ES2231583T3 - Composiciones transparentes de propofol. - Google Patents
Composiciones transparentes de propofol.Info
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Abstract
Una composición anestésica estable y transparente adecuada para la administración parenteral, que comprende propofol (1 mg/ml a 20 mg/ml de la composición), succinato de d-alfa-tocoferilo y polietilenglicol 1000 (TPGS), que mantiene la relación de propofol a TPGS de al menos 1:10 (en peso) y el contenido de TPGS de 1 a 20% p/v de la composición, y agua; con o sin aditivos parenteralmente aceptables.
Description
Composiciones transparentes de propofol.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de una composición anestésica estéril y transparente
de propofol adecuada para la administración parenteral.
El propofol
(2,6-diisopropilfenol) es un agente anestésico
intravenoso caracterizado por un tiempo de recuperación corto. Tiene
la propiedad deseable de un comienzo y una terminación rápida del
efecto anestésico tras la administración intravenonsa y de una
mínima acumulación durante la administración a largo plazo.
Incluso, aunque el propofol es un agente
anestésico preferido, ha planteado un gran reto a los formuladotes
desde su invención debido a su insolubilidad acuosa. Se formuló en
primer lugar como una disolución acuosa al 1% que contenía el
tensioactivo no iónico Cremophor EL como agente solubilizante. Sin
embargo, el Cremophor EL ha estado implicado en algunas reacciones
adversas cuando se administra intravenosamente, incluyendo
reacciones anafilácticas. Subsiguientemente, el agente anestésico se
formuló como una emulsión aceite en agua que contenía 1% p/v de
propofol con 10% p/v de aceite de soja y 1,2% p/v de fosfatida de
huevo purificada.
Sin embargo, la emulsión basada en lípidos sufre
de varias limitaciones que son como sigue:
- \bullet
- Un almacenamiento impropio da lugar a una pobre estabilidad física.
- \bullet
- Durante el almacenamiento produce ácido graso libre que es tóxico.
- \bullet
- Tiene el potencial de provocar embolia debido al mayor tamaño del glóbulo de aceite.
- \bullet
- Provoca dolor al inyectar (contiene aceite en la formulación).
- \bullet
- Durante la administración no se puede usar un filtro microbiano en línea.
- \bullet
- No se puede inspeccionar visualmente para observar partículas extrañas antes de la administración ya que el producto tiene aspecto lechoso.
- \bullet
- Antes de la administración se puede mezclar selectivamente sólo con unos pocos productos inyectables.
- \bullet
- Durante la administración tienen que seguirse técnicas asépticas estrictas ya que un sistema en emulsión es altamente susceptible de crecimiento bacteriano.
- \bullet
- Durante el mantenimiento de la anestesia se requiere cambiar los tubos de infusión frecuentemente ya que el producto dentro del tubo de infusión puede soportar el crecimiento bacteriano.
- \bullet
- Contiene lecitina de huevo como agente emulsionante. Siendo de fuente animal, en algunos pacientes puede producir alergia.
- \bullet
- Aumenta la concentración de fosfolípidos en el plasma, disminuye el aclaramiento de triglicéridos que provoca hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.
- \bullet
- Antes de tratarlo en autoclave, el producto no se puede filtrar a través de un filtro de 0,22 \mum.
Las limitaciones intrínsecas de la formulación en
emulsión que se mencionaron anteriormente se pueden superar
eliminando el aceite vegetal y los fosfolípidos de la formulación.
El desarrollo de una composición de este tipo de formulación de
propofol (eliminando el aceite vegetal y los fosfolípidos) para la
administración parenteral es posible si se hace soluble el propofol
en una fase acuosa usando un agente solubilizante, como propofol en
un líquido oleoso, insoluble en agua.
El documento WO 00/78301 describe una composición
anestésica para inyección intravenosa que contiene propofol y
Poloxámero como agente tensioactivo. Opcionalmente, puede contener
al menos un agente tensioactivo más seleccionado del grupo que
consta de Solutol HS15, lecitina de huevo, Labrasol,
polioxi-10-oleil éter, Tween, etanol
y polietilenglicol. La composición se prepara en forma de una
microemulsión que tiene un tamaño de partícula por debajo de 100 nm
y se puede filtrar asépticamente.
El documento WO 01/64187 describe una composición
anestésica similar para inyección intravenosa que contiene propofol
y Poloxámero. La invención define el tipo de polímeros que pueden
usarse, es decir la porción de óxido de propileno es al menos de
2000 D mientras que la porción de óxido de etileno es al menos 40%
p/p. De acuerdo con la estabilidad de la formulación se ha discutido
la influencia del pH y del electrólito añadido (cloruro de sodio)
sobre el radio hidrodinámico de las micelas. Sin embargo, en las dos
patentes anteriores no se ha considerado la estabilidad del
ingrediente activo propofol. Se ha informado que el Poloxámero es
incompatible con los fenoles (ref. Martindale 32ava edición, p.
1326) y por tanto es dudoso que tales composiciones retengan la
actividad del propofol durante mucho tiempo.
El principal objeto de la presente invención es
desarrollar una composición acuosa estéril, estable y transparente
de propofol que supere los inconvenientes de la formulación
existente y también los inconvenientes de la técnica anterior.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a una composición anestésica estable y transparente adecuada
para la administración parenteral que comprende propofol (1 mg/ml a
20 mg/ml de la composición), succinato de
d-alfa-tocoferilo y polietilenglicol
1000 (TPGS), manteniendo en la composición la relación de propofol a
TPGS al menos en 1:10 (en peso) y el contenido de TPGS de 1 a 20%
p/v, y agua con o sin aditivos convencionales parenteralmente
aceptables.
El procedimiento de fabricación de la composición
anestésica de la presente invención comprende:
- a)
- Disolver TPGS en agua para dar una disolución de TPGS;
- b)
- Añadir, con mezclado, propofol a dicha disolución de TPGS para dar la composición anestésica;
- c)
- Si se requiere, dichos aditivos se pueden añadir a agua, a la disolución de TPGS o a la composición anestésica formada;
- d)
- Ajustar el volumen con agua hasta la concentración de propofol deseada en la composición anestésica;
- e)
- Filtrar la composición obtenida al final de la etapa (d) a través de filtros de 2 \mum y 0,2 \mum;
- f)
- Introducir el filtrado obtenido al final de la etapa (e) en recipientes tales como viales, ampollas, recipientes de plástico, seguido por purgado con nitrógeno y sellado de los recipientes rellenos;
- g)
- Tratar en autoclave los recipientes sellados rellenos con dicho filtrado.
Mientras se desarrollaba una composición
anestésica de propofol a la luz del objeto establecido
anteriormente, los presentes inventores encontraron que algunos
fármacos terapéuticos hidrófobos se disuelven en
\alpha-tocoferol, un material aceitoso, y a
continuación la disolución de \alpha-tocoferol se
emulsiona usando TPGS como agente emulsionante (ref: WO 98/30205).
Puesto que los presentes inventores pretendían evitar una
composición oleosa, después de mucha experimentación se encontró que
usando cantidades suficientemente grandes de TPGS se puede el
propofol anestésico hidrófobo en agua, dando una composición
adecuada para la administración parenteral.
El documento WO 98/30205 describe un sistema de
administración de fármacos autoemulsionante sustancialmente exento
de etanol. Las composiciones farmacéuticas de la invención se forman
típicamente disolviendo un agente terapéutico en etanol para formar
una disolución de un agente terapéutico. Se añade entonces
alfa-tocoferol a la disolución del agente
terapéutico para formar una disolución de
alfa-tocoferol y del agente terapéutico. A
continuación, el etanol se separa para formar una disolución de
alfa-tocoferol y de agente terapéutico,
sustancialmente exenta de etanol. La disolución de
alfa-tocoferol y de agente terapéutico
sustancialmente exenta de etanol se mezcla con y sin una fase acuosa
que incorpora un agente tensioactivo para formar una
pre-emulsión. Para la administración intravenosa, la
pre-emulsión se homogeneiza a continuación para
formar una emulsión fina.
En este sistema de administración el etanol se
usa para disolver el agente terapéutico e incorporarlo en una gran
cantidad de \alpha-tocoferol que es esencial para
mantener el fármaco en disolución.
El TPGS es una forma soluble en agua de
\alpha-tocoferol preparada esterificando el grupo
ácido del succinato ácido de
d-\alpha-tocoferilo cristalino con
polietilenglicol 1000. El TPGS es muy estable y no se hidroliza en
condiciones normales.
El TPGS funde a 41ºC y se degrada a temperaturas
superiores a 199ºC. El TPGS tiene una solubilidad de 20% en peso en
agua a 20ºC. El TPGS tiene un valor HLB en la región de
15-19.
Para disolver TPGS en agua se requiere que el
TPGS se añada a agua caliente. La temperatura preferida de agua
podría ser de 45ºC a 100ºC.
El TPGS no se degrada si se expone a oxígeno,
calor, luz o agentes oxidantes. Es inestable en medio alcalino.
Mientras los inventores preparaban la composición
de la presente invención, después de mucha experimentación se
encontró que si se usan mayores cantidades de TPGS el agente
anestésico propofol soluble en aceites se puede solubilizar en agua
con la ayuda de TPGS, sin usar nada de tocoferol o de cualquier fase
oleosa, para dar un producto solubilizado que contiene propofol.
La composición de la presente invención da un
producto estable cuando se almacena en condiciones controladas de
temperatura, es decir, con refrigeración.
El contenido de propofol de la composición de la
presente invención es de 1 mg/ml a 20 mg/ml, preferiblemente de 2
mg/ml a 20 mg/ml, más preferiblemente 10 mg/ml.
El contenido de TPGS de la composición de la
presente invención es de 10 mg/ml a 200 mg/ml, preferiblemente de
100 mg/ml a 150 mg/ml, más preferiblemente 100 mg/ml.
La presente invención da una composición acuosa
estéril, estable y transparente para la administración parenteral
sin la adición de ningún aditivo convencional.
Sin embargo, en otra realización de la invención,
la adición de aditivos convencionales, si lo requiere la forma de
dosificación parenteral, a la disolución acuosa se puede hacer en
cualquier etapa de preparación.
Cuando se añaden aditivos convencionales
parenteralmente aceptables, se seleccionan de un grupo de aditivos
tales como agentes amortiguadores del pH, agentes modificadores de
la tonicidad, agentes conservantes y agentes antioxidantes en las
concentraciones de uso convencionales.
En la composición de la presente invención se
puede usar cualquier agente amortiguador del pH parenteralmente
usado que se selecciona de un grupo de agentes amortiguadores del pH
tales como un agente amortiguador del pH de fosfatos, un agente
amortiguador del pH de glicina, un agente amortiguador del pH de
citratos o una de sus mezclas. Siempre que se use un agente
amortiguador del pH se prefiere un agente amortiguador del pH de
fosfatos. Se pueden usar agentes amortiguadores del pH de fosfatos
con diferentes composiciones de dihidrógenofosfato de sodio,
hidrógenofosfato de disodio, ácido fosfórico e hidróxido de sodio,
para dar el pH deseado a la composición. En la composición final se
prefiere un intervalo de pH de 4,0 a 8,0.
La composición de la presente invención también
puede contener un agente modificador de la tonicidad para hacer a la
composición isotónica con la sangre. El agente modificador de la
tonicidad se selecciona de un grupo de compuestos parenteralmente
aceptables tales como dextrosa, cloruro de sodio, manitol, sorbitol,
glicerina, propilenglicol o una de sus mezclas. Cuando se usa, como
agente modificador de la tonicidad es particularmente preferida la
glicerina en una concentración de 2-3% p/v de la
composición. En la composición final es más preferido 2,25% p/v de
glicerina.
Cuando se usan, en la composición de la presente
invención los agentes conservantes se seleccionan de un grupo de
compuestos parenteralmente aceptables tales como edetato de disodio,
alcohol bencílico, benzoato de sodio o una de sus mezclas. Cuando se
usa, el agente conservante preferido es el edetato de disodio en un
intervalo de concentración de 0,0025% a 0,01% p/v de la
composición.
La composición de la presente invención también
puede contener agentes antioxidantes que se seleccionan de un grupo
de compuestos parenteralmente aceptables tales como palmitato de
6-ascorbilo, ácido ascórbico y sales del ácido
ascórbico. Una de las ventajas del TPGS es que él por sí mismo actúa
como agente antioxidante y pueden no ser necesarios agentes
antioxidantes adicionales.
Se ha de entender que la invención no está
limitada a las realizaciones descritas, pero se puede practicar
dentro del alcance completo de las reivindicaciones adjuntas con la
misma.
Ahora se ilustrará la invención por medio de
ejemplos. Los ejemplos son solamente a modo de ilustración.
Todas las materias primas usadas en este ejemplo
fueron de calidad parenteral. Los equipos usados fueron de
naturaleza convencional. El procesado completo se hizo en un área
con un ambiente controlado. Mientras se procesaba el lote se
proporcionó una cubierta de nitrógeno.
En los ejemplos se usaron los siguientes
materiales:
- a)
- El propofol se obtuvo de Cilag AG
- b)
- TPGS que cumplía con la especificación de la "United States National Formulary (USNF)" se obtuvo de M/s. Eastman Chemical Ltd.
- c)
- Se usó agua que cumplía con las especificaciones de "agua para inyectar" de la farmacopea india.
- d)
- Se usó glicerina que cumplía con las especificaciones de la farmacopea india.
- e)
- Se usó edetato de disodio que cumplía con las especificaciones de la farmacopea india.
- f)
- Se usó dihidrógenofosfato de potasio que cumplía con las especificaciones de la USNF.
- g)
- Se usó hidrógenofosfato de disodio que cumplía con las especificaciones de la farmacopea india.
- h)
- Se usó una emulsión de diprivan - propofol (10 mg/ml) comercialmente disponible.
Se fundió TPGS y se añadieron 20 g de TPGS
fundido a agua hirviendo (170 ml). El TPGS se agitó hasta que se
disolvió completamente. Se añadió propofol (2 g) a la disolución de
TPGS con agitación. El producto se agitó hasta que se obtuvo una
disolución transparente. El volumen se ajustó hasta 200 ml con agua.
La filtración se llevó a cabo usando un prefiltro de 2 \mum y un
filtro de membrana de 0,22 \mum. El producto se rellenó en viales
de vidrio estériles exentos de agentes pirógenos en una cubierta de
nitrógeno en flujo laminar. Los viales se cerraron usando tapones de
caucho flurotec y se sellaron usando cierres de aluminio. Los viales
llenos y sellados se trataron en autoclave a 121ºC durante 20
minutos.
| Período | Aspecto | Contenido de propofol |
| Inicial | Líquido transparente ligeramente amarillento | 101,63% |
| 6 meses | Líquido transparente ligeramente amarillento | 100,42% |
| 9 meses | Líquido transparente ligeramente amarillento | 99,47% |
Los datos de estabilidad anteriores indican que
el producto preparado en el ejemplo I es adecuado para la
comercialización.
El ejemplo II fue el mismo que el ejemplo I
excepto que se añadió glicerina (4,5 g) después de solubilizar el
propofol.
El ejemplo III fue el mismo que el ejemplo II
excepto que se disolvió edetato de disodio (0,011 g) en agua
hirviendo antes de la adición de TPGS.
El ejemplo IV fue el mismo que el ejemplo I
excepto que en lugar de agua se usó un agente amortiguador del pH de
fosfatos de pH 5,5.
El agente amortiguador del pH de fosfatos de pH
5,5 se preparó mezclando 96,4 ml de "disolución I" con 3,6 ml
de "disolución II".
- 1)
- Disolución I - Disuélvanse 13,61 g de dihidrógenofosfato de potasio en agua suficiente para producir 1000 ml.
- 2)
- Disolución II - Disuélvanse 35,81 g de hidrógenofosfato de disodio en agua suficiente para producir 1000 ml.
Igual que el ejemplo I excepto que se usaron 16 g
de TPGS en lugar de 20 g. El producto obtenido fue turbio lo que
indicó solubilización incompleta de propofol.
La composición de propofol preparada en el
ejemplo I se sometió a estudios de toxicidad in vivo en
ratones.
Sistema de ensayo: se obtuvieron ratones
albinos Swiss hembra en el intervalo de peso de
20-22 g del animalario de Bharat Serums &
Vaccines Ltd (BSVL) y se emplearon para el estudio. A los animales
se les proporcionó comida estándar y agua Aquaguard^{TM} a
voluntad.
Material de ensayo: se administró
intravenosamente la composición de propofol (10 mg/ml) preparada en
el ejemplo I.
Material comparativo: se administró
intravenosamente una emulsión de diprivan - propofol (10 mg/ml)
comercialmente disponible.
Todos los animales (8 de cada grupo) se
observaron respecto a signos de toxicidad clínica si los había y
respecto a la mortalidad durante un período de 72 h. Se calculó el
porcentaje de mortalidad para todas las dosis. Los resultados se dan
en la siguiente tabla.
| Dosis (mg/kg de peso corporal) | % de mortalidad en la muestra del | % de mortalidad la muestra de |
| ejemplo I | diprivan | |
| 35 | 0 | 0 |
| 40 | 25 | 25 |
| 45 | 37,5 | 37,5 |
| 50 | 50 | 50 |
Observaciones: Los grupos que recibieron
la composición de propofol del ejemplo I mostraron signos similares
de toxicidad en comparación con el grupo que recibió diprivan.
La composición de propofol preparada en el
ejemplo I se sometió a un estudio de eficacia en ratones.
Sistema de ensayo: se obtuvieron ratones
albinos Swiss hembra en el intervalo de peso de
20-22 g del animalario de Bharat Serums &
Vaccines Ltd (BSVL) y se emplearon para el estudio. A los animales
se les proporcionó comida estándar y agua Aquaguard^{TM} a
voluntad.
Material de ensayo: se administró
intravenosamente la composición de propofol (10 mg/ml) preparada en
el ejemplo I en una dosis de 35 mg/kg.
Material comparativo: se administró
intravenosamente una emulsión de diprivan - propofol (10 mg/ml)
comercialmente disponible en una dosis de 35 mg/kg.
Todos los animales (8 de cada grupo) se
observaron respecto al tiempo que tardaron en estar anestesiados y
el que tardaron en salir de la anestesia. Las observaciones son como
sigue:
| Tiempo medio de inducción | Tiempo medio de recuperación | ||
| Ejemplo I | Diprivan | Ejemplo I | Diprivan |
| 4,2 s | 4,1 s | 8,6 min | 7,9 min |
Los estudios de estabilidad, toxicidad y eficacia
del ejemplo I demostraron que la composición de la presente
invención es estable superando todas las desventajas de la
formulación en emulsión anterior y es comparable a diprivan en
toxicidad y eficacia.
La presente invención da una composición
anestésica estéril y transparente que supera las desventajas de la
formulación en emulsión discutida antes y da una composición que
tiene muchas ventajas, algunas de las cuales son como sigue:
- i.
- La composición es transparente, se puede inspeccionar visualmente antes de la administración y se puede administrar con el uso de un filtro microbiano en línea.
- ii.
- La composición no contiene fosfolípidos. Por lo tanto, los fosfolípidos en el plasma no son afectados después de la administración parenteral de la composición.
- iii.
- La composición no provoca ningún cambio en el aclaramiento de los triglicéridos.
- iv.
- La composición se puede mezclar antes de la administración con cualquiera de los agentes diluyentes comúnmente usados.
Claims (11)
1. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral, que
comprende propofol (1 mg/ml a 20 mg/ml de la composición), succinato
de d-alfa-tocoferilo y
polietilenglicol 1000 (TPGS), que mantiene la relación de propofol a
TPGS de al menos 1:10 (en peso) y el contenido de TPGS de 1 a 20%
p/v de la composición, y agua; con o sin aditivos parenteralmente
aceptables.
2. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según la
reivindicación 1, en la que el contenido de propofol es 10 mg/ml de
la composición.
3. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el contenido de
TPGS es de 100 mg/ml a 150 mg/ml de la composición.
4. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los aditivos
parenteralmente aceptables se seleccionan del grupo de aditivos
tales como agentes amortiguadores del pH, agentes modificadores de
la tonicidad, agentes conservantes y agentes antioxidantes.
5. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente
amortiguador del pH se selecciona de un grupo de agentes
amortiguadores del pH parenteralmente aceptables tales como un
agente amortiguador del pH de fosfatos, un agente amortiguador del
pH de glicina, un agente amortiguador del pH de citratos o una de
sus mezclas.
6. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente
modificador de la tonicidad usado se selecciona de un grupo de
compuestos parenteralmente aceptables tales como dextrosa, cloruro
de sodio, manitol, sorbitol, glicerina, propilenglicol o una de sus
mezclas.
7. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el agente
modificador de la tonicidad usado es glicerina.
8. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente
modificador de la tonicidad usado es propilenglicol.
9. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el agente
conservante usado se selecciona de un grupo de compuestos
parenteralmente aceptables tales como edetato de disodio, alcohol
bencílico, benzoato de sodio o una de sus mezclas.
10. un procedimiento para la preparación de una
composición anestésica estable y transparente adecuada para la
administración parenteral según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 9, que comprende:
- a)
- Disolver TPGS en agua para dar una disolución de TPGS;
- b)
- Añadir, con mezclado, propofol a dicha disolución de TPGS para dar la composición anestésica;
- c)
- Si se requiere, dichos aditivos se pueden añadir al agua, a la disolución de TPGS o a la composición anestésica formada;
- d)
- Ajustar el volumen con agua hasta la concentración de propofol deseada en la composición anestésica;
- e)
- Filtrar la composición obtenida al final de la etapa (d) a través de filtros de 2 \mum y 0,2 \mum;
- f)
- Introducir el filtrado obtenido al final de la etapa (e) en recipientes tales como viales, ampollas, recipientes de plástico, seguido por purga con nitrógeno y sellado de los recipientes rellenos;
- g)
- Tratar en autoclave los recipientes sellados rellenos con dicho filtrado.
11. Una composición anestésica estable y
transparente adecuada para la administración parenteral según
cualquiera de las reivindicaciones 1-9, preparada
por el procedimiento según la reivindicación 10.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| INDE110600 | 2000-12-07 | ||
| IN1106MU2000 IN188917B (es) | 2000-12-07 | 2000-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231583T3 true ES2231583T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01999369T Expired - Lifetime ES2231583T3 (es) | 2000-12-07 | 2001-12-05 | Composiciones transparentes de propofol. |
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| EP (1) | EP1351669B1 (es) |
| CN (1) | CN1283235C (es) |
| AT (1) | ATE279917T1 (es) |
| AU (1) | AU2002217418A1 (es) |
| CA (1) | CA2432549A1 (es) |
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