JP2023526043A - 細菌株を含む組成物、ならびに眼の疾患および病変の処置のための同組成物の使用 - Google Patents

細菌株を含む組成物、ならびに眼の疾患および病変の処置のための同組成物の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、少なくとも1つの細菌株、好ましくは少なくとも1つのプロバイオティクス細菌株またはその誘導体を含む、混合物、または該混合物を含む組成物、ならびに炎症性の眼および／または眼周囲の病変の予防的および／または治療的処置のための方法における、好ましくは眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変および関連症状の処置のための方法における該混合物または組成物の使用に関する。

Description

本発明は、少なくとも1つの細菌株、好ましくは少なくとも1つのプロバイオティクス細菌株またはその誘導体を含む、混合物、または該混合物を含む組成物、ならびに眼および／または眼周囲の炎症性の病変の予防的および／または治療的処置のための方法における、好ましくは眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変および関連症状の処置のための方法における該混合物または組成物の使用に関する。
今日まで、眼疾患および眼付属器の炎症性病変のための処置選択肢は、非侵襲的な保存的方法（眼瞼清拭、ホットパック、局所薬物、例えば抗生物質、コルチコステロイドまたは抗生物質コルチコステロイドの組合せ）から侵襲的な方法（病変内ステロイド注射ならびに外科的切開および掻爬）まで様々である。初期の保存的方法が失敗すると、侵襲的方法が実施される。保存的方法は合併症の発生率が低いが、残念なことに、炎症性疾患および眼付属器の病変の完全な消散には効果がないか、再発することがよくある。反対に、侵襲的方法は最も効果的であるが、合併症（副作用）の可能性が高くなる。実際のところ、病変内注射は、ステロイドの眼への浸透、皮下脂肪の局所的な皮膚脱色素および萎縮、稀なケースでの網膜および脈絡膜の血管閉塞、前眼部虚血、IOP上昇、視力喪失によって複雑になる可能性があり、一方で外科的切開および掻爬術は、痛み、出血、瘢痕などのリスクを伴う。
上記の眼疾患および眼付属器の炎症性病変が小児対象で発生し、非侵襲的な医学的治療が機能しないとき、手術は親にとって望ましくなく、3歳未満の子供では全身麻酔に関連する潜在的なリスクが生じ得る。
したがって、依然として存在する限界および欠点を克服できる、上記の保存的または侵襲的な方法に代わる処置ができる必要性がある。
本発明によって対処および解決される技術的問題は、必要とする対象体、特に成人および小児の両方のヒト対象における、眼および／または眼周囲の炎症性の病変、特に眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変、およびそれらに関連する障害または症状の処置のための効果的かつ非侵襲的な解決策を提供することにある。
集中的な研究開発活動の後、出願人は、少なくとも1つ以上の選択された細菌株、好ましくは、ストレプトコッカス・サーモフィルス種、好ましくはストレプトコッカス・サーモフィルスST10（DSM 25246）に属する株、ラクトコッカス・ラクティス種、好ましくはラクトコッカス・ラクティスLLC02（DSM 29536）に属する株、およびラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス種、好ましくはラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01（DSM 16606）に属する株を含むか、またはそれらからなる群より選択されるプロバイオティクス細菌株を含む、好ましくは経口使用のための革新的な混合物および／または組成物（要するに、本発明の混合物または組成物）を提供することにより、上記の技術的問題に対処および解決した。
本発明の該組成物は、該選択された細菌株の組合せおよび／または相乗効果のおかげで、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変の処置のための治療特性を示した。
本発明によって解決されるこの技術的問題は、公的に入手可能な文献によっていかなる方法でも示唆されていない。実際のところ、ここで研究されているような、細菌株の使用が眼付属器の炎症性病変の処置に効果的に使用できることが示唆された事例すらないのである。
例えば、Del Piano et. al., J. of Clin gastroenterol, vol.48, no.S1, 1 January 2014は、タラガムと組み合わせた細菌ストレプトコッカス・サーモフィルスST10種が健常な対象体で消化管バリアを回復させることができることを記載している。しかしながら、この論文は、眼の炎症の処置のためのこの細菌株の使用を記載しておらず、ましてや、他のプロバイオティクス細菌株と組み合わせたそれらの使用を記載していない。
Bonavina et al., Acta biomedica, Atenei Parmensis, 10 July 2019, pages 13-17は、大腸内視鏡検査のために消化管準備（BP）を受けている患者における、細菌株、例えばラクトバチルス・プランタルムLP01（Lactobacillus plantarum LP01）、ラクトバチルス・ラクティス亜種クレモリスLLC02（Lactobacillus lactis subspecies cremoris LLC02）、およびラクトバチルス・デルブリッキーLDD01（Lactobacillus delbrueckii LDD01）の使用を示唆している。しかしながら、この論文は、眼の炎症の処置をそのどの部分にも記載しておらず、ましてや、本明細書に記載の株をその消散のために使用することを示唆していない。
最後に、Chisari et al., Current clinical Pharmacology, 2017, 12, 99-105は、ドライアイ症候群（DES）の処置における使用のための、サッカロミセス・ブラウディMUCL 53837（Saccharomyces boulardii MUCL 53837）およびエンテロコッカス・フェシウムLMG S-28935（Enterococcus faecium LMG S-28935）を含む混合物を記載している。しかしながら、この論文は、眼付属器の炎症性病変の問題に対する効果的な解決策として、本明細書に記載の株の使用を示唆していない。
さらに、本発明の組成物または混合物は、重大な副作用を有さず、成人、小児対象体（0～3歳または3～12歳）、高齢者、妊娠中または授乳中の女性を含む、それを必要とする対象体の広いカテゴリーに投与され得る。
最後に、本発明の組成物または混合物は、製造が容易で費用効果が高い。
腸内ディスバイオシスと、眼の疾患、例えばブドウ膜炎、ウイルス性角結膜炎、角膜炎、緑内障、加齢黄斑変性症および糖尿病性網膜症との間に関連がある可能性があると考えられる。しかしながら、小児または成人での、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変の処置における、細菌株、好ましくはプロバイオティクス株の使用に関する有効性データは知られていない。
以下の詳細な説明から明らかになるこれらおよび他の目的は、添付の特許請求の範囲で請求される技術的特徴により、本発明の組成物および混合物によって達成される。
本発明の目的を形成するのは、
(a)ストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）種、好ましくは、受託番号DSM 25246にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたストレプトコッカス・サーモフィルスST10種（Streptococcus thermophilus ST10）（Probiotical S.p.A.により2011年9月19日に寄託された）（略してS.サーモフィルスST10 DSM 25246）に属する細菌株；
(b)ラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）種、好ましくは、受託番号DSM 29536にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトコッカス・ラクティスLLC02（Lactococcus lactis LLC02）種（Probiotical S.p.A.により2014年10月22日に寄託された）（略してL.ラクティスLLC02 DSM 29536）に属する株；
(c)ラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス（Lactobacillus delbruecki subsp. bulgaricus）種、好ましくは、受託番号DSM 16606にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01（Lactobacillus delbruecki subsp. bulgaricus LDB 01）種（Probiotical S.p.A.により2004年7月20日に寄託された）（略してL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606）に属する株；および
(d)(a)、(b)および／または(c)の混合物、例えば(a)および(b)、または(a)および(c)または(b)および(c)、または(a)および(b)および(c)、および所望により、担体物質、例えばマルドデキストリンおよび／またはイヌリン
からなる群(I)より選択される、少なくとも1つ以上のプロバイオティクス細菌株またはその誘導体を含むか、またはそれらからなる、混合物M（略して本発明の混合物または混合物M）である。
一実施態様において、本発明の混合物Mは、
(a)S.サーモフィルスST10 DSM 25246；および／または
(b)L.ラクティスLLC02 DSM 29536；および／または
(c)L.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606
より選択される、1、2または3つの細菌株、好ましくはプロバイオティクス細菌株、またはその誘導体を含むか、またはそれらからなる。
本発明の目的を形成するのは、
(i)下記：
(a)ストレプトコッカス・サーモフィルス種、好ましくはS.サーモフィルスST10 DSM 25246種に属する細菌株；
(b)ラクトコッカス・ラクティス種、好ましくはL.ラクティスLLC02 DSM 29536種に属する株；
(c)ラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス種、好ましくはL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606種に属する株；および
(d)(a)、(b)および／または(c)の混合物
からなる群より選択される、少なくとも1つ以上のプロバイオティクス細菌株（2または3つ）またはその誘導体を含むか、またはそれらからなる、本発明の該混合物M；ならびに
(ii)少なくとも1つの許容される医薬または食品グレードの添加物および／または添加剤
を含む組成物（略して本発明の組成物）である。
一実施態様において、本発明の組成物は、
(i)下記：
(a)S.サーモフィルスST10 DSM 25246；および／または
(b)L.ラクティスLLC02 DSM 29536；および／または
(c)L.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606
より選択される少なくとも1、2または3つの細菌株、好ましくはプロバイオティクス細菌株、またはその誘導体を含むか、またはそれらからなる、本発明による混合物M；ならびに
(ii)少なくとも1つの医薬または食品グレードの添加物および／または添加剤、例えばマルドデキストリン
を含む。
群(I)（好ましくは、S.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606の混合物）より選択される少なくとも1つ以上（2または3つ）の細菌株、および所望により、以下に記載の群(III)より選択される少なくとも1つの更なる活性成分に加えて、本発明の組成物の混合物Mは、好ましくは：イヌリン、フラクトオリゴ糖（FOS）、ガラクトオリゴ糖（GOS）、キシロオリゴ糖（XOS）、グアーガム、およびそれらの混合物からなる群(II)より選択される、少なくとも1つのプレバイオティクスをさらに含み得る。
群(I)（好ましくは、S.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606の混合物）より選択される少なくとも1つ以上の細菌株、および所望により、群(II)より選択されるプレバイオティクスおよび／または以下に記載の群(III)より選択される更なる活性成分に加えて、本発明の組成物中に含まれる混合物Mは、少なくとも1つ以上の更なるプロバイオティクス細菌株またはその誘導体、好ましくはラクトバチルス属またはビフィドバクテリウム属またはスタフィロコッカス属に属する1つ以上の更なる属をさらに含み得る。
群(I)（好ましくは、S.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606の混合物）より選択される少なくとも1つ以上の細菌株、および所望により、群(II)より選択されるプレバイオティクスおよび／または更なるプロバイオティクス細菌株に加えて、本発明の組成物中に含まれる混合物Mは、
- ビタミンA、B、C、Dおよび／またはE；および／または
- 植物物質（ボタニカル）またはその抽出物；および／または
- ミネラルまたはその塩；および／または
それらの混合物
を含むか、またはそれらからなる群(III)より選択される、少なくとも1つの更なる活性成分をさらに含み得る。
本発明の実施態様のいずれか1つによる該混合物Mを含む、本発明の組成物は、医薬または食品用途に適した治療活性を欠く物質である少なくとも1つの許容される医薬または食品グレードの添加物および／または添加剤をさらに含む。本発明に関連して、医薬または食品用途に許容される添加物および／または添加剤は、例えば希釈剤、溶媒（水、グリセリン、エチルアルコールを含む）、可溶化剤、酸性化剤、増粘剤、甘味剤、風味増強剤、着色剤、潤滑剤、界面活性剤、防腐剤、安定化剤、pH安定化緩衝剤、およびそれらの混合物などの、固体、半固体または液体形態の組成物の製造について当業者に知られているすべての補助物質を含む。
本発明に記載のすべての細菌株は、ブダペスト条約に基づく規定に従って寄託された。本特許出願に記載および／または請求される細菌株の寄託者およびその所有者は、最初から、特許の全期間にわたって上記のすべての株を利用可能にすることに同意することを表明する。
有利には、本発明の組成物に含まれる細菌株（株(a)～(g)）は、生存細菌株（プロバイオティクス）である。あるいは、本発明の細菌株は、本発明で定義されるように、生存株の誘導体であり得る。
「プロバイオティクス」（例えば細菌株）は、生きておりかつ生存可能な微生物であり、適切な量で投与すると、宿主の健康に利益をもたらす（FAO/WHO定義、2002年）。用語「プロバイオティクス」は、食品に存在するか、もしくは食品に添加されるか、または例えばカプセル剤、錠剤の形態で、もしくは別の医薬品の形態で投与される、微生物を指す。
本発明に関連して、細菌株の「誘導体」（または生存細菌株の「誘導体」）という表現は、間欠滅菌（tyndallized）または超音波処理した細菌株、細菌株の溶解物またはホモジネート、細菌株の抽出物または壁側の（parietal）画分（パラプロバイオティクスと呼ばれる）、細菌株によって生成される代謝産物または代謝性生物産物または菌体外多糖（EPS）（ポストバイオティクスと呼ばれる）および／または当業者に知られている細菌株に由来する任意の他の生成物を示すために用いる。該誘導体は、当業者に知られている方法に従って得られる。好ましくは、細菌株の「誘導体」という表現は、間欠滅菌したおよび／または均質化された株を示すために用いる。
記載されている実施態様のいずれか1つによる本発明の組成物は、医薬組成物（または生きた生物学的製剤）、医療機器組成物（Reg.EU 2017/745）、栄養補助食品、食品（または新規食品または特別な医療目的の食品）、栄養補助食品または食品の組成物、あるいは化粧品用の組成物の形態で製造され得る。
記載されている実施態様のいずれか1つによる、本発明の組成物または混合物Mは、経口使用、鼻吸入（例えばスプレーまたは液滴）、経口吸入（例えばスプレー、乾燥吸入粉末）、または局所使用（例えば皮膚または点眼）、好ましくは局所点眼に製剤化し得る。好ましくは、本発明の組成物は、経口使用のためのものである。
本発明に関連して、経口使用の表現は、例えば、経口（または胃腸）投与および舌下（またはバッカル）投与の両方を示すために用いる。
本発明の組成物は、例えば錠剤、チュアブル錠、口腔溶解錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フレーク剤、散剤、可溶性散剤または顆粒剤（例えば小袋に包装されたもの）、口内溶解散剤および顆粒剤（例えば口内溶解スティックに包装されたもの）より選択される、固体形態；または、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、例えば飲用小瓶に包装されたもの、スプレーの形態で分配できる液体より選択される、液体形態；または、例えばソフトゲル剤、ゲル剤またはクリーム剤より選択される、半液体形態での経口使用に製剤化し得る。好ましくは、本発明の組成物は、固体形態、より好ましくは可溶性または水溶性粉末（例えば水または水ベースの液体、例えば牛乳）の形態での、経口使用のためのものである。
本発明の組成物は、局所使用、好ましくは眼の局所使用（すなわち、眼または眼周囲領域）のために、液体形態、例えば点眼液；または、半液体形態、例えば眼科用ゲルまたはクリームに製剤化し得る。
本発明の目的を形成するのは、医薬として用いるための、好ましくはS.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606を含む、記載されている実施態様のいずれか1つによる、本発明の混合物Mまたは組成物である。
好ましくは少なくとも1つの細菌株S.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606を含む、記載されている実施態様のいずれか1つによる、本発明の組成物または混合物Mは、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変およびそれに関連する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のためのものであり、好ましくは、該炎症性病変は、麦粒腫、マイボナイト（Meibomite）、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される。
本発明の目的を形成するのは、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変およびそれに関連する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、ストレプトコッカス・サーモフィルスST10として特定され、受託番号DSM 25246にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたストレプトコッカス・サーモフィルス種に属する細菌株であり、好ましくは、該炎症性病変は、麦粒腫、マイボナイト、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される。
本発明の目的を形成するのは、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変およびそれに関連する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、ラクトコッカス・ラクティスLLC02として特定され、受託番号DSM 29536にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトコッカス・ラクティス種に属する細菌株であり、好ましくは、該炎症性病変は、麦粒腫、マイボナイト、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される。
本発明の目的を形成するのは、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変およびそれに関連する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、ラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01として特定され、受託番号DSM 16606にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス種に属する株であり、好ましくは、該炎症性病変は、麦粒腫、マイボナイト、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される。
有利には、記載されている実施態様のいずれか1つによる、本発明の、個々の細菌株、好ましくはS.サーモフィルスST10 DSM 25246、L.ラクティスLLC02 DSM 29536およびL.デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01 DSM 16606、該細菌株を含む混合物M、および該混合物Mを含む組成物は、対象体へ治療有効量の組成物または混合物Mを、好ましくは経口経路によって、投与することにより、必要とする対象体において、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変または上記の疾患および／または病変に由来するものの予防的および／または治療的処置のための方法における、および／またはそれらの再発の発生の減少もしくは抑制における使用のためのものである。
記載されている実施態様のいずれか1つによる、本発明の組成物または混合物Mは、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変、およびそれらに付随するまたは関連する症状または障害の予防的および／または治療的処置における、更なる治療的アプローチ（例えば非侵襲的方法、例えば眼瞼清拭、ホットパック、局所薬物、例えば抗生物質、コルチコステロイドまたは抗生物質コルチコステロイドの組合せ）のアジュバントとしての使用のためのものであり得る。
一実施態様において、記載されている実施態様の請求のいずれか1つによる、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変、好ましくは眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変、およびそれらに関連する症状または障害の処置における使用のための混合物または組成物は、眼科用抗生物質および／または眼科用ステロイド性抗炎症薬；好ましくはトブラマイシンおよび／またはデキサメサゾンおよび／または市場で公知の同様の薬物と組み合わせて投与され得る。
眼表面のマイクロバイオームは、強力な免疫調節機能を付与し、健康な眼の生理学的維持および／または眼疾患の病因において重要な役割を果たす。実際のところ、生理学的な眼のマイクロバイオームの変化または衰弱は、眼疾患を引き起こし得る。
さらに、様々な眼疾患におけるmiRNAの役割を想定することは現実的である。実施されたプロスペクティブ比較パイロット試験（実験部分）において、出願人は、本発明のM混合物または組成物が、眼付属器の炎症性病変、好ましくは中型から小型の病変（例えば、成人で約2mm以下、小児対象体で2mm2以下の平均寸法）の完全な消散を誘導することにおいて、従来の非侵襲的治療の有効性を増加させることを示す。本発明の組成物を投与された対象体と投与されていない対象体との間の眼付属器の炎症性病変の完全な消散に必要な時間の有意差は、投与された対象体に有利な腸-眼軸の存在を確認する。適切な腸内細菌株（例えば、本発明の混合物Mまたは組成物に含まれるもの）による食物繊維の発酵によって生成される、短鎖脂肪酸、主に酪酸、ならびにプロピオン酸および酢酸は、優れた免疫調節活性を有する。さらに、適切な腸内細菌株（例えば、本発明の混合物Mまたは組成物に含まれるもの）への宿主の曝露は、眼に関連するリンパ組織など、腸以外の部位でのB細胞の活性化シグナルとして働き得る。
本発明の混合物Mに含まれるストレプトコッカス・サーモフィルス種、ラクトコッカス・ラクティスおよびラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスに属する株は、乳酸だけでなく、過酸化水素およびバクテリオシンなどの他の微生物物質（他の微生物株に対する静菌または殺菌活性を示す、（いくつかの細菌のリボソームによって合成される）小さいペプチド）も産生できるグラム陽性嫌気性細菌である。
有利には、少なくとも1つの細菌株または各細菌株は、本発明の混合物Mまたは組成物中に、本発明の組成物または混合物Mの1日用量に関して、10×106CFU/AFUから10×1012CFU/AFUまで、好ましくは10×108CFU/AFUから10×1010CFU/AFUまでの範囲に含まれる濃度、より好ましくは約10×108CFU/AFUまたは10×109CFU/AFUの濃度で存在する（CFU：コロニー形成単位；AFU：活性蛍光単位）。
例えば、本発明の混合物または組成物の1日用量は、≧1×109生細菌のストレプトコッカス・サーモフィルスST10（DSM 25246）、≧1×109生細菌のラクトコッカス・ラクティスLLC02（DSM 29536）、≧1×109生細菌のラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01（DSM 16606）、およびマルドデキストリンを含む。
本発明の組成物または混合物M中の生細菌数を評価するために、組成物または混合物Mを、フローサイトメトリーにより分析してAFU値を決定し、および／またはプレートカウント法により分析してCFU値を決定し得る。
上記の1日用量は、単回用量（1用量）または反復用量、例えば1日2回、3回または4回用量で、必要とする対象体に投与し得る。
最後に、本発明は、当業者に公知の方法に従って混合物Mまたは組成物の成分を混合する工程を含む、本発明の組成物または混合物Mの製造方法を記載する。
他に明記されない限り、「xからyの範囲に含まれる」量の成分を含む組成物または混合物またはその他の表現は、当該成分が、当該範囲内、明記されていないが、含まれる範囲の極値に存在するすべての量で組成物またはその他に存在できることを示すために用いる。
他に明記されない限り、組成物が1つ以上の成分または物質を「含む」という表現は、他の成分または物質が、具体的に示した1つまたは複数の成分以外に存在できることを意味する。
本発明に関連して、「処置方法」という表現は、疾患または病気およびその症状または障害を排除、低下/減少もしくは予防する目的で、本発明の細菌株または組成物の投与を含む、必要とする対象体への介入を示すために用いる。
本発明に関連して、本発明の「対象体」という表現は、哺乳動物（動物およびヒト）、好ましくは成人ヒト対象体および約0歳～約3歳および／または約3歳～約12歳（小児対象体）の小児年齢のヒト対象体の両方を示すために用いる。
用語「治療有効量」は、個人、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医または医療従事者により求められ、定義される、組織、システム、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物および／または細菌株の量を指す。
本発明に関連して、用語「医療機器」は、1997年2月24日付の立法令第46号による意味、または新しい医療機器規則(EU)2017/745(MDR)による意味で用いる。
本発明に関連して、用語「新規食品」は、1997年付けの規則EC 258による意味で用いる。
本発明の実施態様FRを、以下に示す：
FR1. 下記：
- ストレプトコッカス・サーモフィルスST10として特定され、受託番号DSM 25246にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたストレプトコッカス・サーモフィルス種に属する細菌株；
- ラクトコッカス・ラクティスLLC02として特定され、受託番号DSM 29536にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトコッカス・ラクティス種に属する株；
- ラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01として特定され、受託番号DSM 16606にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス種に属する株
を含むか、またはそれらからなる混合物M。
FR2. 細菌株が、生存しているかまたはその誘導体であり、該誘導体が、間欠滅菌または超音波処理した細菌株、細菌株の溶解物またはホモジネート、細菌株の壁側の抽出物または画分より選択される、FR1に記載の混合物。
FR3. 下記
- FR1またはFR2に記載の混合物M、および
- 少なくとも1つの食品または薬理学的グレードの添加物および／または添加剤
を含む、組成物。
FR4. 医薬として用いるための、FR1もしくはFR2に記載の混合物またはFR3に記載の組成物。
FR5. 必要とする対象体における、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変および／または該炎症性病変に関連するもしくはそれに由来する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、FR1もしくはFR2に記載の混合物またはFR3に記載の組成物。
FR6. 眼および／または眼周囲領域の炎症性病変が、麦粒腫、マイボナイト、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される、FR5に記載の使用のための混合物または組成物。
FR7. 混合物または組成物が、必要とする対象体における、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変および／またはそれに関連するもしくはそれに由来する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、および／またはそれらの再発の発生の減少もしくは抑制の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のためのものである、FR4～FR6のいずれか1つに記載の使用のための混合物または組成物。
FR8. 混合物または組成物が、経口経路または眼局所経路によって；好ましくは経口経路によって；より好ましくは固体または液体形態で経口経路によって投与される、FR4～FR7のいずれか1つに記載の使用のための混合物または組成物。
FR9. 混合物または組成物が、眼科用抗生物質および／または眼科用ステロイド性抗炎症薬；好ましくはトブラマイシンおよび／またはデキサメサゾンと組み合わせて投与される、FR4～FR8のいずれか1つに記載の使用のための混合物または組成物。
FR10. 対象体が、成人対象体または小児対象体である、FR4～FR9のいずれか1つに記載の使用のための混合物または組成物。
（実験部分）
(I)成人臨床試験
試験の目的は、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変に罹患している患者に対する本発明のプロバイオティクス株の経口組成物（略して分析下の組成物）の可能な有益な影響を定義することである。
I.1.分析下の組成物
単回用量の分析下の組成物（すなわち、本発明による組成物）は、
- ≧1×109生細胞のストレプトコッカス・サーモフィルスST10（DSM 25246）、
- ≧1×109生細胞のラクトコッカス・ラクティスLLC02（DSM 29536）、
- ≧1×109生細胞のラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01（DSM 16606）、および
- 担体としてのマルドデキストリン
からなる。
Probiotical S.p.A.（Novara, Italy）が分析下の組成物を提供した。
Biolab Research S.r.l.（Novara, Italy）が、試験材料をフローサイトメトリー（ISO 19344:2015 IDF 232:2015、結果＞3×109AFU）およびプレート計数法（プレートカウント法、Biolab Research Method 014-06、結果＞3×109CFU）によって分析し、標的細胞の数を確認した。保存可能期間を、細胞の最小数が維持されることを確認するためにモニターした。また、試験に使用されず、戻される本発明の組成物小袋を、AFU/CFU法を用いて微生物の生存率を検証するために試験した。ごくわずかな例外を除いて、生存率は、試験全体で必要とされる最小用量を超えた。
試験下の試験組成物を2～8℃の冷蔵庫中で保存するように患者に助言した。
I.2.患者および方法
試験を"V. Tiberio" Department of Medicine and Health Sciences of the University of Molise, Campobasso (Italy)にて2019年2月から2020年2月まで実施した。
試験に登録されたすべての患者は、眼瞼に1つ以上の腫瘤病変があり、募集前に眼付属器の炎症性病変のサイズ、位置および期間を含む完全な眼科検査を受けた。
包含基準は次の通りである：
i)2か月超静止状態に達していた、痛みを伴う炎症を起こした腫瘤の急速な発生の病歴；
ii)病変の臨床的外観および位置。
除外基準は次の通りである：
i)眼瞼の感染症；
ii)病変の期間＜1か月；
iii)触診できない病変；
iv)悪性腫瘍の疑い；
v)併存疾患（体質性および脂漏性皮膚炎、ホルモン機能不全、過敏性腸疾患の存在、主にスタフィロコッカス属およびプロピオニバクテリウム・アクネスに関連する感染症、ニキビダニによる感染症、ビタミンA欠乏症、動脈性高血圧症、糖尿病、および妊娠）および個人的習慣（喫煙、摂食障害など）。
20名の患者（男性7名、女性13名、年齢39～54歳、平均年齢48.3歳）を無作為に2群に分けて、プロスペクティブ比較パイロット試験を実施した。
第1の群、群A：10名の患者（男性4名、女性6名）は、少なくとも20日間、眼瞼清拭、熱圧迫（hot compression）、およびデキサメタゾン/トブラマイシン軟膏による保存的処置（略して、医療処置）を受けた。
第2の群、B群：上記保存的処置（医療処置）に加えて、10名の患者（男性3名、女性7名）は、分析下の組成物（項目I.1.）を1日1回、最大3か月受けた。
病変を、そのサイズ（平均直径）に従って小（約2mm）、中（約2～4mm）、または大（約＞4mm）の3群に分類した。
保存的処置（分析下の組成物の有無にかかわらず）によって病変を消散できなかった場合、侵襲的方法、特に中型の病変への病変内ステロイド注射、およびより大型の病変の外科的切開および掻爬を用いた。
分析下の組成物を、小袋に粉末として包装した。参加者は、粉末を水または牛乳に溶かし、朝および／または夜にそれを飲むように求められた。
この試験は、Declaration of Helsinkiの原則に従い、Scientific Technical Committee of the "V. Tiberio" Department of Medicine and Health Sciences of the University of Molise（Campobasso, Italy）から倫理的承認を得て、用いられる手順と作業の詳細な説明の後、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントを得た。
I.3.結果
すべての参加者が試験を完了した。平均年齢は、検討した2群で一致した（群A：平均年齢47.9歳；群B：平均年齢48.6歳；p＝有意性なし）。両群は、性別を除いて、病変のサイズ、位置および期間の点で同様のベースライン特性を有し；実際のところ、女性群でより大きな有病率が観察された（表1）。
分析下の組成物の有無にかかわらず、医療処置は、小さな病変（約＜2mm）に対してのみ完全に効果的であった。しかしながら、このサブ群では、群A（分析下の組成物なし）と群B（分析下の組成物あり）の間で完全な消散に必要とされる時間に有意差が示され、後者が短かった（群A：37.6×11.8日間；群B：23.7×9.8日間；p＜0.01、マン・ホイットニーのU検定）（表2）。
眼付属器の中型および大型の炎症性病変は、フォローアップ期間中（3か月）、分析下の組成物ありまたはなしの医療処置に反応しなかった。これらの患者には、侵襲的方法（すなわち、病変内ステロイド注射または外科的切開および掻爬）を用いた。
処置（分析下の組成物ありまたはなしの医療処置）は、いずれの群においても重大な合併症を誘発しなかった（表3）。A群およびB群ともに病変の再発例は認められなかった。
Figure 2023526043000001
Figure 2023526043000002
I.4.結論
試験中の本発明の組成物は、その使用に関連する副作用を誘発することなく、眼疾患、例えば眼付属器の炎症性病変、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫を効果的に処置できる（表3）。
Figure 2023526043000003
(II)小児対象体に対する臨床試験
試験の目的は、眼付属器の炎症性病変、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫に罹患している小児患者に対するプロバイオティクスの可能な有益な影響を定義することである。
II.1.分析下の組成物
段落I.1.と同様。
II.2.患者および方法
試験を"V. Tiberio" Department of Medicine and Health Sciences of the University of Molise, Campobasso (Italy)にて2019年2月から2020年2月まで実施した。試験に参加した小児年齢のすべての患者は、眼瞼に1つ以上の腫瘤病変があり、募集前に眼付属器の炎症性病変のサイズ、位置および期間を含む完全な眼科検査を受けた。
包含基準は次の通りである：
i)2か月超静止状態に達していた、痛みを伴う炎症を起こした腫瘤の急速な発生の病歴；
ii)病変の臨床的外観および位置。
除外基準は次の通りである：
i)眼瞼の感染症；
ii)病変の期間＜1か月；
iii)触診できない病変；
iv)悪性腫瘍の疑い。
26名の患者（男性9名、女性17名、年齢3～14歳、平均年齢8.3歳）を無作為に2群に分けて、プロスペクティブ比較パイロット試験を実施した。
第1の群、群A：13名の患者（男性4名、女性9名）は、少なくとも20日間、眼瞼清拭、熱圧迫（hot compression）、およびデキサメタゾン/トブラマイシン軟膏による保存的処置（要するに、医療処置）を受けた。
第2の群、B群：上記保存的処置（医療処置）に加えて、13名の患者（男性5名、女性8名）は、分析下の組成物を1日1回、3か月受けた。
Declaration of Helsinki に従って、Scientific Technical Committee of the “V. Tiberio” Department of Medicine and Health Sciences of the University of Molise（Campobasso, Italy）から倫理的承認を得て、すべての子供の親から書面によるインフォームドコンセントを得た。
II.3.結果
試験におけるすべての小児対象体が試験を完了した。平均年齢は、検討した2群で一致した（群A：平均年齢7.9歳；群B：平均年齢8.6歳；p＝有意性なし）。両群は、性別を除いて、病変のサイズ、位置および期間の点で同様のベースライン特性を有し；実際のところ、女性群でより大きな有病率が観察された（表4）。2群間で病変の完全な消散に必要とされる時間に有意差が観察された（群A：51.2～12.4日；群B：28.4～10.8日；p＜0.0001、マン・ホイットニーのU検定）（表4）。フォローアップ期間中、いずれの群においても炎症性病変の再発は示されなかった。処置は、両群で重大な合併症を誘発しなかった（表5）。
Figure 2023526043000004
Figure 2023526043000005
II.4.結論
報告する試験は、小児対象体における眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変の処置に対するプロバイオティクスの有効性を示す。特に、結果は、本発明による分析下の組成物が、重大な合併症を誘発することなく、炎症性病変の完全な消散に必要とされる時間を短縮し、処置された小児対象体において再発が観察されなかったことを示している。

Claims (10)

  1. 下記：
    - ストレプトコッカス・サーモフィルスST10（Streptococcus thermophilus ST10）として特定され、受託番号DSM 25246にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）種に属する細菌株；
    - ラクトコッカス・ラクティスLLC02（Lactococcus lactis LLC02）として特定され、受託番号DSM 29536にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトコッカス・ラクティス（Lactococcus lactis）種に属する株；
    - ラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカスLDB 01（Lactobacillus delbruecki subsp. bulgaricus LDB 01）として特定され、受託番号DSM 16606にてDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH（DSMZ）に寄託されたラクトバチルス・デルブリッキー亜種ブルガリカス（Lactobacillus delbruecki subsp. bulgaricus）種に属する株
    を含むか、またはそれらからなる混合物M。
  2. 細菌株が、生存しているかまたはその誘導体であり、該誘導体が、間欠滅菌または超音波処理した細菌株、細菌株の溶解物またはホモジネート、細菌株の壁側の抽出物または画分より選択される、請求項1に記載の混合物。
  3. 下記
    - 請求項1または2に記載の混合物M、および
    - 少なくとも1つの食品または薬理学的グレードの添加物および／または添加剤
    を含む、組成物。
  4. 医薬として用いるための、請求項1もしくは2に記載の混合物または請求項3に記載の組成物。
  5. 必要とする対象体における、眼および／または眼周囲領域の炎症性病変および／または該炎症性病変に関連するもしくはそれに由来する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、請求項1もしくは2に記載の混合物または請求項3に記載の組成物。
  6. 眼および／または眼周囲領域の炎症性病変が、麦粒腫、マイボナイト、眼瞼炎、涙石、ドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼付属器の炎症性病変より選択される、請求項5に記載の使用のための混合物または組成物。
  7. 混合物または組成物が、必要とする対象体における、眼疾患、例えばドライアイ、眼瞼アレルギー、結膜炎、眼瞼炎、マイボナイト、涙石、麦粒腫、眼付属器の炎症性病変および／またはそれに関連するもしくはそれに由来する症状もしくは障害の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のための、および／またはそれらの再発の発生の減少もしくは抑制の予防的および／または治療的処置のための方法における使用のためのものである、請求項4～6のいずれか一項に記載の使用のための混合物または組成物。
  8. 混合物または組成物が、経口経路または眼局所経路によって；好ましくは経口経路によって；より好ましくは固体または液体形態で経口経路によって投与される、請求項4～7のいずれか一項に記載の使用のための混合物または組成物。
  9. 混合物または組成物が、眼科用抗生物質および／または眼科用ステロイド性抗炎症薬；好ましくはトブラマイシンおよび／またはデキサメサゾンと組み合わせて投与される、請求項4～8のいずれか一項に記載の使用のための混合物または組成物。
  10. 対象体が、成人対象体または小児対象体である、請求項4～9のいずれか一項に記載の使用のための混合物または組成物。
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