ES2236503T3 - Recubrimiento para dispositivos medicos. - Google Patents

Abstract

Recubrimiento para un dispositivo médico que comprende un copolímero de un tereftalato de polialquilenglicol y un poliéster aromático.

Description

Recubrimiento para dispositivos médicos.

La invención se refiere a un recubrimiento para dispositivos médicos. La invención se refiere también a un proceso para aplicar un recubrimiento a una superficie, por ejemplo, una superficie de un dispositivo médico, así como a un dispositivo médico que comprende dicho recubrimiento.

Se han realizado grandes esfuerzos en el estudio de recubrimientos para dispositivos médicos. Los materiales utilizados para la fabricación de dispositivos médicos no siempre son elegidos desde el punto de vista de biocompatibilidad, sino que prevalecen a menudo otras consideraciones, por ejemplo, con respecto a la resistencia o tracción y a las propiedades de estiramiento.

Sin embargo, los recubrimientos para dispositivos médicos no solamente son interesantes para mejorar la biocompatibilidad de un dispositivo médico. Ofrecen además la posibilidad para proporcionar una liberación controlada de agentes biológicamente activos, en cuyo caso es necesario que el recubrimiento sea también biodegradable.

Son muchos los problemas encontrados en el diseño de recubrimientos para dispositivos médicos. Uno de los problemas más grandes se refiere a la adherencia del recubrimiento al material del que está hecho el dispositivo médico. Debido que se utilizan muchos materiales diferentes para la fabricación de dispositivos médicos, variando desde metales a materiales cerámicos y materiales poliméricos, es importante que un buen recubrimiento se adhiera suficientemente a todo tipo de materiales. Sin embargo, éste no es siempre el caso.

Otro problema consiste en las condiciones a las que se somete un dispositivo médico durante su utilización. Ciertos dispositivos médicos, tales como catéteres, se someten, por ejemplo, a una deformación in vivo. Cuando se dilata el dispositivo, es importante que el recubrimiento sea capaz de llevar a cabo la misma deformación sin romperse o soltarse. Esto conduciría a la exposición in vivo de la superficie del material del dispositivo médico al tejido de los alrededores. En el peor caso, partes del recubrimiento podrían separarse completamente del dispositivo.

Por consiguiente, existe una necesidad de un material de recubrimiento para dispositivos médicos que se pueda utilizar de modo universal para diferentes tipos de dispositivos médicos de diferentes materiales.

La invención da a conocer un recubrimiento que cumple con esta necesidad. Se ha descubierto un copolímero específico del que se pueden ajustar sus propiedades a las necesidades y requerimientos de aplicación a un dispositivo médico específico de un material específico. Por consiguiente, la invención da a conocer un recubrimiento para un dispositivo médico que comprende un copolímero de un tereftalato de polialquilenglicol y un poliéster aromático.

Se puede aplicar un recubrimiento, de acuerdo con la invención, a un amplio rango de materiales. Una de las grandes ventajas de la invención es que se puede ajustar el compuesto del copolímero de tal modo para conseguir una buena adherencia a casi cualquier tipo de material. La naturaleza y los pesos moleculares de los monómeros del copolímero, así como la proporción de los dos monómeros y el peso molecular del propio copolímero, prevén una multitud de variaciones que se pueden utilizar para alcanzar un perfil de propiedades óptimas de un recubrimiento. Estos parámetros no solamente sirven para ajustar la adherencia del recubrimiento. Se pueden optimizar también otras propiedades. Ejemplos de propiedades de este tipo incluyen la degradabilidad y el comportamiento del hinchamiento del recubrimiento y propiedades mecánicas, tales como elasticidad y resistencia a la tracción. Otras propiedades y ventajas serán aparentes a partir de la siguiente descripción más detallada de la invención.

Un recubrimiento de acuerdo con la invención comprende un copolímero de un tereftalato de polialquilenglicol y un poliéster aromático. Preferentemente, el copolímero comprende de 20-90% en peso, más preferentemente de 40-70% en peso de tereftalato de polialquilenglicol, y de 80-10% en peso, más preferentemente de 60-30% en peso del poliéster aromático. Se forma un tipo preferente de copolímeros de acuerdo con la invención a partir del grupo de copolímeros en bloque.

El polialquilenglicol puede tener un peso molecular promedio en peso de 150 a 10000 aproximadamente. Preferentemente, el polialquilenglicol tiene un peso molecular promedio en peso de 200 a 4000. El poliéster aromático tiene preferentemente un peso molecular promedio en peso desde 200 a 9000, más preferentemente desde 250 a 4000. El peso molecular promedio en peso del copolímero se encuentra preferentemente entre 10.000 y 300.000, más preferentemente entre 40.000 y 120.000.

Se puede determinar adecuadamente el peso molecular promedio en peso mediante cromatografía de permeación en gel (GPC). Por ejemplo, se puede realizar esta técnica, conocida por sí misma, utilizando cloroformo, hexafluoroisopropanol o m-cresol como disolvente y poliestireno como estándar externo. De modo alternativo, se puede obtener una medición del peso molecular promedio en peso mediante la utilización de viscometría (ver NEN-EN-ISO 1628-1). Se puede realizar esta técnica, por ejemplo, a 25ºC utilizando cloroformo como disolvente. Preferentemente, la viscosidad intrínseca del copolímero se encuentra entre 0,2 y 1,5 dL/gr, que corresponde a un peso molecular promedio en peso de entre 10.000 y 300.000. De modo similar, se pueden expresar también los rangos más preferentes del peso molecular promedio en peso medido mediante GPC mencionado anteriormente, en términos de viscosidad intrínseca.

En una realización preferente, el componente de tereftalato de polialquilenglicol tiene unidades de la fórmula -OLO-CO-Q-CO-, en la que O representa oxígeno, C representa carbono, L es un radical orgánico divalente que permanece después de eliminar los grupos hidroxilo terminales a partir de un poli(oxialquilen)glicol, y Q es un radical orgánico divalente.

Los tereftalatos de polialquilenglicol preferentes son seleccionados a partir del grupo de tereftalato de polietilenglicol, tereftalato de polipropilenglicol y tereftalato de polibutilenglicol y copolímeros de los mismos, tales como poloxámeros. Un tereftalato de polialquilenglicol altamente preferente es el tereftalato de polietilenglicol.

Los términos alquileno y polialquileno se refieren en general a cualquier estructura isomérica, es decir, el propileno comprende 1,2-propileno y 1,3-propileno, el butileno comprende 1,2-butileno, 1,3-butileno, 2,3-butileno, 1,2-isobutileno, 1,3-isobutileno y 1,4-isobutileno (tetrametileno) y, de modo similar, para homólogos de alquileno de cadena más larga. El componente de tereftalato de polialquilenglicol se termina preferentemente con un residuo de ácido carboxílico -CO-Q-CO- para proporcionar, si es necesario, un acoplamiento al componente de poliéster. El grupo Q puede ser un grupo aromático que tiene la misma definición que R, o puede ser un grupo alifático tal como etileno, propileno, butileno y similar.

El componente de poliéster tiene preferentemente unidades de -O-E-O-CO-R-CO-, en las que O representa oxígeno, C representa carbono, E es un radical alquileno u oxidialquileno sustituido o no sustituido, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y R es un radical aromático divalente sustituido o no sustituido.

En una realización preferente, se selecciona el poliéster a partir del grupo de tereftalato de polietileno, tereftalato de polipropileno y tereftalato de polibutileno. Un poliéster altamente preferente es tereftalato de polibutileno.

A continuación, se describirá la preparación del copolímero mediante el ejemplo de un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno. En base a esta descripción, el experto en la técnica será capaz de preparar cualquier copolímero deseado dentro de la categoría descrita anteriormente. Se describe un modo alternativo para preparar copolímeros de tereftalato de polialquilenglicol/poliéster en la Patente USA A-3.908.201.

Se puede sintetizar un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno a partir de una mezcla de tereftalato de dimetilo, butanodiol (en exceso), polietilenglicol, un antioxidante y un catalizador. Se pone la mezcla en un recipiente de reacción y se calienta a 180ºC aproximadamente, y se destila el metanol cuando tiene lugar la transesterificación. Durante la transesterificación, se reemplaza la unión del éster con metilo por una unión del éster con butileno y/o polietilenglicol. Después de la transesterificación, la temperatura aumenta lentamente hasta 245ºC aproximadamente, y se realiza un vacío (al final, menos de 0,1 mbar). Se elimina el exceso de butanodiol por destilación y se condensa un prepolímero de tereftalato de butanodiol con el polietilenglicol para formar un copolímero de polietileno/tereftalato de polibutileno. Una fracción de tereftalato conecta las unidades del polietilenglicol a las unidades de tereftalato de polibutileno del copolímero y, por lo tanto, un copolímero de este tipo se refiere también a veces a un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno (copolímero de PEGT/PBT).

En principio, se puede aplicar un recubrimiento de acuerdo con la invención del copolímero descrito anteriormente a cualquier tipo de superficie. De hecho, una de las grandes ventajas de la invención es que se pueden ajustar las propiedades del copolímero a un amplio rango de modo que se puede obtener una buena adherencia a todo tipo de materiales. Al mismo tiempo, se pueden establecer las propiedades del copolímero de tal modo que se consiga un cierto perfil de degradabilidad deseada in vivo, que permite la utilización del recubrimiento para la liberación controlada de aditivos, tales como agentes biológicamente activos. Además, dependiendo del compuesto del copolímero seleccionado, se puede establecer un determinado comportamiento de hinchamiento. Se puede hacer servir el hinchamiento como una herramienta adicional para modular la liberación de agentes activos a partir del recubrimiento. Cuando se utiliza el recubrimiento sobre ciertos tipos de dispositivos médicos, por ejemplo, que están sujetos a una deformación durante su utilización in vivo, puede ser muy útil un comportamiento elástico.

Ejemplos de materiales sobre cuya superficie puede aplicarse un recubrimiento de acuerdo con la invención incluyen metales y sus aleaciones, cerámicas, vidrios, y polímeros. Ejemplos más específicos de metales incluyen acero inoxidable, titanio, níquel, cobalto, cromo, niobio, molibdeno, circonio, tantalio, y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, se pueden recubrir, de acuerdo con la invención, materiales cerámicos, tales como alúmina y zirconio, vidrios tales como vidrios bioactivos hechos de CaO-SiO_{2}-P_{2}O_{5}, y fosfatos de calcio, tales como hidroxiapatita y fosfato de tricalcio. Se pueden aplicar adicionalmente los recubrimientos en cuestión a varios polímeros y plásticos, más preferentemente los biocompatibles o bioabsorbibles tales como ácido poliláctico o ácido poliglicólico, y también poliolefinas, tales como polietileno (de peso molecular muy alto) y similar.

El material cuya superficie se recubre puede ser un cuerpo plano, denso o con forma compleja. Puede tener una superficie porosa, con un crecimiento interno de bolitas o granos, dependiendo del objetivo del cuerpo.

En una realización preferente, se aplica el recubrimiento a un dispositivo médico que se debe utilizar in vivo. Ejemplos de dispositivos médicos que se deben recubrir de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación a los mismos, catéteres, fibras, telas no tejidas, injertos vasculares, metales porosos, por ejemplo, para revisión del acetábulo, materiales para relleno dental, materiales para la aproximación de los bordes de una herida, adherencia de tejidos, materiales utilizados en osteosíntesis (por ejemplo, pasadores o tornillos para los huesos), parches cardíacos, suturas, implantes de tejido blando y duro y rellenos (por ejemplo, colágeno, fosfato de calcio, biovidrio), "stents", rellenos de hueso vacío para reparar defectos óseos, dispositivos intrauterinos, rellenos para canales de raíces, bombas para el suministro de medicamentos, bombas para perfusión implantable, dispositivos de separación, injertos que contienen productos medicinales, e implantes para ingeniería de tejidos.

Tal como se ha mencionado, se puede ajustar el compuesto del copolímero del que se prepara un recubrimiento de acuerdo con la invención, para obtener propiedades óptimas para la adherencia sobre varias superficies. Además, se puede ajustar el compuesto para obtener otras propiedades predeterminadas, tales como el comportamiento de hinchamiento y la biodegradabilidad. Se puede realizar este ajuste tal como sigue.

Se ha considerado que, bajo circunstancias concretas, se apliquen dos recubrimientos. Por ejemplo, en el caso de que se aplique un recubrimiento a una superficie inerte (tal como una superficie metálica o aleación de metal), se aplican un primer recubrimiento del copolímero que tiene un carácter relativamente hidrofóbico, y un segundo recubrimiento del copolímero que tiene un carácter diferente y menos hidrofóbico. El primer recubrimiento hidrofóbico puede servir para dar adherencia al sustrato, mientras que el segundo recubrimiento puede participar o ser responsable de la liberación de un agente biológicamente activo.

Se puede establecer la velocidad de degradación del recubrimiento mediante el porcentaje en peso de tereftalato de poli(etilenglicol) en el copolímero. Una cantidad relativamente más alta de PEGT resultará, en general, en una degradación más rápida.

Se puede influir en el comportamiento de hinchamiento del recubrimiento por la longitud de los segmentos del tereftalato de poli(etilenglicol) y/o por el porcentaje en peso del tereftalato de poli(etilenglicol) en el copolímero. Una cantidad más alta de PEGT o, aún más importante, de segmentos de PEGT más largos, aumentará en general la tendencia del recubrimiento al hinchamiento, así como la extensión del hinchamiento.

Los aditivos mencionados anteriormente que se pueden incorporar en el recubrimiento pueden variar de modo amplio en su naturaleza; en principio se puede incorporar cualquier tipo de aditivo siempre y cuando su naturaleza o la cantidad utilizada no obstruya la capacidad del copolímero para formar el recubrimiento. Dependiendo de la aplicación considerada de la superficie sobre la cual se aplica el recubrimiento del copolímero, se puede seleccionar el aditivo a partir del grupo de agentes biológicamente activos. Debido a que el copolímero es biodegradable in vivo, y permite la difusión de moléculas, se liberarán los aditivos a los alrededores del recubrimiento de modo controlado. Se ha descrito previamente este comportamiento del copolímero en la Patente Europea EP-A-0830859. Se pueden añadir estos aditivos a la solución en cantidades que están en el rango de 0 a 50% en peso, preferentemente desde 1 a 20% en peso.

El término "agente biológicamente activo", tal como se utiliza en la presente invención, significa un agente que da un efecto terapéutico o profiláctico. Agentes de este tipo incluyen, pero sin limitación a los mismos, agentes antimicrobianos (incluyendo agentes antibacterianos y antifúngicos), agentes antivíricos, agentes antitumorales, agentes inmunogénicos de hormonas, factores de crecimiento, lípidos, y lipopolisácaridos.

Los agentes biológicamente activos que se pueden incorporar incluyen, pero sin limitación a los mismos, medicamentos de tamaño pequeño que no sean proteínas ni péptidos. Tienen un peso molecular que es, en general, inferior a 1500, y en particular inferior a 500. Un segundo grupo importante de agentes biológicamente activos son péptidos y proteínas biológicamente activos.

Ejemplos de medicamentos de tamaño pequeño que no sean péptidos ni proteínas y que se pueden incorporar incluyen, pero sin limitación a los mismos, los siguientes:

1. Agentes antitumorales: altretamina, fluorouracilo, amsacrina, hidroxicarbamida, asparaginasa, ifosfamida, bleomicina, lomustina, busulfan, melfalan, clorambucilo, mercaptopurina, clormetina, metotrexato, cisplatina, mitomicina, ciclofosfamida, procarbacina, citarabina, tenipósido, dacarbazina, tiotepa, dactinomicina, tioguanina, daunorubicina, treosulfan, doxorubicina, tiofosfamida, estramucina, vinblastina, etoglucido, vincristina, etopósido, vinde-
sina.

2. Agentes antimicrobianos 2.1 Antibióticos

Penicilinas: ampicilina, nafcilina, amoxicilina, oxacilina, azlocilina, penicilina G, carbenicilina, penicilina V, dicloxacilina, feneticilina, floxacilina, piperacilina, mecilinam, sulbenicilina, meticilina, ticarcilina, mezlocilina.

Cefalosporinas: cefaclor, cefalotina, cefadroxilo, cefapirina, cefamandol, cefradina, cefatrizina, cefsulodina, cefazolina, ceftazidima, ceforanida, ceftriaxona, cefoxitina, cefuroxima, cefacetrilo, latamoxefo, cefalexina.

Aminoglicósidos: amikacina, neomicina, dibekacina, kanamicina, gentamicina, netilmecina, kanamicina, tobramicina.

Macrólidos: anfotericina B, novobiocina, bacitracina, nistatina, clindamicina, polimixinas, colistina, rovamicina, eritromicina, espectinomicina, lincomicina, vancomicina.

Tetraciclinas: clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina, doxiciclina, tetraciclina, minociclina.

Otros antibióticos: cloranfenicol, rifamicina, rifampicina, tianfenicol.

2.2 Agentes quimioterapéuticos

Sulfonamidas: sulfadiazina, sulfametizol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfadimidina, sulfametoxipiridazina, sulfafurazol, sulfafenazol, sulfaleno, sulfisomidina, sulfamerazina, sulfisoxazol, trimetoprima con sulfametoxazol o sulfametrol.

Antisépticos para el conducto urinario: metanamina, quinolonas (norfloxacina, cinoxacina), ácido nalidíxico, compuestos nítricos (nitrofurantoina, nifurtoinol), ácido oxolínico.

Infecciones anaeróbicas: metronidazol.

3. Medicamentos para la tuberculosis: ácido aminosalicíclico, isoniazida, cicloserina, rifampicina, etambutol, tiocarlide, etionamida, viomicina.

4. Medicamentos para la lepra: amitiozona, rifampicina, clofazimina, sulfoxona de sodio, diaminodifenilsulfona (DDS, dapsona).

5. Agentes antifúngicos: anfotericina B, cetoconazol, clotrimazol, miconazol, econazol, natamicina, flucitosina, nistatina, griseofulvina.

6. Agentes antivíricos: aciclovir, idoxuridina, amantidina, metisazone, citarabina, vidarabina, ganciclovir.

7. Quimioterapia de amebiasis: clorocina, iodoquinol, clioquinol, metronidazol, deshidroemetina, paromomicina, diloxanida, furoatetinidazol, emetina.

8. Agentes antimalárico: clorocina, pirimetamina, hidroxiclorocina, quinina, mefloquina, sulfadoxina/pirimetami-
na, pentamidina, suramina de sodio, primacina, trimetoprima, proguanil.

9. Agentes antihelmínticos: tartrato potásico de antimonio, niridazol, dimercaptosuccinato potásico de antimonio, oxamniquina, befenio, piperazina, diclorofeno, praziquantel, dietilcarbamazina, parmoato de pirantel, hicantona, pamoato de pirivio, levamisol, estibofeno, mebendazol, tetramisol, metrifonato, tiobendazol, niclosamida.

10. Agentes antiinflamatorios: ácido acetilsalicíclico, ácido mefenámico, aclofenaco, naproxeno, azopropanona, ácido niflúmico, bencidamina, oxifenbutazona, diclofenac, piroxicamo, fenoprofeno, pirprofeno, flurbiprofeno, salicilato sódico, ibuprofensulindaco, indometacina, ácido tiaprofénico, cetoprofeno, tolmetina.

11. Agentes antigota: colchicina, alopurinol.

12. Analgésicos (opioides) de acción central: alfentanilo, metadona, bezitramida, morfina, buprenorfina, nicomorfina, butorfanol, pentazocina, codeína, petidina, dextromoramida, piritranida, dextropropoxifeno, sufentanilo, fentanilo.

13. Anestésicos locales: articaína, mepivacaína, bupivacaína, prilocaína, etidocaína, procaína, lidocaína, tetracaína.

14. Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: amantidina, difenhidramina, apomorfina, etopropacina, mesilato de benztropina, lergotrilo, biperideno, levodopa, bromocriptina, lisurida, carbidopa, metixeno, clorfenoxamina, orfenadrina, cicrimina, prociclidina, dexetimida, trihexifenidilo.

15. Relajantes musculares de acción central: baclofeno, carisoprodol, clormezanona, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, diazepán, febarbamato, mefenoxalona, mefenesina, metoxalona, metocarbamol, tolperisona.

16. Hormonas y hormonas antagonísticas 16.1 Corticosteroides

16.1.1

Mineralocorticosteroides: cortisol, desoxicorticosterona, flurohidrocortisona.

16.1.2

Glucocorticosteroides: beclometasona, betametasona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, fluocinonida, fluocortolona, fluorometolona, fluprednisolona, flurandrenolida, halcinonida, hidrocortisona, medrisona, metilprednisolona, parametasona, prednisolona, prednisona, triamcinolona (acetonita).

16.2 Andrógenos

16.2.1.

Esteroides androgénicos utilizados en terapia: danazol, fluoximesterona, mesterolona, metiltestosterona, testosterona y sales de las mismas.

16.2.2.

Esteroides anabólicos utilizados en terapia: calusterona, nandrolona, y sales de las mismas, dromostanolona, oxandrolona, etilestrenol, oximetolona, metanodriol, metanodroestenolona de estanozolol, testolactona.

16.2.3.

Antiandrógenos: acetato de ciproterona.

16.3 Estrógenos

16.3.1

Esteroides estrogénicos utilizados en terapia: dietilstilbestrol, estradiol, estriol, etinilestradiol, mestranol, quinestrol.

16.3.2

Antiestrógenos: clorotrianiseno, clomifeno, etamoxitrifetol, nafoxidina, tamoxifeno

\quad

16.4 Progestinas: alilestrenol, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etinilestrenol, etisterona, diacetato de {}\hskip0,7cm etinadiol, etinodiol, hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medroxiprogesterona, acetato de me- {}\hskip0,7cm gestrol, noretindrona, noretisterona, noretinodrel, norgestrel, progesterona

17. Medicamentos tiroides

17.1 Medicamentos tiroides utilizados en terapia: levotironina, liotironina

17.2 Medicamentos antitiroides utilizados en terapia: carbimazol, metimazol, metiltiouracil, propiltiouracil

Cuando se debe incorporar un medicamento de tamaño pequeño que no sea péptido ni proteína, tal como aquellos descritos anteriormente, el componente de tereftalato de polialquilenglicol del copolímero tiene preferentemente un peso molecular de 200 a 400 aproximadamente. También el componente de tereftalato de polialquilenglicol está presente en el copolímero en una cantidad de 20% en peso a 90% en peso del peso del copolímero, preferentemente de 40% en peso aproximadamente a 70% en peso aproximadamente del peso del copolímero. En general, el poliéster aromático está presente en el copolímero en una cantidad de 10% en peso a 80% en peso del copolímero, preferentemente en una cantidad de 30% en peso aproximadamente a 60% en peso aproximadamente del copo-
límero.

Cuando se incorpora un medicamento hidrofóbico de tamaño pequeño tal como, por ejemplo, una hormona esteroide, está presente, por lo menos, un antioxidante hidrofóbico. Los antioxidantes hidrofóbicos que se pueden emplear incluyen, pero sin limitación a los mismos, tocoferoles tales como \alpha-tocoferol, \beta-tocoferol, \gamma-tocoferol, \delta-tocoferol, \varepsilon-tocoferol, \zeta_{1}-tocoferol, \zeta_{2}-tocoferol, y \eta-tocoferol; y 6-palmitato de ácido 1-ascórbico. Los antioxidantes hidrofóbicos de este tipo retrasan la degradación del copolímero y retrasan la liberación del agente biológicamente activo. Por consiguiente, la utilización de un antioxidante hidrofóbico o lipofílico es aplicable, en particular, a la formación de matrices que incluyen medicamentos que tienden a liberarse de modo rápido a partir del recubrimiento, tales como, por ejemplo, moléculas de medicamentos pequeños que tienen un peso molecular inferior a 500. Por lo menos, un antioxidante hidrofóbico puede estar presente en el recubrimiento en una cantidad de 0,1% en peso aproximadamente a 10% en peso aproximadamente del peso total de la matriz, preferentemente de 0,5% en peso aproximadamente a 2% en peso aproximadamente.

Cuando el recubrimiento incluye un medicamento hidrofílico de tamaño pequeño, tal como un aminoglicósido, se puede incluir también, además del antioxidante hidrofóbico, una molécula hidrofóbica tal como colesterol, ergosterol, ácido litocólico, ácido cólico, dinosterol, betulina, o ácido oleanólico, que se puede emplear para retrasar la velocidad de liberación del agente a partir del recubrimiento del copolímero. Las moléculas hidrofóbicas de este tipo evitan la penetración de agua en el recubrimiento, pero no comprometen la degradabilidad del recubrimiento. Además, las moléculas de este tipo tienen puntos de fusión desde 150ºC a 200ºC o disminuciones del coeficiente de difusión del recubrimiento para el agente biológicamente activo, tal como la molécula del medicamento pequeño que se debe liberar. Por consiguiente, las moléculas hidrofóbicas de este tipo prevén una liberación más sostenida de un agente biológicamente activo a partir del recubrimiento. Por lo menos una molécula hidrofóbica puede estar presente en el recubrimiento en una cantidad desde 0,1% en peso aproximadamente a 20% en peso aproximadamente, preferentemente desde 1,0% en peso a 5,0% en peso.

Si se desea aumentar la hidrofilicidad del polímero y, por lo tanto, aumentar la velocidad de degradación y la velocidad de liberación del medicamento a partir del copolímero, se puede modificar el copolímero reemplazando parcialmente la fracción aromática por una fracción alifática tal como el succinato y/o reemplazando parcialmente el alquileno por el dioxietileno. Por ejemplo, se puede reemplazar el tereftalato por succinato en una cantidad desde 0,1% en mol aproximadamente a 20% en mol aproximadamente, preferentemente desde 0,1% en mol a 5% en mol aproximadamente, mediante el reemplazo parcial de dimetiltereftalato como componente de partida por dimetilsuccinato. A título de otro ejemplo, se reemplaza butileno por oxidietileno en una cantidad desde 0,1% en mol aproximadamente a 20% en mol aproximadamente, preferentemente desde 0,5% en mol aproximadamente hasta 2% en mol aproximadamente, reemplazando 1,4-butanodiol por dimetilenglicol como componente de partida.

Ejemplos de péptidos o proteínas que se pueden contener de modo ventajoso en el recubrimiento incluyen, pero sin limitación a los mismos, péptidos inmunogénicos o proteínas inmunogénicas, que incluyen, peso sin limitación a los mismos, lo siguiente:

Factores de crecimiento: proteínas morfogenéticas de hueso, factores de crecimiento de transformación, factores de crecimiento de fibroblasto, factores de crecimiento epidérmico, etc.

Toxinas: toxina de difteria, toxina de tétano

Antígenos superficiales víricos o partes de los virus: adenovirus, Virus de Epstein-Barr, Virus de la Hepatitis A, Virus de la Hepatitis B, Virus de Herpes, HIV-1, HIV-2, HTLV-III, virus de la influenza, virus de la encefalitis japonesa, virus de sarampión, virus de la papiloma, Paramixovirus, Virus de polio, virus de la rabia, virus de rubéola, virus de Vaccinia (viruela), Virus de la fiebre amarilla,

Antígenos superficiales bacterianos o partes de las bacterias: Tos Ferina de Bordetella, píloro de Helicobacter, Clostridium tetani, difteria de Corinebacterio, Escherichia coli, influenza de Haemophilus, especies de Klebsiella, legionella pneumophila, micobacteria bovina, micobacteria de la lepra, micobacteria de la tuberculosis, Niesseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, especies de Proteus, aeruginosa de Pseudomonas, especies de Salmonella, especies de Shigella, Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, cólera de Vibrio, plaga de Yersinia

Antígenos superficiales de parásitos que causan enfermedad o fracciones de parásitos: Plasmodium vivax - malaria, Plasmodium falciparum - malaria, Plasmodium oval - malaria, Plasmodium malariae - malaria, Leishmania trópica - leishmaniasis, Leishmania donovani, leishmaniasis, Leishmania branziliensis - leishmaniasis, Tripanosoma rhodoscense - enfermedad de sueño, Tripanosoma gambiense - enfermedad de sueño, Tripanosoma cruzi - enfermedad de Chagas, Schistosoma mansoni - schistosomiasis, Schistosoma haematobio - schistosomiasis, Schistosoma japonicum - schistosomiasis, Trichinella spiralis - trichinosis, Strongliloides duodenal - uncinariasis, Anciclostoma duodenal - uncinariasis, Necator americanus - uncinariasis, Wucheria bancrofti - filariasis, Brugia malaya - filariasis, Loa loa - filariasis, Dipetalonema perstaris - filariasis, Dracuncula medinensis - filariasis, Onchocerca volvulus - filariasis

Inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, inmunoglobulina antirabias, Inmunoglobulina antivaccinia

Antitoxinas: antitoxina de Botulino, antitoxina de difteria, antitoxina de gangrene gas, antitoxina de tétanos

Otros péptidos o proteínas que se pueden encapsular incluyen, pero sin limitación a los mismos, antígenos que dan una respuesta inmune contra la fiebre aftosa, hormonas y factores de crecimiento tales como hormona que estimula el folículo, prolactina, angiogenina, factor de crecimiento epidérmico, calcitonina, eritropoyetina, hormona de liberación tirotrópica, insulina, hormonas de crecimiento, factores de crecimiento 1 y 2 similares a la insulina, factor de crecimiento esquelético, gonadotropina coriónica humana, hormona de luteinización, factor de crecimiento del nervio, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona de liberación de la hormona de luteinización (LHRH), hormona paratiroide (PTH), hormona de liberación de tirotropina (TRH), vasopresina, colecistoquinina, y hormonas de liberación de corticotropina; citoquinas tales como interferones, interleuquinas, factores de estimulación de colonia y factores de necrosis tumorales; enzimas fibrinolíticas, tales como uroquinasa, activador plasminógeno de riñón; y factores de coagulación, tales como Proteína C, Factor VIII, Factor IX, Factor VII, y Antitrombina III. Ejemplos de otras proteínas o péptidos que se pueden encapsular incluyen, pero sin limitación a los mismos, albúmina, factor natriurético atrial, renina, dismutasa de superóxido, \alpha_{1}-antitripsina, proteínas de tensoactivo de pulmón, bacitracina, bestatina, cidosporina, péptido delta de inducción al sueño (DSIP), endorfinas, glucagona, gramicidina, factores de inhibición de la melanocita, neurotensina, oxitocina, somostatina, terprótido, factor de suero de timida, timosina, DDAVP, dermorfina, Met-encefalina, peptidoglicano, satietina, timopentina, producto de degradación de fibrina, des-encefalin-\alpha-endorfina, hormona de liberación de la gonadotropina, leuprolide, \alpha-MSH, y metquefamida. Sin embargo, se debe entender que el ámbito de la presente invención no está limitado a ningún péptido o proteína
específicos.

Antes de aplicar el recubrimiento, la superficie sobre la que se debe aplicar, se limpia o se trata preferentemente para eliminar cualquier contaminante y para activar una buena adherencia del recubrimiento. Se pueden utilizar varios métodos para la limpieza. Se pueden aclarar los implantes metálicos con un desengrasante, es decir, acetona, alcoholes alquílicos, etc. y luego se aclaran muy bien con agua pura.

Para mejorar la adherencia del recubrimiento, se pueden aplicar varios tratamientos superficiales a los implantes metálicos. Los tratamientos superficiales mecánicos, tales como chorreado con arena, rayado, pulido y rectificado pueden aumentar la rugosidad superficial de los implantes y mejorar la resistencia de unión entre los recubrimientos y el sustrato de metal. Para objetivos similares, se pueden utilizar también tratamientos superficiales químicos a sustratos metálicos previamente al recubrimiento. Entre otros tratamientos químicos disponibles para metales, los decapados con ácido serán preferentes mediante el tratamiento de los dispositivos implantables con ácidos minerales fuertes, tales como ácidos fluorhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico y perclórico. También puede ser útil el tratamiento de los dispositivos metálicos con agentes de oxidación tales como ácido nítrico, ácidos peroxihalógenos, hidroperóxidos o peróxido de hidrógeno, para formar una capa fresca de óxido de metal. Después del tratamiento mecánico o químico, es necesario aclarar los implantes con agua pura bajo ultrasonido para eliminar los contaminantes superficiales.

Se puede aplicar un recubrimiento de acuerdo con la invención a una superficie mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como cepillado, pulverización, secado, inmersión, extrusión o inyección. Los últimos tres métodos son preferentes cuando se deben recubrir estructuras porosas o materiales fibrosos. La utilización de estos métodos permite la penetración del copolímero del que se forma el recubrimiento dentro de los poros de los dispositivos y un recubrimiento (uniforme) del área superficial total. El cepillado y la pulverización son preferentes en el caso de dispositivos no porosos.

Si se desea, se pueden utilizar disolventes orgánicos para disolver el copolímero. Disolventes adecuados son cloroformo, diclorometano, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetona, hexafluoroisopropanol y similar. La selección de un disolvente adecuado dependerá de la composición del copolímero seleccionado. De modo alternativo, se puede aplicar calor para procesar un copolímero a partir del cual se debe formar un recubrimiento.

Se puede incorporar un agente biológicamente activo en el recubrimiento mediante su disolución en la solución del copolímero a partir del cual se forma el recubrimiento. Para ello, se forma una solución homogénea o se forma una suspensión por dispersión. De modo alternativo, se puede mezclar una solución de un agente biológicamente activo con la solución del copolímero para formar una mezcla homogénea o una emulsión. También, se puede incorporar un agente biológicamente activo mezclando físicamente con el copolímero, por ejemplo, por extrusión. Debido a que se aplica calor en el último caso, se deben tomar precauciones para no dañar la estabilidad y/o actividad del agente biológicamente activo.

Si se desea que se forme un recubrimiento poroso, se puede incluir un agente de formación de poros en la solución o suspensión del copolímero a partir de la que se forma el recubrimiento. Los agentes de formación de poros pueden incluir disolventes orgánicos, agua, sales (cloruro sódico, citrato sódico, y similar), azúcares y polímeros sintéticos solubles en agua. Utilizando agentes de formación de poros de este tipo, se pueden crear poros por lixiviación del agente, o por separación de fase.

El espesor de los recubrimientos de esta invención puede estar en el rango que abarca desde pocas micras hasta cualquier espesor deseado (hasta cientos de micras). Se puede ajustar el espesor del recubrimiento mediante la viscosidad de la solución del copolímero que se utiliza para preparar el recubrimiento. Se puede ajustar la viscosidad de la solución del copolíomero con parámetros tales como el peso molecular del copolímero, la concentración del copolímero en la solución, el disolvente seleccionado, la temperatura, etc. En el caso de pulverización o cepillado, el tiempo de pulverización y la velocidad de flujo pueden influir también en el espesor del recubrimiento.

A continuación, se describirá la invención mediante los siguientes ejemplos no restrictivos.

Ejemplo

Se produjo un implante poroso tal como se ha descrito en el ejemplo 1 de la solicitud de la Patente Europea 01200328.1, a partir de un copolímero de polietilenglicol (PEG, peso molecular = 300 gr/mol) y tereftalato de polibutileno (PBT), en el que el porcentaje en peso de PBT fue de 55%. La porosidad del implante fue de 77% en volumen/volumen, aproximadamente. Se colocaron 400 mg aproximadamente del implante que se debe recubrir sobre una rejilla que se conectó a una bomba de vacío (ver figura 1 para una representación esquemática).

Se preparó la emulsión del recubrimiento mezclando una solución de proteína (1,0 ml, 50 mg de lisozima por ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,4) con una solución de polímero (6 ml de cloroformo, 1 gr de copolímero de polietilenglicol (PEG, peso molecular = 1000 gr/mol) y tereftalato de polibutileno (PBT), en la que el porcentaje en peso de PBT fue de 30%) utilizando el mezclador ultra-turrax (30s a 19 krpm, Ika Labortechnik T25). Se vertió la emulsión resultante de agua en aceite en la parte superior del implante, y se aplicó un vacío de 300 Torr durante 5 minutos. Después, se secaron los implantes durante toda la noche al vacío a temperatura ambiente.

Para evaluar la liberación de lisozima de los implantes recubiertos, se incubaron piezas de 75 mg aproximadamente en 1 ml de PBS (pH 7,4). Se agitaron de modo continuo los viales a 37ºC, y se recogieron muestras en varios momentos del tiempo. Se determinó la concentración de proteína en la solución tampón utilizando un ensayo estándar de azul de Coomassie (Pierce). En la figura 2, se presenta la liberación de lisozima a partir de los implantes recubiertos.

Claims (21)

1. \global\parskip0.950000\baselineskip

   1. Recubrimiento para un dispositivo médico que comprende un copolímero de un tereftalato de polialquilenglicol y un poliéster aromático.
2. 2. Recubrimiento, según la reivindicación 1, en el que el polialquilenglicol es seleccionado a partir del grupo de tereftalato de polietilenglicol, tereftalato de polipropilenglicol, y tereftalato de polibutilenglicol.
3. 3. Recubrimiento, según la reivindicación 2, en el que el polialquilenglicol es tereftalato de polietilenglicol.
4. 4. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el poliéster es seleccionado a partir del grupo de tereftalato de polietileno, tereftalato de polipropileno, y tereftalato de polibutileno.
5. 5. Recubrimiento, según la reivindicación 4, en el que el poliéster es tereftalato de polibutileno.
6. 6. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el copolímero comprende de 20-90% en peso, preferentemente de 40-70% en peso, basado en el peso del copolímero, del polialquilenglicol.
7. 7. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el peso molecular promedio en peso del polialquilenglicol es desde 150 a 4000 aproximadamente, preferentemente desde 200 a 1500 aproximadamente.
8. 8. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el peso molecular promedio en peso del copolímero está entre 10.000 y 300.000 aproximadamente, preferentemente entre 40.000 y 120.000 aproximadamente.
9. 9. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo adicionalmente un aditivo.
10. 10. Recubrimiento, según la reivindicación 9, en el que el aditivo es un agente biológicamente activo seleccionado a partir del grupo de agentes antimicrobianos, tales como agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes antivíricos, agentes antitumorales, agentes inmunogénicos, lípidos, lipopolisacáridos, hormonas y factores de crecimiento.
11. 11. Recubrimiento, según la reivindicación 9, en el que el aditivo es un agente biológicamente activo seleccionado a partir del grupo de péptidos, oligopéptidos, polipéptidos y proteínas.
12. 12. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, aplicado a una superficie seleccionada del grupo de metales, aleaciones de metal, cerámicas, vidrios y materiales poliméricos.
13. 13. Recubrimiento, según la reivindicación 12, en el que la superficie es una superficie de un dispositivo médico seleccionado del grupo de catéteres, "stents", fibras, telas no tejidas, injertos vasculares, metales porosos, por ejemplo, para revisión del acetábulo, e implantes porosos para la ingeniería de tejidos.
14. 14. Recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es poroso.
15. 15. Método para aplicar un recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, a una superficie, comprendiendo cepillado, pulverización, secado, inmersión, extrusión o inyección.
16. 16. Método, según la reivindicación 15, en el que la superficie se limpia y/o se somete a un tratamiento mecánico previo a la aplicación del recubrimiento.
17. 17. Método, según la reivindicación 15 ó 16, en el que se aplica el recubrimiento a partir de una solución o suspensión del copolímero.
18. 18. Método, según la reivindicación 17, en el que se incluye un agente biológicamente activo a la solución o suspensión.
19. 19. Método, según la reivindicación 17 ó 18, en el que se incluye un agente de formación de poros a la solución o suspensión.
20. 20. Dispositivo médico que comprende un recubrimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
21. 21. Dispositivo médico, según la reivindicación 20, seleccionado a partir del grupo de catéteres, fibras, telas no tejidas, injertos vasculares, metales porosos, por ejemplo, para revisión del acetábulo, materiales para relleno dental, materiales para aproximación de los bordes de la herida, adherencia de tejidos, materiales utilizados en la osteosíntesis (por ejemplo, pasadores o tornillos para el hueso), parches cardíacos, suturas, implantes de tejido blando y duro y rellenos (por ejemplo, colágeno, fosfato cálcico, biovidrio), "stents", rellenos para el hueso destinados a la reparación de defectos óseos, dispositivos intrauterinos, rellenos para canales de raíces, bombas para el suministro de medicamentos, bombas para perfusión implantable, dispositivos de separación, implantes que contienen productos medicinales, e implantes para la ingeniería de tejidos.