ES2447829T3 - Combinación para el tratamiento de la osteoartritis - Google Patents

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Abstract

Una formulación intraarticular que comprende: a) glicina, b) prolina, y opcionalmente c) un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o d) lisina, y/o e) leucina para usar en el tratamiento de la osteoartritis.

Description

Combinación para el tratamiento de la osteoartritis
5 La presente invención se relaciona con una combinación de glicina, prolina, y opcionalmente un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o lisina y/o leucina, para usar en el tratamiento de la osteoartritis, particularmente para la osteoartritis patelofemoral o femorotibial de la rodilla, osteoartritis de la cadera y la osteoartritis del hombro.
Antecedentes técnicos
10 La osteoartritis es la enfermedad más común de las articulaciones entre los trastornos reumáticos que afectan al mundo occidental. Es una enfermedad articular degenerativa crónica que puede ser difusa o localizada, que afecta el cartílago de las articulaciones diartrodiales, donde el proceso metabólico normal de los condrocitos se deteriora, lo que lleva al ablandamiento, fibrilación, ulceración y la esclerosis posterior del hueso subcondral, y en las etapas finales a la formación de
15 nuevo hueso y quistes subcondrales.
La osteoartritis, que afecta principalmente a las mujeres, más frecuentemente involucra la articulación patelofemoral, la articulación femorotibial, la cadera y el hombro. La osteoartritis de la rodilla, o gonartrosis, es particularmente frecuente e incapacitante. El cuadro clínico está dominado inicialmente por dolor característicamente mecánico en el sitio anterior o 20 anteromedial, que se atenúa por el resto. Después de una larga inactividad, por ejemplo, en las mañanas o después de estar sentado por mucho tiempo, pueden experimentarse espasmos post-inactividad dolorosos. Sin embargo, son de corta duración, y se atenúan al caminar. El dolor puede ser provocado por el uso de escaleras, especialmente al bajar las escaleras, en cuclillas, especialmente en el caso de la osteoartritis patelofemoral, o por el uso prolongado de los pedales del vehículo. Inicialmente también puede haber dolor en las áreas periarticulares y derrame modesto. El dolor puede afectar
25 después a toda la articulación, se convierte en nocturno, y se acompaña de derrames articulares frecuentes. El deterioro funcional sólo aparece en una fase tardía, a pesar de la presencia de una mala alineación considerable en valgo o varo.
Hasta hace pocos años el principal objetivo terapéutico del tratamiento de la osteoartritis de rodilla era controlar los síntomas (dolor y la limitación funcional), conseguido tradicionalmente con los AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroideos)
30 y otros analgésicos.
El tratamiento ideal de la osteoartritis de rodilla requiere una combinación de tratamientos farmacológicos y otros, que debe ser adaptado a las necesidades del paciente, sobre la base de los factores locales de riesgo (obesidad, factores mecánicos, actividad física), factores de riesgo generales (edad, comorbilidad, terapia con múltiples fármacos), niveles de intensidad del
35 dolor y grado de discapacidad, signos de inflamación (derrame), ubicación y grado de daño estructural.
El tratamiento no farmacológico de la artrosis de rodilla debe incluir programas de rehabilitación, el ejercicio físico, el uso de ayudas (bastones, plantillas o soportes para las rodillas para caminar) y la pérdida de peso, si es necesario.
40 El medicamento de primera línea para el tratamiento del dolor en la osteoartritis de la rodilla es el paracetamol, que se usa a dosis inferiores o iguales a 3 g/día, además de otros fármacos osteoartritis.
La aplicación tópica de AINE o capsaicina puede ser un tratamiento útil si se usa por períodos cortos, especialmente para los pacientes que se niegan o no pueden tomar medicamentos orales.
45 Los AINE se consideran para los pacientes que no responden al paracetamol y los pacientes con riesgo gastrointestinal; en ese caso, se usan los COXIB o AINE convencionales asociados con inhibidores de la bomba de protones.
Los analgésicos opiáceos representan alternativas útiles en pacientes en los que están contraindicados los AINE o COXIB 50 porque son ineficaces o mal tolerados.
Otros fármacos usados son aquellos que, cuando se administran por vía oral o intraarticular, reducen los síntomas clínicos a diferentes velocidades, por diferentes métodos de analgésicos o AINE. Este grupo se compone de dos categorías diferentes: medicamentos sintomáticos de acción lenta para la osteoartritis, y medicamentos capaces de modificar el
55 progreso de la osteoartritis. El sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, extractos de soja y de aguacate, diacereína, ácido hialurónico y S-adenosilmetionina pertenecen al primer grupo. Estos medicamentos tienen una acción directa sobre los condrocitos y sinoviocitos y en consecuencia, tienen efectos beneficiosos sobre la estructura del cartílago. Su eficacia contra los síntomas comienza lentamente (1-2 semanas), pero dura por mucho tiempo: hasta dos meses después de la interrupción del tratamiento.
La investigación actualmente se centra en moléculas con efectos específicos sobre los mecanismos patogénicos de la 5 osteoartritis, modificando tanto los síntomas como la estructura de la articulación para contrarrestar el progreso de la enfermedad.
La solicitud de patente internacional PCT/EP2006/009966 describe composiciones farmacéuticas para la curación de heridas que comprenden una combinación de glicina, lisina, leucina y prolina y hialuronano de sodio, que es particularmente 10 eficaz para facilitar el proceso de renovación celular que forma las bases para la rápida curación de heridas, promoviendo la reconstrucción del tejido conjuntivo y la consiguiente regeneración de las células epiteliales.
Descripción de la invención
15 Ahora se ha encontrado que el uso de composiciones intraarticulares que comprenden glicina, prolina, y opcionalmente un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, lisina y/o leucina, es eficaz en el tratamiento de osteoartritis, especialmente en cuanto al aspecto del manejo del dolor.
Las composiciones de acuerdo con la invención tienen un efecto significativo en la reducción del dolor y la mejora en la 20 función de las articulaciones, y en consecuencia, en la calidad de vida del paciente. Este efecto es de larga duración, incluso después de suspender el tratamiento (hasta dos meses).
El uso de las composiciones de acuerdo con la invención por lo tanto proporciona un tratamiento útil para la osteoartritis, especialmente en el manejo del dolor, que ofrece una reducción eficaz y rápida del dolor.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una combinación que comprende:
a) glicina, b) prolina,
30 y opcionalmente c) un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o d) lisina, y/o e) leucina,
35 para administración intraarticular para el tratamiento de la osteoartritis, en particular la artrosis de rodilla.
De acuerdo con la invención, el polímero de control de la viscosidad natural o sintético es seleccionado del ácido hialurónico
o una sal de este, polivinilpirrolidona, y derivados de celulosa.
40 De acuerdo con un aspecto preferido, el polímero de control de la viscosidad natural o sintético es ácido hialurónico o una sal de este.
De acuerdo con la invención, los aminoácidos están presentes en la forma L.
45 De acuerdo con un aspecto preferido, las composiciones intraarticular de acuerdo con la invención contendrán los distintos constituyentes activo en los siguientes intervalos de composición en peso:
a) 25 a 500 mg de glicina, b) 40 a 300 mg de prolina,
50 y opcionalmente c) 5 a 50 mg de ácido hialurónico o una sal de este, y/o d) 5 a 100 mg de lisina, y/o e) 5 a 50 mg de leucina.
55 Las composiciones de acuerdo con la invención se formulan adecuadamente para administración intraarticular en forma de polvos reconstituibles, soluciones y similares, y se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la tecnología farmacéutica, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, usando excipientes adecuados para su uso final.
60 Pruebas farmacológicas
5 La composición de acuerdo con la invención usada para los ensayos consistió de 2 botellas: botella A, que contiene hialuronano de sodio en solución acuosa; y la botella B, que contiene un polvo liofilizado basado en glicina (182 mg), Lprolina (150 mg), L-lisina (35 mg) y L-leucina (21 mg). Antes de la administración, el producto debe ser reconstituido (el polvo liofilizado en la botella B se disuelve en la solución contenida en la botella A) para proporcionar una solución transparente que no contiene materia particulada.
El área a ser tratada se desinfectó, y luego se anestesió con una crema anestésica que se aplica 30 minutos antes de la operación. Las infiltraciones se repitieron una vez a la semana por 5 semanas.
No se conocen sobredosis o interacciones con otros medicamentos. En raras ocasiones, pueden ocurrir reacciones locales 15 debido a hipersensibilización, que se manifiesta por edema, sensación de calor y/o picazón.
Se examinaron 11 pacientes que sufren de osteoartritis de rodilla (7 hombres de edades comprendidas entre 50 y 80 años y 9 mujeres de edades comprendidas entre 51 y 72 años). La clasificación del grado de artrosis se realizó de acuerdo a la puntuación de Kellgren y Lawrence (Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rhem Dis
20 1957;16: 494-502).
Los criterios de inclusión fueron:
1) El diagnóstico de la artrosis de rodilla de acuerdo con el ACR (American College of Rheumatology) para los 25 criterios de diagnóstico del dolor de rodilla asociado con al menos tres de los siguientes criterios:
a-edad por encima de 50 años b-rigidez después de descansar menos de treinta minutos c- chirriante d- dolor de huesos
30 e-alargamiento del contorno del hueso, no caliente a la palpación
2) Estadio radiológico de la enfermedad entre el I y II en la escala de Kellgren y Lawrence.
I: reducción dudosa en el espacio articular y la posible formación de osteofitos, 35 II: osteofitos bien definidos, y posible reducción del espacio articular,
III: múltiples osteofitos y reducción bien definida en el espacio articular, esclerosis y posible deformidad del contorno del hueso,
IV: grandes osteofitos, reducción marcada del espacio articular, esclerosis severa y deformidad bien definida del contorno del hueso.
Toda la población examinada presentó un estadio radiológico II de la enfermedad, aparte de una mujer, con el estadio I.
Al inicio del ensayo y después de 3 y 6 meses, se tomó una historia clínica con la recolección de los datos personales y antropométricos (altura, peso, índice de masa corporal (IMC), presión arterial y frecuencia cardíaca), y se evaluaron los 45 siguientes parámetros:
Intensidad del dolor en una escala visual análoga (EVA), expresada en milímetros de 0 (normal) a 100 (máxima intensidad del dolor), realizada por el médico y el paciente; Gravedad de la enfermedad mediante el uso del cuestionario del índice de osteoartritis Womac (Western Ontario and
50 McMaster Universities), una escala de autoevaluación de la osteoartritis de rodilla, que consta de 24 artículos que se usan para controlar el progreso de la enfermedad y determinar la eficacia del tratamiento. Espesor del cartílago de la articulación de la rodilla en el compartimiento central, medial y lateral por medio de una ecografía (realizada con un sistema de ultrasonido Philips Envisor 250 con sonda lineal de multifrecuencia de 5 a 13 MHz).
Resultados
La composición de acuerdo con la invención fue bien tolerada sin ninguna reacción alérgica sistémica o local. Los resultados de la evaluación clínica se exponen en las Tablas I y II.
a) Evaluación de la intensidad del dolor
El valor medio del dolor (VAS) evaluado por los pacientes al comienzo del ensayo fue 58.03 (± 8.31); después de tres meses, el valor medio fue 28.07 (± 8.55), un porcentaje de disminución de 58% (p lt; 0.05); y después de seis meses el valor medio se redujo a 16.20 (± 9.28) (p lt; 0.05). El valor medio del dolor (VAS) evaluado por los médicos al comienzo del ensayo fue 56.18 (± 9.66); después de tres meses, el valor medio fue 22.03 (± 7.32), un porcentaje de disminución de 54% (p lt;:
10 0.05); después de seis meses el valor medio se redujo aún más a 9.11 mm (± 6.97), un porcentaje de disminución de 71% comparado con los valores iniciales (p lt; 0.05).
b) Evaluación de la gravedad de la enfermedad
15 Al comienzo del ensayo el valor medio WOMAC fue 55.03 (± 27.04); después de tres meses el valor medio se redujo a
24.00 (± 25.44), un porcentaje de disminución de 65% (p lt; 0.001); y después de seis meses el valor medio se redujo aún más a 11.99 mm (± 10.86), un porcentaje de disminución de 83% comparado con los valores iniciales (p lt; 0.001).
Tabla I: Evaluación clínica de los pacientes examinados al comienzo del ensayo (valores iniciales), y 3 y 6 meses 20 después del tratamiento de infiltración
EVALUACIÓN CLÍNICA
Valores de la línea de base 3 meses comparación vs. valores iniciales 6 meses comparación vs. valores iniciales
VAS medio del paciente (SE) (intervalo)
58.03 (± 8.31) (29-97) 28.07 (± 8.55) (6-63) p lt; 0.05* 16.20 (± 9.28) (4-67) p lt; 0.05*
VAS medio del médico (SE) (intervalo)
56.18 (± 9.66) (15-88) 22.03 (± 7.32) (2-45) p lt; 0.05* 9.11 (± 6.97) (3-42) p lt; 0.05*
(intervalo)
WOMAC media ± desviación estándar (intervalo)
55.03 ± 27.04 (18-89) 24.00 ± 25.44 (4-68) p lt; 0.001° 11.99 ± 10.86 (4-31) p lt; 0.001°
* : Prueba de Wilcoxon para datos pareados: prueba-t para datos pareados
Los datos relativos a las disminuciones porcentuales en las evaluaciones clínicas de los pacientes examinados 3 y 6 meses después del tratamiento de la infiltración se exponen en la Tabla II más abajo.
Tabla II: Evaluación clínica del porcentaje de disminución en las evaluaciones clínicas 3 y 6 meses después del tratamiento de infiltración
EVALUACIÓN CLÍNICA
% decrecimientos después de 3 meses % decrecimientos después de 6 meses
VAS medio del paciente media ± desviación estándar (intervalo)
58 ± 27 (11-93) 75 ± 22 (43-97)
VAS medio del médico media ± desviación estándar (intervalo)
54 ± 16 (40-84) 71 ± 27 (42-91)
WOMAC media ± desviación estándar (intervalo)
65 ± 29 (13-92) 83 ± 11 (65-93)
c) Espesor del cartílago articular La evaluación ecográfica del cartílago (presentada en la Tabla III) muestra que el espesor medio del cartílago medial al inicio del estudio fue 0.13 mm (± 0.07); después de 3 meses ese el grosor había aumentado a 0.14 mm (± 0.08), un porcentaje de incremento de 6.5% (p = n/s); después de seis meses aumenta aún más a 0.15 mm (± 0.08), un porcentaje de incremento
5 de 14.1% comparado con los valores iniciales (p lt; 0.05).
El espesor medio del cartílago lateral inicio del estudio fue 0.18 (± 0.06) mm; después de 3 meses tuvo un incremento hasta
0.19 (± 0.07) mm, un porcentaje de crecimiento de 2.9% (p= n/s); después de seis meses el valor medio mostró un incremento estadísticamente significativo comparado con los valores iniciales.
10 El espesor medio del cartílago central después de tres meses (0.29 mm ± 0.07) no fue significativo, mientras que después de seis meses (0.31 ± 0.11 mm) hubo un incremento estadísticamente significativo comparado con los valores iniciales.
Tabla III: Espesor medio del cartílago articular al comienzo del ensayo (valores iniciales), y 3 y 6 meses después del 15 tratamiento de infiltración
ESPESOR DEL CARTÍLAGO CENTRAL
Valores de la línea de base 3 meses comparación vs. valores iniciales 6 meses comparación vs. valores iniciales
MEDIAL [mm] media ± desviación estándar (intervalo)
0.13 ± 0.07 (0.09-0.25) 0.14 ± 0.08 (0.08-0.26) p n.s. 0.15 ± 0.08 (0.10-0.27) p lt; 0.05
LATERAL [mm] media ± desviación estándar (intervalo)
0,18 ± 0.06 (0.07-0.31) 0.19 ± 0.07 (0.10-0.32) p n.s. 0.21 ± 0.09 (0.10-0.32) p lt; 0.05
CENTRAL [mm] media ± desviación estándar (intervalo)
0.28 ± 0.05 (0.11-0.43) 0.29 ± 0.07 (0.14-0.44) p n.s. 0.31 ± 0.11 (0.14-0.45) p lt; 0.05
El análisis de los resultados expuestos anteriormente demuestra una clara mejora en los síntomas clínicos después de la administración de la composición de acuerdo con la invención. Dicha mejora, que se presentó después de sólo 3 meses, se mantuvo a los 6 meses, cuando se observó un beneficio mayor en los síntomas osteoarticulares. Los valores de dolor de
20 VAS después de 3 y 6 meses se redujeron significativamente comparado con los valores iniciales, lo que demuestra que el medicamento no sólo aumentar la viscoelasticidad del líquido sinovial, sino que también tiene un efecto favorable sobre el síntoma de dolor, y en consecuencia sobre la calidad de vida del paciente.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulación intraarticular que comprende:
    5 a) glicina, b) prolina, y opcionalmente c) un polímero de control de la viscosidad natural o sintético, y/o d) lisina, y/o
    10 e) leucina
    para usar en el tratamiento de la osteoartritis.
  2. 2. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la osteoartritis es osteoartritis de rodilla 15 patelofemoral o femorotibial, osteoartritis de la cadera y osteoartritis del hombro.
  3. 3. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero de control de la viscosidad natural o sintético se selecciona de ácido hialurónico o una sal de este, derivados de celulosa polivinilpirrolidona.
    20 4. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el polímero de control de la viscosidad natural o sintético es ácido hialurónico o una sal de este.
  4. 5. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los aminoácidos están en forma L.
    25 6. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los varios componentes de la combinación están presentes en peso en los siguientes intervalos:
    a) 25 a 500 mg de glicina, b) 40 a 300 mg de prolina,
    30 y opcionalmente c) 5 a 50 mg de ácido hialurónico o una sal de este, y/o d) 5 a 100 mg de lisina, y/o e) 5 a 50 mg de leucina.
    35 7. La formulación para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de polvos para reconstitución o soluciones viscosas en solventes biocompatibles.
ES10796334.0T 2009-12-21 2010-12-13 Combinación para el tratamiento de la osteoartritis Active ES2447829T3 (es)

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ITMI20092256 2009-12-21
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