DE60202600T2

DE60202600T2 - Beschichtung für medizinische vorrichtungen

Info

Publication number: DE60202600T2
Application number: DE60202600T
Authority: DE
Inventors: Jerome Sohier; Mattijs Jeroen BEZEMER
Original assignee: Chienna BV
Current assignee: Chienna BV
Priority date: 2001-04-04
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2022-04-03
Also published as: JP2004531307A; EP1379289B1; WO2002080993A2; US20070254103A1; JP4252313B2; DE60202600D1; CA2442593A1; WO2002080993A3; PT1379289E; CA2442593C; EP1247537A1; ATE286751T1; DK1379289T3; US7226612B2; US20050101692A1; ES2236503T3; EP1379289A2

Description

Die Erfindung betrifft eine Beschichtung für medizinische Vorrichtungen. Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Aufbringen einer Beschichtung auf eine Oberfläche, z.B. eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung, sowie eine diese Beschichtung umfassende medizinische Vorrichtung.
Man hat viel Zeit und Mühe in das Studium von Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen investiert. Materialien, die für die Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendet werden, werden nicht immer unter dem Gesichtspunkt der Biokompatibilität gewählt, da andere Erwägungen, z.B. in Bezug auf die Festigkeit bzw. Zug- oder Dehnungseigenschaften, oft für wichtiger gehalten werden.
Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen sind jedoch nicht nur von Interesse, wenn es darum geht, die Biokompatibilität einer medizinischen Vorrichtung zu verbessern. Sie machen es auch möglich, biologisch wirksame Mittel kontrolliert freizusetzen. In diesem Fall muss die Beschichtung auch biologisch abbaubar sein.
Bei der Gestaltung von Beschichtungen für medizinische Vorrichtungen stößt man auf zahlreiche Probleme. Ein größeres Problem betrifft die Haftung der Beschichtung an dem Material, aus dem die medizinische Vorrichtung hergestellt ist. Da viele unterschiedliche Materialien von Metallen über Keramik bis zu polymeren Materialien für die Herstellung medizinischer Vorrichtungen verwendet werden, ist es wichtig, dass eine gute Beschichtung ausreichend an allen Arten von Materialien haftet. Dies ist jedoch oft nicht der Fall.
Ein weiteres Problem betrifft die Bedingungen, denen eine medizinische Vorrichtung während der Verwendung unterworfen wird. Bestimmte medizinische Vorrichtungen wie Katheter werden z.B. in vivo einer Deformation unterzogen. Wenn sich die Vorrichtung ausdehnt, ist es wichtig, dass die Beschichtung die gleiche Verformung durchläuft, ohne dass sie reißt oder sich löst. Dies würde dazu führen, dass die Oberfläche des Materials der medizinischen Vorrichtung in vivo an das umgebende Gewebe exponiert wird. Im schlimmsten Fall könnten sich Teile der Beschichtung vollständig von der Vorrichtung lösen.
Folglich besteht Bedarf an einem Beschichtungsmaterial für medizinische Vorrichtungen, das universell für verschiedene Arten medizinischer Vorrichtungen aus unterschiedlichen Materialien verwendet werden kann.
Die Erfindung stellt eine Beschichtung zur Verfügung, die diesen Bedarf deckt. Wir haben ein spezifisches Copolymer gefunden, dessen Eigenschaften an den Bedarf und die Anforderungen der Anwendung auf einer spezifischen medizinischen Vorrichtung aus einem spezifischen Material angepasst werden können. Folglich betrifft die Erfindung eine Beschichtung für eine medizinische Vorrichtung, die ein Copolymer aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Polyester umfasst.
Eine erfindungsgemäße Beschichtung kann auf viele verschiedene Materialien aufgebracht werden. Es ist einer der großen Vorteile der Erfindung, dass die Zusammensetzung des Polymers so eingestellt werden kann, dass eine gute Haftung an nahezu jedem Materialtyp erreichbar ist. Die Art und die Molekulargewichte der Monomere des Copolymers sowie das Verhältnis der beiden Monomere und das Molekulargewicht des Copolymers selbst stellen eine Vielzahl von Variationen zur Verfügung, die genutzt werden können, um ein optimales Eigenschaftsprofil einer Beschichtung zu erreichen. Diese Parameter dienen nicht nur dazu, die Haftung der Beschichtung einzustellen. Auch andere Eigenschaften können optimiert werden. Beispiele solcher Eigenschaften umfassen die Abbaubarkeit und das Aufquellverhalten der Beschichtung und mechanische Eigenschaften wie die Elastizität und die Zugfestigkeit. Weitere Eigenschaften und Vorteile gehen aus der folgenden detaillierteren Beschreibung der Erfindung klar hervor.
Eine erfindungsgemäße Beschichtung umfasst ein Copolymer aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Polyester. Vorzugsweise umfasst das Copolymer 20 bis 90 Gew.-%, stärker bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% des Polyalkylenglycolterephthalats und 80 bis 10 Gew.-%, stärker bevorzugt 60 bis 30 Gew.-% des aromatischen Polyesters. Ein bevorzugter Typ der erfindungsgemäßen Copolymere wird durch die Gruppe der Blockcopolymere gebildet.
Das Polyalkylenglycol kann ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 150 bis etwa 10.000 aufweisen. Vorzugsweise hat das Polyalkylenglycol ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 200 bis 4.000. Der aromatische Polyester hat vorzugsweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 200 bis 9.000, stärker bevorzugt 250 bis 4.000. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Copolymers liegt vorzugsweise zwischen 10.000 und 300.000, stärker bevorzugt zwischen 40.000 und 120.000.
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht kann geeigneterweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt werden. Diese an sich bekannte Technik kann z.B. unter Einsatz von Chloroform, Hexafluorisopropanol oder m-Cresol als Lösungsmittel und Polystyrol als externen Standard eingesetzt werden. Alternativ kann man ein Maß für das gewichtsmittlere Molekulargewicht durch Einsatz der Viskosimetrie (siehe NEN-EN-ISO 1628-1) erhalten. Diese Technik kann beispielsweise bei 25°C unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise liegt die Grenzviskosität des Copolymers zwischen 0,2 und 1,5 dL/g, was einem gewichtsmittleren Molekulargewicht zwischen 10.000 und 300.000 entspricht. Ähnlich können auch die stärker bevorzugten Bereiche für das durch die vorstehend angesprochene GPC gemessene gewichtsmittlere Molekulargewicht als Grenzviskosität ausgedrückt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente Einheiten der Formel -OLO-CO-Q-CO, worin O für Sauerstoff und C für Kohlenstoff steht, L ein zweiwertiger organischer Rest ist, der nach der Entfernung endständiger Hydroxylgruppen aus einem Poly(alkylen)glycol verbleibt, und Q ein zweiwertiger organischer Rest ist.
Bevorzugte Polyalkylenglycolterephthalate werden aus der Gruppe Polyethylenglycolterephthalat, Polypropylenglycolterephthalat und Polybutylenglycolterephthalat sowie deren Copolymere wie Poloxamere ausgewählt. Ein besonders bevorzugtes Polyalkylenglycolterephthalat ist Polyethylenglycolterephthalat.
Die Begriffe Alkylen und Polyalkylen beziehen sich im Allgemeinen auf eine beliebige isomere Struktur, d.h. Propylen umfasst sowohl 1,2-Propylen als auch 1,3-Propylen, Butylen umfasst 1,2-Butylen, 1,3-Butylen, 2,3-Butylen, 1,2-Isobutylen, 1,3-Isobutylen und 1,4-Isobutylen (Tetramethylen). Das gleiche gilt für höhere Alkylenhomologe. Die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente weist vorzugsweise einen endständigen Dicarbonsäurerest auf, der bei Bedarf für eine Kupplung an die Polyesterkomponente sorgt. Die Gruppe Q kann eine aromati sche Gruppe mit der gleichen Definition wie R oder auch eine aliphatische Gruppe wie Ethylen, Propylen, Butylen und dergleichen sein.
Die Polyesterkomponente weist vorzugsweise Einheiten -O-E-O-CO-R-CO- auf, in denen O für Sauerstoff und C für Kohlenstoff steht, E ein substituierter oder unsubstituierter Alkylen- oder Oxydialkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist und R ein substituierter oder unsubstituierter zweiwertiger aromatischer Rest ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Polyester aus der Gruppe Polyethylenterephthalat, Polypropylenterephthalat und Polybutylenterephthalat ausgewählt. Ein besonders bevorzugter Polyester ist Polybutylenterephthalat.
Die Herstellung des Copolymers wird jetzt am Beispiel eines Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymers erläutert. Auf der Grundlage dieser Beschreibung wird ein Fachmann in der Lage sein, jedes gewünschte Polymer innerhalb der vorstehend beschriebenen Klasse herzustellen. Ein alternativer Weg zur Herstellung von Polyalkylenglycolterephthalat/Polyester-Copolymeren ist in US-A-3,908,201 offenbart.
Ein Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymer kann aus einem Gemisch aus Dimethylterephthalat, Butandiol (im Überschuss), Polyethylenglycol, einem Antioxidans und einem Katalysator synthetisiert werden. Das Gemisch wird in ein Reaktionsgefäß eingebracht und auf etwa 180°C erwärmt. Bei fortschreitender Umesterung wird Methanol destilliert. Während der Umesterung wird die Esterbindung mit Methyl durch eine Esterbindung mit Butylen und/oder dem Polyethylenglycol ersetzt. Nach der Umesterung wird die Temperatur langsam auf etwa 245°C erhöht und ein Vakuum (das am Ende weniger als 0,1 mbar beträgt) hergestellt. Das überschüssige Butandiol wird abdestilliert, und ein Prepolymer von Butandiolterephthalat kondensiert mit dem Polyethylenglycol, um ein Polyethylen/Polybutylenterephthalat-Copolymer zu bilden. Eine Terephthalatkomponente verbindet die Polyethylenglycoleinheiten mit den Polybutylenterephthalateinheiten des Copolymers, und deshalb wird ein solches Copolymer manchmal auch als Polyethylenglycolterephthalat/Polybutylenterephthalat-Copolymer (PEGT/PBT-Copolymer) bezeichnet.
Im Prinzip kann eine erfindungsgemäße Beschichtung aus dem vorstehend beschriebenen Copolymer auf jeden Oberflächentyp aufgebracht werden. Tatsäch lich ist es einer der großen Vorteile der Erfindung, dass man die Eigenschaften des Copolymers über einen weiten Bereich so einstellen kann, dass eine gute Haftung an allen Arten von Materialien erreicht werden kann. Gleichzeitig können die Eigenschaften des Copolymers so festgelegt werden, dass ein bestimmtes erwünschtes Abbaubarkeitsprofil in vivo zur Verfügung gestellt wird. Dies macht es möglich, die Beschichtung für die kontrollierte Freisetzung von Additiven wie biologisch aktiven Mitteln einzusetzen. Außerdem kann je nach der gewählten Zusammensetzung des Copolymers ein bestimmtes Quellverhalten eingestellt werden. Das Aufquellen kann als zusätzliches Instrument dienen, um die Freisetzung von Wirkstoffen aus der Beschichtung einzustellen. Wenn die Beschichtung auf bestimmten Typen medizinischer Vorrichtungen verwendet wird, z.B. solchen, die während des Einsatzes in vivo deformiert werden, kann ein elastisches Verhalten sehr nützlich sein.
Beispiele von Materialien auf deren Oberfläche eine erfindungsgemäße Beschichtung aufgebracht werden kann, umfassen Metalle und Legierungen, Keramikmaterialien, Glasarten und Polymere. Spezifischere Beispiele von Metallen umfassen rostfreien Stahl, Titan, Nickel, Cobalt, Chrom, Niob, Molybdän, Zirconium, Tantal und Kombinationen davon. Außerdem können Keramikmaterialien wie Aluminiumoxid und Zirconiumdioxid, Glasarten wie bioaktives Glas aus CaO-SiO₂-P₂O₅ und Calciumphosphate wie Hydroxyapatit und Tricalciumphosphat erfindungsgemäß beschichtet werden. Die erfindungsgemäßen Beschichtungen können außerdem auf verschiedene Polymere und Kunststoffe, stärker bevorzugt biokompatible und bioresorbierbare Materialien wie Polymilchsäure oder Polyglycolsäure, aber auch auf Polyolefine wie Polyethylen (mit ultrahohem Molekulargewicht) und dergleichen aufgebracht werden.
Das Material, dessen Oberfläche beschichtet werden soll, kann ein flacher, dichter oder komplex geformter Körper sein. Es kann eine poröse, mit Perlen oder nach innen wachsenden Maschen versehene Oberfläche aufweisen, je nachdem, welchem Zweck der Körper dient.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Beschichtung auf eine medizinische Vorrichtung aufgebracht, die in vivo verwendet werden soll. Beispiele für medizinische Vorrichtungen, die erfindungsgemäß beschichtet werden können, umfassen unter anderem Katheter, Fasern, Vliesfasern, Gefäßimplantate, poröse Metalle, z.B. für die Korrektur von Hüftgelenkspfannen, Füllmaterial für Zähne, Materialien für die Wundränderadaption und die Haftung von Geweben, Materialien, die bei der Osteosynthese eingesetzt werden (z.B. Nägel und Knochenschrauben), Herzgewebeflicken, Nähte, weiche und harte Gewebegerüste und -füllstoffe (z.B. Kollagen, Calciumphosphat, Bioglas), Stents, Füllstoffe für Knochenhohlräume, die der Reparatur von Knochendefekten dienen, intrauterine Vorrichtungen, Füllstoffe für Wurzelkanäle, Pumpen zur Abgabe von Medikamenten, implantierbare Infusionspumpen, Abstandshaltervorrichtungen, Medizinprodukte enthaltende Implantate sowie Gerüste für das künstliche Wachstum von Gewebe.
Wie erwähnt kann die Zusammensetzung des Copolymers, aus dem eine erfindungsgemäße Beschichtung hergestellt ist, so eingestellt werden, dass sie optimale Eigenschaften bei der Haftung an verschiedenen Oberflächen hat. Zusätzlich kann die Zusammensetzung eingestellt werden, um vorher festgelegte andere Eigenschaften zu erreichen, z.B. Quelleigenschaften und biologische Abbaubarkeit. Diese Einstellung kann wie folgt durchgeführt werden.
Es ist vorstellbar, dass unter bestimmten Eigenschaften zwei Beschichtungen aufgebracht werden. Beispielsweise wird dann, wenn die Beschichtung auf eine inerte Oberfläche (wie eine Oberfläche eines Metalls oder einer Metalllegierung) aufgebracht werden soll, eine erste Schicht des Copolymers mit relativ hydrophobem Charakter und eine zweite Schicht des Copolymers von anderem, weniger hydrophobem Charakter aufgebracht. Die erste hydrophobe Schicht kann dazu dienen, die Haftung am Substrat zu fördern, während die zweite Beschichtung die Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels unterstützen bzw. dafür verantwortlich sein kann.
Die Geschwindigkeit des Abbaus der Beschichtung kann durch den Gewichtsprozentsatz an Poly(ethylenglycol)terephthalat im Copolymer eingestellt werden. Eine höhere relative Menge PEGT führt im Allgemeinen zu einem schnelleren Abbau.
Das Aufquellverhalten der Beschichtung kann durch die Länge der Poly(ethylenglycol)terephthalatsegmente und/oder den Gewichtsprozentsatz Poly(ethylenglycol)terephthalat im Copolymer beeinflusst werden. Eine höhere Menge an PEGT oder, wichtiger noch, längere PEGT-Segmente erhöhen im Allgemeinen die Tendenz der Beschichtung aufzuquellen sowie den Grad dieses Aufquellens.
Die vorstehend erwähnten Additive, die in die Beschichtung inkorporiert werden können, können in ihrer Beschaffenheit stark schwanken. Im Prinzip kann jeder Additivtyp inkorporiert werden, solange seine Beschaffenheit oder eingesetzte Menge die Fähigkeit des Copolymers, eine Beschichtung zu bilden, nicht beeinträchtigt. Je nach der beabsichtigten Anwendung der Oberfläche, auf die die Beschichtung aus dem Copolymer aufgebracht wird, kann das Additiv aus der Gruppe biologisch aktiver Mittel gewählt werden. Da das Copolymer in vivo biologisch abbaubar ist und eine Diffusion der Moleküle ermöglicht, werden die Additive auf kontrollierte Weise in die Umgebung der Beschichtung freigesetzt. Dieses Verhalten des Copolymers ist bereits in EP-A-0 830 859 beschrieben worden. Diese Additive können der Lösung in Mengen zugesetzt werden, die im Bereich von 0 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% liegen.
Der hier verwendete Begriff "biologisch aktives Mittel" bedeutet ein Mittel, das eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung hat. Solche Mittel umfassen antimikrobielle Mittel (darunter antibakterielle und pilztötende Mittel), antivirale Mittel, Antitumormittel, immunugene Hormonmittel, Wachstumsfaktoren, Lipide und Lipopolysaccharide, sind aber nicht darauf beschränkt.
Biologisch aktive Mittel, die inkorporiert werden können, umfassen Medikamente von kleiner Größe, die kein Peptid und kein Protein sind, sind aber nicht darauf beschränkt. Sie haben ein Molekulargewicht, das im Allgemeinen weniger als 1.500, vor allem weniger als 500 beträgt. Eine zweite wichtige Gruppe biologisch aktiver Mittel sind biologisch aktive Peptide und Proteine.
Beispiele von Medikamenten kleiner Größe, die kein Peptid und kein Protein sind und inkorporiert werden können, umfassen unter anderem folgende:

1. Antitumormittel: Altretamin, Fluoruracil, Amsacrin, Hydroxycarbamid, Asparginase, Ifosfamid, Bleomycin, Lomustin, Busulfan, Melphalan, Chlorambucil, Mercaptopurin, Chlormethin, Methotrexat, Cisplatin, Mitomycin, Cyclophosphamid, Procarbazin, Cytarabin, Teniposid, Dacarbazin, Thiotepa, Dactinomycin, Tioguanin, Daunorubicin, Treosulfan, Doxorubicin, Tiophosphamid, Estramucin, Vinblastin, Etoglucid, Vincristin, Etoposid, Vindesin.
2. Antimikrobielle Mittel
2.1 Antibiotika: Penicilline: Ampicillin, Nafcillin, Amoxicillin, Oxacillin, Azeocillin, Penicillin G, Carbenicillin, Penicillin V, Dicloxacillin, Pheneticillin, Floxacillin, Piperacillin, Mecillinam, Sulbenicillin, Methicillin, Ticarcillin, Mezlocillin. Cephalosporine: Cefaclor, Cephalothin, Cefadroxil, Cephapirin, Cefamandol, Cephadrin, Cefatrizin, Cefsulodin, Cefazolin, Ceftazidim, Ceforanid, Ceftriaxon, Cefoxitin, Cefuroxim, Cephacetril, Latamoxef, Cephalexin. Aminoglycoside: Amikacin, Neomycin, Dibekacyn, Kanamycin, Gentamycin, Netilmycin, Kanamycin, Tobramycin. Macrolide: Amphotericin B, Novobiocin, Bacitracin, Nystatin, Clindamycin, Polymyxine, Colistin, Rovamycin, Erythromycin, Spectinomycin, Lincomycin, Vancomycin. Tetracycline: Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Demeclocyclin, Rolitetracyclin, Doxycyclin, Tetracyclin, Minocyclin. Andere Antibiotika: Chloramphenicol, Rifamycin, Rifampicin, Thiamphenicol.
2.2 Chemotherapeutika Sulfonamide: Sulfadiazin, Sulfamethizol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, Sulfadimidin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfafurazol, Sulfaphenazol, Sulfalen, Sulfisomidin, Sulfamerazin, Sulfisoxazol, Trimethoprim mit Sulfamethoxazol oder Sulfametrol Antiseptika für den Harntrakt: Methanamin, Chinolone (Norfloxacin, Cinoxacin), Nalidixinsäure, Nitroverbindungen (Nitrofurantoin, Nifurtolnol), Oxolinsäure. Anaerobe Infektionen: Metronidazol
3. Medikamente gegen Tuberkulose: Aminosalicylsäure, Isoniazid, Cycloserin, Rifampicin, Ethambutol, Tiocarlid, Ethionamid, Viomycin.
4. Medikamente gegen Lepra: Amithiozon, Rifampicin, Clofazimin, Natriumsulfoxon, Diaminodiphenylsulfon (DDS, Dapson).
5. Pilztötende Mittel: Amphotericin B, Ketoconazol, Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Natamycin, Flucytosin, Nystatin, Griseofulvin.
6. Antivirale Mittel: Aciclovir, Idoxuridin, Amantidin, Methisazon, Cytarabin, Vidarabin, Ganciclovir.
7. Chemotherapie der Amöbenkrankheit: Chloroquin, Iodchinol, Cliochinol, Metronidazol, Dehydroemetin, Paromomycin, Diloxanid, Furoatetinidazol, Emetin.
8. Mittel gegen Malaria: Chloroquin, Pyrimethamin, Hydroxychloroquin, Chinin, Meflochin, Sulfadoxin/Pyrimethamin, Pentamidin, Natriumsuramin, Primachin, Trimethoprim, Proguanil.
9. Mittel gegen Helminthose: Antimonkaliumtartrat, Niridazol, Äntimonnatriumdimercaptosuccinat, Oxamniquine, Bephenium, Piperazin, Dichlorophen, Praziquantel, Diethylcarbamazin, Pyrantelparmoat, Hycanthon, Pyriviumpamoat, Levamisol, Stibophen, Mebendazol, Teramisol, Metrifonat, Thiobendazol, Niclosamid.
10. Entzündungshemmende Mittel: Acetylsalicylsäure, Mefenaminsäure, Aclofenac, Naproxen, Azopropanon, Nifluminsäure, Benzydamin, Oxyphenbutazon, Diclofenac, Piroxicam, Fenoprofen, Pirprofen, Flurbiprofen, Natriumsalicylat, Ibuprofensulindac, Indomethacin, Tiaprofensäure, Ketoprofen, Tolmetin.
11. Mittel gegen Gicht: Colchicin, Allopurinol.
12. Zentral wirkende (opoide) Schmerzmittel: Alfentanil, Methadon, Bezitramid, Morphin, Buprenorfin, Nicomorphin, Butorfanol, Pentazocin, Codein, Pethidin, Dextromoramid, Piritranid, Dextropropoxyphen, Sulfentanil, Fentanyl.
13. Lokale Anästhetika: Articain, Mepivacain, Bupivacain, Prilocain, Etidocain, Procain, Lidocain, Tetracain.
14. Mittel gegen die Parkinson'sche Krankheit: Amantidin, Diphenhydramin, Apomorphin, Ethopropazin, Benztropinmesylat, Lergotril, Biperiden, Levodopa, Bromocriptin, Lisurid, Carbidopa, Metixen, Chlorphenoxamin, Orphenadrin, Cycrimim, Procyclidin, Dexetimid, Trihexylphenidyl.
15. Zentral wirkende Muskelentspannungsmittel: Baclofen, Carisoprodol, Chlormezanon, Chlorzoxazon, Cyclobenzaprin, Dantrolen, Diazepam, Febarbamat, Mefenoxalon, Mephenesin, Metoxalon, Methrocarbamol, Tolperison.
16. Hormone und Hormonantagonisten
16.1 Corticosteroide
16.1.1 Mineralcorticosteroide: Cortisol, Desoxycorticosteron, Flurohydrocortison.
16.1.2 Glucocorticosteroide: Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Fluocinolon, Fluocinonid, Fluorocortolon, Fluorometholon, Fluprednisolon, Flurandrenolid, Halcinonid, Hydrocortison, Medryson, Methylprednisolon, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon (Acetonid).
16.2 Androgene
16.2.1 Bei der Therapie verwendete androgene Steroide: Danazol, Fluoxymesteron, Mesterolon, Methyltestosteron, Testosteron und deren Salze.
16.2.2 Bei der Therapie verwendete anabole Steroide: Calusteron, Nandrolon und deren Salze, Dromostanolon, Oxandrolon, Ethylestrenol, Oxymetholon, Methandriol, Stanozololmethandrostenolon, Testolacton.
16.2.3 Antiandrogene Mittel: Cyproteronacetat
16.3 Östrogene
16.3.1 Bei der Therapie verwendete Östrogensteroide: Diethylstilbestrol, Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Mestranol, Chinestrol.
16.3.2 Antiöstrogene: Chlortrianisen, Clomiphen, Ethamoxytriphetol, Nafoxidin, Tamoxifen.
16.4 Progestine: Allylestrenol, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethinylestrenol, Ethisteron, Ethynadioldiacetat, Etynodiol, Hydroxyprogesteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Megestrolacetat, Norethindron, Norethisteron, Norethynodrel, Norgestrel, Progesteron.
17. Schilddrüsenmedikamente:
17.1 Bei der Therapie verwendete Schilddrüsenmedikamente: Levothyronin, Liothyronin
17.2 Bei der Therapie verwendete Antischilddrüsenmedikamente: Carbimazol, Methimazol, Methylthiouracil, Propylthiouracil.

Wenn ein Medikament kleiner Größe der vorstehend beschriebenen Art, das kein Peptid und kein Protein ist, inkorporiert werden soll, hat die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente des Copolymers vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 400. Auch liegt die Polyalkylenglycolterephthalat-Komponente im Copolymer in einer Menge von 20 bis 90 Gew.-% des Gewichts des Copolymers, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 70 Gew.-% des Gewichts des Copolymers vor. Im Allgemeinen ist der aromatische Polyester im Copolymer in einer Menge von 10 bis 80 Gew.-% des Copolymers, bevorzugt in einer Menge von etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% des Copolymers vorhanden.
Wenn ein hydrophobes Medikament kleiner Größe, wie z.B. ein Steroidhormon, inkorporiert wird, ist vorzugsweise mindestens ein hydrophobes Antioxidans vorhanden. Hydrophobe Antioxidantien, die verwendet werden können, umfassen Tocopherole, wie z.B. α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, ε-Tocopherol, ζ₁-Tocopherol, ζ₂-Tocopherol und η-Tocopherol sowie 1-Ascorbinsäure-6-palmitat, sind aber nicht darauf beschränkt. Solche hydrophoben Antioxidantien verzögern den Abbau des Copolymers und damit die Freisetzung des biologischen Wirkstoffs. So verwendet man ein hydrophobes oder lipophiles Antioxidans besonders bei der Herstellung von Matrizen, welche Medikamente enthalten, die dazu neigen, schnell aus der Beschichtung freigesetzt zu werden, wie z.B. kleine Medikamentenmoleküle mit einem Molekulargewicht von weniger als 600. Das mindestens eine hydrophobe Antioxidans kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% des Gesamtgewichts der Matrix in der Beschichtung vorliegen.
Wenn die Beschichtung ein hydrophobes Medikament von geringer Größe, wie z.B. ein Aminoglycosid, enthält, kann sie zusätzlich zu dem hydrophoben Antioxidans außerdem ein hydrophobes Molekül wie Cholesterol, Ergosterol, Lithcholsäure, Cholsäure, Dinosterol, Betulin oder Oleanolsäure enthalten, das dazu verwendet werden kann, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Mittels aus der Copolymerbeschichtung zu verzögern. Solche hydrophoben Moleküle verhindern, dass Wasser in die Beschichtung eindringt, beeinträchtigen deren Abbaubarkeit jedoch nicht. Außerdem haben solche Moleküle Schmelzpunkte von 150 bis 200°C oder senken den Beschichtungsdiffusionskoeffizienten für das biologisch aktive Mittel wie ein Medikamentenmolekül geringer Größe, das freigesetzt werden soll. Somit sorgen solche hydrophoben Moleküle für eine länger anhaltende Freisetzung eines biologisch aktiven Mittels aus der Beschichtung. Das mindestens eine hydrophobe Molekül kann in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 5,0 Gew.-% in der Beschichtung vorliegen.
Wenn es wünschenswert ist, die Hydrophilie des Polymers zu erhöhen und dadurch die Abbaugeschwindigkeit und die Medikamentenfreisetzungsgeschwindigkeit des Copolymers zu steigern, kann das Copolymer modifiziert werden, indem man die aromatische Komponente teilweise durch eine aliphatische Komponente wie Succinct ersetzt und/oder das Alkylen zum Teil durch Dioxyethylen ersetzt. Beispielsweise kann Terephthalat durch Succinat in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 5 Mol-% durch Succinat ersetzt werden, indem man Dimethylterephthalat aus Ausgangskomponente teilweise durch Dimethylsuccinat ersetzt. Als weiteres Beispiel wird Butylen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Mol-% durch Oxydiethylen ersetzt, indem man 1,4-Butandiol durch Dimethylenglycol als Ausgangskomponente ersetzt.
Beispiele für Peptide und Proteine, die vorteilhafterweise in der Beschichtung enthalten sein können, umfassen unter anderem immunogene Peptide oder immunogene Proteine, die die folgenden einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind:
Wachstumsfaktoren: morphogenetische Knochenproteine, transformierende Wachstumsfaktoren, Fibroblastenwachstumsfaktoren, Epidermiswachstumsfaktoren usw.
Toxine: Diphetherietoxin, Tetanustoxin.
Virale Oberflächenantigene oder Teile von Viren: Adenoviren, Epstein-Barr-Virus, Hepatitis A-Virus, Hepatitis B-Virus, Herpesviren, HIV-1, HIV-2, HTLV-III, Grippeviren, das Japanische Enzephalitisvirus, das Masernvirus, Papillomaviren, Paramyxoviren, Poliovirus, Tollwutvirus, Rubellavirus, Vacciniavirus (Pockenvirus), Gelbfiebervirus.
Bakterielle Oberflächenantigene oder Teile von Bakterien: Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Klebsiella-Spezies, Legionella pneumophilia, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria genorrhoeae, Neisseria meningtidis, Proteus-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Salmonellen-Spezies, Shigella-Spezies, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Vibrio cholera, Yersinia pestis.
Oberflächenantigene von Parasiten, die Krankheiten verursachen, oder Teile von Parasiten: Plasmodium vivax – Malaria, Plasmodium falciparum – Malaria, Plasmodium ovale – Malaria, Plasmodium malariae – Malaria, Leishmania tropica – Leishmaniose, Leishmania donovani – Leishmaniose, Leishmania braziliensis – Leishmaniose, Trypanosoma rhodescense – Schlafkrankheit, Trypnasoma gam biense – Schlafkrankheit, Trypnamsoma cruzi – Chagas-Krankheit, Schistosoma mansoni – Bilharziose, Schistosoma haematobium – Bilharziose, Schistosoma japonicum – Bilharziose, Trichenella spiralis – Trichinose, Stronglyloides duodenale – Hakenwurm, Ancyclostoma duodenale – Hakenwurm, Necator americanus – Hakenwurm, Wucheria bancrofti – Fadenwurmbefall, Brugia malaya – Fadenwurmbefall, Loa loa – Fadenwurmbefall, Dipetalonema perstaris – Fadenwurmbefall, Dracuncula medinensis – Fadenwurmbefall, Onchocerca volvulus – Fadenwurmbefall.
Immunglobuline: IgG, IgA, IgM, Immunglobulin gegen Tollwut, Antivaccinia-Immunglobulin.
Antitoxine: Botulinumantitoxin, Diphtherieantitoxin, Gasbrandantitoxin, Tetanusantitoxin.
Andere Peptide oder Proteine, die eingekapselt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Antigene, die eine Immunantwort gegen die Maul- und Klauenseuche hervorrufen, Hormone und Wachstumsfaktoren wie das follikelstimulierende Hormon, Prolactin, Angiogenin, der Epidermiswachstumsfaktor, Calcitonin, Erythropoietin, Thyrotropin freisetzendes Hormon, Insulin, Wachstumshormone, insulinähnliche Wachstumsfaktoren 1 und 2, Skelettwachstumsfaktor, humanes Choriongonadotropin, Luteinisierungshormon, Nervenwachstumsfaktor, Adrenocorticotripinhormon (ACTH), Luteinisierungshormon freisetzendes Hormon (LHRH), parathyreoides Hormon (PTH), Thyrotropin freisetzendes Hormon (TRH), Vasopressin, Cholecystokinin und Corticotropin freisetzendes Hormon; Cytokine wie Interferone, Interleukine, koloniestimulierende Faktoren und Tumornekrosefaktoren; fibrinolytische Enzyme wie Urokinase, Nierenplasminogenaktivator und Gerinnungsfaktoren wie Protein C, Faktor VIII, Faktor IX, Faktor VII und Antithrombin III. Beispiele für andere Proteine oder Peptide, die eingekapselt werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Albumin, atrialer natriuetischer Faktor, Renin, Superoxiddismutase, α₁-Antitrypsin, oberflächenaktive Lungenproteine, Bacitracin, Bestatin, Cyclosporin, deltaschlafauslösendes Peptid (DSIP), Endorphine, Glucagon, Garmicidin, melanocytenhemmende Faktoren, Neurotensin, Oxytocin, Somostatin, Terprotide, Serumthymidfaktor, Thymosin, DDAVP, Dermorphin, Met-Enkephalin, Peptidoglycan, Satietin, Thymopentin, Fibrinabbauprodukt, des-Enkephalin-α-endorphin, gonadotropinfreisetzendes Hormon, Leuprolid, α-MSH und Metkephamid. Selbstverständlich ist der Umfang der Erfindung jedoch nicht auf spezifische Peptide oder Proteine beschränkt.
Ehe die Beschichtung aufgebracht wird, wird die Oberfläche, auf die es aufgebracht werden soll, vorzugsweise gereinigt oder behandelt, um etwaige Verunreinigungen zu entfernen und eine gute Haftung der Beschichtung zu fördern. Verschiedene Verfahren zur Reinigung können eingesetzt werden. Die metallischen Implantate können mit einem Entfetter, d.h. Aceton, Alkylalkohole usw., gewaschen und dann gründlich mit reinem Wasser gespült werden.
Um die Haftung der Beschichtung zu verbessern, können die Metallimplantate auf verschiedene Weise oberflächenbehandelt werden. Mechanische Oberflächenbehandlungen wie Sandstrahlen, Aufrauen, Polieren und Abschleifen können die Oberflächenrauheit der Implantate erhöhen und damit die Bindungsfestigkeit zwischen den Beschichtungen und dem Metallsubstrat verbessern. Zu ähnlichen Zwecken können auch die Metallsubstrate vor der Beschichtung chemischen Oberflächenbehandlungen unterzogen werden. Unter den anderen chemischen Behandlungen, die für Metalle zur Verfügung stehen, wird das Säureätzen bevorzugt. Dabei behandelt man implantierbare Vorrichtungen mit starken Mineralsäuren wie Hydrofluor-, Hydrochlor-, Schwefel-, Salpeter- und Perchlorsäuren. Es kann auch nützlich sein, die Metallvorrichtungen mit oxidierenden Mitteln wie Salpetersäure, Peroxyhalogensäuren, Hydroxyperoxiden oder Wasserstoffperoxid zu behandeln, um eine frische Metalloxidschicht zu bilden. Nach der mechanischen oder chemischen Behandlung ist es notwendig, die Implantate mit reinem Wasser unter Ultraschall zu spülen, um Oberflächenverunreinigungen zu entfernen.
Eine erfindungsgemäße Beschichtung kann durch Fachleuten bekannte Verfahren auf eine Oberfläche aufgebracht werden, z.B. durch Auftragen mit einem Pinsel, Aufsprühen, Wischen, Eintauchen, Extrudieren oder Einspritzen. Die drei letzteren Methoden werden bevorzugt, wenn poröse Strukturen oder faserartige Maschen beschichtet werden sollen. Die Verwendung dieser Verfahren ermöglicht das Eindringen des Copolymers, aus dem die Beschichtung hergestellt ist, in die Poren der Vorrichtungen und eine (gleichmäßige) Beschichtung der gesamten Oberfläche. Bei Vorrichtungen, die nicht porös sind, werden das Auftragen mit dem Pinsel oder Aufsprühen bevorzugt.
Auf Wunsch können organische Lösungsmittel verwendet werden, um das Copolymer zu lösen. Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Aceton, Hexafluorisopropanol und dergleichen. Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels hängt von der Zusammensetzung des gewählten Polymers ab. Alternativ kann Wärme aufgebracht werden, um ein Copolymer zu verarbeiten, aus dem eine Beschichtung gebildet werden soll.
Ein biologisch aktives Mittel kann in der Beschichtung eingearbeitet werden. Dazu wird es in der Copolymerlösung gelöst, aus der die Beschichtung gebildet werden soll. So entsteht eine homogene Lösung bzw. eine Suspension durch Dispersion. Alternativ kann eine Lösung aus einem biologisch aktiven Mittel mit der Copolymerlösung gemischt werden, um ein homogenes Gemisch oder eine Emulsion herzustellen. Man kann ein biologisch aktives Mittel auch dadurch inkorporieren, dass man es physisch mit dem Copolymer mischt, z.B. durch Extrusion. Da in letzterem Fall Wärme aufgebracht wird, muss man dafür sorgen, dass die Stabilität und/oder Aktivität des biologisch aktiven Mittels nicht beeinträchtigt wird.
Wenn eine poröse Beschichtung gebildet werden soll, kann ein porenbildendes Mittel mit in die Lösung oder Suspension des Copolymers, aus der die Beschichtung gebildet wird, aufgenommen werden. Porenbildende Mittel können organische Lösungsmittel Wasser, Salze (Natriumchlorid, Natriumcitrat und dergleichen), Zucker und wasserlösliche synthetische Polymere einschließen. Bei Verwendung solcher porenbildender Mittel können Poren erzeugt werden, indem man das Mittel extrahiert oder eine Phasentrennung durchführt.
Die Dicke der erfindungsgemäßen Beschichtungen kann im Bereich zwischen einigen Mikron und jeder gewünschten Dicke (bis zu einigen hundert Mikron) liegen. Die Dicke der Beschichtung kann durch die Viskosität der zur Herstellung der Beschichtung verwendeten Polymerlösung eingestellt werden. Die Viskosität der Copolymerlösung kann durch Parameter wie das Molekulargewicht des Copolymers, die Copolymerkonzentration in der Lösung, das gewählte Lösungsmittel, die Temperatur usw. eingestellt werden. Beim Aufsprühen oder Auftragen mit dem Pinsel können die Sprühzeit und die Fließgeschwindigkeit die Dicke der Beschichtung ebenfalls beeinflussen.
Die Erfindung wird durch folgendes nicht einschränkendes Beispiel näher veranschaulicht.
Beispiel
Ein poröses Gerüst wurde wie in Beispiel 1 der europäischen Patentanmeldung 01 200 328.1 beschrieben aus einem Copolymer von Polyethylenglycol (PEG, MW = 300 g/Mol) und Polybutylenterephthalat (PBT) hergestellt, wobei der Gewichtsprozentsatz von PBT 55% betrug. Die Porosität des Gerüstes betrug etwa 77 Vol./Vol.-%. Etwa 400 mg des Gerüstes, das beschichtet werden sollte, wurden auf ein Sieb gelegt, das an eine Vakuumpumpe angeschlossen war (siehe 1 für eine schematische Darstellung).
Die Beschichtungsemulsion wurde dadurch hergestellt, dass man eine Proteinlösung (1,0 ml, 50 mg Lysozym pro ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS, pH 7,4) mit einer Polymerlösung (6 ml Chloroform, 1 g Copolymer von Polyethylenglycol (PEG, MW = 1.000 g/Mol) und Polybutylenterephthalat (PBT), wobei der Gewichtsprozentsatz PBT 30% betrug) durch Ultraturrax-Mischen (30 sec. bei 19 kU/min, Ika Labortechnik T25) mischte. Die resultierende Wasser-in-Öl-Emulsion wurde oben auf das Gerüst gegossen und ein Vakuum von 300 Torr 5 Minuten angelegt. Anschließend wurden die Gerüste über Nacht unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Um die Freisetzung des Lysozyms aus den beschichteten Gerüsten zu bewerten, wurden Stücke von etwa 75 mg in 1 ml PBS (pH 7,4) inkubiert. Die Phiolen wurden bei 37°C kontinuierlich geschüttelt und Proben zu unterschiedlichen Zeitpunkten entnommen. Die Proteinkonzentration in der Pufferlösung wurde unter Verwendung eines Standardassays "Coomassie Blue" (Pierce) bestimmt. In 2 ist die Freisetzung von Lysozym aus den beschichteten Gerüsten zu sehen.

Claims

Beschichtung für eine medizinische Vorrichtung, umfassend ein Copolymer aus einem Polyalkylenglycolterephthalat und einem aromatischen Polyester.
Beschichtung nach Anspruch 1, worin das Polyalkylenglycol ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyethylenglycolterephthalat, Polypropylenglycolterephthalat und Polybutylenglycolterephthalat.
Beschichtung nach Anspruch 2, worin das Polyalkylenglycol Polyethylenglycolterephthalat ist.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin der Polyester ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyethylenterephthalat, Polypropylenterephthalat und Polybutylenterephthalat.
Beschichtung nach Anspruch 4, worin der Polyester Polybutylenterephthalat ist.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das Copolymer 20–90 Gew.-%, vorzugsweise 40 – 70 Gew.-% an Polyalkylenglycol umfasst, basierend auf dem Gewicht des Copolymeren.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polyalkylenglycols von etwa 150 bis etwa 4.000, vorzugsweise von etwa 200 bis etwa 1.500 beträgt.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Copolymeren zwischen etwa 10.000 und etwa 300.000, vorzugsweise zwischen etwa 40.000 und etwa 120.000 liegt.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich umfassend ein Additiv.
Beschichtung nach Anspruch 9, worin das Additiv ein biologisch aktives Mittel ist, ausgewählt aus der Gruppe von antimikrobiellen Mitteln wie antibakteriellen und fungiziden Mitteln, antiviralen Mitteln, Mitteln gegen Tumoren, immunogenen Mitteln, Lipiden, Lipopolysacchariden, Hormonen und Wachstumsfaktoren.
Beschichtung nach Anspruch 9, worin das Additiv ein biologisch aktives Mittel ist, ausgewählt aus der Gruppe von Peptiden, Oligopeptiden, Polypeptiden und Proteinen.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, aufgetragen auf eine Oberfläche, ausgewählt aus der Gruppe von Metallen, Metalllegierungen, Keramiken, Gläsern und Polymermaterialien.
Beschichtung nach Anspruch 12, worin die Oberfläche eine Oberfläche einer medizinischen Vorrichtung ist, ausgewählt aus der Gruppe von Kathetern, Stents, Fasern, nicht gewebten Geweben, Gefäßtransplantaten, porösen Materialien beispielsweise für die Hüftgelenkspfannenrevision (Acetabulumrevision) und porösen Gerüsten für das Gewebsengineering.
Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, die porös ist.
Verfahren zum Aufbringen einer Beschichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche auf eine Oberfläche, umfassend das Bürsten, Sprühen, Wischen, Eintauchen, Extrudieren oder Injizieren bzw. Spritzgießen.
Verfahren nach Anspruch 15, worin die Oberfläche vor dem Auftrag der Beschichtung gereinigt und/oder einer mechanischen Behandlung unterworfen wird.
Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, worin die Beschichtung aus einer Lösung oder Suspension des Copolymeren aufgetragen wird.
Verfahren nach Anspruch 17, worin ein biologisch aktives Mittel in der Lösung oder Suspension enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, worin ein porenbildendes Mittel in der Lösung oder Suspension enthalten ist.
Medizinische Vorrichtung, umfassend eine Beschichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 20, ausgewählt aus der Gruppe von Kathetern, Fasern, nicht gewebten Geweben, Gefäßtransplantaten, porösen Metallen für beispielsweise die Acetabulumrevision, Zahnfüllmitteln, Materialien für die Nachahmung, Haftung von Geweben, Materialien, die in der Knochensynthese verwendet werden (beispielsweise Nadeln (Pins) oder Knochenschrauben), Herzpflastern, Nahtmaterialien, Weich- und Hartgewebegerüsten und -füllstoffen (beispielsweise Collagen, Calciumphosphat, Bioglas), Stents, Knochenhohlraumfüllstoffen, bestimmt für die Reparatur von Knochendefekten, intrauterinen Vorrichtungen, Wurzelkanalfüllstoffen, Wirkstoffübermittlungspumpen, implantierbaren Infusionspumpen, Spacervorrichtungen, Implantaten, enthaltend medizinische Produkte, und Gerüsten für das Gewebsengineering.