DE60037518T2

DE60037518T2 - Formen von polymeren

Info

Publication number: DE60037518T2
Application number: DE60037518T
Authority: DE
Inventors: Jeroen Mattijs Bezemer; Joost Robert De Wijn; Jan Nieuwenhuis
Original assignee: Chienna BV
Current assignee: Chienna BV
Priority date: 1999-08-06
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2020-08-05
Also published as: JP2003506528A; US20020128378A1; CA2378321A1; DE60043630D1; AU6482600A; EP1200138B1; CA2378321C; ATE453414T1; AU769436B2; DE60037518D1; US6730721B2; EP1200138A1; WO2001010478A1; EP1902738A3; EP1902738B1; EP1902738A2; ATE381357T1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Pressformen eines Polymers. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Pressformen eines Copolymers aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester.
Es wurde gefunden, dass Copolymere aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester äußerst günstige Eigenschaften aufweisen, wie biologische Abbaubarkeit und Biokompatibilität. Aus diesen Gründen finden sie bei Gewebezüchtungsanwendungen Anwendung, wie in der Funktion von Gerüsten zum Züchten von Zellen verschiedener Typen. Es wurde festgestellt, dass insbesondere Copolymere von Polyethylenglycolterephthalat (PEGT) und Polybutylenterephthalat, die unter dem Namen Polyactive^® bekannt sind, in dieser Hinsicht vielversprechende Ergebnisse liefern.
Damit die Copolymere zur Verwendung bei diesen Anwendungen geeignet sind, ist es notwendig, dass ihre Form wirksam kontrolliert werden kann. Aus diesen Copolymeren und in der Tat aus Polymeren im Allgemeinen können feste Körper verschiedener Formen auf mehreren Wegen geformt werden. Wohlbekannte Beispiele umfassen Spritzguss und Extrusion.
Die meisten Verfahren zum Übertragen einer gewünschten Form auf ein polymeres Material umfassen den Schritt der Herstellung einer Schmelze des Polymers, so dass es zu der gewünschten Form geformt werden kann. Nachdem es zu der gewünschten Form geformt wurde, wird es gehärtet oder getrocknet. Um die Schmelze herzustellen, ist es in der Regel notwendig, bei sehr hohen Temperaturen zu arbeiten, die zum Erhalt einer Schmelze erforderlich sind.
Unter bestimmten Umständen ist es erwünscht, in der Lage zu sein, einen festen Körper aus einem Polymer herzustellen, ohne ihn den hohen Temperaturen zu unterziehen, die zum Erhalt einer Schmelz erforderlich sind. Oft ist die Wärmebelastung, der ein polymeres Material während der Extrusion unterliegt, unerwünscht. Insbesondere ist (partielle) Oxidation des polymeren Materials zu vermeiden. Es ist demnach eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Pressformen eines Copolymers aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester bereitzustellen, das unter milden Bedingungen wirksam zu einem festen Körper einer gewünschten Form führt.
Außerdem ist es, insbesondere im Hinblick auf die Anwendungen des Copolymers, auf die vorstehend verwiesen wurde, oft erwünscht, in der Lage zu sein, (bioaktive) Additive in die zu formenden Festkörper einzuarbeiten. Beispielsweise kann die Gegenwart von Wachstumsfaktoren sehr stark erwünscht sein, um das Zellwachstum oder die Zelldifferenzierung zu verstärken. Da viele dieser bioaktiven Additive sehr empfindliche Verbindungen sind, wird das Erfordernis des Arbeitens unter milden Bedingungen noch wichtiger. Es ist somit eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Pressformen eines Copolymers aus einem Polyalyklenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester unter milden Bedingungen bereitzustellen, wobei das Verfahren zweckmäßigerweise übernommen werden kann, um Additive in den zu formenden festen Körper einzuarbeiten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass es die Eigenschaften von Copolymeren eines Polyalkylenglycolterephthalats und eines aromatischen Ester möglich machen, aus ihnen feste Körper in einem Gel-Formverfahren herzustellen.
Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Pressformen eines Copolymers aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester, das die Schritte umfasst:

a) Herstellen einer Lösung des Copolymers in einem geeigneten ersten Lösungsmittel unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels; und
b) Bilden eines Gels aus der Lösung.

Das vorliegende Verfahren umfasst nicht die Herstellung einer Schmelze des Copolymers. Es wurde gefunden, dass das Copolymer, erfindungsgemäß, unter sehr milden Bedingungen zu jeder gewünschten Form pressgeformt werden kann. Die verwendeten Lösungsmittel können zweckmäßigerweise zurückgewonnen und recycelt werden.
Das Copolymer, das erfindungsgemäß zu einem festen Körper geformt wird, ist ein Copolymer aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Polyester. Vorzugsweise umfasst das Copolymer 20 bis 90 Gew.-%, stärker bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% des Polyalkylenglycolterephthalats und 80 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt 60 bis 30 Gew.-% des aromatischen Polyesters. Ein bevorzugter Typ von Copolymeren gemäß der Erfindung wird durch die Gruppe von Blockcopolymeren gebildet.
Das Polyalkylenglycolterephthalat kann ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 150 bis etwa 4000 aufweisen. Vorzugsweise besitzt das Polyalkylenglycolterephthalat ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 200 bis 1.500. Der aromatische Polyester besitzt vorzugsweise ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 200 bis 5.000, stärker bevorzugt von 250 bis 4.000. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des Copolymers liegt vorzugsweise zwischen 10.000 und 300.000, stärker bevorzugt zwischen 40.000 und 120.000.
Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts kann zweckmäßigerweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt werden. Diese Technik, die an sich bekannt ist, kann beispielsweise unter Verwendung von Chloroform als ein Lösungsmittel und von Polystyrol als externer Standard durchgeführt werden. Alternativ kann ein Maß für das Gewichtsmittel des Molekulargewichts unter Verwendung der Viskosimetrie erhalten werden (siehe NEN-EN-ISO 1628-1). Diese Technik kann beispielsweise bei 25°C unter Verwendung von Chloroform als ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise liegt die intrinsische Viskosität des Copolymers zwischen 0,2289 und 1,3282 dl/g, was einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts zwischen 10.000 und 200.000 entspricht. Gleichermaßen können die stärker bevorzugten Bereiche für das Gewichtsmittel des Molekulargewichts, gemessen durch GPC, die vorstehend erwähnt sind, auch bezüglich der intrinsischen Viskosität ausgedrückt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente Einheiten der Formel -OLO-CO-Q-CO- auf, wobei O Sauerstoff darstellt, C Kohlenstoff darstellt, L ein zweiwertiger organischer Rest ist, der nach Entfernen der terminalen Hydroxylgruppen von einem Poly(oxyalkylen)glycol zurückbleibt, und Q ist ein zweiwertiger organischer Rest.
Bevorzugte Polyalkylenglycolterephthalate werden aus der Gruppe von Polyethylenglycolterephthalat, Polypropylenglycolterephthalat und Polybutylenglycolterephthalat und aus Copolymeren davon gewählt, wie Poloxamere. Ein äußerst bevorzugtes Polyalkylenglycolterephthalat ist Polyethylenglycolterephthalat.
Die Begriffe Alkylen und Polyalkylen beziehen sich im Allgemeinen auf jede isomere Struktur, d. h. Propylen umfasst sowohl 1,2-Propylen als auch 1,3-Propylen, Butylen umfasst 1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 2,3-Butylen, 1,2-Isobutylen, 1,3-Isobutylen und 1,4-Isobutylen (Tetramethylen) und ebenso höhere Alkylen-Homologe. Die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente ist, sofern notwendig, vorzugsweise mit einem Dicarbonsäurerest -CO-Q-CO- terminiert, um eine Kupplung an die Polyester-Komponente bereitzustellen. Die Gruppe Q kann eine aromatische Gruppe mit der gleichen Definition wie R sein, oder kann eine aliphatische Gruppe, wie Ethylen, Propylen, Butylen, und dergleichen, sein.
Die Polyester-Komponente besitzt vorzugsweise die Einheiten -O-E-O-CO-R-CO-, wobei O Sauerstoff darstellt, C Kohlenstoff darstellt, E ein substituierter oder unsubstituierter Alkylen- oder Oxydialkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R ein substituierter oder unsubstituierter zweiwertiger aromatischer Rest ist.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Polyester aus der Gruppe von Polyetylenterephthalat, Polypropylenterephthalat und Polybutylenterephthalat gewählt. Bin stark bevorzugter Polyester ist Polybutylenterephthalat.
Die Herstellung des Copolymers wird nun an Hand eines Beispiels für ein Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymer erklärt. Auf der Grundlage dieser Beschreibung ist der Fachmann in der Lage, jedes gewünschte Copolymer innerhalb der oben beschriebenen Klasse herzustellen. Eine alternative Weise zur Herstellung von Polyalkylenglycolterephthalat/Polyester-Copolymeren ist in US-A-3,908,201 offenbart.
Ein Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymer kann aus einem Gemisch von Dimethylterephthalat, Butandiol (im Überschuss), Polyethylenglycol, einem Antioxidans und einem Katalysator synthetisiert werden. Das Gemisch wird in einem Reaktionsgefäß vorgelegt und auf etwa 180°C erhitzt, und Methanol wird abdestilliert, wenn die Umesterung abläuft. Während der Umesterung wird die Esterbindung mit Methyl durch eine Esterbindung mit Butylen und/oder dem Polyethylenglycol ersetzt. Nach der Umesterung wird die Temperatur langsam auf etwa 245°C erhöht, und ein Vakuum (am Ende weniger als 0,1 mbar) wird erreicht. Der Butandiol-Überschuss wird abdestilliert, und ein Prepolymer von Butandiolterephthalat kondensiert mit dem Polyethylenglycol unter Bildung eines Polyethylen/Polybutylenterephthalat-Copolymers. Eine Terephthalat-Gruppierung verbindet die Polyethylenglycol-Einheiten mit den Polybutylenterephthalat-Einheiten des Copolymers, und somit wird ein solches Copolymer manchmal auch als Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymer (PEGT/PBT-Copolymer) bezeichnet.
Erfindungsgemäß wird das Copolymer zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, womit gemeint ist, dass ein im Wesentlichen homogenes Einphasengemisch des Copolymers und des geeigneten Lösungsmittels hergestellt wird. In Abhängigkeit von der Natur des Copolymers und des Lösungsmittels kann es notwendig sein, bei erhöhter Temperatur zu arbeiten, um das Copolymer zu lösen. Allerdings ist die für diesen Schritt erforderliche Temperatur im Vergleich mit der Temperatur, die benötigt werden würde, um eine Schmelze des Copolymers herzustellen, immer noch niedrig. Somit lässt sich durch das vorliegende Verfahren das Copolymer unter milden Bedingungen formen. Temperaturen zur Herstellung der Lösung liegen unter der Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20 und 200°C, stärker bevorzugt zwischen 30 und 100°C.
Das zu verwendende Lösungsmittel sollte zum Auflösen des Copolymers geeignet sein. Auch sollte es möglich sein, die Lösung, die das Copolymer enthält, zu einem Gel zu formen. Lösungsmittel, von denen festgestellt wurde, dass sie für diesen Zweck geeignet sind, sind relativ polare organische Lösungsmittel. Bevorzugte Beispiele sind Lösungsmittel mit einem relativ hohen Siedepunkt, die die Auflösung des Copolymers erleichtern. Besonders bevorzugt sind N-Methylpyrrolidon, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan und Kombinationen davon. N-Methylpyrrolidon ist am stärksten bevorzugt.
Es ist bevorzugt, dass eine relativ konzentrierte Lösung des Copolymers hergestellt wird, um die Bildung des Gels zu erleichtern. Vorzugsweise wird die Lösung unter Verwendung solcher relativer Mengen des Copolymers und des Lösungsmittels hergestellt, dass die Lösung, bezogen auf das Gewicht der Lösung, zwischen 5 und 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 50 und 80 Gew.-% des Copolymers umfasst.
Die Lösung des Copolymers wird anschließend in ein Gel übergeführt. In dieser Hinsicht soll der Begriff „Gel" eine kolloidale Lösung bezeichnen. Bei der Überführung der Lösung des Copolymers in das Gel nimmt die Viskosität deutlich zu. Vorzugsweise ist die Viskosität so hoch, dass ein formbarer teigartiger Feststoff erhalten wird. Die Gelbildung kann durch leichtes Abkühlen der Lösung erreicht werden. Im Falle, dass die Lösung bei erhöhten Temperaturen hergestellt wird, reicht es im Allgemeinen aus, die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen zu lassen. Im Allgemeinen ist es erwünscht, dass das Abkühlen schneller abläuft als die Gelbildung.
Bevor die Lösung geliert wird, ist es möglich, Additive in die Lösung einzumischen, die in das Gel und folglich auch in den zu formenden festen Körper eingearbeitet werden. In diesem Stadium besitzt die Lösung eine relativ geringe Viskosität. Es ist möglich, die Additive überall in der Lösung homogen zu verteilen. Demgemäß sind die Additive überall in dem zu formenden festen Körper homogen vorhanden. Mit anderen Worten bildet das Copolymer eine Matrix, in der das Additiv oder die Additive homogen verteilt sind.
Die Additive können in der Natur breit variieren; im Prinzip kann jeder Typ von Additiv eingearbeitet werden, solange seine Natur oder eingesetzte Menge die Gelbildungskapazität des Copolymers nicht beeinträchtigt. In Abhängigkeit von der beabsichtigten Anwendung des festen Körpers des Copolymers kann das Additiv aus der Gruppe von biologisch aktiven Mitteln gewählt werden. Da das Copolymer in vivo biologisch abbaubar ist, werden die Additive an die Umgebung des festen Körpers auf kontrollierte Weise freigesetzt. Dieses Verhalten des Copolymers wurde bereits in EP-A-0 830 859 beschrieben. Diese Additive können der Lösung in Mengen im Bereich von 0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 20 Gew.-% zugesetzt werden.
Der Begriff „biologischer Wirkstoff" wie hier verwendet, bedeutet ein Mittel, das eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung bereitstellt. Solche Mittel umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, antimikrobielle Mittel (einschließlich von antibakteriellen und antifungalen Mitteln), antivirale Mittel, Antitumormittel, Hormone, immunogene Mittel, Wachstumsfaktoren, Lipide und Lipopolysaccharide.
Biologische Wirkstoffe, die eingearbeitet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, nicht peptidische, nicht proteinische Arzneimittel kleiner Größe. Sie besitzen ein Molekulargewicht, das im Allgemeinen geringer ist als 1.500 und insbesondere geringer als 500. Eine zweite bedeutende Gruppe von biologischenWirkstoffen sind biologisch aktive Peptide und Proteine.
Beispiele für nicht peptidische, nicht proteinische Arzneimittel kleiner Größe, die eingearbeitet werden können, umfassen das Folgende, sind jedoch nicht darauf beschränkt:

1. Antitumormittel: Altretamin, Fluorouracil, Amsacrin, Hydroxacarbamid, Asparaginase, Ifosfamid, Bleomycin, Lomustin, Busulfan, Melphalan, Chlorambucil, Mercaptopurin, Chlormethin, Methotrexat, Cisplatin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Procarbazin, Cytarabin, Teniposid, Dacarbazin, Thiotepa, Dactinomycin, Tioguanin, Daunorubicin, Treosulphan, Doxorubicin, Tiophosphamid, Estramucin, Vinblastin, Etoglucid, Vincristin, Etoposid, Vindesin.
2. Antimikrobielle Mittel
2.1 Antibiotika Penicilline: Ampicillin, Nafcillin, Amoxicillin, Oxacillin, Azlocillin, Penicillin G, Carbenicillin, Penicillin V, Dicloxacillin, Phenethicillin, Floxacillin, Piperacillin, Mecillinam, Sulbenicillin, Methicillin, Ticarcillin, Mezlocillin. Cephalosporine: Cefaclor, Cephalothin, Cefadroxil, Cephapirin, Cefamandole, Cephradin, Cefatrizin, Cefsulodin, Cefazolin, Ceftazidim, Ceforanid, Ceftriaxon, Cefoxitin, Cefuroxim, Cephacetril, Latamoxef, Cephalexin. Aminoglycoside: Amikacin, Neomycin, Dibekacyn, Kanamycin, Gentamycin, Netilmycin, Kanamycin, Tobramycin. Macrolide: Amphotericin B, Novobiocin, Bacitracin, Nystatin, Clindamycin, Polymyxine, Colistin, Rovamycin, Erythromycin, Spectinomycin, Lincomycin, Vancomycin. Tetracycline: Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin, Rolitetracyclin, Doxycyclin, Tetracyclin, Minocyclin. Weitere Antibiotika: Chloramphenicol, Rifamycin, Rifampicin, Thiamphenicol.
2.2 Chemotherapeutische Mittel Sulfonamide: Sulfadiazin, Sulfamethizol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, Sulfadimidin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfafurazol, Sulfaphenazol, Sulfalen, Sulfisomidin, Sulfamerazin, Sulfisoxazol, Trimethoprim mit Sulfamethoxazol oder Sulfametrol. Harnwegs-Antiseptika: Methanamin, Chinolone (Norfloxacin, Cinoxacin), Nalidixinsäure, Nitroverbindungen (Nitrofurantoin, Nifurtoinol), Oxolinsäure. Anaerobe Infektionen: Metronidazol.
3. Arzneimittel für Tuberkulose: Aminosalicylsäure, Isoniazid, Cycloserin, Rifampicin, Ethambutol, Tiocarlid, Ethionamid, Viomycin.
4. Arzneimittel für Leprosie: Amithiozon, Rifampicin, Clofazimin, Natriumsulfoxon, Diamindiphenylsulfon (DDS, Dapson).
5. Fungizide Mittel: Amphotericin B, Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Natamycin, Flucytosin, Nystatin, Griseofulvin.
6. Antivirale Mittel: Aciclovir, Idoxuridin, Amantidin, Methisazon, Cytarabin, Vidarabin, Ganciclovir.
7. Chemotherapie der Amöbiase: Chloroquin, Iodoquinol, Clioquinol, Metronidazol, Dehydroemetin, Paromomycin, Diloxanid, Furoatetinidazol, Emetin.
8. Antimalariamittel: Chloroquin, Pyrimethamin, Hydroxychloroquin, Quinin, Mefloquin, Sulfadoxin/Pyrimethamin, Pentamidin, Natriumsuramin, Primaquin, Trimethoprim, Proguanil.
9. Antihelminthiase-Mittel: Antimonkaliumtartrat, Niridazol, Antimonnatriumdimercaptosuccinat, Oxamniquin, Bephenium, Piperazin, Dichlorophen, Praziquantel, Diethylcarbamazin, Pyrantelparmoat, Hycanthon, Pyriviumpamoat, Levamisol, Stibophen, Mebendazol, Tetramisol, Metrifonat, Thiobendazol, Niclosamid.
10. Antiinflammatorische Mittel: Acetylsalicylsäure, Mefenaminsäure, Aclofenac, Naproxen, Azopropanon, Nifluminsäure, Benzydamin, Oxyphenbutazon, Diclofenac, Piroxicam, Fenoprofen, Pirprofen, Flurbiprofen, Natriumsalicyclat, Ibuprofensulindac, Indomethacin, Tiaprofensäure, Ketoprofen, Tolmetin
11. Antigichtmittel: Colchicin, Allopurinol.
12. Zentral wirkende (Opioid) Analgetika: Alfentanil, Methadon, Bezitramid, Morphin, Buprenorfin, Nicomorphin, Butorfanol, Pentazocin, Codein, Pethidin, Dextromoramid, Piritranid, Dextropropoxyphen, Sufentanil, Fentanyl.
13. Lokalanästhetika: Articain, Mepivacain, Bupivacain, Prilocain, Etidocain, Procain, Lidocain, Tetracain.
14. Arzneimittel für Parkinson-Krankheit: Amantidin, Diphenhydramin, Apomorphin, Ethopropazin, Benztropinmesylat, Lergotril, Biperiden, Levodopa, Bromocriptin, Lisurid, Carbidopa, Metixen, Chlorphenoxamin, Orphenadrin, Cycrimin, Procyclidin, Dexetimid, Trihexyphenidyl.
15. Zentral aktive Muskelrelaxantien: Baclofen, Carisoprodol, Chlormezanon, Chlorzoxazon, Cyclobenzaprin, Dantrolen, Diazepam, Febarbamat, Mefenoxalon, Mephenesin, Metoxalon, Methocarbamol, Tolperison.
16. Hormone und Hormonantagonisten:
16.1 Corticosteroide
16.1.1 Mineralcorticosteroide: Cortisol, Desoxycorticosteron, Flurohydrocortison.
16.1.2 Glucocorticosteroide: Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Fluocinolon, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluorometholon, Fluprednisolon, Flurandrenolid, Halcinonid, Hydrocortison, Medryson, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon (Acetonid).
16.2 Androgene
16.2.1 Androgenische Steroide, die in der Therapie verwendet werden: Danazol, Fluoxymesteron, Mesterolon, Methyltestosteron, Testosteron und Salze davon.
16.2.2 Anabolische Steroide, die in der Therapie verwendet werden: Calusteron, Nandrolon und Salze davon, Dromostanolon, Oxandrolon, Ethylestrenol, Oxymetholon, Methandriol, Stanozolol, Methandrostenolon, Testolacton.
16.2.3 Antiandrogene: Cyproteronacetat.
16.3 Estrogene
16.3.1 Estrogenische Steroide, die in der Therapie verwendet werden: Diethylstilbestrol, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol, Quinestrol.
16.3.2 Antiestrogene: Chlorotrianisen, Clomiphen, Ethamoxytriphetol, Nafoxidin, Tamoxifen.
16.4 Progestine: Allylestrenol, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethinylestrenol, Ethisteron, Ethynadioldiacetat, Etynodiol, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Megestrolacetat, Norethindron, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Progesteron.
17. Thyroid-Arzneimittel
17.1 Thyroid-Arzneimittel, die in der Therapie verwendet werden: Levothyronin, Liothyronin,
17.2 Anti-Thyroid-Arzneimittel, die in der Therapie verwendet werden: Carbimazol, Methimazol, Methylthiouracil, Propylthiouracil.

Wenn ein nicht peptidisches, nicht proteinisches Arzneimittel kleiner Größe, wie diejenigen, die vorstehend beschrieben sind, eingearbeitet werden soll, besitzt die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente des Copolymers vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 400. Auch ist die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente in dem Copolymer in einer Menge von 20 Gew.-% bis 90 Gew.-% des Gewichts des Copolymers, vorzugsweise von etwa 40 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% des Gewichts des Copolymers vorhanden. Im Allgemeinen ist der aromatische Polyester in dem Copolymer in einer Menge von 10 Gew.-% bis 80 Gew.-% des Copolymers, vorzugsweise in einer Menge von etwa 30 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% des Copolymers vorhanden.
Wenn ein hydrophobes Arzneimittel kleiner Größe, wie beispielsweise ein Steroidhormon, eingearbeitet wird, ist vorzugsweise mindestes ein hydrophobes Antioxidans vorhanden. Hydrophobe Antioxidantien, die eingesetzt werden können umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Tocopherole, wie α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, ε-Tocopherol, ξ₁-Tocopherol, ξ₂-Tocopherol und η-Tocopherol; und 1-Ascorbinsäure-6-palmitat. Solche hydrophoben Antioxidantien verzögern den Abbau des Copolymers und verzögern die Freisetzung des biologischen Wirkstoffes. Somit ist die Verwendung eines hydrophoben oder lipophilen Antioxidans besonders auf die Bildung von Matrices anwendbar, die Arzneimittel einschließen, die dazu neigen, schnell aus den Mikrokügelchen freigesetzt zu werden, wie beispielsweise kleine Arzneimittelmoleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als 500. Das mindestens eine hydrophobe Antioxidans kann in der Matrix in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% des Gesamtgewichts der Matrix, vorzugsweise von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% vorhanden sein.
Wenn die Matrix ein hydrophiles Arzneimittel kleiner Größe, wie ein Aminoglycosid, einschließt, kann die Matrix auch zusätzlich zu dem hydrophoben Antioxodans ein hydrophobes Molekül, wie Cholesterin, Ergosterin, Lithocholsäure, Cholsäure, Dinosterol, Betulin oder Oleanolinsäure, einschließen, die eingesetzt werden können, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Copolymermatrix zu verzögern. Solche hydrophoben Moleküle verhindern das Eindringen von Wasser in die Matrix, jedoch beeinträchtigen sie die Abbaubarkeit der Matrix nicht. Zusätzlich besitzen solche Moleküle Schmelzpunkte von 150°C bis 200°C oder setzen den Matrix-Diffusionskoeffizienten für den biologischen Wirkstoff, wie ein kleines Arzneimolekül, das freigesetzt werden soll, herab. Somit stellen solche hydrophoben Moleküle eine länger anhaltende Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels aus der Matrix bereit. Das mindestens eine hydrophobe Molekül kann in der Matrix in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise von 1,0 Gew.-% bis 5,0 Gew.-% vorhanden sein.
Es ist erwünscht, die Hydrophilie des Polymers zu erhöhen und dadurch die Abbaugeschwindigkeit und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit des Copolymers zu erhöhen, das Copolymer kann durch teilweisen Ersatz der aromatischen Gruppierung mit einer aliphatischen Gruppierung, wie Succinat, und/oder durch teilweisen Ersatz des Alkylens mit Dioxyethylen modifiziert werden. Beispielsweise kann Terephthalat durch Succinat in einer Menge von etwa 0,1 Mol-% bis etwa 20 Mol-%, vorzugsweise von etwa 0,1 Mol-% bis etwa 5 Mol-% durch teilweisen Ersatz von Dimethylterephthalat als eine Ausgangskomponente durch Dimethylsuccinat ersetzt werden. Als weiteres Beispiel wird Butylen durch Oxydiethylen in einer Menge von etwa 0,1 Mol-% bis etwa 20 Mol-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Mol-% bis etwa 2 Mol-% durch Ersatz von 1,4-Butandiol durch Dimethylenglycol als Ausgangskomponente ersetzt.
Beispiele für Peptide und Proteine, die zweckmäßigerweise in der Matrix enthalten sein können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, immunogene Peptide oder immunogene Proteine, die das Folgende einschließen, jedoch nicht darauf beschränkt sind:
Wachstumsfaktoren: Knochen-morphogenetische Proteine, transformierende Wachstumsfaktoren, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, epidermale Wachstumsfaktoren, etc.
Toxine: Diphtherie-Toxin, Tetanus-Toxin
Virale Oberflächenantigene oder Teile von Viren: Adenviren, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis-A-Virus, Hepatitis-B-Virus, Herpesviren, HIV-1, HIV-2, HTLV-III, Influenzaviren, Japanisches Enzephalitis-Virus, Masernvirus, Papillomaviren, Paramyxoviren, Polioviren, Tollwutvirus, Rubellavirus, Vaccinia(Pocken)-Viren, Gelbfiebervirus.
Bakterielle Oberflächen-Antigene oder Teile von Bakterien: Bordetella Pertussis, Heliobacter pylori, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella-Species, Legionella pneumophila, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycrobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus-Species, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella-Species, Shigella-Species, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Vibrio cholera, Yersinia pestis.
Oberflächen-Antigene von Parasiten, die Krankheit hervorrufen oder Teile von Parasiten: Plasmodium vivax – Malaria, Plasmodium falciparum – Malaria, Plasmodium ovale – Malaria, Plasmodium malariae – Malaria, Leishmania tropica – Leishmaniase, Leishmania donovani – Leishmaniase, Leishmania branziliensis – Leishmaniase, Trypanosoma rhodescense – Schlafkrankheit, Trypanosoma gambiense – Schlafkrankheit, Trypanosoma cruzi – Chagas-Krankheit, Schistosoma mansoni – Schistosomiase, Schistosomoma haematobium – Schistosomiase, Schistosoma japonicum – Schistosomiase, Trichinella spiralis – Trichinose, Strongyloides duodenale – Hakenwurm, Ancyclostoma duodenale – Hakenwurm, Necator americanus – Hakenwurm, Wucheria bancrofti – Filariose, Brugia malaya – Filariose, Loa loa – Filariose, Dipetalonema perstaris – Filariose, Dracuncula medinensis – Filariose, Onchocerca volvulus – Filariose. Immunoglobuline: IgG, IgA, IgM, Antitollwut-Immunglobulin, Antivaccinia-Immunoglobulin,
Antitoxine: Botulinum-Antitoxin, Diphtheria-Antitoxin, Gas-Gangrän-Antitoxin, Tetanus-Antitoxin.
Weitere Peptide oder Proteine, die verkapselt werden können umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Antigene, die eine Immunantwort gegen Maul-und-Klauenseuche hervorrufen, Hormone und Wachstumsfaktoren, wie Follikel-stimulierendes Hormon, Prolactin, Angiogenin, epidermaler Wachstumsfaktor, Calcitonin, Erythropoietin, thyrotropes Freisetzungshormon, Insulin, Wachstumshormone, Insulin-artige Wachstumfaktoren 1 und 2, Skelett-Wachstumsfaktor, humanes chorionisches Gonadotropin, luteinisierendes Hormon, Nerven-Wachstumsfaktor, adrenokortikotropes Hormon (ACTH), luteinisierendes Hormon-Freisetzungshormon (LHRH), Parathyroid-Hormon (PTH), Thyrotropin-Freisetzungshormon (TRH), Vasopressin, Cholecystokinin und Corticotropin-Freisetzungshormon; Cytokine, wie Interferone, Interleukine, Darm-stimulierende Faktoren, und Tumornekrosefaktoren; fibrinolytische Enzyme, wie Urokinase, Nierenplasminogen-Aktivator; und Gerinnungsfaktoren, wie Protein C, Faktor VIII, Faktor IX, Faktor VII und Antithrombin III. Beispiele für andere Proteine oder Peptide, die verkapselt sein können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Albumin, atrialer natriuretischer Faktor, Renin, Superoxid-Dismutase, α₁-Antritrypsin, Lungen-Oberflächenproteine, Bacitracin, Bestatin, Cydosporin, Deltaschlaf-induzierendes Peptid (DSIP), Endorphine, Glucagon, Gramicidin, Melanozyten-Hemmfaktoren, Neurotensin, Oxytocin, Somostatin, Terprotid, Serum-Thymin-Faktor, Thymosin, DDAVP, Demorphin, Metenkephalin, Peptidoglycan, Satietin, Thymopentin, Fibrin-Abbauprodukt, Des-Enkephalin-α-Endorphin, Gonadotropin-Freisetzungshormon, Leuprolid, α-MSH, und Metkephamid. Allerdings ist es selbstverständlich, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht auf irgendwelche spezifischen Peptide oder Proteine beschränkt ist.
Auch die Einarbeitung von Additiven einer konstruktiveren Natur in den Festkörper des Copolymers wurde herausgefunden. Somit stellt die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbundmaterialien bei Raumtemperatur bereit. Besonders geeignete Additive in dieser Hinsicht sind Keramikmaterialien. Bevorzugte Beispiele für solche Keramikmaterialien sind Calciumphosphate, diejenigen, die sowohl ausreichen biokompatibel als auch ausreichend biologisch abbaubar sind, um als Implantat in lebendes Gewebe verwendet zu werden, können eingesetzt werden. Bevorzugte Calciumphosphate sind Octacalciumphosphat, Apatite, wie Hydroxylapatit und Carbonatapatit, Whitlockite, wie α-Tricalciumphosphat und β-Tricalciumphosphat, und Kombinationen davon. Diese Keramiken können der Lösung in Mengen im Bereich von 0 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise von 40 bis 60 Gew.-% zugesetzt werden.
Wie bereits vorstehend erwähnt, wird die Lösung, die gegebenenfalls eines oder mehrere der obigen Additive enthält, zu einem Gel geformt wird, das herkömmlicherweise durch leichtes Abkühlen der Lösung vorgenommen werden kann. Im Falle, dass die Lösung bei erhöhter Temperatur hergestellt wird, wie es bevorzugt ist, ist es im Allgemeinen ausreichend, die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen zu lassen.
Das so erhaltene Gel kann anschließend durch Entfernen des geeigneten ersten Lösungsmittels zu einem festen Körper geformt werden. In Abhängigkeit von der Natur des geeigneten ersten Lösungsmittels besteht eine Art dies vorzunehmen im Gefriertrocknen. Ein unterschiedlicher Weg zur Entfernung des ersten geeigneten Lösungsmittels besteht darin, das Gel in ein zweites geeignetes Lösungsmittel einzubringen. Die Natur des zweiten geeigneten Lösungsmittels ist so zu wählen, dass sich das erste geeignete Lösungsmittel leicht in ihm löst. Es ist auch wichtig, dass sich das Copolymer selbst nicht in dem zweiten geeigneten Lösungsmittel löst. Demnach wandert durch Verbringen des Gels in das zweite geeignete Lösungsmittel das erste in dem Gel vorhandene Lösungsmittel in das zweite Lösungsmittel und hinterlässt einen festen Körper des Copolymers. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser und wässrige Lösungen, wie Körperfluide, Ethanol und Isopropanol.
Da das zweite Lösungsmittel aus Körperfluiden bestehen kann, ist es auch möglich, das Gel als solches zu verwenden und es in einen Patienten-Körper zu injizieren. Das erste Lösungsmittel wandert in die Körperfluide und wird durch das zirkulatorische System des Patienten entfernt. Natürlich sollte darauf geachtet werden, dass das erste verwendete Lösungsmittel biokompatibel ist. Bei der Migration des ersten Lösungsmittels härtet das Gel und wird in einen festen Körper übergeführt. Die Verwendung des injizierbaren Gels ist bei vielen Anwendungen, beispielsweise in der orthopädischen oder korrektiven Chirurgie, äußerst vorteilhaft. Auf Grund der vorteilhaften Eigenschaften des Copolymers, wird davon ausgegangen, dass das Gel in Knochendefekte injiziert oder bei der Meniskusreparatur eingesetzt werden kann.
Es ist weiterhin möglich, das Gel in einem Schleuder- oder Injektions-Formgerät, beispielsweise zur Herstellung von Fasern des Materials, zu verwenden.
Es wurde gefunden, dass jedes Additiv, wie ein biologischer Wirkstoff, der in das Gel eingearbeitet wurde, während der Transformation des Gels zu einem festen Körper im Wesentlichen vollständig in der Copolymermatrix verbleibt, sofern gewünscht. Natürlich löst sich in bestimmten Fällen das Additiv nicht vollständig in dem Gel, und es wird ein Zweiphasensystem erhalten. Zweckmäßigerweise wurde gefunden, dass der feste Körper, der beim Eintauchen in die zweite Lösung gebildet wird, im Wesentlichen die gleiche Form wie das Gel selbst aufweist. Obwohl eine kleine Reduktion in der Größe angetroffen werden kann, bereitet es dem Fachmann keine Probleme, die Dimensionen des Gels auf diese Umstände einzustellen.
Die Menge des zu verwendenden zweiten Lösungsmittels kann durch den Fachmann leicht optimiert werden. Im Allgemeinen sollte genug Lösungsmittel verwendet werden, dass das Gel darin eingetaucht werden kann. Auch sollte eine ausreichende Menge des zweiten Lösungsmittels für das erste in dem Gel vorhandene Lösungsmittel vorliegen, um sich im Wesentlichen vollständig in dem zweiten Lösungsmittel zu lösen. Typische Mengen des zweiten Lösungsmittels betragen mindestens 300 Vol.-% bezüglich des Volumens des Gels.
Der gebildete feste Körper kann verschiedene Anwendungen besitzen. Es wurde gefunden, dass er besonders zur Funktion auf dem Gebiet von chirurgischen Geräten und Hilfen, wie Knochenfüllzement, geeignet ist. Zusätzlich wurde gefunden, dass der vorliegende feste Körper auf dem Gebiet der Gewebezüchtung zu sehr guten Ergebnissen führt, wo er als Gerüst zum Ansäen von Zellen darauf eingesetzt werden kann.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
In einem Becherglas werden 100 g eines Copolymers von Polyethylenglycolterephthalat (PEGT, M_w = 1148) und Polybutylenterephthalat (PBT), wobei das Gewichtsverhältnis von PEGT zu PBT 60 zu 40 betrug, in 200 ml N-Methylpyrrolidon (NMP) bei einer Temperatur von 100°C durch manuelles Rühren gelöst wurden. Nach ungefähr 30 min wurde eine homogene Lösung erhalten.
Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf ein Gel gebildet wurde. Das Gel wurde aus dem Becherglas herausgeschnitten und in einen Behälter verbracht, der 5 l demineralisiertes Wasser enthält. Das NMP verlagerte sich von dem Gel in das Wasser, und es wurde ein festes Material gebildet, das ausgezeichnete mechanische Eigenschaften in einem trockenen und einem nassen Zustand aufwies.
Beispiel 2
Die Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer, dass der Lösung vor dem Abkühlen auf Raumtemperatur etwa 100 ml Hydroxylapatit zugesetzt wurden.
Nach Verbringen des Gels in demineralisiertes Wasser wurde ein homogener Verbund des Copolymers und von Hydroxylapatit gebildet. Das Material zeigte ausgezeichnete mechanische Eigenschaften im trockenen und nassen Zustand.
Beispiel 3
Die Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass der Lösung vor dem Abkühlen auf Raumtemperatur etwa 100 ml Natriumcitrat zugesetzt wurden.
Nach Verbringen des Gels in Ethanol wurde eine polymere Matrix des Copolymers erhalten, in welcher Matrix das Natriumcitrat homogen verteilt war. Das Material zeigte ausgezeichnete mechanische Eigenschaften im trockenen und nassen Zustand.

Claims

Verfahren zum Formen eines Copolymers aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Ester, umfassend die Schritte: a) Herstellen einer Lösung des Copolymers in einem geeigneten ersten Lösungsmittel unter der Siedetemperatur des Lösungsmittels; und b) Bilden eines Gels der Lösung.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das erste Lösungsmittel aus der Gruppe von N-Methylpyrrolidon, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Lösung bei einer Temperatur von 20 bis 200°C hergestellt wird.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Lösung zwischen 5 und 90 Gew.-% des Copolymers, bezogen auf das Gewicht der Lösung, umfasst.
Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei ein Additiv zu der Lösung gegeben wird, wobei das Additiv aus der Gruppe von Calciumphosphaten und biologisch aktiven Mitteln ausgewählt ist.
Gel, welches durch ein Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche erhalten werden kann.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gel in ein zweites geeignetes Lösungsmittel gegeben wird, um einen Festkörper des Copolymers zu erhalten, wobei das zweite geeignete Lösungsmittel derart gewählt ist, dass sich das erste geeignete Lösungsmittel darin leicht löst, während sich das Copolymer selbst nicht in dem zweiten geeigneten Lösungsmittel löst.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das zweite Lösungsmittel aus der Gruppe von Wasser, Ethanol, Isopropanol, Körperflüssigkeiten und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei das Gel in eine Menge von mindestens 300 Vol-% des zweiten Lösungsmittels, bezogen auf das Volumen des Gels, gegeben wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprühe 1 bis 5, wobei das Gel gefriergetrocknet wird, um einen Festkörper des Copolymers zu erhalten.
Festkörper, welcher durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10 erhalten werden kann.
Verwendung eines Festkörpers gemäß Anspruch 11 als ein Gerüst für Tissueengineering oder ein Knochenfüllstoffzement.