BR112012015124B1

BR112012015124B1 - Formulação intra-articular

Info

Publication number: BR112012015124B1
Application number: BR112012015124-0A
Authority: BR
Inventors: Franco Conti; Francesco Saverio Dioguardi
Original assignee: Professional Derma Sa
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-13
Publication date: 2021-06-15
Also published as: BR112012015124A2; US20130310437A1; ES2447829T3; CN102665708B; US20120316217A1; BR112012015124A8; CN102665708A; RU2560844C2; KR20120095451A; CA2785116A1; CA2785116C; US9040575B2; PL2515897T3; WO2011076596A1; ITMI20092256A1; EP2515897B1; RU2012125823A; EP2515897A1; IT1397522B1; RS53197B

Abstract

combinação para o tratamento da osteoartrite. a presente invenção refere-se ao uso de uma combinação de glicina, prolina e opcionalmente um polímero de controle de viscosidade natural ou sintético, e/ou lisina e/ou leucina, para a preparação de uma composição para o tratamento da osteoartrite.

Description

[001] A presente invenção se refere a uma combinação de glici-na, prolina e opcionalmente um polímero de controle de viscosidade natural ou sintético, e/ou lisina e/ou leucina para o tratamento da oste- oartrite, especificamente para a osteoartrite femoropatelar ou femoroti- bial do joelho, osteoartrite do quadril e osteoartrite do ombro.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

[002] A osteoartrite é a doença das articulações mais comum entre os distúrbios reumáticos que afetam o mundo ocidental. Ela é uma doença degenerativa crônica das articulações que pode ser difusa ou localizada, que afeta a cartilagem das articulações diartrodiais, quando o processo metabólico normal dos condrócitos é comprometido, o que leva ao amolecimento, fibrilação, ulceração e a subsequente esclerose do osso subcondral, e nos estágios finais a uma nova formação de osso e de cistos subcondrais.

[003] A osteoartrite, que afeta principalmente as mulheres, envolve mais frequentemente a articulação femoropatelar, o quadril e o ombro. A osteoartrite do joelho, ou gonartrite é especificamente ufrequen- te e incapacitante. O quadro clínico é inicialmente dominado por dor mecânica caracteristicamente no sitio anterior e ânteromedial, que é atenuada com repouso. Depois de uma inatividade prolongada, por exemplo, nas manhãs ou depois de estar sentada durante um tempo longo, os espasmos dolorosos podem ser experimentados depois da atividade. No entanto, eles são de curta duração e atenuados por caminhada, A dor pode ser ativada pelo uso de escadas, especialmente caminhando para baixo, agachamento, especialmente no caso da os- teoartrite femoropatelar, ou o uso demorado de pedais de veículos. Inicialmente também podem acontecer dores nas áreas peri-articulares e uma modesta efusão. A dor pode afetar mais tarde toda a articula- ção, se tornar noturna e ser acompanhada por frequentes efusões da articulação. O comprometimento funcional aparece somente em um estagio mais tardio, apesar da presença de um mau alinhamento do valgo ou varo.

[004] Até alguns anos atrás,o objetivo terapêutico principal dotratamento da osteoartrite do joelho foi o controle dos sintomas (dos e limitação funcional), tradicionalmente alcançado com os NSAID ( fár- macos antiinflamatórios não esteroides) e outros analgésicos.

[005] O tratamento ideal da osteoartrite do joelho requer umacombinação de tratamentos farmacológicos e outros tratamentos, que tem que ser adaptados às necessidades do paciente na base de fatores de risco locais (obesidade, fatores mecânicos, atividade física) fatores de risco gerais (idade, cormobidade, terapia de múltiplos fárma- cos),níveis de intensidade da dor e graus de incapacidade sinais de inflamação (efusões) localização e grau dos danos estruturais.

[006] O tratamento não farmacológico da osteoartrite do joelhodeve incluir programas de reabilitação, exercício físico, o uso de auxiliares (bengalas, palmilhas, joelheiras) e perda de peso, quando necessária.

[007] O medicamento de primeira linha para o tratamento da dorna osteoartrite do joelho é o paracetamol, que é usado em doses mais baixas do que ou iguais a 3 g/dia alem de outros fármacos para a os- teoartrite.

[008] As aplicações tópicas dos NSAID ou da capsaicina podemser um tratamento útil se usado durante períodos curtos, especialmente para pacientes que recusam ou não são capazes de ingerirem medicamentos por via oral.

[009] Os NSAID são considerados com relação a pacientes quefalham na resposta ao paracetamol e pacientes em risco gastrintestinal, nesse caso, os COXIB ou os NSAID convencionais associados com os inibidores da bomba de prótons são usados.

[0010] Os analgésicos opioides representam alternativas úteis empacientes para os quais os COXIB ou os NSAID são contra indicados porque eles não são eficazes ou fracamente tolerados

[0011] Outros fármacos usados são aqueles que, quando administrados através de via oral ou intra-articular, reduzem os sintomas clínicos em taxas variáveis, através de métodos diferentes de analgésicos ou NSAIDs. Esse grupo consiste em duas categorias diferentes: medicamentos sintomáticos de ação lenta para a osteoartrite, e medicamentos capazes de modificar o progresso da osteoartrite. O sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, estratos de soja e de abacate, di- acereína, ácido hialurônico e S-adenosil metionina pertencem ao pri-meiro grupo. Esses medicamentos tem uma ação direta cobre os con- drócitos e sinoviócitos e por consequência tem efeitos benéficos sobre a estrutura da cartilagem. A eficácia dos mesmos contra os sintomas se inicia de forma lenta (1 - 2 semanas) porém duram por um longo tempo: até dois meses depois da descontinuação do tratamento.

[0012] A injeção intra-articular de cortisonas com uma ação delonga duração é indicada para dor articular aguda, especialmente se ela estiver associada com efusões intra-articulares.

[0013] Atualmente a pesquise foca em moléculas com efeitos específicos sobre os mecanismos patogenéticos da osteoartrite. modificando ambos, os sintomas e a estrutura da articulação para contra atacar o progresso da doença.

[0014] O pedido de patente internacional PCT/EP 2006/009966descreve composições farmacêuticas para a cicatrização de ferimentos que compreendem uma combinação de glicina, lisina,leucina e prolina e hialuronano de sódio, que é especificamente efetiva em facilitar o processo de renovação de células que forma a base da cicatrização rápida de ferimentos, promovendo a reconstrução do tecido conectivo e a consequente regeneração das células epiteliais.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0015] Foi descoberto que o uso de composições intra-articularesque compreendem glicina, prolina, e opcionalmente um polímero de controle de viscosidade natural ou sintético, lisina e/ou leucina, são efetivas para o tratamento da osteoartrite, especialmente no que diz respeito ao aspecto de gerenciamento da dor.

[0016] As composições de acordo com a invenção tem um efeitosignificativo sobre a redução da dor e melhoramento da função da articulação, e em consequência sobre a qualidade de vida do paciente. Esse efeito é de longa duração, mesmo depois que o tratamento é descontinuado (de até dois meses).

[0017] O uso da composição de acordo com a invenção por essemotivo provê um tratamento útil para a osteoartrite, especialmente a gestão da dor oferecendo uma redução da doe efetiva e rápida.

[0018] A presente invenção, por esse motivo refere-se a umacombinação que compreende:(a) glicina(b) prolina

[0019] e opcionalmente(c) um polímero de controle de viscosidade natural ou sintético, e/ou,(d) lisina, e/ou,(e) leucina.

[0020] para a administração intra-articular, para o tratamento daosteoartrite, especificamente d osteoartrite do joelho.

[0021] De acordo com a invenção, o polímero de controle de viscosidade natural ou sintético é selecionado a partir do ácido hialurôni- co ou de um são do mesmo, polivinil pirrolidona e derivados de celulose.

[0022] De acordo com um aspecto de preferência o polímero decontrole de viscosidade natural ou sintético é o ácido hialurônico ou um sal do mesmo.

[0023] De acordo com a invenção, os amino ácidos estão presentes em forma de L.

[0024] De acordo com um aspecto de preferência, as composiçõesintra-articulares de acordo com a invenção irão conter ao diversos constituintes ativos nas seguintes faixas em peso na composição:(a) 25 até 500 mg de glicina,(b) 40 até 300 mg de prolina,

[0025] e opcionalmente(c) 5 até 50 mg de ácido hialurônico ou um sal do mesmo,e/ou(d) 5 até 100 mg de lisina, e/ou(e) 5 até 50 mg de leucina.

[0026] As composições de acordo com a invenção são formuladasde forma adequada para a administração intra-articular na forma de pós que podem ser reconstituídos, soluções os semelhantes e serão preparados de acordo com métodos convencionai bem conhecidos na tecnologia farmacêutica, tais como aqueles descritos em Remington’s Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, com a utilização de excipientes adequados para o uso final das mesmas.

TESTES FARMACOLÓGICOS

[0027] A finalidade do teste foi a de avaliar a eficácia terapêuticadas administrações intra-articulares de uma composição de acordo com a invenção em pacientes sofrendo de osteoartrite primária do joelho e através da avaliação da espessura da cartilagem, da intensidade da dor e da qualidade de vida dos pacientes antes e depois do tratamento.

[0028] A composição de acordo co9m a invenção usada para o teste consistiu em 2 frascos: frasco A que cotinha hialuronano de sódio em solução aquosa; e o frasco B. que continha um pó secado por congelamento com base em glicina (182 mg), L-prolina (150 mg), L-lisina (35 mg) e L-leucina (21 mg). Antes da administração, o produto deve ser reconstituído (o pó secado por congelamento no frasco B é dissolvido na solução contida no frasco A) para prover uma solução transpa-rente que não continha matéria particulada.

[0029] A área a ser tratada foi desinfetada e anestesiada com umcreme anestésico a ser aplicado 30 minutos antes da operação. As infiltrações foram repetidas uma vez por semana durante 5 semanas.

[0030] Não são conhecidas overdoses ou interações com outrosmedicamentos. Raramente, reações locais devido à hipersensibiliza- ção podem ocorrer, manifestadas através de edemas ou aquecimento ou coceira.

[0031] 11 pacientes sofrendo de osteoartrite no joelho (7 homenscom idades entre 50 e 80 anos e 9 mulheres com idades entre 51 e 72 anos) foram examinados. O estadiamento do grau da osteoartrite foi executado de acordo com a classificação de Kellgren e Lawrence (Kel- lgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rhem Dis 1957;16: 494-502).

[0032] Os critérios para a inclusão foram:1) Diagnóstico de osteoartrite do joelho de acordo com os critérios de diagnóstico do ACR (American College of Rheumatology)

[0033] dor no joelho com pelo menos três dos seguintes critérios:(a) idade acima de 50 anos(b) rigidez depois de descanso durante menos de trinta minutos(c) rangido(d) dor nos ossos(e) aumento do contorno do osso, não quente quando da palpação.2) Etapa radiológica da doença entre I e II da escala de Kel- lgren e Lawrence.I: redução duvidosa do espaço da articulação e possívelformação e osteófitosII: osteófitos bem definidos e possível redução no espaçoda articulação.III: múltiplos osteófitos e redução bem definida no espaçoda articulação, esclerose e possível deformação do contorno do osso.IV: grandes osteófitos, redução marcante no espaço daarticulação. esclerose grave e deformidade bem definida do contorno do osso.

[0034] Toda a população examinada apresentou o estagio II dadoença, à parte de uma mulher com o estagio I.

[0035] No início do teste, e depois de 3 e 6 meses, foi tomado umhistórico de caso com a colheita de dados pessoais e antropométricos (altura, peso, índice de massa corporal (BMI), pressão sanguínea e taxa cardíaca) e os parâmetros que se seguem foram avaliados:

[0036] Intensidade da dor em uma escala análoga visual (VAS)expressa em milímetros a partir de 0 (normal) até 100 (intensidade máxima de dor) executada por ambos o medico e o paciente.

[0037] Gravidade da doença com a utilização do Womac (WesternOntario and McMaster Universities) Osteoarthritis Index questionnaire, uma escala de autoavaliação da osteoartrite do joelho, consistindo em 24 itens para monitorar o pregresso do distúrbio e determinar a eficiência do tratamento.

[0038] Espessura da cartilagem do joelho nos compartimentoscentral, medial e lateral por meio de uma varredura por ultrassom (executada com um sistema de ultrassom Philips Envisor 250 com uma sonda de multifrequência linear a partir de 5 até 13 MHz). Resultados.

[0039] A composição de acordo com a invenção foi bem tolerada,sem nenhuma reação alérgica local ou sistêmica. Os resultados da avaliação clínica estão mostrados nas tabelas I e II.

[0040] Os dados com relação à avaliação da intensidade da dor eda gravidade da doença estão mostrados na tabela I abaixo.(a) Avaliação da intensidade da dor.

[0041] O valor médio da dor (VAS) avaliado por pacientes no iníciodo teste foi de 58,03 (± 8,31); depois de três meses, o valor médio foi de 328,07 ((± 8,55), uma diminuição da percentagem de 58% ( p < 0,05); e depois de seis meses o valor médio havia caído para 16,30 ((± 9,28) (P , 0,05). O valor médio da dor (VAS) avaliado pelos médicos no início do teste foi de 56,18 ((± 9,66); depois de três meses, o valor médio foi de 33,03 (± 7,32), um a diminuição em percentagem de 54% ( p <; 0,05); depois de seis meses o valor médio havia caído ainda mais para 9,11 mm (± 6,97), uma redução de percentual de 71% quando comparada com a linha de base (p < 0,05).(b) Avaliação da gravidade da doença.

[0042] No início do teste o valor médio para WOMAC foi de 55,03(± 27,04), depois de três meses o valor médio havia caído para 24,00 (± 25,44), uma diminuição de percentagem de 65% (p < 0,001); e depois de seis meses o valor médio havia diminuído ainda mais para 11,99 mm (± 10,86), uma diminuição percentual de 83%, quando comparada com a linha de base (p , 0,001)Tabela I: Avaliação clínica de pacientes examinados noinício do teste (linha de base) e em 3 e 6 meses depois do tratamento com infiltração.

* Teste Wilcoxon para dados pareados: t-teste para dados parea-dos.

[0043] Os dados relacionados às reduções nas percentagens nasavaliações clínicas dos pacientes examinados 3 e 6 meses depois do tratamento com infiltração estão mostrados na tabela II abaixo.Tabela II: Avaliação clínica das diminuições de percentagens em avaliações clínicas em 3 e 6 meses depois do trata-mento com infiltração.

(c) Espessura da cartilagem da articulação.

[0044] A avaliação em ultrassom da cartilagem (apresentada natabela III) mostra que a espessura média da cartilagem média na linha de base foi de 0,13 mm (± 0,07); depois de 3 meses aquela espessura aumentou para 0,14 mm (± 0,08), um aumento em percentagem de 6.5% (p = s/s); depois de seis meses ela ainda aumentou para 0,15 mm (± 0,08), um aumento em percentagem de 14,1% quando comparado com a linha de base (p < 0,05).

[0045] A espessura média da cartilagem lateral na linha de basefoi de 0,18 mm (± 0,06); depois de 3 meses ela aumento para 0,19 (± 0,07); um crescimento em percentagem de 2,9% (p = n/s); depois de seis meses o valor médio mostrou um aumento estatisticamente significativo quando comparado com a linha de base.

[0046] A espessura média da cartilagem central depois de trêsmeses (0,29 mm ± 0,07) não foi significativa, enquanto que depois de seis meses (0,31 ± 0,11) ouve um aumento estatisticamente significativo quando comparado com o valor na linha de base.Tabela III: Espessura média da cartilagem da articulação noinício do teste (linha de base), e 3 e 6 meses depois do tratamento com a infiltração.

[0047] A análise dos resultados most trados acima demonstra umamelhora definitiva nos sintomas clínicos depois da administração da composição de acordo com a invenção. A referida melhora, que estava presente depois de somente 3 meses, foi mantida depois de 6 meses, quando um outro benefício nos sintomas ósteo-articulares foi observado. Os valores de dor VAS depois de 3 e de 6 meses haviam declinado de modo significativo quando comparados com a linha de base, demonstrando que o medicamento não só meramente aumenta a elas-ticidade viscosa do fluido sinovial, porém também tem um efeito favorável sobre os sintomas de dor, e por consequência sobre a qualidade de vida do paciente.

Claims

1. Formulação intra-articular, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) glicina;(b) prolina;e opcionalmente,(c) um polímero de controle de viscosidade natural ou sintético, e/ou(d) lisina, e/ou(e) leucina;para uso no tratamento da osteoartrite.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a osteoartrite é uma osteoartrite femoropatelar ou femorotibial do joelho, osteoartrite do quadril e osteoartrite do ombro.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de controle de viscosidade natural ou sintético é selecionado a partir de ácido hialurônico ou um sal do mesmo, polivinil pirrolidona e derivados da celulose.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero de controle de viscosidade natural ou sintético é o ácido hialurônico ou um sal do mesmo.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os aminoácidos são na forma de L.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os diversos componentes da combinação estão presentes nas seguintes faixas em peso:(a) 25 até 500 mg de glicina,(b) 40 até 300 mg de prolina,e opcionalmente, (c) 5 até 50 mg de ácido hialurônico ou um sal do mesmo,e/ou(d) 5 até 100 mg de lisina, e/ou(e) 5 até 50 mg de leucina.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é na forma de pós para a reconstituição ou soluções viscosas em solventes biocompatíveis.