CN103301062A - 一种中长链脂肪乳注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：投料、初乳制备、匀化、过滤、灌装、上塞、轧盖、灭菌、检澄包装、检验、入库。本发明操作流程简单，通过均质的压力、时间等参数的控制，使中长链脂肪乳注射液产品乳粒大小均匀、各项指标合格、外观分层等得以解决，解决了在2至3年内制剂的稳定性。

Description

一种中长链脂肪乳注射液的制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种中长链脂肪乳注射液的制备方法。

背景技术

中长链脂肪乳注射液（C_8～24）是由大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、精制卵磷脂等制成的静脉输注用脂肪乳剂。本品为非肠道给养下提供高能量和必需的脂肪酸。临床上用于手术前后、肿瘤、长期昏迷等不能进食或大面积烧伤等需要补充脂肪营养的病人或婴儿。

目前，国内外制备中长链脂肪乳注射液（C_8～24）的生产工艺普遍采用高压均质，使油相与水相互相混匀，形成水包油型的静脉乳剂。也有一些厂家在制备过程中加入稳定剂油酸、金属离子络合剂EDTA二钠等，加强其制剂的稳定性。在中长链脂肪乳注射液（C_8～24）的生产中，普遍存在乳剂分层、乳粒大小不均、甲氧基苯胺值过高、溶血磷脂不符合规定等情况，这些情况的出现与实际生产中，高压均质的压力与时间等参数是密切相关的，压力过低，其乳粒的大小不易控制，压力过高，产生的乳粒又易聚集分层；均质时间过长，制剂受氧化的程度会增加，其甲氧基苯胺值及溶血磷脂又易超标。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在乳剂分层、乳粒大小不均、甲氧基苯胺值过高、溶血磷脂不符合规定的不足，提供了一种中长链脂肪乳注射液的制备方法。本发明通过均质的压力、时间等参数的控制，使产品乳粒大小均匀、各项指标合格、外观分层等得以解决，解决了在2至3年内制剂的稳定性。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括以下步骤：

A、取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至75-80℃，搅拌5-8分钟；

B、取处方量的卵磷脂、甘油溶解于注射用水中，加热至55-60℃，搅拌5-8分钟；

C、将步骤A、B中的油相与水相混合，再加注射用水至1000L，搅拌8-10min，调节pH值至8.8～9.1，继续搅拌25-30min，高压乳匀；

D、将步骤C中乳液经过滤、灌装、灭菌后，制得所需中长链脂肪乳注射液。

作为优选方式，在所述步骤C中，高压乳匀的压力为560-600bar，循环5次。

进一步优选，在所述步骤C中，高压乳匀的压力为600bar，循环5次。

作为优选方式，所述步骤B中，注射用水为700L，20%或800L，10%的注射用水。

作为优选方式，所述步骤C中，采用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。

作为优选方式，所述步骤D中，过滤为5um过滤。

作为优选方式，步骤D中所述的灭菌的温度为116-118℃，时间为30-40分钟，压力为0.140-0.160Mpa，Fo值≥12。

作为优选方式，所述步骤A、B、C、D均在氮气的保护下进行。

目前，中长链脂肪乳产品的生产，从国外到国内，均采用水包油型高压均质的生产流程，在实际生产过程中，因为均质压力及各环节温度控制的不同，会出现“分层”、“溶血磷脂”升高、“甲氧基苯胺”升高等现象。发明人通过大量的研究与实验，对中长链脂肪乳注射液的制备方法的各工艺步骤和参数进行了改进和优化，制备过程全程充氮气保护，避免药液氧化,降低杂质，不加入稳定剂油酸、金属离子络合剂EDTA二钠等，尽可能减少对人体有害的杂质进入处分。经过无数次实验，我们惊奇的发现：当采用本发明所记载的工艺步骤和参数时，中长链脂肪乳注射液的制备方法作为一个整体，取得了最佳的技术效果，有效的解决的现有技术中存在的缺陷，使产品各指标得到优化。

本发明制得的中长链脂肪乳注射液相关参数如下：

乳粒： 取本品，用激光散射粒径测定仪测定，大多数乳粒应为0.4μm左右，在大于0.5μm乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过1%，并不得检出大于5μm的乳粒。

酸值： 应不大于0.8

甲氧基苯胺值： 不得过2.2。

游离脂肪酸：小于5mmol/L；

细菌内毒素：小于0.25EU/ml；

溶血磷脂 ：每1ml中含不得过1.2mg。

现有技术制备的中长链脂肪乳注射液相关参数如下：

乳粒：取本品，用激光散射粒径测定仪测定，大多数乳粒应为0.5μm左右，在大于0.5μm乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过3%，并不得检出大于5μm的乳粒。

酸值： 应不大于1.0

甲氧基苯胺值： 不得过3.0。

游离脂肪酸：小于7mmol/L；

细菌内毒素：小于0. 5EU/ml；

溶血磷脂 ：未控制。

可见，本发明方法所制得的中长链脂肪乳注射液相关参数均优于现有技术，解决了本领域技术人员长期想要解决而一直没有解决的技术难题。

本发明的有益效果在于：

本发明通过均质的压力、时间等参数的控制，使中长链脂肪乳注射液产品乳粒大小均匀、各项指标合格、外观分层等得以解决，解决了在2至3年内制剂的稳定性。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1：一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，

原辅料包括：

大豆油：符合《中华人民共和国药典》2010年版二部规定；

中链甘油三酸酯：符合德国沙索公司进口药品标准规定；

甘油：符合《中华人民共和国药典》2010年版二部规定；

蛋黄卵磷脂：符合《中华人民共和国药典》2010年版二部规定；

氢氧化钠：符合《中华人民共和国药典》2010年版二部规定；

注射用水：符合《中华人民共和国药典》2010年版二部规定；

涉及到的其它物料：

氮气：GB/T8980-1996《高纯氮》。

包括以下步骤：

称取处方量大豆油和中链甘油三酸酯（MCT）于适当容器中，加热至75-80℃，搅拌5分钟。称取处方量卵磷脂、甘油溶解于700L（20%）或800L（10%）的注射用水中，加热至60℃，搅拌5分钟。将油相加入到水相中，再加注射用水至1000L，搅拌10min，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9左右（8.8～9.1），继续搅拌25min，高压乳匀（压力：560-600bar，循环5次），过滤（5μm），中间体检测合格后（检测甘油、pH值，乳粒、过氧化值），灌装，轧盖，116℃热压灭菌40min，即可。

中长链脂肪乳注射液为白色乳状液体，含脂肪（大豆油和中链甘油三酸酯）、中链甘油三酸酯、甘油（C₃H₈O₃）均应为标示量的90.0%~110.0%；含卵磷脂按磷（P）计算，每1ml应为0.42~0.52mg；其乳粒应大多数分布在0.4μm左右，在大于0.5μm乳粒总数中，大于1μm的乳粒数不得过1%，并不得检出大于5μm的乳粒；其甲氧基苯胺值不得过2.2；溶血磷脂不得过1.2mg/ml；

实施例2：一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，原辅料同实施例1，制备方法如下：

1、配液前清洗配液系统：配制前配液罐、管道用注射用水冲洗三次，排放干净。配液罐1需要用夹层蒸气加热干燥，配料罐1、2、3、4均需充氮,氮气经0.22um过滤并保证氮气流量充分。

2、投料、初乳制备(批量1000L)：在2号配液罐内加入经0.22um过滤的注射用水700L，加入工艺处方量的卵磷脂和甘油，加热至60℃，搅拌5分钟。在1号配料罐内加入工艺处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至80℃，搅拌5分钟，开启混合泵，将1号配料罐内的油液加入2号配料罐，加入经0.22um过滤的注射用水至全量，搅拌10分钟，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9左右（8.8～9.1），继续搅拌30min。

3、匀化：用泵将初乳液送入3号配料罐中。开动均质机，调整均质机压力至560/120Kg/c㎡，让乳液进入4号配料罐，再由4号罐到3号罐，共高压均化5次。取样按中间体质量标准进行检测。

4、药液在常温条件下充氮保存。

5、过滤：经5um过滤，即可分装。

6、灌装工序

工艺流程如下：

充氮→灌装→充氮→上塞→轧盖，氮气流量不得小于25L/min。

7、灭菌

工艺过程如下：

上车→进柜→升温→恒温→降温→出柜

灭菌温度为117℃，时间为30分钟，压力为0.150Mpa，F_o值≥12。

实施例3：一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，原辅料同实施例1，制备方法如下：

1、配液前清洗配液系统：配制前配液罐、管道用注射用水冲洗三次，排放干净。配液罐1需要用夹层蒸气加热干燥，配料罐1、2、3、4均需充氮,氮气经0.22um过滤并保证氮气流量充分。

2、投料、初乳制备(批量2000L)：在2号配液罐内加入经0.22um过滤的注射用水1400L，加入工艺处方量的卵磷脂和甘油，加热至55℃，搅拌8分钟。在1号配料罐内加入工艺处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至75℃，搅拌8分钟，开启混合泵，将1号配料罐内的油液加入2号配料罐，加入经0.22um过滤的注射用水至全量，搅拌10分钟，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9左右（8.8～9.1），继续搅拌30min。

3、匀化：用泵将初乳液送入3号配料罐中。开动均质机，调整均质机压力至580/120Kg/c㎡，让乳液进入4号配料罐，再由4号罐到3号罐，共高压均化5次。取样按中间体质量标准进行检测。

4、药液在常温条件下充氮保存。

5、过滤：经5um过滤，即可分装。

6、灌装工序

工艺流程如下：

充氮→灌装→充氮→上塞→轧盖，氮气流量不得小于25L/min。

7、灭菌

工艺过程如下：

上车→进柜→升温→恒温→降温→出柜

灭菌温度为116℃，时间为40分钟，压力为0.142Mpa，F_o值≥12。

实施例4：一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，原辅料同实施例1，制备方法如下：

1、配液前清洗配液系统：配制前配液罐、管道用注射用水冲洗三次，排放干净。配液罐1需要用夹层蒸气加热干燥，配料罐1、2、3、4均需充氮,氮气经0.22um过滤并保证氮气流量充分。

2、投料、初乳制备(批量800L)：在2号配液罐内加入经0.22um过滤的注射用水560L，加入工艺处方量的卵磷脂和甘油，加热至60℃，搅拌6分钟。在1号配料罐内加入工艺处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至75℃，搅拌5分钟，开启混合泵，将1号配料罐内的油液加入2号配料罐，加入经0.22um过滤的注射用水至全量，搅拌10分钟，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至9左右（8.8～9.1），继续搅拌25min。

3、匀化：用泵将初乳液送入3号配料罐中。开动均质机，调整均质机压力至580/120Kg/c㎡，让乳液进入4号配料罐，再由4号罐到3号罐，共高压均化5次。取样按中间体质量标准进行检测。

4、药液在常温条件下充氮保存。

5、过滤：经5um过滤，即可分装。

6、灌装工序

工艺流程如下：

充氮→灌装→充氮→上塞→轧盖，氮气流量不得小于25L/min。

7、灭菌

工艺过程如下：

上车→进柜→升温→恒温→降温→出柜

灭菌温度为117℃，时间为30分钟，压力为0.150Mpa，F_o值≥12。

Claims (8)

1.一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

A、取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯，升温至75-80℃，搅拌5-8分钟；

B、取处方量的卵磷脂、甘油溶解于注射用水中，加热至50-60℃，搅拌5-8分钟；

C、将步骤A、B中的油相与水相混合，再加注射用水至1000L，搅拌8-10min，调节pH值至8.8～9.1，继续搅拌20-30min，高压乳匀；

D、将步骤C中乳液经过滤、灌装、灭菌后，制得所需中长链脂肪乳注射液。

2.如权利要求1所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：在所述步骤C中，高压乳匀的压力为560-600bar，循环5次。

3.如权利要求2所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：在所述步骤C中，高压乳匀的压力为560bar，循环5次。

4.如权利要求1、2或3所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，注射用水为700L，20%或800L，10%的注射用水。

5.如权利要求1、2或3所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，采用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH值。

6.如权利要求1、2或3所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，过滤为5um过滤。

7.如权利要求1、2或3所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的灭菌的温度为116-118℃，时间为30-40分钟，压力为0.140-0.160Mpa，Fo值≥12。

8.如权利要求1所述的一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于：所述步骤A、B、C、D均在氮气的保护下进行。