JP2024510035A - エピネフリン粒子を含む複合口腔粘膜フィルム組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有する治療有効量のエピネフリン個体粒子；および薬学的に許容されるポリマーを含む口腔粘膜フィルム組成物を提供し、エピネフリン固体粒子はポリマー層中に分散されるおよび／またはポリマー層上に配置される。フィルム組成物は、アナフィラキシーショック、心停止、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症およびアレルギー反応の治療に使用することができる。フィルム組成物は局所麻酔剤をさらに含有してもよく、歯痛の治療または予防などの局所麻酔を提供するために使用されてもよい。

Description

本発明は、エピネフリンを含む口腔粘膜フィルム組成物に関する。
１型過敏症は、典型的には非病原性抗原または「アレルゲン」に対する不適切なＩｇＥ（免疫グロブリンＥ）産生および活性によって引き起こされるアレルギー反応である。アナフィラキシーは、「急速に発症し、死亡を引き起こし得る重篤なアレルギー反応」（非特許文献１）であり、全身性反応は、少なくとも２つの器官系において徴候および症状の急性発症（数分から数時間）を引き起こす；これらには、皮膚症状（全身性じんま疹、血管性浮腫、紅潮、または掻痒）、呼吸器症状（喉のつかえ、嚥下障害、嗄声、声の変化、喘鳴、咳、または呼吸困難）、循環器症状（めまい、低血圧、意識喪失、またはショック）、または消化器症状（腹痛、悪心、または嘔吐）が含まれ、子宮痙攣が含まれ得る。あまり頻繁ではないが、心臓アナフィラキシーは、血管痙攣、頻脈性不整脈、または徐脈を引き起こし得る（非特許文献２）。
アナフィラキシー誘発物質との接触、および結果として生じるアナフィラキシー反応の重症度は、極めて予測不可能であり得る。したがって、アレルギー医は、アナフィラキシーの個人または家族歴、またはアナフィラキシーのリスクを有する人が、常に緊急処置を自己適用できるように準備されることを推奨する。さらに、アナフィラキシーのリスクがある小児のケアを課された成人もまた、抗アナフィラキシー応急処置を適用できるように準備するべきである。
エピネフリン製品は、１９４８年から米国における使用、および１９８７年からアナフィラキシーを含むアレルギー反応（１型）の緊急治療における使用が承認されている（ＥｐｉＰｅｎ（商標）、ＮＤＡ ０１９４３０；Ｍｙｌａｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ ＬＰ）。現在、アナフィラキシーの緊急治療のために市販されている４つのエピネフリン製品がある：ＥｐｉＰｅｎおよびＥｐｉＰｅｎ Ｊｒ（商標）（ＮＤＡ ０１９４３０）、Ａｄｒｅｎａｃｌｉｃｋ（商標）（ＮＤＡ ０２０８００）、Ａｕｖｉ－Ｑ（商標）（ＮＤＡ ２０１７３９）、およびＳｙｍｊｅｐｉ（商標）（ＮＤＡ ２０７５３４）はすべて、介護者または自己投与を意図した注射可能な製品である。
エピネフリンは、心停止において通常投与される昇圧剤である（非特許文献３）。エピネフリンはまた、例えば歯科麻酔に使用される、局所麻酔薬の持続時間を延長するために添加される血管収縮剤である（非特許文献４）エピネフリンは、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症、または他のアレルギー反応の治療にも使用されている。
口腔粘膜投与
粘膜薬物送達は、非経口および従来の経口投与を上回る多くの利点を提供する、全身性薬物送達の代替方法である。口腔粘膜表面は、薬物の全身送達のために広く研究されている。粘膜表面を介して吸収される薬物は、全身循環に直接入り、肝臓における初回通過代謝を含む消化管を迂回する。薬物作用の迅速な開始は、粘膜投与経路の重要な利点である。
経粘膜送達は、治療用低分子および生体高分子、例えばペプチド、タンパク質、核酸、ならびに抗原およびアレルゲンの投与に用いられている。経粘膜薬物送達は、多くの利点をもたらす。口腔粘膜、特に舌下領域、頬側領域、および非角質化口腔領域は、高い透過性、酵素障壁の欠如、穏やかなｐＨ環境、自己投与のための容易なアクセス、および初回通過代謝を回避する機会のため、薬物の非侵襲的投与のための魅力的な部位である。
粘膜表面の解剖学的構造、生理機構、およびバリア機能は、粘膜薬物送達において重要な役割を果たす。粘膜薬物送達システムを設計するとき、すべての態様が考慮されるべきである。口腔の粘膜は、頬領域、舌下領域、歯肉領域、口蓋領域および唇領域に分割される。各領域の粘膜は、特定の解剖学的および機能的特徴を有する。口腔粘膜は３つの層からなる：いくつかの細胞層からなる層状扁平上皮、その下に位置する基底膜、および最後に、多数の血管毛細血管を含む固有層および粘膜下層に分割される結合組織。口腔粘膜投与経路を介して吸収される薬物は、これらの毛細血管を介して吸収され、全身循環へのアクセスを得る。
口腔の異なる領域に位置する３つの主要なタイプの上皮、すなわち、咀嚼粘膜、特殊粘膜、および被覆粘膜は、角質化の程度が異なる。咀嚼上皮は角質化され（厚さ１００～２００μｍ）、歯肉領域および硬口蓋を覆う。特殊上皮は、層状化され、角質化され、舌背面を覆う。被覆粘膜は、口腔の頬側および舌下領域を覆う。頬粘膜および舌下粘膜の上皮層は角質化されておらず、厚さは、頬粘膜については５００～６００μｍ、舌下粘膜については１００～２００μｍの変動がある（非特許文献５）。被覆粘膜は、異なる薬物に対して高い透過性を示し、したがって、薬物投与のための興味深い部位である。頬粘膜の透過性は、皮膚の透過性より約４～４，０００倍高いが、腸の透過性より低い。
口腔上皮は、唾液腺からの分泌物である７０～１００μｍ厚の唾液膜によって覆われている。口腔に分泌される唾液の１日の産生量は０．５～２ｍＬである。唾液の連続産生は、口腔内投与後の薬物滞留時間に有意に影響を及ぼし、唾液ウォッシュアウトとして知られる現象である（非特許文献６）。
粘液は、舌下および唾液腺によって分泌される細胞間基底マトリックスであり、頂端細胞表面に結合し、下の細胞の保護層として作用する。これはまた、水不溶性糖タンパク質、水、ならびに少量の異なるタンパク質、酵素、電解質および核酸からなる粘弾性ヒドロゲルである。粘液層は、高含量のシアル酸に起因して負電荷を担持し、上皮細胞に結合する強い凝集性のゲル構造を形成する。粘液層は、厚さが４０～３００μｍで変動し、粘膜付着の原理に基づいて作用する異なる粘膜付着性薬物送達システムの機能において重要な役割を果たし、したがって、投与部位における剤形保持時間を延長する。
口腔粘膜投与後の薬物吸収速度は、頬粘膜および舌下粘膜の透過性、送達される薬物の物理的－化学的特性、ならびに他の因子、すなわち粘液の存在および特性、唾液産生、会話中の口腔組織の移動、飲食物摂取などによって影響を受ける。
口腔粘膜を通る薬物透過性は、経粘膜薬物送達における主要な制限因子である。機械的ストレスをかけられた領域は角質化され、水に対して不透過性であり、これによってそのような領域は薬物送達に好ましくなくなる。他方で、より透過性の非角質化頬側および舌下上皮は、口腔内のそのような領域を薬物送達にとって魅力的な部位にし、多数の活性成分が経粘膜薬物送達のために現在研究されている（非特許文献７）。
エピネフリンの経粘膜送達
舌下投与経路は、エピネフリン投与の有望な代替経路である。エピネフリンの舌下調合物は、運搬および自己投与が容易であり、幼児用の自動注射器で使用される針に関連する恐怖および不安を排除し、複数回投与が容易に可能になる。ヒトおよび動物における実現可能性の研究は、エピネフリンが舌下に吸収され得ることを示した（非特許文献８）。アナフィラキシーの治療のためのエピネフリンの推奨用量は約０．０１ｍｇ／Ｋｇである：通常、約０．２ｍＬ～約０．５ｍＬの適切な担体中のエピネフリンの１：１０００希釈液。
アドレナリン受容体相互作用物質および／または吸収促進剤を含む経口フィルムに調合されたエピネフリンは、特許文献１および特許文献２に記載されている。
様々な吸収促進剤が、口腔粘膜表面を介した薬物の送達を意図した調合物において重要な賦形剤であることが示された（例えば、非特許文献９）。特許文献１および２において、エピネフリンを含む多くの活性成分を含有する経口フィルムに、様々な吸収促進剤を調合した。
エピネフリンナノ粒子またはナノ結晶および微粒子または微結晶を含む急速崩壊舌下錠剤は、特許文献３および４に記載されている。
米国特許出願公開第２０１７／０３４８２５１号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２９３５８１号明細書 米国特許出願公開第２０１９／０１２５６９８号明細書 米国特許出願公開第２０１２／０３２２８８４号明細書
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本発明は、特にアナフィラキシーまたは心臓事象の緊急治療のための、エピネフリン粒子を含む口腔粘膜フィルム組成物を提供する。本発明はまた、フィルム組成物の調製のための製造方法を提供する。
一態様では、本発明は、以下：
約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有する治療有効量のエピネフリン固体粒子；および
薬学的に許容されるポリマー
を含み、
エピネフリン固体粒子は、ポリマー層中に分散される、および／またはポリマー層上に配置される、口腔粘膜フィルム組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物は、粘膜付着性層および／またはバッキング層をさらに含む二層または三層フィルムである。粘膜付着性層またはエピネフリン粒子を含むポリマー層のいずれかは、三層組成物の場合には中間層である。このフィルムは、エピネフリン粒子含有層を、口腔粘膜表面と直接密接に接触させる配向で口腔粘膜に適用されることを意図している。
いくつかの実施形態では、組成物は、ｐＨ調整剤、吸収／透過促進剤、崩壊剤、可塑剤、唾液刺激剤、味覚マスキング剤、香味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、安定剤、発泡防止および／または消泡成分、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の賦形剤は、多層組成物の場合、ポリマー層中に排他的または部分的に存在する。他の実施形態において、１つまたは複数の賦形剤は、多層組成物の粘膜付着性層中に排他的または部分的に存在する。
いくつかの他の実施形態では、組成物は、ポリマー層および／または粘膜付着性層中に１つまたは複数の局所麻酔薬をさらに含む。
別の態様では、本発明は、
溶媒中に約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有するエピネフリン固体粒子の懸濁液を提供する工程；
同時にまたは別々に、溶媒中に薬学的に許容されるポリマーの懸濁液または溶液を提供する工程；
エピネフリン固体粒子懸濁液と、別々に調製された場合のポリマー懸濁液／溶液とを混合する工程；および
溶媒を除去してポリマー層を得る工程
を含む、口腔粘膜フィルム組成物の調製方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明の口腔粘膜フィルム組成物は、溶媒キャスティング、ホットメルト押出、エレクトロスピニング、３次元またはフレキソ印刷、噴霧、溶媒キャスティングと噴霧との組合せ、エレクトロスプレー、ブロースピニング、エレクトロブローイング、遠心スピニング、またはエレクトロスピニングとエレクトロスプレーとの組合せを含む調製方法によって調製することができる。
別の態様では、それを必要とする対象においてアナフィラキシーショックを治療する方法であって、本発明のフィルム組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の態様では、心停止、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症、またはアレルギー反応の治療を必要とする対象においてそれらを治療する方法であって、本発明のフィルム組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
別の態様では、局所麻酔を必要とする対象において局所麻酔を提供する方法であって、対象に本発明によるフィルム組成物を投与する工程を含む方法が提供される。
さらに別の態様では、歯痛の治療および／または予防を必要とする対象において歯痛を治療および／または予防する方法であって、エピネフリン粒子および１つまたは複数の局所麻酔薬を含む本発明のフィルム組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明のエピネフリン粒子含有口腔粘膜フィルムの代替タイプを示す図 口腔粘膜フィルムのエピネフリン含有ポリマー層の構造を示す図：Ａは従来のフィルムを示す；Ｂは本発明の４つの代替フィルムを示す；Ｃはポリマー繊維層を有する本発明のフィルムの上面図および断面図を示す 医薬賦形剤フィルムを含む本発明のエピネフリン粒子含有口腔粘膜フィルムの３つの代替タイプを示す図 エピネフリン塩基粒子のサイズ分布を示す図：Ａ－ソース／オリジナル（Ｃａｍｂｒｅｘ）粒子；Ｂ－マイクロフルイダイザーで１サイクル微粉化した後の粒子；Ｃ－マイクロフルイダイザーで４サイクル微粉化した後の粒子 走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察された溶媒／分散剤を含む任意の処理前の元のエピネフリン塩基粒子（原料）の構造およびサイズを示す図 ＳＥＭを用いて観察された、特定の持続時間にわたる特定の温度でのエピネフリン塩基粒子に対する選択された分散剤による処理の影響を示す図 ＳＥＭを用いて観察された分散剤で処理した場合のエピネフリン塩基粒子の構造およびサイズに対するエピネフリン濃度の影響を示す図 中性または酸性のｐＨを有する水を用いた処理が、ＳＥＭを用いて観察された、特定の持続時間にわたる特定の温度でのエピネフリン塩基粒子の構造およびサイズに及ぼす影響を示す図 ＳＥＭを用いて観察された本発明のエピネフリン塩基粒子含有ポリマーフィルムを示す図：Ａ－溶媒／分散剤としてアセトン中のクエン酸溶液を使用して製造されたフィルム；Ｂ－Ａの拡大詳細図；Ｃ－溶媒／分散剤としてデオキシコール酸ナトリウムを含むエタノールを用いて製造されたフィルム；Ｄ－Ｃの拡大詳細図 溶出溶媒中のエピネフリン塩基粒子の溶解速度および溶解度に対する、本発明の口腔粘膜フィルム組成物における吸収促進剤およびｐＨ調整剤の使用の効果を示す図 １時間後に放出された量を１００％とみなした場合の、本発明の異なる口腔粘膜フィルムから溶解および放出されたエピネフリンの量の割合を示す図 拡散セルを用いてエピネフリン塩基粒子を含む本発明の口腔粘膜フィルムから直接放出されるエピネフリンの吸収速度に対する吸収促進剤およびｐＨ調整剤の効果を示す図 対照／プラセボフィルムの投与後の子ブタの血漿中のエピネフリン濃度を示す図 ８ｍｇのエピネフリン塩基粒子を含有する本発明の口腔粘膜フィルム組成物の舌下投与後の子ブタの血漿中のエピネフリンの濃度を示す図 ０．３ｍｇのＥｐｉＰｅｎ投与後の子ブタの血漿中のエピネフリンの濃度を示す図 エピネフリン塩基粒子およびプラセボフィルム組成物を用いて調合された本発明の口腔粘膜フィルムの舌下投与後のウサギの血漿中のエピネフリンのレベルを示す図 結合溶液を用いて形成された薄い結合層を含む二層粘膜付着性口腔分散性フィルムの設計を示す図 粘膜付着性フィルム調合物中のエピネフリン塩基の結晶状態のＮＭＲ分析を示す図 生体外での口腔粘膜上へのクエン酸含有バッキング層を有する粘膜付着性フィルムの適用後の粘膜付着性層中のエピネフリンの溶解を示す図 本発明のエピネフリンおよびリドカイン含有フィルムの投与後のリドカインの薬物動態プロファイルを示す図
本発明で使用されるエピネフリン粒子は、エピネフリン遊離塩基、エピネフリン酸付加塩、またはそれらの混合物の形態であり得る。エピネフリンの塩には、酒石酸水素塩および塩酸塩の酸付加塩が含まれる。エピネフリン塩基および塩は、当技術分野において周知であり、従来の方法によって調製されてもよく、または商業的に入手されてもよい。
エピネフリン固体粒子は、１つまたは複数のポリマーを含む一貫した均質なフィルムまたは多孔質層であるポリマー層中に分散される、および／またはポリマー層上に配置される。いくつかの実施形態では、エピネフリン粒子は、ポリマー層内に埋め込まれ、したがって、ポリマーおよび粒子の複合材料を形成する。いくつかの他の実施形態では、エピネフリン粒子は、ポリマー層に付着されるか、またはポリマー層上に配置される。
エピネフリン粒子は、図２Ｂ、図３および図９に示されるように、ポリマー層の全体にわたって均一に分布してもよく、ポリマー層の表面全体またはその表面の一部のみの上に配置または埋め込まれてもよい。エピネフリン塩基粒子の分布は、均質であってもなくてもよい。対照的に、従来のフィルム組成物は、図２Ａに示すように、ポリマーマトリックス中に配合されたエピネフリン塩基またはその可溶性塩を有し、エピネフリン分子が固体分散系などのポリマーマトリックス中に均質に分布する。
いくつかの実施形態では、ポリマー層は、ポリマーナノファイバーおよび／またはマイクロファイバーを含む多孔質層である。ナノまたはマイクロファイバーが使用される場合、エピネフリン粒子は、図２Ｃに示されるように、繊維の表面上に堆積され、および／またはポリマーナノまたはマイクロファイバーのメッシュ内に堆積される。複合繊維ベースのポリマーフィルムは、単層、二層または三層とすることができ、バッキング層、複合エピネフリン粒子含有層（粘膜付着特性を有するまたは有さない）および粘膜付着マイクロまたはナノファイバーの層が存在する。バッキング層は、他の層と同じサイズであってもよく、または他の層の周囲に粘膜付着性シールを形成するようにより大きくてもよい。
いくつかの実施形態では、エピネフリン固体粒子は、ポリマーマイクロファイバーおよび／またはナノファイバー内に少なくとも部分的に含まれるか、または埋め込まれる。いくつかの他の実施形態において、エピネフリン固体粒子は、ポリマー層中に分散されるが、ポリマーマイクロファイバーおよび／またはナノファイバーの一部ではない、またはその中に含まれない。
エピネフリン粒子含有ポリマー層は、１分超、５分超、１０分超、２０分超または３０分未満を含む、口内で約１～約３０分で溶解するように設計され得る。歯科麻酔などの局所麻酔に使用される場合などのいくつかの実施形態では、ポリマー層は、３０分を超えて溶解し、口内で１２時間まで持続し得る。
速溶性フィルムの場合、低分子量親水性ポリマー、例えば約１，０００～９，０００ダルトンの分子量を有するポリマー、または９００，０００ダルトンまでの分子量を有するポリマーを、任意選択で他の好適なポリマーと組み合わせて使用することができる。より遅く溶解するフィルムの場合、分子量が数万ダルトンの高分子量ポリマーを、任意選択で他の好適なポリマーと組み合わせて使用することができる。２種以上のポリマーの濃度を調整することにより、所望の結果を得ることができる。ポリマーの濃度および組成物の各層に使用されるポリマーの種類／性質／溶解度は、フィルム組成物が粘膜上に存在する時間を制御するために変えることができる。崩壊剤および可塑剤は、フィルム組成物の信頼性を調整するために使用され得る。水溶性の薬学的に許容される賦形剤は、特に不溶性または低溶解性ポリマーが含まれる場合、フィルムの所望の浸食性／溶解性を達成するために使用され得る。
特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、エピネフリン粒子含有ポリマー層に配合される。特定の他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、粘膜付着性および／またはバッキング層に配合される。
特定の実施形態では、吸収促進剤は、エピネフリン粒子含有ポリマー層に配合される。特定の他の実施形態において、吸収促進剤は、粘膜付着性またはバッキング層に配合される。
特定の実施形態では、吸収促進剤、ｐＨ調整剤およびエピネフリン粒子をポリマーと混合してポリマーマトリックスを配合し、複合医薬フィルム調合物を形成する。特定の他の実施形態において、吸収促進剤、ｐＨ調整剤は、ナノ／マイクロファイバーを含むポリマーマトリックス中に配合され、エピネフリン粒子は、ポリマーマトリックス中に堆積される。特定の実施形態では、吸収促進剤およびｐＨ調整剤は、ポリマーマトリックスに配合され、エピネフリン粒子は、ポリマーマトリックス上に沈着または堆積される。
特定の実施形態では、ポリマーナノ／マイクロファイバーが使用される場合、粘膜付着性ポリマーが繊維の形成に使用される。
ポリマー層に使用されるポリマーに対するエピネフリンの質量比は、約５％～約５０％、約１０％～約４０％、約１５％～約３５％、約１５％～約３０％、または約１５％～約２５％であり得る。
ポリマー層中に分散および／またはポリマー層上に配置されたエピネフリン固体粒子は、約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有するが、いくつかの実施形態では、粒径は、約０．１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、または約０．１μｍ～３μｍであってもよい。
いくつかの実施形態において、ポリマー層に使用されるポリマーは、唾液中で急速または中程度に溶解性であり得る。ある実施形態において、ポリマーは、水溶性または膨潤性であり得る。好適なポリマーとしては、水溶性合成ポリマーおよびコポリマー、ポロ合成ポリマーおよびコポリマー、ならびに天然ポリマーが挙げられる。好適なポリマーの例としては、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリアミノ酸、ガムおよび他の天然ポリマーが挙げられる。
ポリマー層に使用され得るポリマーとしては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボマー、ポリカルボフィル、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キサンタンガム、ペクチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、レクチン、デンプン、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キトサン、アミノメタクリレートコポリマー、ポロキサマー、コラーゲン、およびそれらの混合物が挙げられる。
バッキング層を含む単層または二層フィルム組成物の場合、ポリマー層に使用されるポリマーは、１つまたは複数の粘膜付着性ポリマーを含む。好適な粘膜付着性ポリマーは、二層または三層フィルムの粘膜付着性層にも使用される。
ポリマーまたは粘膜付着性層中の粘膜付着性ポリマーは、口腔粘膜上でのフィルム組成物の保持を増強するために使用される。このようなポリマーとしては、可溶性および不溶性、非生分解性および生分解性ポリマーが挙げられる。これらのポリマーは、天然または合成のヒドロゲルまたは熱可塑性物質、ホモポリマー、コポリマーまたはブレンドであり得る。好適なポリマーの例としては、粘膜付着特性を有する限り、ポリマー層について上に列挙したものと同じポリマーが挙げられる。
バッキング層は、粘膜へのエピネフリンの一方向の放出および吸収を促進し、それによって必要とされる活性成分の量を減少させるように設計された閉塞層である。バッキング層はまた、フィルムの機械的特性を改善して、製造および使用中の取り扱いを容易にすることができる。
バッキング層は、疎水性、親水性、侵食性、低溶解性または不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、フタル酸ヒプロメロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー、エチレンオキシド、プロピレンオキシドコポリマー、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレン－コ－ビニル）アセテート、ポリカプロラクトン、医薬用ワックス、およびそれらの混合物を使用して形成され得る。
粘膜付着性層および／またはバッキング層は、ポリマー層と完全に重なり合うか、またはポリマー層よりも大きくてもよく、ポリマー層を越えて延在して四方でポリマー層を包含し、効果的な粘膜付着を促進する、および／またはエピネフリンの末梢損失を防止する。
いくつかの実施形態では、エピネフリン固体粒子を含むポリマー層は、粘膜付着性および／またはバッキング層上に印刷される。
フィルム組成物が、歯痛の治療または予防などの局所麻酔を提供することが意図される場合、１つまたは複数の局所麻酔薬が、ポリマー層および／または粘膜付着性層に含まれ得る。適切な局所麻酔剤としては、リドカイン、アルチカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカイン、およびこれらの混合物が挙げられる。
フィルム組成物の厚さは、層の数およびそれらの厚さに応じて変化し得る。層の厚さおよび数は、エピネフリン粒子の放出／吸収および口内のフィルムの浸食／滞留を変化させるために調節され得る。例えば、厚さは、約０．０５μｍ～約２ｍｍ、約０．１～約０．５ｍｍ、約０．０１ｍｍ～約１ｍｍ、または０．１ｍｍ超、０．２ｍｍ超、または０．５ｍｍ未満、０．２ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、または１μｍ未満の範囲であり得る。各層の厚さは、多層組成物の全厚さの０．１～９９．９％、または全厚さの１～９９％、または全厚さの１０～９０％で変化し得る。例えば、各層の厚さは、０．０１ｍｍから０．９ｍｍまで変化し得る。
薬学的に許容される賦形剤
フィルム組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、結合剤、崩壊剤、可塑剤、唾液刺激剤、味覚マスキング剤、香味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、安定剤、発泡防止および／または消泡成分ならびにそれらの混合物をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤は、多層フィルムの場合、粘膜付着性層および／またはバッキング層に排他的または部分的に存在する。これらの賦形剤は、米国特許出願公開第２０１７／０３４８２５１号明細書に記載されているものなど、当技術分野において周知である。
賦形剤は、組成物の最大約８０質量％、例えば約０．００５質量％～５０質量％、または約１質量％～約３０質量％を構成し得る。エピネフリン塩基は、以下を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、エピネフリンのバイオアベイラビリティを増強するために使用されるｐＨ調整剤には、アミノ酸、リン酸、酸性ポリマー、およびそれらの塩および混合物を含む弱有機酸が含まれる。
弱有機酸としては、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸、イタコン酸、アスパラギン酸、乳酸、およびこれらの塩および混合物が挙げられる。酸の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などの無機塩、ならびにリジン、アルギニンおよびメグルミンなどの有機塩基と形成される塩が含まれる。
いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、ポリマー層の形成およびｐＨ調整の二重の役割を果たす酸性ポリマーである。好適な酸性ポリマーとしては、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）ポリマーおよびコポリマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、ヒアルロン酸、これらの混合物および塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、吸収促進剤は、エピネフリンのバイオアベイラビリティを増加させるために使用される。好適な吸収促進剤としては、キレート剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、胆汁酸塩および他のステロイド性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、スクロース脂肪酸エステル、非界面活性剤、リン脂質、錯化剤、シクロデキストリン、アルキルグリコシド、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、自己乳化剤、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の吸収促進剤には、リモネン、メントール、ピネン、クローブ油、オイゲノール、カプリロカプロイルポリオキシル－８－グリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ）、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、Ｉｎｔｒａｖａｉｌ（登録商標）、およびこれらの混合物が含まれる。
香味剤および／または甘味剤としては、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリタム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、ワタキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルリチン酸塩、グリチルリチンシロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリリチン酸モノアンモニウム、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、洋ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、ツティフルーティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの混合物が挙げられる。
抗酸化剤には、トコフェロールおよびそのエステル、ゴマ油のセサモール、ベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン樹脂およびノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびその塩およびエステル、例えばパルミチン酸アスコルビル、エリソルビン酸およびその塩およびエステル、モノチオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、プロピオン酸、ならびにそれらの組合せが含まれる。
安定剤としては、塩化カルシウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、グルコノデルタ－ラクトン、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、シクロデキストリン、シクロマンニン（α結合によって１，４位で連結された５個以上のα－Ｄ－マンノピラノース単位）、シクロガラクチン（β結合によって１，４位で連結された５個以上のβ－Ｄ－ガラクトピラノース単位）、シクロアトリン（α結合によって１，４位で連結された５個以上のα－Ｄ－アルトロピラノース単位）、およびこれらの組合せが挙げられる。
好適な着色剤としては、アゾ染料、有機または無機顔料、例えば鉄またはチタンの酸化物、または天然由来の着色剤が挙げられる。発泡防止剤および／または消泡剤としては、シメチコンおよび同様の薬剤が挙げられる。
可塑剤としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン－プロピレングリコール、グリセロール、グリセロールモノアセタート、ジアセテートまたはトリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、コハク酸ジエチルスルホナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、植物抽出物、脂肪酸エステル、脂肪酸、およびこれらの混合物が挙げられる。
結合剤としては、デンプン、天然ゴム、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリメリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。
エピネフリン塩基粒子含有層に使用されるエピネフリン塩基の量は、約１０％～約３０％、約１２％～約２５％、約１５％～約２０％、約１５％～約３０％、または約１５％～約２５％であり得る。
ポリマー層に使用されるポリマーの量は、約５％～約９０％、約１０％～約８５％、約２５％～約８５％、約５０％～約７５％、約５５％～約７５％、または約６０％～約７０％であり得る。ポリマー層に使用される吸収促進剤の量は、約１％～約３％、約１％～約２０％、約２％～約１５％、約６％～約１２％、または約３％～約１０％であり得る。ポリマー層に使用される抗酸化剤の量は、約０．００１％～約１０％、約０．００５％～約５％、約０．０１％～約３．５％、または約０．１％～約３％であり得る。ポリマー層に使用される可塑剤の量は、約２％～約２０％、約３％～約１８％、約４％～約１７％、約５％～約２０％、または約１２％～約１８％であり得る。ポリマー層に使用されるｐＨ調整剤の量は、約１％～約２５％、約２％～約２０％、約３％～約１８％、約４％～約１７％、または約５％～約１５％であり得る。
調製方法
本発明のフィルム組成物は、従来の方法、例えば、溶媒キャスティング、ホットメルト押出、紡糸、エレクトロスピニング、３次元またはフレキソ印刷、噴霧、エレクトロスプレー、溶媒キャスティングと噴霧との組合せ、またはこれらの方法の任意の他の順列もしくは組み合わせによって調製することができる。例えば、Boda et al., J Aerosol Sci. 2018 Nov; 125: 164-181; Nguyen et al., J. Parm. Sci. 2016; 105: 2601-2620; Soares et al., Mater. Sci. Eng. C 2018 Nov; 92(1): 969-982; およびJanBen et al., Int. J. Pharm. 2013 Jan; 441(1-2): 818-825に記載される方法を使用してもよい。
いくつかの実施形態では、エピネフリンの微粉化粒子が使用される。
フィルムは、溶媒キャスティング法などによりポリマー溶液中のエピネフリン固体粒子の分散体として調合されてもよく、またはエピネフリン粒子は、エレクトロスピニング、エレクトロスプレー、ホットメルト押出、印刷技術（例えば、フレキソ印刷）または噴霧、溶媒キャスティングと噴霧との組合せ、溶液ブロースピニング、エレクトロブローイング、遠心分離スピニング、エレクトロスピニングとエレクトロスプレーとの組合せ、または任意の他の適切な順列またはそれらの組合せなどの代替方法によって、ポリマー層の中／上に堆積される。
ポリマーマイクロ／ナノファイバーは、エレクトロスピニングまたは他の代替法（例えば、溶液ブロー法、紡糸法）によって製造される。エピネフリン粒子は、ポリマー繊維を製造する際に、エレクトロスプレーなどの代替の噴霧法を使用して、同時にまたは連続的に堆積される。
多層フィルム組成物の場合、層を別々に製造し、次いで積層または連続的に積層することができる。ポリマーの結合溶液は、ポリマーおよびバッキング層などの２つのフィルム層の間に噴霧して、層を結合させることができる。結合溶液は、粘膜付着性ポリマー、ｐＨ調整剤、および／または吸収促進剤などの賦形剤を含有することができ、それによって三層系の第３の層をその場で（in situ）形成する。
いくつかの実施形態では、多層フィルムの場合、エピネフリン固体粒子を含むポリマー層は、３次元またはフレキソ印刷法を用いることなどによって、粘膜付着性および／またはバッキング層上に印刷される。粘膜付着性および／またはバッキング層はまた、３次元またはフレキソ印刷によって調製されてもよい。
いくつかの実施形態では、調製方法は以下：
溶媒／分散剤中に約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有するエピネフリン固体粒子の懸濁液を提供する工程；
同時にまたは別々に、溶媒／分散剤中にポリマーの懸濁液または溶液を提供する工程；
別々に調製された場合、エピネフリン固体粒子懸濁液およびポリマー懸濁液／溶液を混合する工程；および
溶媒／分散剤を除去してポリマー層を得る工程
を含む。
ポリマー、および、可塑剤、ｐＨ調整剤、安定剤、抗酸化剤、味覚マスキング剤および吸収促進剤を含む医薬賦形剤を溶解するために、本発明の口腔粘膜フィルムの製造プロセスにおいて、溶媒／分散剤が使用される；これらの賦形剤の全てまたは一部のみが、フィルム調合物の要件に応じて使用され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のポリマーは、懸濁／分散されたままであるか、または部分的に溶解されたままであり得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の賦形剤は、懸濁／分散されたままであるか、または部分的に溶解されたままであり得る。
製造プロセス中、エピネフリンを処理する際に、エピネフリン粒子をかなりの程度まで溶解しない溶媒／分散剤が使用される。溶媒／分散剤は、実質的な溶解なしにエピネフリン塩基の固体粒子を分散させ、エピネフリン塩基の大部分を、再結晶化、分解または酸化することなく、天然の粒子として維持されることを確保する。より具体的には、エピネフリン粒子は、使用される溶媒／分散剤に不溶性、実用的に不溶性、非常にわずかに可溶性またはわずかに可溶性である（米国薬局方において定義されている）。
本発明の調製方法において使用される適切な溶媒／分散剤には、低級アルキルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、水、およびそれらの混合物が含まれる。好適な低級アルキルアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－プロパノール、１－プロパノール１－ブタノール、ｔ－ブタノール、およびこれらの混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、エピネフリン塩基固体粒子の水性分散液を調製し、分散液のｐＨを、塩基またはアルカリを使用して約８超に維持して、粒子の溶解を防止する。例えば、分散液のｐＨは、約８．５～約９．５の間に維持され得る。
使用
本発明のフィルム組成物は、アナフィラキシーショック、心停止、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症、およびアレルギー反応の治療に使用することができる。組成物は、舌下に、頬側に、または任意の他の適切な粘膜表面を介して投与され得る。
局所麻酔剤が含まれる場合、本発明のフィルム組成物は、歯痛の治療および／または予防などの局所麻酔を提供するために使用され得る。より低用量のエピネフリンは、局所麻酔剤、例えば、ロジカイン、ノボカイン、アルチカイン、プリロカイン、またはメピバカインと組み合わせて、局所麻酔または歯科麻酔のためにより遅く溶解するポリマー中で使用される。そのような場合、エピネフリン塩基粒子含有層に使用されるエピネフリン塩基の量は、約０．０５％～約５％、約０．１％～約２％、約０．２５％～約１％、または約０．５％～約１％であり得る。そのような場合、エピネフリン塩基粒子含有層に使用される局所麻酔薬の量は、約５％～約９０％、約１０％～約８５％、または約５０％～約８０％、または約５０％～約６０％であり得る。ポリマー層に使用されるポリマーの量は、約５％～約４０％、約１０％～約３５％、または約１５％～約３０％であり得る。ポリマー層に使用される可塑剤の量は、約１％～約１０％、約２％～約８％、約２％～約５％、または約２％～約３％であり得る。薬物送達を提供することに加えて、いったんフィルム組成物が粘膜表面に付着すると、侵食性包帯として作用することによって治療部位を保護することもできる。
実施例は、エピネフリン塩基粒子が、本発明の方法を使用してフィルムに調合されるときにその構造を維持すること、およびエピネフリン塩基粒子が、本発明のフィルム組成物に調合されるときに吸収促進剤および他の賦形剤と適合性であることを示す。実施例はまた、生体外および生体内の両方の条件下で実証されるように、エピネフリンが本発明のフィルム組成物から迅速に放出され、迅速かつ効果的に吸収されることを示す。
実施例１。エピネフリン塩基粒子のサイズおよび構造に対する異なる溶媒／分散剤の効果
エピネフリン粒子のサイズ分布
エピネフリン塩基粒子は、Ｃａｍｂｒｅｘから活性医薬成分として入手した。粒子をマイクロ流動化によって微粉化した。元の粒子および改質粒子を、フィルム組成物に配合する前に粒径分布について評価した。結果を図４に示す。図４Ａに示される粒径分布を有する供給されたままのエピネフリン塩基粒子（Ｃａｍｂｒｅｘ）を、別段の指定がない限り、以下の実施例に記載される全てのフィルムの調製および試験／評価において使用した。
方法
サイズ分布の決定
出発／元のエピネフリン塩基粒子（Ｃａｍｂｒｅｘによって供給される）および微粉化後に得られた粒子の粒径分布を、走査型電子顕微鏡（Ｈｉｔａｃｈｉ ＳＵ８０２０，Ｊａｐａｎ）によって撮影された写真を使用して分析した。粒子のサイズは、固定方向で測定したフェレット径として表した。
微細化
エピネフリン塩基粒子（Ｃａｍｂｒｅｘ）を、１または４サイクルにわたって、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ ＬＶ－１（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）を使用して微粒子化に供した。簡潔には、エピネフリン塩基粒子をアルカリ水またはイソプロパノール（５０ｍｇ／ｍｌ）に懸濁し、圧力を１２００ＰＳＩに設定した。１または４サイクルのマイクロ流動化を行った。メタ重亜硫酸ナトリウムを懸濁液に添加して、プロセス中のエピネフリン酸化を防止した。
ＳＥＭ観察
粒子を走査型電子顕微鏡を用いて観察した。試料は、ガラス表面上に試料を堆積させ、試料中の溶媒を蒸発させ、白金／パラジウム電極を使用してスパッタコーティングすることによって調製した。
結果
図４Ａは、供給源／元のエピネフリン塩基粒子（Ｃａｍｂｒｅｘ）のサイズ分布を示す。図４Ｂは、マイクロフルイダイザーにおける１サイクルの微粉化後のエピネフリン塩基粒子のサイズ分布を示す。図４Ｃは、マイクロフルイダイザーでの４サイクルの微粉化後のエピネフリン塩基粒子のサイズ分布を示す。
結論
元の粒子サイズは、１以上のサイクルのマイクロ流体化を使用して、約２０μｍのサイズから約２μｍ以下まで低減することに成功した。
エピネフリン粒子の溶解度
溶解度実験を実施して、本発明のフィルム組成物を製造するための溶媒／分散剤の適合性を確認した。エピネフリン塩基の固体粒子を、工業医薬品製造プロセスでの使用に適した選択された溶媒／分散剤を使用して、時間間隔および温度を増加させながら溶解度試験に供した。選択された溶媒／分散剤は、フィルム形成賦形剤、可塑剤、および最終的にｐＨ調整剤、安定剤、抗酸化剤、味覚マスキング剤、吸収促進剤を含む他の医薬賦形剤を溶解するが、エピネフリン粒子を分散する。エピネフリン粒子の溶解度は、使用される溶媒／分散剤中で１０％質量／体積を超えない。エピネフリン粒子は、選択された溶媒／分散剤のいくつかに非常にわずかに可溶性であり、好ましくは、他の選択された溶媒／分散剤のいくつかに実質的に不溶性である。
エピネフリン溶解度実験は、従来の口腔粘膜フィルムの製造中に起こるものに対応する様々な実験条件下で実施した。選択された溶媒／分散剤を用いて、時間、温度およびエピネフリンの濃度の影響を評価した。溶媒／分散剤は、アセトン、エタノール、酢酸エチル、１－ブタノール、ｔ－ブタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、メタノール、２－プロパノール、１－プロパノールまたはアセトニトリル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、アルカリ性水性溶媒（水、ｐＨ７、８、８．５、９の緩衝液）およびそれらの水混和性溶媒との混合物から選択した。
方法
アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、および、ｐＨ７、８、８．５および９のアルカリ性水性溶媒を、スクリーニングのための適切な溶媒／分散剤候補として選択した。エピネフリン塩基粒子の溶解度に対するそれらの効果を、走査型電子顕微鏡を用いて観察した。エピネフリン粒子を溶解する標準／比較溶媒の例として、クエン酸溶液およびｐＨ２の塩酸（ＨＣｌ）を用いて酸性化した水溶液を使用した。溶解後、ＳＥＭでスキャンする前に溶媒を蒸発させることによって結晶化した。
異なる濃度でのエピネフリン塩基溶解度のレベルを確認するために、０．５ｇ／Ｌ、５ｇ／Ｌおよび５０ｇ／Ｌの濃度でのエピネフリン塩基粒子の懸濁液を溶媒／分散剤中で調製し、混合物を２５℃および４５℃で穏やかに撹拌した。この工程の後、溶媒／分散剤を２５℃または４５℃で蒸発させ、得られたエピネフリン粒子のサイズおよび構造を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＨＩＴＡＣＨＩ ＳＵ ８０２０，Ｊａｐａｎ）を使用して評価した。混合物の試料を６０、１８０および３６０分で取り出し、エピネフリン粒子の構造を評価した。
結果
図５は、任意の溶媒／分散剤に曝露される前の元の粒子（原料）の構造およびサイズを示す。図６は、エピネフリン塩基粒子に対する選択された分散剤の効果を調べる。選択された分散剤は、エピネフリン塩基微粒子のナノ構造に影響を及ぼさなかった。数十から数百ナノメートルの厚さのシートからなるエピネフリン粒子のナノ構造化形態は、選択された溶媒／分散剤を用いた粒子の分散／処理の前（図５）および後（図６）に明確に見ることができる。電子顕微鏡写真は、エピネフリン粒子がそれらの元の構造を維持し、溶媒／分散剤への曝露から最大６時間の期間、２５℃および４５℃で溶解性が全くないかまたは非常に限定されていることを明確に示す。
図７は、エピネフリン粒子の構造およびサイズに対する３つの異なるエピネフリン濃度の影響を調べる。結果は、分散剤／溶媒中のエピネフリン塩基粒子の濃度が、処理されたエピネフリン塩基粒子の物理的サイズおよび構造に影響を及ぼさないことを確認した。
図８は、中性および酸性のｐＨを有する水性溶媒がエピネフリン塩基粒子の構造およびサイズに及ぼす影響を調べる。図８は、選択された水性溶媒（ＭｉｉｌｉＱ水、クエン酸溶液、およびＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した水溶液）に溶解した後の再結晶化エピネフリン粒子の構造を示す。ナノ構造化形態は、観察されたエピネフリンの粒子の全てにおいて明らかに欠けており、これは、電子顕微鏡検査の準備において溶媒／分散剤の蒸発中に起こる再結晶化の結果として得られる。
図９は、ＳＥＭを用いて観察されたエピネフリン塩基粒子含有フィルム層を示す。ＳＥＭスキャンに示されるように、調合された最終フィルム層中のエピネフリン塩基固体粒子の存在が確認された。エピネフリン塩基粒子の特徴的な構造およびサイズは、最終的なフィルム層において維持され、したがって、エピネフリン塩基粒子の溶解および再結晶化は、フィルムを製造するプロセス中に起こらなかったことが確認された。特に、図９Ａは、溶媒／分散剤としてアセトン中のクエン酸溶液を使用して製造されたエピネフリン塩基粒子含有フィルム層を示す。図９Ｂは、図９Ａのフィルムの拡大した詳細を示し、元のエピネフリン粒子のサイズおよび構造が保たれたことを明確に確認する。図９Ｃは、溶媒／分散剤としてデオキシコール酸ナトリウムを含むエタノールを用いて製造されたエピネフリン塩基粒子含有フィルム層を示す。図９Ｄは、図９Ｃのフィルムの拡大された詳細を示し、元のエピネフリン粒子のサイズおよび構造が維持されることを明確に確認する。
結論
エピネフリン粒子のサイズおよび構造は、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、およびアルカリ性水性溶媒／分散剤を２５℃および４５℃の温度で少なくとも６時間使用した場合に維持される。選択された溶媒／分散剤での分散の前後に、小さなミクロンサイズのナノ構造結晶が存在することが観察された；これらの粒子は、再結晶のプロセスにより形成されたものではない。分散剤／溶媒中のエピネフリン塩基粒子の濃度は、処理されたエピネフリン塩基粒子の物理的サイズおよび構造に影響を及ぼさなかった。
実施例２。本発明の口腔粘膜フィルム組成物の調製
代替の調合物設計におけるエピネフリン塩基粒子の使用を実証するために、単層、二層および三層の口腔粘膜フィルムを含む様々な調合物を設計した。実施例１に列挙されるような選択された溶媒／分散剤を、エピネフリン塩基粒子含有層の調合に使用した。
調製方法
各層を別々に形成し（二層膜および三層膜の場合）、次いで積層／結合して所望の口腔粘膜フィルム組成物を形成した。あるいは、これらの層は、溶媒キャスティングまたはフレキソ印刷技術を使用して連続して構築され得る。
各三層フィルムは、１）バッキング層、２）粘膜付着性層、および３）エピネフリン粒子含有層からなる。第１の工程において、調製された粘膜付着性層の上面をポリマーでコーティングして、以下を形成した：ｉ）非溶性バッキング層（エチルセルロース（Eleftheriadis et al. Fabrication of Mucoadhesive Buccal Films for Local Administration of Ketoprofen and Lidocaine Hydrochloride by Combining Fused Deposition Modeling and Inkjet Printing. J Pharm Sci. 2020 Sep; 109(9);2757-2766, doi: 10.1016/j.xphs.2020.05.022）またはポリカプロラクトン（Colley et al. Pre-clinical evaluation of novel mucoadhesive bilayer patches for local delivery of clobetasol-17-propionate to the oral mucosa. Biomaterials. 2018 Sep;178: 134-146. doi: 10.1016/j. biomaterials.2018.06.009, Edmans et al. Mucoadhesive Electrospun Fiber-Based Technologies for Oral Medicine. Pharmaceutics. 2020 Jun 2;12(6):504. doi: 10.3390/pharmaceuticsl2060504）；またはｉｉ）可溶性バッキング層（例えば、アミノメタクリレートコポリマー－Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Masek et al. Multi-layered nanofibrous mucoadhesive films for buccal and sublingual administration of drug-delivery and vaccination nanoparticles - important step towards effective mucosal vaccines. J Control Release. 2017 Mar 10;249：183-195. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.07.036）。第２の工程では、各粘膜付着性層の底面を蒸気流で湿らせ、エピネフリン塩基粒子含有層（第３層）を直ちにこの湿らせた粘膜付着性層表面に押し付けて、三層口腔粘膜フィルムを形成した。エピネフリン含有第３層を付着させるために、熱誘起積層もまた採用され得る。
様々なポリマー、粘膜付着性ポリマー、および、ｐＨ調整剤、吸収促進剤および抗酸化剤を含む医薬賦形剤を、調合物に使用することができる。ｐＨ調整剤の場合、クエン酸を使用したが、酒石酸、アスコルビン酸およびリンゴ酸を含む他の有機弱酸も試験し、クエン酸の代替物として、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、イタコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸を使用することができた。多くの他の代替的な吸収促進剤、可塑剤または酸化防止剤などを使用することができる。
非付着性バッキング層を、以下により形成した：ｉ）２％フタル酸ジブチル（ＤＢＰ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫ）の２．５％エタノール溶液を、粘膜付着性層またはエピネフリン塩基粒子含有層の表面に直接噴霧する、またはｉｉ）アミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｖｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のエタノール溶液を噴霧して、オルト溶解バッキング層を形成する。（Masek et al. Multi-layered nanofibrous mucoadhesive films for buccal and sublingual administration of drug-delivery and vaccination nanoparticles - important step towards effective mucosal vaccines. J Control Release. 2017 Mar 10;249:183-195. doi:10.1016/j.jconrel.2016.07.036）。あるいは、溶媒キャスティング法を用いて非接着性バッキング層を形成し、粘膜接着層またはエピネフリン塩基粒子含有層に積層した。
粘膜付着性層を溶媒キャスティングによって調製した。カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ＵＳＡ）およびヒプロメロース２２０８（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度４０００ｍＰａ．ｓ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫ）を水中で２：１（ｗ／ｗ）比で混合し、粘性の不透明溶液を形成した。１５％（ｗ／ｗ）のグリセロールを可塑剤として添加し、次いで、配合した混合物を超音波処理によって処理して気泡を除去した。次いで、必要容量をプラスチックペトリ皿に注いだ。過剰の水を３７℃の温度で蒸発によって除去して、所望の粘膜付着性層を生成した。粘膜付着性層は、例えば、ｐＨを改変するため、または吸収を増強するために、他の賦形剤を含有し得ることに留意されたい。表１は、粘膜付着性層の組成を記載する：
表Ｉ：水０．５９２ｍｌ／ｃｍ２を使用する溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で７２時間；溶媒蒸発：３７℃で４８時間）によって調製された粘膜付着性層：
Figure 2024510035000001
選択された溶媒／分散剤（実施例１参照）およびポリマーを使用して、エピネフリン塩基粒子含有層を調製した。
式Ｉ：ヒプロメロース２９１０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度６ｍＰａ．ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）およびヒドロキシプロピルセルロース（粘度３００～６００ｍＰａ．ｓ、Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ ＰＨＡＲＭ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＵＳＡ）を２：１（ｗ／ｗ）比で、選択された溶媒／分散剤（エタノール、アセトン、ｐＨ８．５を超えるアルカリ水、またはこれらの混合物）に添加した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６００、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を１２－１７％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で可塑剤として添加した。０．００７～２．２８４％の濃度範囲のメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を、溶液を安定化させるための抗酸化剤として添加した。エピネフリン塩基粒子（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｐｒｏｆａｒｍａｃｏ Ｍｉｌａｎｏ Ｓ．ｒ．ｌ．，Ｉｔａｌｙ）を１３．７～２８．５％（ｗ／ｗ）の濃度で添加した。クエン酸（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、アスコルビン酸（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）および酒石酸（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を１．７６～１５．１４％（ｗ／ｗ）の濃度範囲で混合物に添加した。エデト酸（ＥＤＴＡ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、デオキシコール酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ ３５（登録商標）Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリドＮＦ（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を吸収促進剤として添加した（２．５～２．９％ｗ／ｗ）。次いで、湿潤混合物を超音波処理によって処理して気泡を除去し、必要容積をペトリ皿に注いだ。次いで、選択された溶媒／分散剤を、３７℃の温度（エタノール、ｐＨ８．５を超えるアルカリ水）または室温（アセトン）で蒸発させて除去し、所望のエピネフリン塩基粒子含有層を形成した。各エピネフリン塩基粒子含有口腔粘膜フィルム層は、１．４２～３．９８ｍｇ／ｃｍ２のエピネフリン塩基を含有した。
以下の表は、エピネフリン塩基粒子含有層の組成の例を記載する：
表ＩＩ：エタノールまたはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．３９８ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、１８％のエピネフリン塩基（１．９９～３．９８ｍｇ／ｃｍ２）を含有するエピネフリン塩基粒子含有層：
Figure 2024510035000002
表ＩＩＩａ：エタノール０．３９８ｍｌ／ｃｍ２またはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、エピネフリン塩基の濃度が１３．７～２２．６％の範囲にあるエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：
Figure 2024510035000003
表ＩＩＩｂ：アセトン０．３９３ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（２５℃で２時間の溶媒蒸発）によって調製された、エピネフリン塩基の濃度が１４～２４．６％の範囲にあるエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：
Figure 2024510035000004
表ＩＩＩｃ：エタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）またはエタノール／アルカリ水混合物（９０／１０％ｖ／ｖ）０．３９８ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、１７．９～１９．５％の範囲の１．６６、１．９９、２．９９ｍｇ／ｃｍ２の微粉化エピネフリン塩基を含有するミクロンサイズエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：
Figure 2024510035000005
以下の表は、他の賦形剤と組み合わせたエピネフリン塩基粒子含有層の組成を記載する：
表ＩＶａ：アセトン０．３９８ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（溶媒蒸発：２５℃で２時間）により調製された、ｐＨ調整剤（クエン酸）を有するエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：
Figure 2024510035000006
表ＩＶｂ：エタノール０．３９８ｍｌ／ｃｍ２またはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、吸収促進剤（デオキシコール酸ナトリウム、エデト酸）を有するエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：

Figure 2024510035000007
表ＩＶｃ：エタノールまたはアセトン０．３９８ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、ｐＨ調整剤（クエン酸または酒石酸またはアスコルビン酸）および吸収促進剤（デオキシコール酸ナトリウム、エデト酸、ポリオキシエチレンラウリルエーテル－Ｂｒｉｊ３５（登録商標）、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリドＮＦ－Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））を有するエピネフリン塩基粒子含有層の調製の例：
Figure 2024510035000008
式ＩＩ：ヒプロメロース２９１０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度６ｍＰａ・ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）のみを含有するエピネフリン塩基粒子含有層を溶媒キャスティング法により調製した。
表Ｖａ：エタノールまたはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．３９８ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）により調製された、１８％のエピネフリン塩基を有するエピネフリン塩基粒子含有層：
Figure 2024510035000009
表Ｖｂ：エタノールまたはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．４６９ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で６時間）により調製された、２８％のエピネフリン塩基を有するエピネフリン塩基粒子含有層：
Figure 2024510035000010
式ＩＩＩ：ヒプロメロース２９１０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度６ｍＰａ・ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）およびヒプロメロース２２０８（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度４０００ｍＰａ．ｓ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ４Ｍ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫ）を有するエピネフリン塩基粒子含有層を、式Ｉについて上述したように、エタノールまたはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．５９２ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で６時間）によって調製した。
表ＶＩ：
Figure 2024510035000011
式ＩＶ：ヒプロメロース２９１０（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度６ｍＰａ・ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）およびポビドン（ポリビニルピロリドンＫ３０、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を有するエピネフリン塩基粒子含有層を、エタノールまたはエタノール／アルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．５９２ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で２時間；溶媒蒸発：３７℃で３時間）によって調製した。
表ＶＩＩ：
Figure 2024510035000012
実施例３。本発明の口腔粘膜フィルム／ポリマー層として調合されたエピネフリン塩基粒子の溶解度
この溶解度試験を実施して、本発明の口腔粘膜フィルムに含有されるエピネフリン塩基粒子の溶解速度に対するｐＨ調整剤および吸収促進剤の効果を確認した。本発明の口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子は、迅速に溶解し、数分以内に口腔粘膜フィルムから放出される。アナフィラキシーショックに罹患している患者におけるインビボ投与後のエピネフリンの迅速な放出は、任意のアナフィラキシー治療にとって重要な要件である。
以下の口腔粘膜フィルムを、ｐＨ調整剤または吸収促進剤の有無にかかわらず、溶解速度および溶解度について研究した：
ｉ）口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子。
ｉｉ）ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子。
ｉｉｉ）吸収促進剤としてデオキシコール酸ナトリウムを用いて口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子。
標準ＵＳＰ溶解試験は、酸性化剤（ｐＨ調整剤）および吸収促進剤が溶解速度および溶解度の両方に及ぼす効果を明確に示すために、以下のように修正した：
溶解試験は、模擬唾液（ｐＨ６．８）またはクエン酸溶液（１５ｍｇ／ｍｌ）のいずれかを溶出溶媒として用い、３０ｍｇ／ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウムを抗酸化剤として用いて、３７±０．５℃に維持して行った。使用した総容積はすべて２０ｍｌであった。溶液を、実験全体にわたって、マグネチックスターラー（１００ｒｐｍ）を使用して連続的に混合した。口腔粘膜フィルムを１ｃｍ２の正方形に切断し、両面接着テープで適所に保持したガラス板に接着した。０．５ｍｌの試料を０、１、２、３、４、５、１０、１５および６０分の時間間隔で採取し、続いて５μｌの１０％ギ酸溶液を各試料に添加した。各試料を取り出した後、同量の新鮮な溶媒と交換した。各試料中のエピネフリンの濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣＭＳ／ＭＳ）を使用することによって測定した。
ＬＣＭＳ／ＭＳのための試料調製
２００μｌの溶出溶媒を、１００μｌの（±）－エピネフリン－Ｄ６内部標準（濃度１０μｇ／ｍｌ）および１０００μｌの２－プロパノールと混合した。試料をボルテックスし、６℃で３０分間放置した。次いで、試料を４℃、１００００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。遠心分離後、抽出物を窒素流下で乾燥させ、０．１％ギ酸を含む５０％メタノール１５０μｌに再溶解させ、５μｌのアリコートをＨＰＬＣカラムに注入した。
ＬＣＭＳ／ＭＳ
試料分析は、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析を使用することによって実施した。バイナリーポンプ、真空脱気装置、オートサンプラーおよびサーモスタットカラムコンパートメントからなるＡｇｉｌｅｎｔ １２００クロマトグラフィーシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。エピネフリンの分離は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．１×１５０ｍｍ、２．７μｍ粒径カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ、ＵＳＡ）を用い、メタノール５０～１００％の２０分間の直線勾配で行った。移動相は０．１％のギ酸を含有した。移動相の流速は０．２ｍｌ／分であり、カラム温度は４５℃に設定した。エレクトロスプレーインターフェース（ＥＳＩ）を備えたトリプル四重極質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ ６４１０ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， ＵＳＡ）を、分析物の検出に使用した。エピネフリン（ＭＲＭ遷移 ｍ／ｚ １６６～５７）および内部標準（１７２～１５７）を、多重反応モニタリングモードを使用して検出した。
標準ＵＳＰ溶解試験は、インビボでの口腔粘膜へのフィルムの投与後の限られた量の流体の効果をシミュレートするように修正した；溶出試験における総容積を低下させることにより、インビボ条件をよりよく模倣する。２０ｍｌ容量の溶出溶媒は、標準ＵＳＰ溶解試験と口腔粘膜で起こる実際のインビボ条件の両方の間の良好な妥協点であると考えられた。この容量はまた、ｐＨ調整剤としてのクエン酸の効果および吸収促進剤としてのデオキシコール酸ナトリウムの効果を実証するために適切であると考えられた。
口腔粘膜フィルムとしてのエピネフリン塩基粒子の以下の調合物を試験した：
１）エピネフリン塩基粒子を含有するフィルム層の組成
Figure 2024510035000013
２）ｐＨ調整剤（クエン酸）と共配合されたエピネフリン塩基粒子を含有する口腔粘膜フィルムの組成
Figure 2024510035000014
３）吸収促進剤（デオキシコール酸ナトリウム）と共配合されたエピネフリン塩基粒子を含有する口腔粘膜フィルム層の組成
Figure 2024510035000015
クエン酸で調合したエピネフリン塩基粒子含有フィルムを比較し、溶出溶媒としてクエン酸溶液中で溶解試験を行った場合に、最も有意な溶解プロファイルの差が見られる。これらの状態は、限られた量の流体の存在下で口腔粘膜に投与される口腔粘膜フィルムとして調合されたエピネフリン塩基粒子の挙動を理解するのに役立つ。その結果、クエン酸溶液がエピネフリン塩基粒子の溶解速度および溶解度に対して有意にプラスの効果を有することが示された。人工唾液溶液（ｐＨ６．８）は、溶解速度または溶解度に有意な影響を示さなかった。結論として、ｐＨ調整剤（酸性化剤）の存在は、ここでのクエン酸の例によって示されるように、エピネフリン塩基粒子の溶解速度および局所溶解度の増加に有益である。
図１０は、溶出溶媒中のエピネフリン塩基粒子の溶解速度および溶解度に対する吸収促進剤およびｐＨ調整剤の効果を示す。エピネフリン塩基粒子の溶解速度に対する微小環境ｐＨの影響は、エピネフリン塩基、クエン酸と共調合されたエピネフリン塩基粒子、およびクエン酸と共調合されたエピネフリン塩基粒子の溶解プロファイルを、クエン酸溶出溶媒中で実施された溶解試験と比較した場合に明確に示される。最も高いレベルのエピネフリン塩基粒子溶解速度および溶解度は、クエン酸と共に調合した場合、および溶出溶媒としてクエン酸溶液中で溶解試験を行った場合に示された。
図１１は、溶解したエピネフリン塩基粒子の量をパーセンテージで示す。参考のため、グラフでは１時間後の口腔粘膜からのエピネフリンの溶解放出量を１００％とした。クエン酸溶出溶媒が選択されると、エピネフリン塩基粒子の溶解度は改善されるが、グラフは、エピネフリン塩基粒子の溶解プロファイルに対するｐＨ酸性化剤（クエン酸）との共調合物のより大きい有益な効果を明らかに示す。
実施例４。本発明の口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子の生体外吸収性
この研究の目的は、拡散細胞モデルを用いて生体外の切除された舌下ブタ粘膜上にフィルムを適用（投与）した後の、本発明による口腔粘膜フィルムとして調合されたエピネフリン塩基固体粒子の吸収速度に対する吸収促進剤の効果を研究することであった。
方法
屠殺直後にブタ舌下粘膜を除去した。次いで、粘膜を調製し、クエン酸溶液（３ｍｇ／ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（３０ｍｇ／ｍｌ）の両方を含有する２ｍＬの容積の受容体区画を有する拡散セルに載せた。次いで、エピネフリン塩基粒子の口腔粘膜膜（ｌｃｍ２、２．９８ｍｇのエピネフリン塩基）調合物を舌下粘膜の表面に適用し、５０μｌの人工唾液溶液（緩衝液、ｐＨ６．８）で湿らせた。３７℃で絶えず混合しながら受容体コンパートメント中のエピネフリンの増加濃度を測定することによって吸収速度を評価した。試料を０、１、３、５、８、１１、１４、１７および２０分間で採取し、５μｌの１０％ギ酸溶液を添加して、受容体チャンバー中のエピネフリンの濃度を測定した。濃度レベルは、実施例３に記載されるように決定した。
ＬＣＭＳ／ＭＳのための試料調製
受容体チャンバーからの２００μｌの流体を、１００μｌの（±）－エピネフリン－Ｄ６内部標準（濃度１０μｇ／ｍｌ）および１０００μｌの２－プロパノールと混合した。試料をボルテックスし、６℃で３０分間放置した。次いで、試料を４℃、１００００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。遠心分離後、抽出物を窒素流下で乾燥させ、０．１％ギ酸を含む５０％メタノール１５０μｌに再溶解させ、５μｌのアリコートをＨＰＬＣカラムに注入した。
口腔粘膜フィルムとしてのエピネフリン塩基粒子の以下の製剤を試験した：
１）エピネフリン塩基粒子を含有する口腔粘膜フィルム層の組成
Figure 2024510035000016
２）吸収促進剤（デオキシコール酸ナトリウム）と共調合されたエピネフリン塩基粒子を含有する口腔粘膜フィルム層の組成
Figure 2024510035000017
３）ｐＨ調整剤（クエン酸）および吸収促進剤（エデト酸）と共調合されたエピネフリン塩基粒子を含有する口腔粘膜フィルム層の組成
Figure 2024510035000018
結果
図１２は、拡散セルを用いてエピネフリン塩基固体粒子を有する口腔粘膜フィルムから直接放出されるエピネフリンの吸収速度に対する吸収促進剤およびｐＨ調整剤の影響を示す。
驚くべきことに、エピネフリン塩基粒子を含む本発明の口腔粘膜フィルム調合物の投与の１分以内に、生体外での舌下粘膜を介したエピネフリンの吸収が観察された。有意なレベルのエピネフリンの吸収は、フィルムの投与後１～３分以内に生じた。エピネフリンのレベルは、最初の１分後に定量可能であり、ごくわずかな遅れがあり、その後、２０分にわたり透過エピネフリンが直線的に増加した（図１２）。
結論
驚くべきことに、本発明の口腔粘膜フィルムに調合された固体エピネフリン塩基粒子の形態のエピネフリンは、生体外で舌下ブタ粘膜に適用されてから１～３分以内に透過することができる。吸収促進剤は、エピネフリンが固体粒子として（口腔粘膜フィルム中に）調合され、したがって投与部位で直接溶解する必要があるにもかかわらず、エピネフリンの吸収速度を有意に増加させることも示された。
実施例５。本発明の口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子の薬物動態研究
本発明の口腔粘膜フィルムに調合されたエピネフリン塩基粒子の薬物動態プロファイルを、子ブタ（Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）における薬物動態モデルを用いてエピネフリンの筋肉内注射と比較した。エピネフリンの血漿濃度を、それぞれ舌下粘膜および筋肉への調合物の投与後に測定した。この研究では、０．３ｍｇのＥｐｉＰｅｎ（Ｍｙｌａｎ）を、エピネフリン塩基粒子を含有するエピネフリン口腔粘膜フィルム（８ｍｇ）と比較した。
口腔粘膜フィルムを三層フィルムとして調合した。口腔粘膜フィルムとしてエピネフリン塩基粒子の以下の調合物を試験した：
舌下適用のために２つの粘膜付着性フィルムが同時に適用された（２×４ｍｇのエピネフリン塩基）、エピネフリン塩基粒子を含有するフィルム層の組成：
Figure 2024510035000019
口腔粘膜フィルムを実施例２に記載されるように配合した。実験で使用したエピネフリン塩基粒子を含有するフィルム層のサイズ：２．５ｃｍ×１．１ｃｍ。
体重１８～２０Ｋｇの子ブタ（ｎ＝３）を使用した。筋肉内注射によって子ブタを麻酔し、エピネフリン投与（舌下または筋肉内）の前に内因性エピネフリンの血漿レベルをモニターした。２００μｌの血漿試料を採取し、質量分析を用いてエピネフリンレベルを測定した。
ＬＣＭＳ／ＭＳのための試料調製
２００μｌの血漿を、１００μｌ（±）－エピネフリン－Ｄ６内部標準（濃度１０μｇ／ｍｌ）および１０００μｌの２－プロパノールと混合した。試料をボルテックスし、６℃で３０分間放置した。次いで、試料を４℃、１００００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。遠心分離後、抽出物を窒素流下で乾燥させ、０．１％ギ酸を含む５０％メタノール１５０μＬに再溶解させ、５μＬのアリコートをＨＰＬＣカラムに注入した。濃度レベルは、実施例３に記載されるように決定した。
エピネフリン調合物は、エピネフリンの内因性レベルが１０ｎｇ／ｍｌ未満まで低下した後にのみ、動物に投与された；これは、動物の麻酔後約２０分を要した。内因性エピネフリンの初期の高レベルは、おそらく、麻酔前の動物の身体操作によって引き起こされるストレスに起因して生じた。
図１３～１５は、エピネフリンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を時間（分）の関数として示す。図１３は、対照／プラセボフィルムの投与後の子ブタの血漿中のエピネフリン濃度を示す。図１４は、８ｍｇのエピネフリン塩基粒子を含有する本発明の口腔粘膜フィルム組成物の舌下投与後の子ブタの血漿中のエピネフリンの濃度を示す。図１５は、０．３ｍｇのＥｐｉＰｅｎ投与後のブタの血漿中のエピネフリンの濃度を示す。
結果は、口腔粘膜フィルムに調合された舌下投与されたエピネフリン塩基粒子（図１４）および０．３ＥｐｉＰｅｎ（Ｍｙｌａｎ）（図１５）の両方の血漿濃度の増加を示す。これは、図１３に示されるように、対照動物におけるエピネフリンのより低い血漿レベルと比較される。これは、本発明による口腔粘膜フィルム組成物として調合されたエピネフリン塩基固体粒子が、ＥｐｉＰｅｎに匹敵する薬物動態プロファイルを有することを実証する；プロファイルは、Ｔｍａｘに関して特に類似している。
実施例６。ウサギへの本発明のエピネフリン塩基粒子含有口腔粘膜フィルムの投与後のエピネフリンの血漿レベル
本発明の口腔粘膜エピネフリン塩基粒子含有フィルム調合物の有効性を証明するために、舌下投与後のエピネフリンの血漿濃度をウサギモデルを用いて研究した。この研究は、６ｍｇのエピネフリン塩基粒子含有フィルムとプラセボフィルムを比較する。
口腔粘膜フィルムを三層フィルムとして配合した。舌下適用のためのエピネフリン塩基粒子を含有するフィルム層の組成－２つの粘膜付着性フィルムを同時に適用した（２×３ｍｇのエピネフリン塩基）：
Figure 2024510035000020
実験で使用したエピネフリン塩基粒子を含有するフィルム層のサイズ：０．８ｃｍ×１．３ｃｍ。
体重５～６Ｋｇのニュージーランドウサギをこの実験に使用した。ケタミンおよびキシラジンの筋肉内注射を用いてウサギを麻酔した。エピネフリン／プラセボフィルムを、動物を麻酔してから約３０分後に投与した。エピネフリンの血漿レベルを、口腔粘膜エピネフリン塩基粒子含有フィルムの舌下投与の１０分前、および投与後６０分間にわたって１０分ごとに１回測定した。２００μｌの血漿試料を、各間隔で分析のために採取した。質量分析および実施例５に記載されるのと同じ分析プロトコルを利用して、エピネフリンの血漿レベルを決定した。
図１６は、口腔粘膜フィルムの舌下投与後の血液試料中のエピネフリンのレベルを示す；あるプラセボフィルムおよび別のプラセボフィルムは、本発明によるエピネフリン塩基粒子を用いて調合される。図１６のグラフは、分単位の時間の関数としてのエピネフリン血漿濃度（初期エピネフリン血漿レベルのパーセンテージとして表される）を示す。この実施例は、本発明による口腔粘膜フィルム組成物として調合されたエピネフリン塩基固体粒子がウサギにおいて有効であることを実証する。
実施例７：バッキング層に配合されたｐＨ調整剤を有する粘膜付着性フィルムの設計、および生体外投与後のエピネフリン塩基粒子の溶解に対するｐＨ調整剤の効果
各試験された二層フィルムは、１）バッキング層、および２）エピネフリン塩基粒子含有粘膜付着性層からなる。バッキング層はｐＨ調整剤を含有する。ｐＨ調整剤の例としてクエン酸を使用した。非接着性バッキング層および粘膜接着性エピネフリン粒子含有層の両方の層を、溶媒キャスティング法を使用して調製した。
１）クエン酸を含むバッキング層の組成：
表ＶＩＩＩ：エタノールと水の混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で４時間または６０℃で１時間）により調製したバッキング層：
Figure 2024510035000021
２）エピネフリン塩基粒子を含有する粘膜付着性フィルム層の組成：
表ＩＸ．エタノールとアルカリ水の混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を用いて溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で４時間または６０℃で１時間）により調製した粘膜付着性層：
組成１Ａ－２
Figure 2024510035000022
組成１Ｂ－２
Figure 2024510035000023
組成１Ｃ－２
Figure 2024510035000024
組成２Ａ－２
Figure 2024510035000025
組成２Ｂ－２
Figure 2024510035000026
組成２Ｃ－２
Figure 2024510035000027
組成３Ａ－２
Figure 2024510035000028
３）フィルム層の積層
粘膜付着性層とバッキング層の積層は、結合溶液を用いて行った。積層のいくつかの代替例を以下に示す：
積層のための結合溶液：
ａ）純粋なエタノール９６％、または純粋な酢酸エチル
ｂ）酢酸エチル中のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４およびＰＥＧ６００の溶液
Figure 2024510035000029
ｃ）エタノール９６％中のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、グリセロール
Figure 2024510035000030
結合溶液は、好ましくは噴霧によってフィルム層の表面に塗布される。
結合溶液を用いて形成された薄い結合層を含む二層粘膜付着性口腔内分散性フィルムの設計を図１７に示す。
４）粘膜付着性層中のエピネフリンの結晶化度に対する使用した溶媒の効果
ＮＭＲ分析を使用して、フィルムの積層後のエピネフリン塩基の結晶状態を確認した。
試験した組成物：
Ａ）粘膜付着性層：
組成２Ｃ－２
Figure 2024510035000031
Ｂ）結合溶液：エタノール９６％
Ｃ）クエン酸を含むバッキング層：
Figure 2024510035000032
Ｄ）ＮＭＲ分析のための対照：
プラセボフィルムとして、同じ組成の粘膜付着性フィルム層を実験に使用したが、エピネフリン塩基は使用しなかった。
エピネフリン塩基が溶解したフィルム調合物（固体分散系）として、同じ組成の粘膜付着性フィルム層を使用したが、溶媒キャスティングを使用してフィルムを製造するために使用されるポリマーの溶液にクエン酸（１０ｍｇ／フィルム単位）を添加した。図１８は、粘膜付着性フィルム調合物中のエピネフリン塩基の結晶状態のＮＭＲ分析を示す。
Ｅ）結論：
図１８のＮＭＲ分析により、エピネフリン塩基粒子の結晶状態は、クエン酸含有バッキング層と積層された場合、および９６％エタノールをベースとする結合溶液が使用された場合、積層工程後に粘膜付着性層において維持されたことが確認される。結晶性エピネフリンの典型的なＮＭＲシグナル（番号１～１３で示される）は、図１８Ｂの第１のスペクトル（上から）において、純粋なエピネフリン塩基を使用して観察された。典型的なＮＭＲシグナルは、フィルム調合物、すなわち図１８Ｂの第２のスペクトルにおいても観察された。エピネフリン塩基を含まない単一の粘膜付着性フィルム、およびエピネフリンが溶解された単一の粘膜付着性フィルムの両方の対照において、典型的なシグナルは観察されなかった（図１８Ｂの第３および第４のスペクトル）。
５．生体外での子ブタ舌上の口腔粘膜への適用後のフィルム中のエピネフリン塩基の溶解
口腔粘膜へのフィルムの生体外適用を実施して、粘膜付着性層中のエピネフリン塩基の溶解速度に対するバッキング層中のクエン酸の効果を決定した。二層フィルムを口腔粘膜のモデルとしてブタ舌に適用した。口腔内の環境を模倣するために、２分間隔で少量の水を噴霧することによってフィルムを湿らせた。フィルム内のエピネフリン塩基粒子の溶解は、フィルムの色が白色から透明に変化することで、目視で観察可能であった。以下の表は、試験したフィルムの組成を記載し、図１９は、エピネフリン塩基粒子の溶解速度を示す。
Ａ）エピネフリン塩基粒子を含有する粘膜付着性フィルム層の組成：
表Ｘ：粘膜付着性層を、エタノールおよびアルカリ水混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用する溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で４時間）によって調製した：
Figure 2024510035000033
Ｂ）ｐＨ調整剤クエン酸（１０ｍｇ／フィルム、５ｍｇ／フィルム、１．５ｍｇ／フィルム）を含有するバッキングフィルム層の組成：
表ＸＩ：バッキング層を、エタノールおよび水の混合物（８０／２０％ｖ／ｖ）０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用する溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で４時間）によって調製した：
１．クエン酸（１０ｍｇ／ｍｌ）を含むバッキング層
Figure 2024510035000034
２．クエン酸（５ｍｇ／フィルム）を含むバッキング層
Figure 2024510035000035
３．クエン酸（１．５ｍｇ／フィルム）を含むバッキング層
Figure 2024510035000036
図１９は、生体外で口腔粘膜（モデル口腔粘膜としてのブタ舌）上に、クエン酸含有バッキング層を有する粘膜付着性フィルムを適用した後の粘膜付着性層におけるエピネフリンの溶解を示す。処理されたフィルムのバッキング層中のクエン酸の量を上部に示す（フィルム１、１０ｍｇ；フィルム２、５ｍｇおよびフィルム３、１．５ｍｇ）。
Ｃ）結論：
図１９、時間０分に示すように、フィルム中のエピネフリン塩基の結晶状態は容易に観察することができる（白色）。溶解すると、フィルムは透明になる。バッキング層中のクエン酸（ｐＨ調整剤）の存在は、エピネフリン塩基粒子をフィルム調合物の粘膜付着性層中に溶解するのに役立つ。クエン酸の量は溶解速度に影響する。フィルムあたり１０ｍｇのクエン酸は、生体外投与後３分で１０ｍｇのエピネフリン塩基粒子を完全に溶解するのに十分であることが示されたが、５ｍｇのクエン酸は１５分でエピネフリンを完全に溶解し、最後に１．５ｍｇのクエン酸は１５分でエピネフリン塩基を完全に溶解するには不十分であった。
実施例８：リドカイン塩酸塩、プリロカイン塩酸塩、エピネフリン塩基および吸収促進剤を含むフィルム組成の調製
リドカインＨＣｌとプリロカインＨＣｌ、エピネフリン塩基、および選択された吸収促進剤と調合物中のフィルム形成賦形剤との適合性を示すために、様々なフィルム調合物を調製した。二層設計のフィルムを調製した：調製した二層フィルムの各々は、１）バッキング層と、２）粘膜付着性医薬品有効成分（ＡＰＩ）含有層とからなった。
非接着性バッキング層は、以下によって調製した：
１）２％フタル酸ジブチル（ＤＢＰ、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含むエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫ）の２．５％エタノール溶液を、不溶性層の例として粘膜付着性層の表面に直接噴霧する；
２）エタノール／水溶液または水を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、ＳｈｉｎＥｔｓｕ、Ｊａｐａｎ）およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ ＰＨＡＲＭ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＵＳＡ）を２：１または３：１（ｗ／ｗ）の比で組み合わせて使用する溶媒キャスティング法を使用する。可溶性バッキング層の例として、グリセロール９９．５％を可塑剤として１．８～６．７％（ｗ／ｗ）で使用した。次いで、バッキング層を、上記の実施例７．３）に例示されるような結合溶液を使用して粘膜付着性層と積層した。
エタノール性水または水溶液を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ２９１０（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６、ＳｈｉｎＥｔｓｕ、Ｊａｐａｎ）およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ ＰＨＡＲＭ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＵＳＡ）を２：１または３：１（ｗ／ｗ）の比で組み合わせて用いる溶媒キャスティング法によって、粘膜接着性ＡＰＩ含有層を調製した。グリセロール９９．５％を可塑剤として１．８～６．７％（ｗ／ｗ）で使用した。Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ、デオキシコール酸ナトリウム、またはその組合せを吸収促進剤として添加した。次いで、組み合わせた混合物を超音波処理によって処理して気泡を除去し、必要な容量をプラスチック皿に注いだ。有機溶媒／水混合物または溶媒として使用した水を、３７℃／６０℃の温度での蒸発によって除去し、所望の粘膜付着性ＡＰＩ含有層を形成した。
以下の表は、リドカイン塩酸塩、プリロカイン塩酸塩、エピネフリン塩基および吸収促進剤を含有する組成物層の例を記載する：
表ＸＩＩａ：水０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用して溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で２４時間）により調製した粘膜付着性層
Figure 2024510035000037
表ＸＩＩｂ：水０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用して溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で２４時間）により調製した粘膜付着性層
Figure 2024510035000038
表ＸＩＩｃ：水０．３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用して溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で２４時間）により調製した粘膜付着性層
Figure 2024510035000039
表ＸＩＩｄ：水０３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用して溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；蒸発：３７℃で２４時間）によって調製された粘膜付着性層
Figure 2024510035000040
表ＸＩＩｅ：水０３３１ｍｌ／ｃｍ２を使用して溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；蒸発：３７℃で２４時間）によって調製された粘膜付着性層
Figure 2024510035000041
実施例９：本発明のリドカイン塩酸塩含有フィルムの薬物動態試験
ブタ（Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）における薬物動態モデルを使用して、粘膜付着性フィルムに調合されたリドカイン塩酸塩の薬物動態プロファイルを決定した。前歯の領域（下顎）の歯肉へのフィルム調合物の投与後に、リドカイン塩酸塩の血漿濃度を測定した。血液循環へのリドカインの吸収は、組織のより深い層への局所吸収を確認する。粘膜付着性フィルムを二層フィルムとして調合した。１ｃｍ×２ｃｍのサイズのリドカイン塩酸塩を含むフィルム層を実験に用いた。粘膜付着性フィルムである、リドカイン塩酸塩を含有するフィルム層の組成を適用した（吸収促進剤としてＴｒａｎｓｃｕｔｏｌを含む／含まない、０．５ｍｇのエピネフリン塩基を含む／含まない、４６ｍｇのリドカイン塩酸塩）。粘膜付着性フィルムの厚さは１６０μｍであった。
粘膜付着性フィルム中でリドカイン塩酸塩の以下の調合物を試験した：
粘膜付着性層を、０．３３１ｍｌ／ｃｍ２の水を使用する溶媒キャスティング法（ポリマー膨潤／溶解条件：２５℃で３時間；溶媒蒸発：３７℃で２４時間）によって調合した。
リドカインＨＣｌを含有するフィルムの組成
Figure 2024510035000042
リドカインＨＣｌ＋エピネフリン塩基を含有するフィルムの組成
Figure 2024510035000043
リドカインＨＣｌ＋エピネフリン塩基＋Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰを含有するフィルムの組成
Figure 2024510035000044
調製したフィルムの投与後のリドカインの薬物動態プロファイルを図２０に示す。
結論：
ブタ動物モデルを使用して、試験した粘膜付着性フィルムから、歯肉の口腔粘膜を介したリドカインの有効な吸収が示された。さらに、吸収促進剤としてのＴｒａｎｓｃｕｔｏｌおよび末梢血管収縮剤としてのエピネフリンの両方の効果が明らかに示された。図２０のデータから、以下のように結論付けることができる：
ａ）エピネフリン塩基は、吸収部位（歯肉）からのリドカインの全身吸収を減少させる、および
ｂ）吸収促進剤Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）は、局所吸収を有意に促進し、リドカインの血漿濃度の増加をもたらす。
吸収促進剤と末梢血管収縮剤を組み合わせると、グラフに示すようにリドカインの血漿濃度への影響が観察できる。したがって、局所麻酔薬（例えば、リドカイン）と吸収促進剤（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）および／または末梢血管収縮剤（例えば、エピネフリン）との組合せは、全身吸収を低減しながら局所麻酔薬の高い局所濃度を達成するという点で有利であり得る。

Claims (45)

  1. 口腔粘膜フィルム組成物であって、
    約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有する治療有効量のエピネフリン固体粒子；および
    薬学的に許容されるポリマー
    を含み、
    前記エピネフリン固体粒子が、ポリマー層中に分散されるおよび／またはポリマー層上に配置される
    ことを特徴とする、口腔粘膜フィルム組成物。
  2. 前記エピネフリンは、エピネフリン塩基、酒石酸水素エピネフリン、塩酸エピネフリン、またはこれらの混合物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ポリマー層は、ポリマーマイクロファイバーおよび／またはナノファイバーを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記エピネフリン固体粒子は、前記ポリマーマイクロファイバーおよび／またはナノファイバー内に少なくとも部分的に含まれるか、または埋め込まれることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記エピネフリン固体粒子は、前記ポリマー層中に分散されるが、前記ポリマーマイクロファイバーおよび／またはナノファイバーの一部ではない、またはその中に含まれないことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー、ポリカルボフィル、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、キサンタンガム、ペクチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガカント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、レクチン、デンプン、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、キトサン、アミノメタクリレートコポリマー、ポロキサマー、コラーゲン、ポリアミノ酸、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. ポリマーに対するエピネフリンの質量比は、約５％～約５０％であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. ポリマーに対するエピネフリンの質量比は、約１５％～約２５％であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記エピネフリン粒径は、約０．１μｍ～約５０μｍの範囲内であることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記エピネフリン粒径は、約０．１μｍ～約３μｍの範囲内であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
  11. 前記組成物は、ｐＨ調整剤、吸収促進剤、崩壊剤、可塑剤、唾液刺激剤、味覚マスキング剤、香味剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、安定剤、発泡防止および／または消泡成分、およびそれらの混合物からなる群から選択される、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記ｐＨ調整剤は、弱有機酸、リン酸、酸性ポリマー、ならびにそれらの塩および混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記弱酸は、クエン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アセチルサリチル酸、アジピン酸、フマル酸、グルタル酸、グルタミン酸イタコン酸、アスパラギン酸、乳酸、ならびにこれらの塩および混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記ｐＨ調整剤は、前記ポリマー層の形成およびｐＨ調整の二重の役割を果たす酸性ポリマーであることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記酸性ポリマーは、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリ（アクリル酸）ポリマーおよびコポリマー、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、ヒアルロン酸、それらの混合物および塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２または１４に記載の組成物。
  16. 前記吸収促進剤は、キレート剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、胆汁酸塩および他のステロイド性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、スクロース脂肪酸エステル、非界面活性剤、リン脂質、錯化剤、シクロデキストリン、アルキルグリコシド、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、自己乳化剤、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  17. 前記吸収促進剤は、リモネン、メントール、ピネン、クローブ油、オイゲノール、カプリロカプロイルポリオキシル－８－グリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシド、およびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  18. 前記ポリマー層は粘膜付着性であることを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記組成物は二層フィルムであり、第１の層はポリマー層中に分散されるおよび／またはポリマー層上に配置されるエピネフリン固体粒子を含み、第２の層は粘膜付着性であるかまたはバッキング層として作用することを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  20. 前記組成物は、
    ポリマー層中に分散されるおよび／またはポリマー層上に配置されるエピネフリン固体粒子を含む層；
    粘膜付着性層；および
    バッキング層
    を含み、
    前記粘膜付着性層またはエピネフリン粒子を含むポリマー層のいずれかが中間層である
    ことを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。
  21. 前記粘膜付着性層および／またはバッキング層は、ポリマー層と完全に重なり合うことを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
  22. 前記粘膜付着性層および／またはバッキング層は、前記ポリマー層よりも大きく、該ポリマー層を越えて延在して四方で前記ポリマー層を包含することを特徴とする、請求項１９または２０に記載の組成物。
  23. 前記エピネフリン固体粒子を含むポリマー層は、前記粘膜付着性および／またはバッキング層上に印刷されることを特徴とする、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. １つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、排他的または部分的に前記粘膜付着性層に存在することを特徴とする、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記ポリマー層および／または粘膜付着性層中に１つまたは複数の局所麻酔薬をさらに含むことを特徴とする、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記局所麻酔薬は、リドカイン、アルチカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカインおよびこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
  27. 溶媒キャスティング、ホットメルト押出、エレクトロスピニング、３次元またはフレキソ印刷、噴霧、溶媒キャスティングと噴霧との組合せ、エレクトロスプレー、溶液ブロースピニング、エレクトロブローイング、遠心スピニング、またはエレクトロスピニングとエレクトロスプレーとの組合せを含む
    ことを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
  28. 低級アルキルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒／分散剤を使用する工程を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
  29. 溶媒／分散剤中に約０．０１μｍ～約１００μｍの範囲の粒径を有するエピネフリン固体粒子の懸濁液を提供する工程；
    同時にまたは別々に、溶媒／分散剤中にポリマーの懸濁液または溶液を提供する工程；
    前記エピネフリン固体粒子懸濁液と、別々に調製された場合のポリマー懸濁液／溶液とを混合する工程；および
    前記溶媒／分散剤を除去してポリマー層を得る工程
    を含むことを特徴とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
  30. 前記溶媒は、低級アルキルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ヘプタン、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２－プロパノール、１－プロパノール１－ブタノール、ｔ－ブタノール、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２８または３０に記載の方法。
  32. 前記溶媒混合物は水を含み、エピネフリン塩基固体粒子の水性分散体を提供し、該分散体のｐＨは、塩基またはアルカリを使用して約８超に維持されることを特徴とする、請求項３０または３１に記載の方法。
  33. 前記分散液のｐＨは、約８．５～約９．５に維持されることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記エピネフリン固体粒子を含むポリマー層を粘膜付着性および／またはバッキング層上に印刷する工程を含むことを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
  35. 前記印刷する工程は、三次元またはフレキソ印刷を含むことを特徴とする、請求項３４に記載の方法。
  36. 心停止、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症、またはアレルギー反応の治療を必要とする対象においてそれらを治療する方法であって、前記対象に請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
  37. アナフィラキシーショックの治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、前記対象に請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
  38. 前記組成物は、舌下または頬側に投与されることを特徴とする、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 心停止、喘息、気管支喘息、気管支炎、肺気腫、呼吸器感染症、またはアレルギー反応の治療のための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  40. アナフィラキシーショックの治療のための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  41. 局所麻酔を必要とする対象においてそれを提供する方法であって、前記対象に請求項２５または２６に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
  42. 局所麻酔を提供するための、請求項２５または２６に記載の組成物の使用。
  43. 歯痛の治療および／または予防を必要とする対象において歯痛を治療および／または予防する方法であって、前記対象に請求項２５または２６に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
  44. 前記組成物は、舌下または頬側に投与されることを特徴とする、請求項４１または４３に記載の方法。
  45. 歯痛の治療および／または予防のための、請求項２５または２６に記載の組成物の使用。
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