사 또는 피내주사로 투여할 수 있다.
상기 피하주사 또는 피내주사는 동일한 환부에 대하여 여러 번 투여함이 바람직하며, 각각의 투여 사이에는 1주 이상 4주 미만, 바람직하게는 1주 이상 3주 이하, 더욱 바람직하게는 1주 이상 2주 이하, 가장 바람직하게는 2주의 간격을 두고 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 피하주사 또는 피내주사를 여러 번 투여할 때, 총 투여 횟수는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 투여할 수 있으며, 바람직하게는 4 내지 8회 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 즉, 기존에 알려진 조성물 및 이의 투여 방법에 의하면 치료/처치에 필요한 총 기간은 최소 4주(2회 투여시)에서 최대 40주(10회 투여시)까지 늘어날 수 있고, 통상적으로 16주 내지 32주(4회 내지 8회 투여시)가 필요하나, 본 발명에 따른 조성물 및 이의 투여 방법에 의하면 최소 2주(2회 투여시)에서 최대 20주(10회 투여시)면 충분하며, 통상적으로 8주 내지 16주(4회 내지 8회 투여시)만에 치료/처치를 종료할 수 있다. 한편, 1회 투여시 본 발명에 따른 주사제 조성물은 25 내지 50 mg/mL 농도로 투여함이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 1회 투여시에, 환부에 대하여 일정 간격으로 여러 표적 부위(즉, 주사 지점 또는 포인트)를 설정하여 투여될 수 있다. 상기 용어 '표적 부위', '주사 지점' 또는 '포인트'는 환부에 대하여 한 개의 주사가 놓여지는 바로 그 지점을 의미하며, 본 명세서에서 상기 용어는 혼용되어 사용된다.
이때, 상기 간격은 0.5 내지 2.0 cm, 바람직하게는 0.7 내지 1.3 cm, 가장 바람직하게는 1.0 cm의 격자간격일 수 있고, 상기 표적 부위(주사 지점 또는 포인트)의 개수는 통상의 기술자가 상술한 여러 조건을 고려하여 적절하게 결정할 수 있다.
상기 각각의 표적 부위(주사 지점)에 투여되는 양은 각각의 표적 부위(주사 지점 또는 포인트) 당 0.1 내지 0.5 mL, 바람직하게는 0.2 내지 0.4 mL, 가장 바람직하게는 0.2 mL씩 투여할 수 있으며, 따라서, 이러한 조건을 모두 고려할 때, 본 발명에 따른 조성물은 환부에 대하여 표적 부위(주사 지점 또는 포인트) 1.0 cm2 당 포스파티딜콜린이 2.5 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 20 mg, 가장 바람직하게는 5 mg 내지 10 mg이 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 피부 아래 0.1-4 인치, 0.5-3 인치, 1-2 인치를 포함하여, 피부 아래에 다양한 수준(깊이)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 지방 감소용 조성물은 국소적 부위에 적용할 수 있고, 그 부위가 이에 한정되지는 않지만, 바람직하게는 눈꺼풀, 눈 밑, 턱 밑, 등, 팔, 다리, 브라라인(brassiere line), 옆구리, 복부, 엉덩이, 허벅지, 및 종아리 등에 침착된 지방, 지방종 부위에 적용 및/또는 투여할 수 있다.
본 발명의 국소지방 감소용 조성물은 지방조직 과증식 또는 과축적 장애(질환)의 치료용 약학적 조성물로서, 상기 장애는 당 업계에 병리적으로 지방조직이 과증식 또는 과축적되는 것으로 알려진 것이라면 그 종류가 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 비만(복부 비만 등), 하부 눈꺼풀 탈출, 지방종, 더컴병(Dercum's disease), 마델룽 목(Madelung's neck), 지방부종, 피에조젠 결절(piezogenic nodules), 안검황색증(xanthelasma), 지방이영양증 또는 셀룰라이트와 관련된 지방 축적증 등을 포함한다.
주사제는 주약(본 발명에서는 GCA로 가용화한 PPC)과 필요한 경우 기타 첨가제를 주사용수에 용해하고 이 용액을 세균여과기로 여과하여 무균처리한 후 무균상태에서 바이알, 앰플, 또는 프리필드시린지에 충전한 후 밀봉하는 것으로, 주사제를 제조할 때에는 잔량을 채우기 위해, 물 이외에 주사용수를 사용할 수 있다. 주사용수는 고형주사제의 용해나 수용성 주사제를 희석하기 위하여 만들어진 주사용 증류수 또는 주사용 완충용액이라면 특별히 그 종류가 제한되지 않으나, 예를 들어 pH 3.5 내지 7.5 범위의 인산염 완충용액 또는 인산이수소나트륨(NaH2PO4)-구연산 완충용액 등을 사용할 수 있다. 이때 사용되는 인산염은 나트륨염 또는 칼륨염 형태이거나 무수물 또는 수화물 형태이어도 무방하고, 구연산 또는 무수물 또는 수화물 형태이어도 무방하다. 또한 주사용수의 일례로서, 글루코오스 주사액, 자일리톨 주사액, D-만니톨 주사액, 프룩토스 주사액, 생리식염수, 덱스트란 40 주사액, 덱스트란 70 주사액, 아미노산 주사액, 링거액, 락트산-링거액 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하의 설명은 본 발명에 따른 조성물(즉, GCA로 가용화한 PPC) 자체에 관한 것으로, 보다 상세한 내용은 선행문헌인 등록특허 제10-1887586호에 기재되어 있다.
본 발명에서 용어 '포스파티딜콜린(Phosphatidylcholine)'은 인지질로서, IUPAC Name 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholine으로 표시되는 화합물을 의미하며 본 명세서에서 PPC로 기재된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "담즙산(bile acid)"은 스테로이드산 (및/또는 그 카르복실산 음이온), 및 그 염을 포함하며, 동물(예를 들어, 인간)의 담즙에서 발견되는 것으로서, '데옥시콜린산(Deoxycholic acid)'은 담즙염의 일종이며, IUPAC Name (4R)-4-[(3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12- dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid로 표시되는 화합물을 의미한다. 본 발명의 명세서에서 DCA로 기재된다.
'글리코콜린산(Glycocholic acid)'는 담즙염의 일종으로서, IUPAC Name 2-[[(4R)-4-[(3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]acetic acid로 표시된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 GCA로 기재된다.
'타우로콜린산(Taurocholic acid)'는 담즙염의 일종으로서, IUPAC Name 2-[[(4R)-4-[(3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]ethanesulfonic acid로 표시된 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 TCA로 기재된다.
본 발명에서 상기 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine, PPC)은 동물, 식물, 효모, 곰팡이류에 널리 존재하는 인지질로 레시틴, 폴리엔포스파티딜콜린, 3-sn-포스파티딜콜린 이라고도 하며 하기 <화학식 1>과 같은 기본구조를 지닌다. 포유동물의 막구성 인지질로서 주로 뇌수, 신경, 혈구, 난황 등에 들어 있다. 식물에서는 대두, 해바라기씨, 밀배아 등에 함유되어 있으며 박테리아에서는 거의 찾아볼 수 없다. 일반적으로 글리세롤의 1번 위치에는 포화지방산, 2번 위치에는 불포화지방산이 결합되어 있는 것이 많고 아실기는 C12 내지 C22(탄소수 12개 내지 22개)가 대부분이다.
<화학식 1>
본 발명의 포스파티딜콜린은 상기 <화학식 1>과 같은 구조를 가지며, R1은 탄소수 12 내지 22개의 포화 또는 불포화 지방산이며, R2는 탄소수 12 내지 22개의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 상기 포화 또는 불포화 지방산은 직쇄 또는 분지쇄 형태를 이룰 수 있으며, 상기 불포화 지방산은 단일 불포화 또는 다중(예를 들어, 이중, 삼중 또는 사중 등) 불포화를 포함할 수 있다. 본 발명의 포스파티딜콜린은 단일 화합물일 수 있으며, 또는 상기 R1 및 R2 아실기의 탄소수가 다양한 여러 화합물의 혼합물일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 포스파티딜콜린은 분자량이 700 g/mol 내지 1000 g/mol의 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 분자량이 750 g/mol 내지 800 g/mol인 것일 수 있다.
본 발명의 포스파티딜콜린은 각종 동물 또는 식물, 예를 들어 대두, 해바라기씨, 밀배아 및 난황으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로부터 추출하여 사용할 수 있다. 또는 본 발명의 포스파티딜콜린은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 포스파티딜콜린은 바람직하게는 대두(soybean) 또는 난황(egg yolk)에서 분리된 것일 수 있다. 일반적으로 대두에서 분리되는 포스파티딜콜린의 전형적인 구조는 하기 <화학식 2>와 같다. 또한 일반적으로 난황에서 유래되는 포스파티딜콜린의 전형적인 구조는 하기 <화학식 3>과 같다. 본 발명에서 이용되는 포스파티딜콜린은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물로만 이루어진 단일 화합물일 수 있으며, 또는 상기 화학식 1을 기본 구조로 하여 상기 R1 및 R2 아실기의 탄소수가 다양한 여러 화합물들이 추가로 혼입된 혼합물일 수 있다. 상기 혼합물에 있어서는 실질적으로 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물이 혼합물 내에 실질적으로 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이상, 가장 바람직하게는 90 중량% 이상 포함되는 것일 수 있다.
<화학식 2>
<화학식 3>
가장 바람직하게 본 발명의 포스파티딜콜린은 대두에서 추출되는 것일 수 있으며, 상기 <화학식 2>와 같은 구조를 가지는 화합물이 93.0중량% 이상의 비율로 포함되어 있는 혼합물일 수 있다.
본 발명의 국소지방 감소용 주사제 조성물에 있어서 상기 포스파티딜콜린은 전체 조성물을 기준으로 0.625 내지 15.0%(w/v) 포함되는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 1.25 내지 12.5%(w/v) 포함되는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 전체 조성물 내에 2.5 내지 10.0(w/v)%로 포함되는 것일 수 있다. 가장 바람직하게 상기 포스파티딜콜린은 전체 조성물을 기준으로 2.5 내지 7.5% (w/v) 포함되는 것일 수 있다. 포스파티딜콜린의 농도가 0.625%(w/v) 미만 이면 지방 분해 효과가 없고, 15%(w/v)를 초과할 때는 높은 점도로 인하여 피하지방층에 다회 투여가 불편하며 가용화제의 과량투입이 요구되므로 이로 인하여 염증반응의 중등도 이상이 발현되어 통증과 부종, 염증 등의 부작용이 심하게 발생할 수 있다.
본 발명의 국소지방 감소용 조성물은 글리코콜린산(Glycocholic acid), 타우로콜린산(Taurocholic acid) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 것(이하, (ii)로 간략 표기)/ 포스파티딜콜린(PPC, 이하, (i)로 간략 표기)의 몰비가 0.7 내지 3.0으로 포함되는 것을 특징으로 한다. 다시말해서 (ii)/(i)의 몰비가 0.7 내지 3.0로 이루어지는 것일 수 있으며, 더욱 바람직하게(ii)/(i)의 몰비는 0.7 내지 2.60인 것일 수 있고, 가장 바람직하게는 0.7 내지 1.73의 몰비로 이루어지는 것일 수 있다. 0.7 미만의 몰비(mol/mol)로 포함되는 경우에는, 안정한 미셀(micelle)의 형성이 어려워 제형 안전성이 떨어지므로 몰비 하한 값은 0.70 이상인 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 하한 값은 0.76일 수 있다. 상한 값으로서 3.04 이상의 몰비로 포함되는 경우에는 각각 염증은 경증 이상, 부종은 중등증 이상, 피부 병변은 중증 이상의 정도로 통증, 부종 및 부작용이 현저하게 나타나며, PPC 고유의 지방세포 사멸(apotosis)과 분해(lipolysis) 작용에 대한 긍정적 효과를 부여하기 보다는 세포 괴사를 동반하게 되어 PPC 고유의 기능을 제한하게 된다. 3.0 이하의 몰비에서는 이러한 부작용 및 통증이 현저히 감소되었으며, 특히 2.60 이하 몰비로 포함되는 경우에는 부종과 병변 그리고 염증은 없거나 경증으로 확인되는데 임상적으로 미약하게 부종이 보일 수 있으나 이는 실질적으로 통증과 부작용이 거의 없는 수준에 해당하므로, 본원 발명에서 더욱 바람직한 범위로 채택된다. 가장 바람직하게 1.73 이하 몰비로 포함되는 경우에는, 부종과 병변 그리고 염증으로 인한 임상적 통증과 부종이 발생하지 않는다.
구체적으로 본 발명의 국소지방 감소용 조성물은 '글리코콜린산(Glycocholic acid) 또는 이의 염'을 조성물 내에 특정 배합비로 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 글리코콜린산은 담즙염으로서, 분자량 약 465.63 g/mol이며 본 명세서에서 GCA 또는 GC로 기재될 수 있다. 상기 글리코콜린산은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 이에 한정되지 않으나 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 글리코콜린산염은 글리코콜린산 나트륨(Sodium Glycocholate, GCNa)일 수 있다.
상기 글리코콜린산(Glycocholic acid) 또는 이의 염은 당업계에 공지된 방법에 따라 동물의 장에서 추출하여 사용할 수 있으며, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조한 것을 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로, 안정하고 안전하게 피하주사가 가능한 10nm 이하의 미셀(mixed micelle) 제제로 마이크로필터링이 가능한 맑은 용액을 제조하기 위한 최소 배합조성으로서 GCA/PPC 최소 몰비는 0.76 (PPC 5.0%+ GCA 2.2%)이다. 상기 최소 몰비 미만의 몰비에서는 침전현상으로 인하여 제제의 안정성이 낮다. 따라서 상기 글리코콜린산 또는 그 염은 바람직하게 GCA/PPC 몰비가 0.76 내지 3.0 (PPC 5% 기준 GCA 2.2 내지 8.65%(w/v))가 되도록 포함될 수 있으며, 구체적인 범위는 전술한 몰비 내용을 참조로 한다. 글리코콜린산을 이의 염 형태로 사용하는 경우에, 상기 몰비는 바람직하게 상기 글리코콜린산염 중에서 글리코콜린산 부분만을 기준으로 산출되는 것일 수 있다.
본 발명의 국소지방 감소용 조성물은 '타우로콜린산(Taurocholic acid) 또는 이의 염'을 조성물 내에 특정 배합비로 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 타우로콜린산은 담즙염으로서, 분자량 약 515.71 g/mol이며 본 명세서에서 TCA로 기재될 수 있다. 상기 타우로콜린산은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 이에 한정되지 않으나 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 또는 암모늄염일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 타우로콜린산염은 타우로콜린산 나트륨(Sodium Taurocholate, TCNa)일 수 있다.
상기 타우로콜린산(Taurocholic acid) 또는 이의 염은 당업계에 공지된 방법에 따라 동물의 장에서 추출하여 사용할 수 있으며, 상업적으로 구입하여 사용하거나 또는 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조한 것을 사용할 수 있다.
더욱 구체적으로 안정하고 안전하게 피하주사가 가능한 10nm 이하의 미셀(mixed micelle) 제제로 마이크로필터링이 가능한 맑은 용액을 제조하기 위한 최소 배합조성으로서 TCA/PPC 최소 몰비는 0.78(PPC 5% + TCA 2.5%)이다. 상기 최소 몰비 미만의 몰비에서는 침전현상으로 인하여 제제의 안정성이 낮다. 따라서 상기 글리코콜린산 또는 그 염은 바람직하게 TCA/PPC 몰비가 0.78 내지 3.0(PPC 5% 기준 TCA 2.5 내지 9.57%(w/v))이 되도록 포함될 수 있으며, 구체적인 범위 및 바람직한 일례등에 대해서는 전술한 몰비 내용을 참조로 한다. 타우로콜린산을 이의 염 형태로 사용하는 경우에, 상기 몰비는 바람직하게 상기 타우로콜린산염 중에서 타우로콜린산 부분만을 기준으로 산출되는 것일 수 있다.
상기 GCA, TCA 또는 이들의 염은 본 발명의 지방감소 주사제 조성물에 있어서 전술한바와 같이 특정 용량(또는 배합비, 몰비)로 포함됨으로서 제형안정성이 뛰어날 뿐만 아니라, 기존에 PPC 주사제 조성물에 포함되는 가용화제(특히, 데옥시콜레이트 및 이의 염 종류)가 세포의 괴사(necrosis)를 일으켜 체내 통증과 부종을 수반하고 혈종, 무감각증, 홍반, 종창, 경화, 소양감, 결절 등 부작용을 일으키는 것과는 달리, PPC와 함께 고효율의 지방분해(lipolysis)와 지방세포 사멸(apoptosis, 아포토시스) 작용을 유도하여 통증 및 상기 부작용이 실질적으로 없다고 할 정도로 경감시키고 지방감소에 있어서는 뛰어난 효과를 보이는 것이 특징이며(통증과 부종은 80% 이상 경감 되었으며 주사바늘에 의한 멍을 제외한 홍반, 혈종, 경화, 소양감, 결절 역시 80% 이상 경감됨), 이에 따라 별도의 통증 관리를 위한 항-염증제 또는/및 진통제 성분이 조성물 내에 필수적으로 포함되거나 병용될 필요성이 없는 것 또한 특장점이다.
한편, 상기 본 발명의 조성물은, 보존제; 등장화제; 및 pH 조절제로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로, 본원 발명의 국소지방 감소용 조성물은, 바람직하게 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 5%(w/v)의 보존제, 0.1 내지 10%(w/v)의 등장화제 및 0.01 내지 2%(w/v)의 pH조절제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 보존제는 이에 한정하지는 않지만, 벤질알코올(benzyl alcohol), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine) 및 클로로부탄올(chlorobutanol)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 벤질알코올 일 수 있다. 상기 벤질알코올은 방향족 알코올류 중의 하나로 무색투명한 액체이다. 본 발명의 주사제 조성물에 포함되는 벤질알코올의 농도는 바람직하게는 0.1%(w/v) 내지 2%(w/v)일 수 있다.
상기 등장화제는 포스파티딜콜린을 포함하는 본 발명의 조성물을 체내에 투여할 때에 삼투압을 적절하게 유지(조절)하는 역할을 하며, 포스파티딜콜린을 용액상에서 더욱 안정화시키는 부수적인 효과도 나타낸다. 등장화제는 약학적으로 허용되는 당, 염 또는 이의 임의의 조합 또는 혼합물 일 수 있으며, 그 예로는 당으로 글루코오스, 또는 수용성 무기염으로 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 분자량 1000 이하의 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 등 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 염화나트륨일 수 있다. 이들은 하나 또는 둘 이상의 조합 형태로 사용될 수 있다. 상기 등장화제의 농도는 바람직하게는 0.1%(w/v) 내지 5%(w/v)이며, 본 발명의 조성물에 포함된 성분들의 종류, 량 등에 따라 각각의 혼합물이 모두 포함된 용액 제형이 등장액이 되도록 적절한 함량으로 조절될 수 있다.
본 발명의 pH 조절제는 주사제의 pH를 조절하는 역할을 하며, 산성 물질, 염기성 물질을 모두 포함한다. 상기 산성 물질에는 염산, 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산) 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 염기성 물질에는 무기 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 암모니아, 합성 히드로탈사이트), 유기 염기 (예를 들어, 염기성 아미노산, 예컨대, 리신, 아르기닌 등, 메글루민 등) 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원 발명에서 상기 pH 조절제는 산성 물질과 염기성 물질이 조성물 내에 각각 단독으로 포함될 수 있고, 또는 각각의 물질이 2개 이상 조합되어 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 pH 조절제는 수산화나트륨 또는/및 염산일 수 있다. 첨가되는 pH 조절제의 양은 본 발명 조성물을 구성하는 성분들의 종류 및 양에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.01%(w/v) 내지 1.32%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.01%(w/v) 내지 1%(w/v)일 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 pH 6.5 내지 pH 8.5의 범위로 제공되는 것일 수 있으며, 이에 따른 pH 조절제의 종류 및 첨가량은 용액의 구체적 조성에 따라 당업자가 조건을 변경할 수 있다.
본 발명에서 상기 용어 부작용은 기존에 공지 또는 시판되어오고 있는 특정 담즙염을 포함하는 PPC 제제들, 특히 기존에 국소 지방 감소용 주사제로서 알려진 DCA로 가용화한 PPC 주사제(예를 들어 리포스타빌주, 엣센샬주, 리포빈주) 또는 DCA 단일제제(예를 들어 키벨라(Kybella))가 가지고 있는 부작용을 의미하는 것으로서, 약물이 치료효과를 기대하는 주작용(본 발명에서는 목적하는 지방감소효과) 이외의 인체에 유해한 작용을 의미한다. 이에 제한되지 않으나 구체적으로, 주사바늘에 의한 혈종과 멍을 제외하고, 부종, 무감각증(특히 투여부위의 무감각증), 광범위한 종창, 홍반, 혈종, 멍, 경화, 감각이상, 결절, 가려움증, 작열감, 연하곤란, 지방세포 이외의 다른 세포(근육세포, 섬유아세포, 혈관내피 세포 등)의 괴사 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 의미한다. 본 발명의 국소지방 감소용 주사제 조성물은 국소 이상반응이 경감된 것으로서 상기 부작용이 실질적으로 없다고 할 수 있을 정도로 경감된 것을 특징으로 한다.
본 명세서에서 용어 "통증 및 부작용이 경감" 이라는 것은 통증 및 부작용이 감소, 제거, 약하게 있거나(일부 제거), 실질적으로 없는 것(실질적 제거), 완전히 없는 것(완전한 제거) 등을 모두 포함하는 의미이다.
용어 "환자(patient)", "대상(subject)", "개체(individual)" 등은 본 명세서에서 서로 교환 가능하게 사용되며, 본 명세서에 기술된 방법에 순응할 수 있는(in vitro 또는 in situ 등에서) 임의의 동물, 또는 그 세포를 지칭한다. 특정 비제한적인 구현예들에서, 상기 환자, 대상 또는 개체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "조성물(composition)" 또는 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은, 본 발명에서 사용되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 임의의 추가적 담체(carriers), 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 농후제(thickening agents), 및/또는 부형제(excipients)와 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 모두 포함하는 의미일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 상기 화합물의 유기체로의 투여를 촉진한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "유효량(effective amount)", "약제학적으로 유효한 양(pharmaceutically effective amount)" 및 "치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 비독성이지만 원하는 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 양을 나타낸다. 상기 결과는 징후, 증상, 또는 질병의 원인 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화(alteration)일 수 있다. 임의의 개별적 사안에서 적당한 치료학적 양은 통상의 실험을 사용하여 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "효능(efficacy)"은 분석방법 내에서 달성되는 최대 효과(Emax)를 의미하는 것일 수 있다.
"국소적 투여(local administration)"는 약제학적 성분을 비전신적 경로에 의해서 환자의 근육 또는 피하 위치(subdermal location)에, 또는 그 주변에 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 국소적 투여는 정맥 또는 구강 투여와 같은 전신적 경로를 통한 투여는 배제한다.
"치료학적(therapeutic)" 치료(treatment)는 징후 또는 증상을 감소 또는 제거하기 위한 목적으로, 병리 징후 또는 증상을 나타내는 대상에게 투여되는 치료이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는 (treating)"은 본 명세서에서 고려된 상태, 본 명세서에서 고려된 상태의 증상 또는 본 명세서에서 고려된 상태로 진전될 잠재성을 치료(cure), 치유(heal), 경감(alleviate), 완화(relieve), 변화(alter), 구제(remedy), 개선(ameliorate), 향상(improve) 또는 영향을 주기 위하여, 치료학적 작용제, 즉 본 발명의 조성물(단독 또는 다른 약제학적 작용제와 조합으로)을 환자에게 적용 또는 투여하는 것으로 정의되거나(예를 들어, 진단 또는 인 비보 적용을 위해서), 환자로부터 분리된 조직 또는 세포주에 치료학적 작용제를 적용 또는 투여하는 것(예를 들어, 진단 또는 인 비트로 적용을 위해서)으로 정의되고, 상기 본 명세서에서 고려된 상태는, 본 명세서에서 고려된 상태의 증상(symptoms) 또는 본 명세서에서 고려된 상태로 진전될 잠재성을 갖고 있다. 상기 치료는 약리학 분야로부터 얻어진 지식에 기초하여 구체적으로 맞춰지거나 변형될 수 있다.
범위: 본 개시 전반에 걸쳐서, 본 발명의 다양한 양상들이 범위 형식으로 제안될 수 있다. 본 명세서에서 범위 값의 기재는, 별다른 언급이 없는 한 해당 경계값을 포함하는 것으로서 즉, 하한값 이상 내지 상한값 이하의 값들을 모두 포함하는 의미이다. 범위 형식의 서술은 단순히 편의성 및 간략성을 위한 것이며, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한(inflexible limitation)으로서 해석되지 않아야 하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 서술은 상기 범위 내의 개별적인 수치값들 뿐만 아니라 모든 가능한 하부범위(subrange)를 구체적으로 개시한 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 서술은 상기 범위 내의 개별적 수치들, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6뿐만 아니라, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하부범위들을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭과 무관하게 적용된다.
본 발명에서 조성물 함량 표기 시에 사용되는 '%' 는 특별한 언급이 없는 한 w/v %의 함량을 의미하며, 별도의 언급이 없는 한 전체 조성물을 기준으로하는 w/v % 값을 의미한다.
본 발명에서 '글리코콜린산 또는 타우로콜린산 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는지 하나 이상의 것/포스파티딜콜린' 기재중 '/' 표시는, 통상적으로 사용되는 양식의 분수(fraction) 표시이다.
타우로콜린산 또는 글리코콜린산(또는 이의 염)과 포스파티딜콜린(PPC)을 특정 배합비로 포함하는 본원 발명의 국소지방 감소용 주사제 조성물은 제제가 안전하고 안정적이며, 여러 가지 부작용이 없이 지방세포가 감소되는 효과가 우수하여, 환부에 보다 짧은 간격으로 투여함으로써 그 효과를 극대화시킬 수 있다.
도 1은 AYP-101의 최적 용량 결정을 위한 임상시험 설계 개요를 나타낸 것이다.
도 2는 AYP-101의 투여 간격 결정을 위한 임상시험 설계 개요를 나타낸 것이다.
도 3은 임상의와 환자가 보고한 턱밑 지방이 1등급 이상 개선된 대상자의 비율을 투여 간격 및 투여 용량에 따라 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 AYP-101의 투여 간격 결정을 위한 임상시험 설계 개요를 나타낸 것이다.
도 3은 임상의와 환자가 보고한 턱밑 지방이 1등급 이상 개선된 대상자의 비율을 투여 간격 및 투여 용량에 따라 비교하여 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 시험 대상 약물의 제조
AYP-101의 제조는 1mL 중 PPC (phosphatidyl choline) 25.0mg 또는 50.0mg을 GCA (glycocholic acid)로 가용하고 벤질알코올 9mg (0.9%)을 첨가하여 제조하였다. 구체적인 제조공정은 다음과 같다. 세척, 멸균된 조제탱크에 주사용수를 투입하고(상온), 상기 주사용수에 수산화나트륨(0.04~0.72%)을 투입하였다. 그 후 글리코콜린산(GCA), 벤질알코올 및 염화나트륨을 투입, 교반 및 용해하였다. 그 후 포스파티딜콜린을 투입하여, 차광, 밀폐, 상온(25℃), 질소압 조건에서 200RPM으로 교반하였다. 교반 종료 후 pH 조절(필요한 경우에, 추가의 0.001~0.04% 수산화나트륨 또는 0.001~0.6% 염산으로)하고, 0.2 μm필터로 여과 후 바이알에 충진 및 밀봉하였다.
실시예 2. 임상시험 - 최적 용량의 결정 (투여 간격 4주)
2-1. 임상시험의 목적
상기 실시예 1에서 제조된 시험약(AYP-101)을 이용하여 성인의 중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방을 가진 환자의 비수술적 외모 개선을 위해 시험약과 대조약(AYP-101의 위약)을 투여한 후 시험약의 최적 용량을 결정하고 안전성과 유효성을 평가하고자 하였다.
이를 위하여 임상의(독립된 평가자)와 대상자가 턱밑 지방 개선도를 평가하여 기저치 대비 임상시험용 의약품 최종 투여 후 12주째 용량 별 시험군에 대하여 임상의가 보고한 턱밑지방평가척도(Clinician-Reported Submental Fat Rating Scale, CR-SMFRS) 및 환자가 보고한 턱밑지방평가척도(Patient-Reported Submental Fat Rating Scale, PR-SMFRS)가 모두 1등급 이상 개선된 비율이 대조군에서의 개선된 비율 보다 우월한지 여부를 확인하였다. 본 연구에서는 시험1군(AYP-101 25 mg/mL, 0.2 mL/Point), 시험2군(AYP-101 50 mg/mL, 0.2 mL/Point), 시험3군(AYP-101 50 mg/mL, 0.4 mL/Point) 그리고 대조군(AYP-101 0 mg/mL, 0.2 mL/Point)으로 설계되었다.
2-2. 임상시험 계획
본 임상시험은 다기관, 무작위 배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험으로 진행하였다. 선정, 제외 기준에 적합한 대상자가 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면, 임상시험 계획서에 따라 필요한 검진 및 검사를 실시한 후 대상자 적합성 평가 결과가 선정 기준에 적합한 대상자에 한하여 무작위 배정을 실시하였다. 무작위 배정된 대상자는 시험1군, 시험2군, 시험3군, 대조군 중 하나로 배정(1:1:1:1)되어 4주 간격으로 임상시험용의약품을 1 cm 격자무늬 간격으로 50 포인트(주사 지점), 최대 6회 투여 받았다. 이 임상시험의 전반적인 일정은 도 1과 같았다.
2-3. 인구통계학적 정보 및 다른 기저상태 특성
본 임상시험은 국내 총 4개 기관에서 실시되었다. 총 219명의 시험대상자가 서면 동의 후 스크리닝 검사를 받았고, 이 중 65.30% (143/219명)이 무작위 배정되었다. 시험1군(AYP-101 25 mg/mL, 0.2 mL/Point) 37명, 시험2군(AYP-101 50 mg/mL, 0.2 mL/Point) 34명, 시험3군(AYP-101 50 mg/mL, 0.4 mL/Point) 35명 그리고 대조군(AYP-101 0 mg/mL, 0.2 mL/Point) 37명이 각각 배정되었으며, 배정된 각 군의 시험대상자 중 75.68% (28/37명), 85.29% (29/34명), 85.71% (30/35명), 75.68% (28/37명)이 시험을 완료하였다.
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=37) |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=33) |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) (n=35) |
AYP-101 위약 (0 mg/cm2) (n=37) |
|
| 연령 Mean±SD | 40.27±13.05 | 38.91±12.47 | 36.29±11.62 | 35.38±10.23 |
| 연령 min, max | 20.00, 63.00 | 21.00, 61.00 | 23.00, 64.00 | 19.00, 50.00 |
| 성별, n(%) | ||||
| 남성 | 14 (37.84) | 6 (18.18) | 11 (31.43) | 13 (35.14) |
| 여성 | 23 (62.16) | 27 (81.82) | 24 (68.57) | 24 (64.86) |
| 신장 Mean±SD (min, max) |
165.76±9.07 (149.90,182.20) |
164.11±7.30 (155.00, 187.60) |
163.55±8.30 (149.50, 178.40) |
166.51±8.90 (152.70, 186.60) |
| 체중 Mean±SD(min, max) | 71.62±13.81 (52.70, 104.20) |
70.03±11.53 (50.80, 93.10) |
67.00±12.46 (47.50, 90.20) |
70.10±18.04 (47.80, 111.50) |
| BMI Mean±SD(min, max) | 25.88±3.24 (21.10, 34.00) |
25.91±3.28 (20.00, 32.80) |
24.96±3.79 (19.70, 34.60) |
24.94±4.16 (18.80, 34.40) |
| 현재 질환 유무, n(%) | ||||
| 예 | 9 (24.32) | 9 (27.27) | 9 (25.71) | 10 (27.03) |
| 아니오 | 28 (75.68) | 24 (72.73) | 26 (74.29) | 27 (72.97) |
| 선행약물, n(%) | ||||
| 예 | 0 (0.00) | 4 (12.12) | 3 (8.57) | 2 (5.41) |
| 아니오 | 37 (100.00) | 29 (87.88) | 32 (91.43) | 35 (94.59) |
| 병용약물, n(%) | ||||
| 예 | 17 (45.95) | 10 (30.30) | 20 (57.14) | 12 (32.43) |
| 아니오 | 20 (54.05) | 23 (69.70) | 15 (42.86) | 25 (67.57) |
2-4. 유효성 평가 결과
주 평가변수는 FAS (Full Analysis Set) 110명을 대상으로 분석하였으며, 주 평가변수인 기저치 대비 최종투여 후 12주째 CR-SMFRS와 PR-SMFRS가 모두 1등급 이상 개선된 대상자는 시험1군이 42.31% (11/26명), 시험2군이 46.15% (12/26명), 시험3군이 40.00% (12/30명)으로, 대조군 10.71% (3/28명) 대비 모든 시험군(P=0.0081, P=0.0037, P=0.0109)에서 통계적 유의성을 확인하였다. 이는 시험약 AYP-101이 턱밑 지방 감소 효과에 유효한 것을 의미하였다.
| AYP-101 위약 (0 mg/cm2) |
AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) 25mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) 50mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) 50mg/mL / 0.4mL/inj. |
| 10.71%(3/28) | 42.31% (11/26) |
46.15% (12/26) |
40.00% (12/30) |
추가 임상연구 정보를 얻기 위하여 실시한 부 평가변수 분석에서는 최종 투여 후 12주째 CR-SMFRS가 1등급 이상 개선된 대상자의 비율이 대조군 대비 모든 시험군에서 통계적으로 유의한 것으로 확인되었다.
| AYP-101 위약 (0 mg/cm2) |
AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) 25mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) 50mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) 50mg/mL / 0.4mL/inj. |
| 14.29%(4/28) | 65.38% (17/26) |
65.38% (17/26) |
53.33% (16/30) |
이 임상시험에서 모든 용량의 AYP-101군의 턱밑 지방 개선 효과가 대조군과 비교하여 우월함을 확인하였다. 그리고 SPC 20mg/cm2 보다 5 또는 10mg/cm2 농도가 더 효과적일 가능성이 확인되어, 더 높은 농도가 더 우수한 턱밑 지방 개선 효과를 보장하지 않으며, 통증의 최대 중증도 및 일부 이상사례 또는 약물 이상사례가 다소 높은 경향이 확인되어 20 mg/cm2는 최적용량은 아닌 것으로 사료되었다.
2-5. 복약 순응도 평가 결과
AYP-101의 4주 투여간격 연구에서 시험대상자와 임상시험 조기 종료 대상자 모두 복약 순응도는 모든 AYP-101군 및 대조군에서 평균 99.0% 이상으로 차이를 보이지 않았다. 임상시험용 의약품 투여횟수와 총 투여횟수는 각 군별에서도 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 임상시험용 의약품 총 투여량(mL) 및 총 투여량(mg)은 투여 용량과 AYP-101의 SPC 농도에 따라 각 군별 차이가 있었다.
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=37) |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=33) |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) (n=35) |
AYP-101 위약 (0 mg/cm2) (n=37) |
|
| 복약 순응도(%) | ||||
| Mean±SD | 99.10±3.82 | 99.49±2.90 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 |
| Min, Max | 83.33, 100.00 | 83.33, 100.00 | 100.00, 100.00 | 100.00, 100.00 |
| 임상시험용의약품 투여횟수, n(%) | ||||
| 1회 | 1 (2.70) | 1 (3.03) | 1 (2.86) | 4 (10.81) |
| 2회 | 2 (5.41) | 1 (3.03) | 2 (5.71) | 4 (10.81) |
| 3회 | 1 (2.70) | 0 (0.00) | 0 (0.00) | 0 (0.00) |
| 4회 | 2 (5.41) | 3 (9.09) | 2 (5.71) | 1 (2.70) |
| 5회 | 4 (10.81) | 1 (3.03) | 1 (2.86) | 0 (0.00) |
| 6회 | 27 (72.97) | 27 (81.82) | 29 (82.86) | 28 (75.68) |
| 임상시험용의약품 총 투여횟수 | ||||
| Mean±SD | 5.35±1.32 | 5.52±1.20 | 5.49±1.29 | 4.97±1.89 |
| Min, Max | 1.00, 6.00 | 1.00, 6.00 | 1.00, 6.00 | 1.00, 6.00 |
| 임상시험용의약품 총 투여량 (mL) | ||||
| Mean±SD | 48.63±12.98 | 50.83±12.52 | 100.46±26.06 | 45.18±18.66 |
| Min, Max | 8.80, 60.00 | 10.00, 60.00 | 20.00, 120.00 | |
| 임상시험용의약품 총 투여량 (mg) | ||||
| Mean±SD | 1,215.68±324.60 | 2,541.52±625.87 | 5,022.86±1,302.85 | 0.00±0.00 |
| Min, Max | 220.00, 1,500.00 | 500.00, 3,000.00 | 1,000.00, 6,000.00 | 0.00, 0.00 |
2-6. 안전성 평가 결과
이상사례와 국소 약물이상사례 발현율은 모든 시험군과 대조군에서 100.00%이었다. 전신 이상사례 발현율은 시험1군에서 5.41% (2/37명, 2건)이었고, 시험2군에서 6.06% (2/33명, 2건)이었으며, 시험3군에서 17.14% (6/35명, 8건)이었고, 대조군에서 전신 이상사례 발현율은 5.41% (2/37명, 2건)이었다. 각 군별 전신 이상사례 발현율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.2754). 전신 약물이상사례 발현율은 시험3군에서 2.86% (1/35명, 1건)이었으며, 시험1군, 시험2군, 대조군에서 전신 약물이상사례는 발현되지 않았다. 각 군별 전신 이상사례 발현율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.4789). 기타 이상사례 발현율은 시험1군에서 29.73% (11/37명, 23건)이었고, 시험2군에서 36.36% (12/33명, 21건)이었으며, 시험3군에서 45.71% (16/35명, 34건)이었다. 대조군에서 기타 이상사례 발현율은 32.43% (12/37명, 22건)이었다. 각 군별 기타 이상사례 발현율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.5177). 기타 약물이상사례 발현율은 시험2군에서 6.06% (2/33명, 2건)이었고, 시험3군에서 8.57% (3/35명, 4건)이었으며, 시험1군에서 기타 약물이상반응은 발현되지 않았다. 대조군에서 기타 약물이상반응 발현율은 2.70% (1/37명, 1건)이었다. 각 군별 기타 약물이상반응 발현율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.2396). 기타 중대한 이상사례 발현율은 시험1군에서 2.70% (1/37명, 1건)이었으며, 시험2군, 시험3군에서 기타 중대한 이상사례는 발현되지 않았다. 대조군에서 기타 중대한 이상사례 발현율은 2.70% (1/37명, 1건)이었다. 각 군별 기타 중대한 이상사례 발현율은 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=1.0000). 이 임상시험에서 국소 중대한 이상사례, 국소 중대한 약물이상반응, 국소 이상사례로 인한 중도탈락, 전신 중대한 약물이상반응, 전신 이상사례로 인한 중도탈락, 기타 중대한 약물이상반응, 기타 이상사례로 인한 중도탈락은 발현되지 않았다.
이상사례 발현현황은 표 5, 이상사례 조사항목별 발현건수는 표 6에 제시하였다.
국소 이상사례는 시험1군 37명에서 국소 이상사례 발현율은 100.00% (37/37명, 1,190건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '통증' 100.00% (37/37명, 183건), '국소적 부종' 91.89% (34/37명, 147건), '피부당김' 81.08% (30/37명, 129건) 등의 순이었고, 시험2군 33명에서 국소 이상사례 발현율은 100.00% (33/33명, 1,035건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '통증', '국소적 부종' 각 100.00% (33/33명, 172건, 130건), '혈종(멍)' 87.88% (29/33명, 86건), '열감' 81.82% (27/33명, 106건) 등의 순이었고, 시험3군 35명에서 국소 이상사례 발현율은 100.00% (35/35명, 1,204건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '통증' 100.00% (35/35명, 185건), '피부당김' 97.14% (34/35명, 134건), '국소적 부종' 94.29% (33/35명, 147건) 등의 순이었고, 대조군 37명에서 국소 이상사례 발현율은 100.00% (37/37명, 820건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '통증' 94.59% (35/37명, 144건), '국소적 부종' 72.97% (27/37명, 107건), '혈종(멍)' 67.57% (25/37명, 80건) 등의 순이었다. 국소 이상사례의 발현현황을 지속기간으로 '+1일', '+3일', '+5일', '+7일', '+10일' 5가지로 분류한 결과, 이상사례 발현율에는 큰 차이가 없었으나, 지속기간이 증가함에 따라 이상사례 발현 건수가 감소하는 경향을 보였다.
통증을 제외한 모든 국소 약물이상반응의 중증도를 분석한 결과, 시험1군에서 1.02±0.14점, 시험2군에서 1.07±0.27점, 시험3군에서 1.09±0.31점이었다. 대조군에서 통증을 제외한 모든 국소 약물이상반응의 중증도를 분석한 결과, 1.10±0.31점이었다. 대조군 대비 시험1군에서 통계적으로 유의하였으나(P<0.0001), 시험2군, 시험3군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.0088, 0.1777). 통증을 제외한 모든 국소 약물이상반응 중 최대 중증도를 분석한 결과, 시험1군에서 '경증' 67.57% (25/37명), '중등증' 29.73% (11/37명)의 순이었으며, '중증'에 해당하는 국소 약물이상반응은 발현되지 않았고, 시험2군에서 '경증' 51.52% (17/33명), '중등증' 45.45% (15/33명), '중증' 3.03% (1/33명)의 순이었으며, 시험3군에서 '경증' 48.57% (17/35명), '중등증' 37.14% (13/35명), '중증' 14.29% (5/35명)의 순이었다. 대조군에서 중증도에 따른 국소 약물이상반응 발현율을 분석한 결과, '경증' 59.46% (22/37명), '중증' 24.32% (9/37명), '중등증' 5.41% (2/37명)의 순이었다.
전신 이상사례는 시험1군 37명에서 전신 이상사례 발현율은 5.41% (2/37명, 2건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '상기도감염', '유행성 감기' 각 2.70% (1/37명, 각 1건)이었다. 시험2군 33명에서 전신 이상사례 발현율은 6.06% (2/33명, 2건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '비인두염', '유행성 감기' 각 3.03% (1/33명, 각 1건)이었다. 시험3군 35명에서 전신 이상사례 발현율은 17.17% (6/35명, 8건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '유행성 감기 '5.71% (2/35명, 2건), '두통', '비인두염', '상기도감염' 등이 각 2.86% (1/35명, 3건, 1건, 1건)의 순이었다. 대조군 37명에서 전신 이상사례 발현율은 5.41%(2/37명, 2건)이었으며, 세부적으로 살펴보면, '상기도감염' 5.41% (2/37명, 2건)이었다.
약물이상반응의 경우, 시험1군 37명에서 약물이상반응은 발현되지 않았고, 시험2군 33명에서 약물이상반응 발현율은 6.06% (2/33명, 2건)이었다. 약물이상반응을 "SOC" 및 'PT'로 분류한 결과, "Skin and subcutaneous tissue disorders"의 'Dermal cyst', "Investigations"의 'Blood creatine phosphokinase increased' 각 3.03% (1/33명, 각 1건)이었고, 시험3군 35명에서 약물이상반응 발현율은 8.57% (3/35명, 4건)이었다. 약물이상반응을 SOC로 분류한 결과, 'Skin and subcutaneous tissue disorders' 5.71% (2/35명, 2건), 'Gastrointestinal disorders', 'Nervous system disorders' 각 2.86% (1/35명, 각 1건)의 순이었으며, PT로 분류한 결과, 'Erythema', 'Pigmentation disorder', 'Vomiting' 등이 각 2.86% (1/35명, 각 1건)의 순이었고 대조군 37명에서 약물이상반응 발현율은 2.70% (1/37명, 1건)이었다. 약물이상반응을 "SOC" 및 'PT'로 분류한 결과, "Skin and subcutaneous tissue disorders"의 'Rash' 2.70% (1/37명, 1건)이었다.
중대한 이상사례의 경우, 시험1군 37명에서 중대한 이상사례 발현율은 2.70% (1/37명, 1건)이었고 중대한 이상사례를 "SOC" 및 'PT'로 분류한 결과, "Injury, poisoning and procedural complications"의 'Hand fracture' 2.70% (1/37명, 1건)이었고 시험2군 33명, 시험3군 35명에서 중대한 이상사례는 발현되지 않았고, 대조군 37명에서 중대한 이상사례 발현율은 2.70% (1/37명, 1건)이었다. 중대한 이상사례를 "SOC" 및 'PT'로 분류한 결과, "Infections and infestations"의 'Meningitis' 2.70%(1/37명, 1건)이었다.
임상 실험실적 검사 평가에서 개별 임상적 유의한 비정상치 건수는 27명에서 71건이었다. 시험1군 대상자 7명에서 17건, 시험2군 대상자 6명에서 12건, 시험3군 대상자 7명에서 15건, 대조군 대상자 7명에서 27건이었다. 임상적 유의한(CS) 비정상치를 세부적으로 살펴보면, 시험1군에서 'ALT' 6건, 'AST', 'Creatine kinase' 각 4건, 'CRP', 'r-GT', 'TG' 각 1건의 순이었고, 시험2군에서 'Creatine kinase' 5건, 'TG' 3건, 'ALT', 'r-GT' 각 2건의 순이었으며, 시험3군에서 'ALT' 3건, 'CRP', 'ESR', 'Glucose' 등이 각 2건, 'AST', 'HbA1c', 'r-GT' 등이 각 1건의 순이었다. 대조군에서 임상적 유의한 비정상치(CSR)를 세부적으로 살펴보면, 'TG' 8건, 'ALT', 'r-GT' 각 6건, 'AST', 'Uric acid' 각 2건 등의 순이었다.
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n37) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=33) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) (n=35) n(%), [발현건수] |
AYP-101 위약 (0 mg/cm2) (n=37) n(%), [발현건수] |
|
| 이상사례 | ||||
| 국소 | 37 (100.00),[1190] | 33 (100.00),1035] | 35 (100.00),[1204] | 37 (100.00),[820] |
| 전신 | 2 (5.41),[2] | 2 (6.06),[2] | 6 (17.14),[8] | 2 (5.41),[2] |
| 기타 | 11 (29.73) | 12 (36.36) | 16 (45.71) | 12 (32.43) |
| 약물이상반응 | ||||
| 국소 | 37 (100.00),[1180] | 33 (100.00),[1018] | 35 (100.00),[1186] | 37 (100.00),[799] |
| 전신 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 1 (2.86),[1] | 0 (0.00),[1] |
| 기타 | 0 (0.00),[0] | 2 (6.06),[2] | 3 (8.57),[4] | 1 (2.70),[1] |
| 중대한 이상사례 | ||||
| 국소 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] |
| 전신 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] |
| 기타 | 1 (2.70),[1] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 1 (2.70),[1] |
| 중대한 약물이상반응 | ||||
| 국소 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] |
| 전신 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] |
| 기타 | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] | 0 (0.00),[0] |
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n37) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=33) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (20 mg/cm2) (n=35) n(%), [발현건수] |
AYP-101 위약 (0 mg/cm2) (n=37) n(%), [발현건수] |
|
| 국소 약물 이상반응 |
37 (100.0), [2421] | 33 (100.0), [2161] | 35 (100.0), [2504] | 37 (100.0), [1655] |
| 중증도 | ||||
| Mean±SD | 1.02±0.14 | 1.07±0.27 | 1.09±0.31 | 1.10±0.31 |
| Median | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| Min, Max | 1.00, 2.00 | 1.00, 3.00 | 1.00, 3.00 | 1.00, 3.00 |
| 최대 중증도 | ||||
| 경증 | 36 (97.3), [1853] | 33 (100.0), [1559] | 35 (100.0), [1863] | 33 (89.2), [1222] |
| 중등증 | 11 (29.7), [39] | 17 (51.5), [117] | 18 (51.4), [154] | 11 (29.7), [127] |
| 중증 | 0 (0.0), [0] | 1 (3.0), [2] | 5 (14.3), [15] | 3 (8.1), [3] |
| 결과 | ||||
| 회복됨 | 37 (100.0), [2475] | 33 (100.0), [2248] | 35 (100.0), [2598] | 37 (100.0), [1719] |
| 회복 중 | 5 (13.5), [8] | 0 (0.0), [0] | 4 (11.4), [6] | 6 (16.2), [18] |
| 회복했지만 후유증 있음 |
1 (2.7), [1] | 0 (0.0), [0] | 1 (2.9), [1] | 0 (0.0), [0] |
| 약물이상반응에 의한 사망 |
0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 알려지지 않음 (추적실패) |
0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 1 (2.70), [1]* |
| 임상시험용의약품과의 인과관계 | ||||
| 관련성 있음 -확실함 |
21 (56.76), [898] | 19 (57.58), [587] | 22 (62.86), [1089] | 17 (45.95), [809] |
| 관련성 있음 -상당히 확실함 |
11 (29.73), [231] | 11 (33.33), [175] | 11 (31.43), [265] | 11 (29.73), [100] |
| 관련성 있음 -가능함 |
20 (54.05), [1292] | 19 (57.58), [1401] | 21 (60.00), [1155] | 21 (56.76), [747] |
| 관련성 있음 -평가 곤란 |
0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 관련성 있음 -평가 불가 |
0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 관련성 없음 -가능성 적음 |
17 (45.95), [63] | 14 (42.42), [85] | 19 (54.29), [97] | 16 (43.24), [82] |
| 임상시험용의약품 조치 | ||||
| 투여 중지 | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 투여량 감소 | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 투여량 증가 | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 투여량변경 없음 | 37 (100.0), [2484] | 33 (100.0), [2248] | 35 (100.0), [2606] | 37 (100.0), [1738] |
| 모름 | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 해당사항 없음 | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] | 0 (0.0), [0] |
| 임상시험용의약품 외의 조치 | ||||
| 조치 없음 | 37 (100.0), [2462] | 33 (100.0), [2220] | 35 (100.0), [2536] | 37 (100.0), [1730] |
| 약물 치료 | 8 (21.6), [12] | 6 (18.2), [15] | 16 (45.7), [38] | 7 (18.9), [8] |
| 비약물 치료 | 1 (2.7), [8] | 2 (6.1), [12] | 4 (11.4), [30] | 0 (0.0), [0] |
| 약물/비약물 치료 | 2 (5.4), [2] | 1 (3.0), [1] | 1 (2.9), [2] | 0 (0.0), [0] |
| 지속기간 | ||||
| 1-3 days | ||||
| 4-7 days | ||||
| 8-14 days | ||||
| 15-30 days | ||||
| 31-60 days | ||||
| >60 days | ||||
*뇌수막염 악화로 기관 방문 포기
% : n / (각 배정군의 Safety 시험대상자 수) x 100
n(%) : 시험대상자 수는 각 항목별로 중복집계됨.
발현건수% : (각 항목 발현 건수 / 각 배정군의 발현 건수) x 100
중증도 : 경증(1), 중등증(2), 중증(3), 국소이상사례 통증 제외
실시예 3. 임상시험 - 투여 간격의 결정
3-1. 임상시험의 목적
상기 실시예 1에서 제조된 시험약(AYP-101)을 이용하여 성인의 중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방을 가진 환자의 비수술적 외모 개선을 위해 시험약과 대조약(AYP-101의 위약)을 2주 간격으로 투여 후 투여 간격과 최적 용량을 결정하고 안전성과 유효성을 평가하고자 하였다.
이를 위하여 임상 시험에 참여한 연구자와 대상자가 평가하는 것으로, 기저치 대비 임상시험용 의약품 최종 투여 후 4주째 용량 별 시험군에 대하여 평가자가 보고한 턱밑지방평가척도(Estimator-Reported Submental Fat Rating Scale, ER-SMFRS) 및 대상자가 보고한 턱밑지방평가척도(Subject-Reported Submental Fat Rating Scale, SR-SMFRS)가 모두 1등급 이상 개선된 비율이 대조군에서 개선된 비율보다 우월한지 확인하였다.
3-2. 임상시험 계획
선정, 제외 기준에 적합한 대상자가 임상시험에 참여할 것을 서면으로 동의하면, 임상시험 계획서에 따라 필요한 검진 및 검사를 실시한 후 대상자 적합성 평가 결과가 선정 기준에 적합한 대상자에 한하여 무작위 배정을 실시하였다. 무작위 배정된 대상자는 시험1군(AYP-101 25 mg/mL), 시험2군(AYP-101 50 mg/mL)또는 대조군(AYP-101의 위약) 중 하나로 배정(1:1:1)되어 2주 간격으로 임상시험용의약품을 1cm 격자무늬 간격으로 최대 50포인트, 최대 6회 투여 받았다. 이 임상시험의 전반적인 일정은 도 2와 같았다.
3-3. 인구통계학적 및 다른 기저상태 특성
SS에 포함된 대상자의 평균 연령(만)은 시험1군 38.82±10.96세, 시험2군 41.03±8.97세, 대조군 42.63±11.16세로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.1700, 시험2군 vs. 대조군 p=0.5354). 성별은 시험1군의 경우 남성 21.21% (7/33명), 여성 78.79% (26/33명), 시험2군의 경우 남성 19.35% (6/31명), 여성 80.65% (25/31명), 대조군의 경우 남성 21.88% (7/32명), 여성 78.13% (25/32명)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.9482, 시험2군 vs. 대조군 p=0.8048). 평균 체중은 시험1군 65.93±13.18 kg, 시험2군 66.31±12.06 kg, 대조군 66.26±14.42 kg로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.7133, 시험2군 vs. 대조군 p=0.8961). 평균 BMI는 시험1군 24.22±3.59 kg/m2, 시험2군 24.74±3.63 kg/m2, 대조군 24.50±4.05 kg/m2로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.7748, 시험2군 vs. 대조군 p=0.8040).
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=33) |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=31) |
AYP-101의 위약 (0 mg/cm2) (n=32) |
|
| 연령 Mean±SD (min-max) |
38.8±11.0 21.0-60.0 |
41.0±9.0 27.0-62.0 |
42.6±11.2 20.0-61.0 |
| 성별, n(%) | |||
| 남성 | 7 (21.2) | 6 (19.4) | 7 (21.9) |
| 여성 | 26 (78.8) | 25 (80.7) | 25 (78.1) |
| 신장(cm) Mean±SD (min-max) | 164.4±6.5 151.0-175.6 |
163.4±6.4 149.8-179.3 |
164.0±8.3 151.9-183.5 |
| 체중(kg) Mean±SD (min-max) | 65.9±13.2 38.7-101.0 |
66.3±12.1 49.0-96.0 |
66.3±14.4 42.1-100.0 |
| BMI Mean±SD (min-max) | 24.2±3.6 16.2-32.8 |
24.7±3.6 19.6-34.4 |
24.5±4.1 18.0-32.6 |
| COVID-19 백신 접종 여부, n(%) | |||
| 예 | 32 (97.0) | 30 (96.8) | 32 (100.0) |
| 아니오 | 1 (3.03) | 1 (3.23) | 0 (0.00) |
| 현재 질환 유무, n(%) | |||
| 예 | 10 (30.3) | 9 (29.0) | 9 (28.1) |
| 아니오 | 23 (69.7) | 22 (71.0) | 23 (71.9) |
| 선행약물, n(%) | |||
| 예 | 10 (30.3) | 11 (35.5) | 14 (43.8) |
| 아니오 | 23 (69.7) | 20 (64.5) | 18 (56.3) |
| 병용약물, n(%) | |||
| 예 | 17 (51.5) | 8 (25.8) | 11 (34.4) |
| 아니오 | 16 (48.5) | 23 (74.2) | 21 (65.6) |
3-4. 유효성 평가 결과
주 분석군인 FAS (Full Analysis Set)에서 주 평가변수인 기저치 대비 최종투여 후 4주째 ER-SMFRS와 SR-SMFRS가 모두 1등급 이상 개선된 대상자 비율로 평가한 결과, 시험1군 69.70% (23/33명), 시험2군48.39% (15/31명), 대조군 22.58% (7/31명)으로 시험1군과 시험2군 모두 대조군 대비 턱밑 지방이 감소하는 효과를 보였다. 본 연구에서 설정한 다중 검정에 의한 통계적 유의성은 시험1군에서 p=0.0002로 유의한 것으로 나타나 AYP-101을 2주 간격으로 투여할 경우 최적의 용량은 시험1군(AYP-101 25mg/mL)인 것으로 확인되었다.
| AYP-101 위약 | AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) 25mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) 50mg/mL / 0.2mL/inj. |
| 22.58%(7/31) | 69.70% (23/33) |
48.39% (15/31) |
임상의와 환자가 보고한 턱밑 지방이 1등급 이상 개선된 대상자 비율에 대하여, 투여 간격이 4주인 상기 실시예 2의 결과(표 2 참조)와 실시예 3의 결과(표 8 참조)를 비교하여 도 3에 도시하였다.
추가 임상연구 정보를 얻기 위하여 실시한 부 평가변수인, 기저치 대비 최종투여 후 12주째 ER-SMFRS와 SR-SMFRS 모두 1등급 이상 개선된 대상자 비율을 분석한 결과, 12주째 대조군 대비 시험1군에서 통계적으로 유의한 턱밑 지방 감소 효과가 확인되어 최종 투여 후 4주째와 12주째에 턱밑 지방 개선효과는 유지되는 것으로 확인하였다.
또한, 기저치 대비 ER-SMFRS가 1등급 이상 개선된 대상자 비율은 최종투여 후 4주째(시험1군 69.70% (23/33명), 시험2군 54.84% (17/31명), 대조군 25.81% (8/31명) 및 12주째 시험1군 72.73% (24/33명), 시험2군 58.06% (18/31명), 대조군 25.81% (8/31명)로 대조군 대비 모든 용량의 시험군에서 통계적으로 유의한 턱밑 지방 감소 효과를 확인했다.
| AYP-101 위약 | AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) 25mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) 50mg/mL / 0.2mL/inj. |
| 25.81%(8/31) | 69.70% (23/33) |
54.84% (17/31) |
또한, 기저치 대비 SR-SMFRS가 1등급 이상 개선된 대상자 비율은 최종투여 후 4주째 시험1군 75.76% (25/33명), 시험2군 54.84% (17/31명), 대조군 29.03% (9/31명) 및 12주째 시험 1군 66.67%% (22/33명), 시험2군 48.39% (15/31명), 대조군 25.81% (8/31명)로 대조군 대비 시험1군에서 통계적으로 유의한 턱밑 지방 감소 효과를 확인하였다.
| AYP-101의 위약 | AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) 25mg/mL / 0.2mL/inj. |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) 50mg/mL / 0.2mL/inj. |
| 29.03%(9/31) | 75.76% (25/33) |
54.84% (17/31) |
3-5. 복약 순응도 평가 결과
AYP-101의 2주 투여간격 연구에서 복약 순응도는 '약물 복약 순응도가 67% 미만인 경우(총 투여 횟수가 4회 미만인 경우)' 대조군에서 1명(1.04%) 뿐이었다. 총 임상시험용의약품 평균 투여 횟수, 평균 투여 포인트 수, 평균 투여량은 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이는 없었다(표 11 참조).
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=33) |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=31) |
AYP-101의 위약 (0 mg/cm2) (n=32) |
|
| 총 임상시험용 의약품 투여 횟수(회) | |||
| n | 33 | 31 | 32 |
| Mean±Std | 5.82±0.53 | 5.77±0.56 | 5.53±0.95 |
| Median | 6.00 | 6.00 | 6.00 |
| Min, Max | 4.00, 6.00 | 4.00, 6.00 | 2.00, 6.00 |
| p-value[b] | 0.1711W | 0.3400W | |
| 총 임상시험용 의약품 투여 포인트 수(포인트) | |||
| n | 33 | 31 | 32 |
| Mean±Std | 280.82±28.95 | 281.32±28.75 | 273.50±46.68 |
| Median | 290.00 | 294.00 | 300.00 |
| Min, Max | 190.00, 300.00 | 190.00, 300.00 | 100.00, 300.00 |
| p-value[b] | 0.6392W | 0.6337W | |
| 총 임상시험용 의약품 투여량(ml) | |||
| n | 33 | 31 | 32 |
| Mean±Std | 56.16±5.79 | 56.26±5.75 | 54.70±9.34 |
| Median | 58.00 | 58.80 | 60.00 |
| Min, Max | 38.00, 60.00 | 38.00, 60.00 | 20.00, 60.00 |
| p-value[b] | 0.6392W | 0.6337W | |
T: Two sample t-test / W: Wilcoxon's rank sum test / NA: Not applicable
p-value[b]: Test between treatment groups
3-6. 안전성 평가 결과
AYP-101의 2주 투여간격 연구에서 이상사례 발현율은 시험1군 100.00% (33/33명, 532건), 시험2군 96.77% (30/31명, 538건), 대조군 62.50% (20/32명, 180건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다(시험1군 vs. 대조군 p<0.0001, 시험2군 vs. 대조군 p=0.0008). 국소 이상사례 발현율은 시험1군 100.00% (33/33명, 525건), 시험2군 96.77% (30/31명, 529건), 대조군 50.00% (16/32명, 172건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다(각p<0.0001). 전신 이상사례 발현율은 시험1군 3.03% (1/33명, 1건), 시험2군 9.68% (3/31명, 3건), 대조군 6.25% (2/32명, 2건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.6132, 시험2군 vs. 대조군 p=0.6719). 기타 이상사례 발현율은 시험1군 18.18% (6/33명, 6건), 시험2군 16.13% (5/31명, 6건), 대조군 18.75% (6/32명, 6건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(시험1군 vs. 대조군 p=0.9529, 시험2군 vs. 대조군 p=0.7841).
약물이상반응 발현율은 시험1군 100.00% (33/33명, 525건), 시험2군 96.77% (30/31명, 532건), 대조군 50.00% (16/32명, 172건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다(각 p<0.0001). 국소 약물이상반응 발현율은 시험1군 100.00% (33/33명, 525건), 시험2군 96.77% (30/31명, 529건), 대조군 50.00% (16/32명, 172건)로 각 시험군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이를 보였다(각p<0.0001). 전신 약물이상반응 및 기타 약물이상반응은 시험1군 및 대조군에서는 보고되지 않았으며, 시험2군에서 각 6.45% (2/31명, 2건), 3.23% (1/31명, 1건) 발현되었으며, 시험2군과 대조군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다(전신 약물이상반응 p=0.2381, 기타 약물이상반응 p=0.4921).
중대한 이상사례, 중대한 국소 이상사례, 중대한 전신 이상사례, 중대한 기타 이상사례, 중대한 약물이상반응, 중대한 국소 약물이상반응, 중대한 전신 약물이상반응, 중대한 기타 약물이상반응은 모든 군에서 보고되지 않았다.
이상사례 발현현황은 표 12, 국소 약물이상반응 조사항목별 발현현황은 표 13에 제시하였다.
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=33) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=31) n(%), [발현건수] |
AYP-101의 위약 (0 mg/cm2) (n=32) n(%), [발현건수] |
|
| 이상사례 | 33(100.00),[532] | 30(96.77),[538] | 20(62.50),[180] |
| 95% CI | [100.00,100.00] | [90.55,100.00] | [45.73,79.27] |
| Difference[95% CI] | 37.50[20.73,54.27] | 34.27[16.38,52.16] | |
| p-value[b] | <0.0001C | 0.0008C | |
| 국소 이상사례 | 33(100.00),[525] | 30(96.77),[529] | 16(50.00),[172] |
| 95% CI | [100.00,100.00] | [90.55,100.00] | [32.68,67.32] |
| Difference[95% CI] | 50.00[32.68,67.32] | 46.77[28.37,65.18] | |
| p-value[b] | <0.0001C | <0.0001C | |
| 전신 이상사례 | 1(3.03),[1] | 3(9.68),[3] | 2(6.25),[2] |
| 95% CI | [0.00,8.88] | [0.00,20.08] | [0.00,14.64] |
| Difference[95% CI] | -3.22[-13.44,7.01] | 3.43[-9.94,16.79] | |
| p-value[b] | 0.6132F | 0.6719F | |
| 기타 이상사례 | 6(18.18),[6] | 5(16.13),[6] | 6(18.75),[6] |
| 95% CI | [5.02,31.34] | [3.18,29.08] | [5.23,32.27] |
| Difference[95% CI] | -0.57[-19.44,18.30] | -2.62[-21.34,16.10] | |
| p-value[b] | 0.9529C | 0.7841C | |
| 약물이상반응 | 33(100.00),[525] | 30(96.77),[532] | 16(50.00),[172] |
| 95% CI | [100.00,100.00] | [90.55,100.00] | [32.68,67.32] |
| Difference[95% CI] | 50.00[32.68,67.32] | 46.77[28.37,65.18] | |
| p-value[b] | <0.0001C | <0.0001C | |
| 국소 약물이상반응 | 33(100.00),[525] | 30(96.77),[529] | 16(50.00),[172] |
| 95% CI | [100.00,100.00] | [90.55,100.00] | [32.68,67.32] |
| Difference[95% CI] | 50.00[32.68,67.32] | 46.77[28.37,65.18] | |
| p-value[b] | <0.0001C | <0.0001C | |
| 전신 약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 2(6.45),[2] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,15.10] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | 6.45[-2.20,15.10] | |
| p-value[b] | NA | 0.2381F | |
| 기타 약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 1(3.23),[1] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,9.45] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | 3.23[-2.99,9.45] | |
| p-value[b] | NA | 0.4921F | |
| 중대한 이상사례 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 국소 이상사례 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 전신 이상사례 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 기타 이상사례 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 국소약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 전신약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA | |
| 중대한 기타약물이상반응 | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] | 0(0.00),[0] |
| 95% CI | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] | [0.00,0.00] |
| Difference[95% CI] | NA | NA | |
| p-value[b] | NA | NA |
Numbers are 'number of subjects(%), [number of events]'
95% CI: 95% normal approximation confidence interval
C: Chi-square test/ F:Fisher's exact test/ NA: Not applicable
p-value[b]: Test between treatment groups
| AYP-101 2.5% (5 mg/cm2) (n=33) n(%), [발현건수] |
AYP-101 5.0% (10 mg/cm2) (n=31) n(%), [발현건수] |
AYP-101의 위약 (0 mg/cm2) (n=32) n(%), [발현건수] |
|
| 국소 약물이상반응 | 33(100.00),[525(98.68)] | 30(96.77), [529(98.33)] |
16(50.00), [172(95.56)] |
| 95% CI | [100.00,100.00] | [90.55,100.00] | [32.68,67.32] |
| Difference[95% CI] | 50.00[32.68,67.32] | 46.77[28.37,65.18] | |
| p-value[b] | <0.0001C | <0.0001C | |
| 중증도 | |||
| Mean±Std | 1.01±0.09 | 1.04±0.15 | 1.01±0.07 |
| Median | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
| Min, Max | 1.00, 2.00 | 1.00, 1.88 | 1.00, 1.50 |
| p-value[b] | 0.6795W | 0.0010W | |
| 최대 중증도 | |||
| 경증 | 33(100.00), [513(96.43)] |
30(96.77), [479(89.03)] |
16(50.00), [169(93.89)] |
| 중등증 | 6(18.18),[11(2.07)] | 5(16.13),[50(9.29)] | 1(3.13),[3(1.67)] |
| 중증 | 1(3.03),[1(0.19)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 결과 | |||
| 회복됨 | 33(100.00), [525(98.68)] |
30(96.77), [529(98.33)] |
16(50.00), [172(95.56)] |
| 회복중 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 회복되지 않았음 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 회복했지만 후유증 있음 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 약물이상반응 /이상사례에 의한 사망 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 알려지지 않음 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 임상시험용 의약품과의 인과관계 | |||
| 관련성 있음 -확실함 |
33(100.00), [525(98.68)] |
30(96.77), [529(98.33)] |
16(50.00), [172(95.56)] |
| 관련성 있음 -상당히 확실함 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 관련성 있음 -가능함 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 관련성 있음 -평가 곤란 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 관련성 있음 -평가불가 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 관련성 없음 -가능성 적음 |
0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 임상시험용 의약품 조치 | |||
| 투여 중지 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 투여량 감소 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 투여량 증가 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 투여량 변경 없음 | 33(100.00),[525(98.68)] | 30(96.77), [529(98.33)] |
16(50.00), [172(95.56)] |
| 모름 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 해당사항 없음 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 임상시험용 의약품 외의 조치 | |||
| 조치 없음 | 33(100.00), [525(98.68)] |
30(96.77), [529(98.33)] |
16(50.00), [172(95.56)] |
| 약물 치료 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 비약물 치료 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 약물/비약물 치료 | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 지속기간 | |||
| 1-3 days | 31(93.94),[384(72.18)] | 27(87.10), [316(58.74)] |
16(50.00), [141(78.33)] |
| 4-7 days | 28(84.85),[127(23.87)] | 24(77.42), [186(34.57)] |
6(18.75), [24(13.33)] |
| 8-14 days | 7(21.21),[14(2.63)] | 8(25.81),[26(4.83)] | 4(12.50),[6(3.33)] |
| 15-30 days | 0(0.00),[0(0.00)] | 1(3.23),[1(0.19)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| 31-60 days | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 1(3.13),[1(0.56)] |
| >60 days | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
| Ongoing | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] | 0(0.00),[0(0.00)] |
Numbers are 'number of subjects(%),[number of events(%)]'
[number of events(%)]: (해당 항목의 국소 약물이상반응 발현 건수 /해당 항목의 전체 이상사례 발현 건수)*100
95% CI: 95% normal approximation confidence interval
C: Chi-square test/ F: Fisher's exact test/ T: Two sample t-test/ W: Wilcoxon's rank sum test/ NA: Not applicable
p-value[b]: Test between treatment groups
Note. 중증도: 경증(1), 중등증(2), 중증(3)
지속기간(days)=이상사례 소실일-발현일+1
타우로콜린산 또는 글리코콜린산(또는 이의 염)과 포스파티딜콜린(PPC)을 특정 배합비로 포함하는 본원 발명의 국소지방 감소용 주사제 조성물은 제제가 안전하고 안정적이며, 여러 가지 부작용이 없이 지방세포가 감소되는 효과가 우수하여, 환부에 보다 짧은 간격으로 투여함으로써 그 효과를 극대화시킬 수 있어, 산업상 이용 가능성이 높다.
Claims (9)
- (i) 포스파티딜콜린(phosphatidyl choline); 및
(ii) 글리코콜린산(glycocholic acid, GCA), 타우로콜린산(Taurocholic acid, TCA) 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 것을 포함하고,
상기 (i) 및 (ii)는 (ii)/(i)의 몰비가 0.7 내지 3.0인 것을 특징으로 하는, 통증 및 부작용이 경감된 국소지방 감소용 조성물로서,
상기 조성물은 포스파티딜콜린을 25 mg/mL 농도로 함유하는 조성물이며, 대상체의 환부에 2주 간격으로 투여되는 국소지방 감소용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 총 2 내지 10회 투여되는 것을 특징으로 하는 국소지방 감소용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1회 투여시 0.5 내지 2.0 cm의 격자무늬 간격으로 1 내지 50개의 표적 부위에 대하여 투여되는 것을 특징으로 하는 국소지방 감소용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 하나의 상기 표적 부위 당 0.1 내지 0.5 mL 투여되는 것을 특징으로 하는 국소지방 감소용 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 눈꺼풀, 눈 밑, 턱 밑, 등, 팔, 다리, 브라라인(brassiere line), 옆구리, 복부, 엉덩이, 허벅지, 및 종아리로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 부위에 투여되는 것을 특징으로 하는 국소지방 감소용 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020240001301 | 2024-01-04 | ||
| KR20240001301 | 2024-01-04 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102669623B1 true KR102669623B1 (ko) | 2024-05-27 |
Family
ID=91332200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020240015301A KR102669623B1 (ko) | 2024-01-04 | 2024-01-31 | 통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 조성물 및 이의 투여방법 |
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| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102669623B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101887586B1 (ko) | 2017-04-21 | 2018-08-10 | 이기택 | 통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 주사제 조성물 및 이의 제조방법 |
-
2024
- 2024-01-31 KR KR1020240015301A patent/KR102669623B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101887586B1 (ko) | 2017-04-21 | 2018-08-10 | 이기택 | 통증과 부종 그리고 부작용이 없는 국소지방 감소용 주사제 조성물 및 이의 제조방법 |
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|---|
| A.Gupta, Action and comparative efficacy of phosphatidylcholine formulation and isolated sodium deoxycholate for different cell type, Aest Plast Sur, 33:346-352, 2009 |
| ADAM M. ROTUNDA, MD,_ STEVEN R. WEISS, MD,AND LARRY S. RIVKIN, MD Randomized Double-Blind Clinical Trial of Subcutaneously Injected Deoxycholate Versus a Phosphatidylcholine-Deoxycholate Combination for the Reduction of Submental Fat, Dermatol Surg 2009;35:792-803 |
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| Thomas MK, D'Silva JA, Borole AJ. Injection Lipolysis: A Systematic Review of Literature and Our Experience with a Combination of Phosphatidylcholine and Deoxycholate over a Period of 14 Years in 1269 Patients of Indian and South East Asian Origin. J Cutan Aesthet Surg. 2018 Oct-Dec;11(4):222-228. |
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