DE69813242T2 - Hemostatische verdichtungsmittel für gewebe - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet von Gewebedichtmitteln, insbesondere Gewebedichtmitteln mit blutstillender Wirkung.
- Querverweis auf eine verwandte Anmeldung
- Die Priorität der am 6. August 1997 eingereichten US Provisional Application Nr. 60/054 849 wird beansprucht.
- Hintergrund der Erfindung
- Gewebedichtmittel werden zur Verringerung oder Verhinderung der Migration eines Fluidums aus einem oder in ein Gewebe verwendet. Ein bekanntes Material, das als Gewebedichtmittel verwendet wird, ist "Fibrinklebstoff", der typischerweise durch Kontaktieren einer Lösung oder Suspension des Blutproteins Fibrinogen mit einem Enzym oder einem anderen Reagens, das eine Vernetzung von Fibrin bewirkt, hergestellt wird. Typischerweise wird das Enzym Thrombin verwendet, das das Fibrinogenmolekül an speziellen Punkten unter Bildung von Fibrinmonomeren spaltet, die dann spontan vernetzen. Dies ist eine an der Bildung von Blutpfropfen beteiligte natürliche Reaktion. Ein bekanntes Beispiel eines Materials auf der Basis von vernetztem Fibrin ist ein Grind oder ein Schorf. Ein Nachteil von Fibrinklebstoffen besteht darin, dass sie eine geringe Flexibilität oder Erweiterbarkeit aufweisen, sobald ihre Ausscheidung beendet ist. Ferner kann Fibrin in Abhängigkeit von einer Zahl nicht-steuerbarer Parameter innerhalb einer variablem Zeitspanne biologisch abgebaut werden, und die Haltbar keitsdauer eines Gewebedichtmittels auf Fibrinbasis ist nicht vorhersagbar. Die Haftung von Fibrinpfropfen an Geweben kann ebenfalls nicht vorhergesagt werden.
- Wie in der PCT/U596/03834 (WO-A-9629370) offenbart ist, können synthetische Materialien zur Herstellung von Gewebedichtmitteln verwendet werden, die ein hohes Maß an Gewebehaftung, elastischen Eigenschaften und gesteuerter biologischer Abbaubarkeit aufweisen. Ferner sind diese synthetischen Dichtmittel vollständig frei von viralen und anderen biologischen Risiken. Synthetische Dichtmittel besitzen jedoch möglicherweise keine signifikanten intrinsischen blutstillenden Eigenschaften. Diese Eigenschaften werden hier durch den Einbau von blutstillenden Materialien in eine oder mehrere der Komponenten der Dichtmittelzusammensetzung vor deren Applikation auf Gewebe oder gleichzeitig mit dieser bereitgestellt.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Ein blutstillendes Mittel in einer Gewebedichtmittelzusammensetzung, das in einem Verfahren zur Kontrolle der Hämostase verwendet werden kann, wird beschrieben. Das Gewebedichtmittel ist ein biologisch abbaubares, biologisch kompatibles synthetisches Polymer, das möglicherweise keine starken blutstillenden Eigenschaften intrinsisch besitzt. Der Einbau eines blutstillenden Materials in das Gewebedichtmittel kann eine Blutung an Ort und Stelle bekämpfen und auch für eine verbesserte Haftung des Dichtmittes an Gewebe sorgen und für kürzere Heilungszeiten sorgen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gewebedichtmittel ein Hydrogel, das aus vernetzbaren Materialien, die hydrophile Bereiche aufweisen und vernetzbare Gruppen enthalten, gebildet ist. Das blutstillende Mittel kann in das vernetzbare Material eingearbeitet werden, das auf den Gewebebereich, an dem eine Hämostase verhindert werden soll, appliziert wird. Das vernetzbare Material wird dann zu einem Hydrogel, das das Gewebe abdichtet, geformt.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist ein Diagramm, das die Wirkung einer Verdünnung von Kaninchenblut auf die zum Gerinnen des Blutes erforderliche Zeit erläutert. Die obere Kurve stellt die Verdünnung mit einem ein Gel bildenden Makromer dar und die untere Kurve stellt die Verdünnung mit einer Kochsalzkontrolle dar. -
2 ist ein Balkendiagramm, das die Wirkungen der Zugabe verschiedener Mittel auf die Gerinnungszeit an mit Kochsalzlösung verdünntem Blut und mit einem ein Gel bildenden Mittel verdünntem Blut erläutert. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die hier beschriebenen Materialien umfassen vernetzbare Moleküle, die zur Bildung eines Gewebedichtmittels geeignet sind, in die ferner blutstillende Materialien, die im folgenden auch als "Hämostatika" bezeichnet werden, eingebaut sind. Eine breite Vielzahl von Hämostatika kann verwendet werden, sofern sie nicht die Bildung vernetzter Materialien stören und selbst nach dem Einwirken von vernetzbaren Materialien noch wirken können. Das vernetzte Dichtmittelmaterial ist biologisch kompatibel, biologisch abbaubar und es besitzt die Fähigkeit, ein Gewebe oder Organ gegen ein Auslaufen von Körperfluida einschließlich Luft abzudichten.
- Das vernetzte Material ist in den bevorzugten Ausführungsformen ein Hydrogel, das an Gewebe haftet. In einer bevor zugten Ausführungsform wird das Hämostatikum in Verbirdung mit einem Dichtmittel, das auf ein mit einem Initiator primärbehandeltes Gewebe appliziert wird, verwendet. Die Zusammensetzungen können andere Mittel, die weitere biologisch aktive Materialien umfassen, enthalten.
- Definitionen
- Ein "Dichtmittel" ist ein Material, das die Migration eines Fluidums von einem oder in ein Gewebe verringert oder verhindert. Dichtmittel werden typischerweise auf ein Gewebe appliziert und dann lokal vernetzt oder in anderer Weise behandelt. Die gleichen Materialien können auch zum Zusammenheften von Strukturen oder Geweben verwendet werden, wenn sie entweder zwischen diesen appliziert und vernetzt oder behandelt werden oder wenn sie zum Einschließen von Verbindungen von Gewebe und/oder Vorrichtungen verwendet werden.
- Der Ausdruck "vernetzen" wird generisch verwendet, wobei er die Verbindung kleinerer Einheiten unter Bildung einer Struktur durch beliebige physikalische oder chemische Mittel bezeichnet. Falls nicht anders angegeben, sind die Ausdrücke "polymerisieren" und "gelieren" funktionelle Äquivalente von "vernetzen".
- "Biologische Kompatibilität" ist im Zusammenhang der Materialien und Vorrichtungen der Erfindung das Fehlen der Stimulation einer starken, lang dauernden oder eskalierenden biologischen Reaktion auf ein Implantat oder eine Beschichtung, und sie ist von einer leichten Entzündung zu unterscheiden, die typischerweise einen chirurgischen Eingriff oder die Implantation von Fremdobjekten in einen lebenden Organismus begleitet.
- "Biologische Abbaubarkeit" ist im Zusammenhang der Materialien und Vorrichtungen der Erfindung der vorhersagbare Zerfall eines Implantats in Einheiten, die unter den normalerweise in einem Säugetierorganismus oder Lebendgewebe vorhandenen Bedingungen metabolisiert oder ausgeschieden werden.
- "Hämostatikum" oder "blutstillend" bezeichnet ein Material mit der Eigenschaft, das Fließen von Blut zu stillen, was das Stillen des Fließens von Plasma umfassen kann. Ein Hämostatikum oder blutstillendes Material kann, wie später beschrieben wird, nach einem von mehreren Mechanismen arbeiten.
- "Wasserlöslich" bezeichnet ein Material, das mit mindestens 1 Gew.-% in Wasser oder einer wässrigen Lösung löslich ist.
- Polymerzusammensetzungen
- Die blutstillenden Dichtmittel werden aus einem vernetzten Material, vorzugsweise einem Hydrogel, in das ein blutstillendes Mittel eingearbeitet ist, gebildet. Das Hydrogel wird aus vernetzbaren Materialien (Monomeren) gebildet, die vernetzbare Gruppen, hydrophile Polymerregionen und vorzugsweise biologisch abbaubare Regionen oder Verbindungen enthalten. Die Hydrogele können vor der Applikation auf das Gewebe oder nach der Applikation auf das Gewebe gebildet (vernetzt) werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Hydrogel aus biologisch abbaubaren, polymerisierbaren Makromolekülmonomeren (Makromeren) gebildet, die einen Kern, eine Verlängerung an jedem Ende des Kerns und eine Endkappe an jeder Verlängerung umfassen. Der Kern ist das hydrophile Polymer oder Oligomer; jede Verlängerung ist ein biologisch abbau bares Oligomer; und jede Endkappe ist ein Oligomer, Dimer oder Monomer, das die Makromere vernetzen kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst der Kern hydrophile Poly(ethylenglykol)oligomere eines Molekulargewichts zwischen etwa 400 und 30000 Da; jede Verlängerung biologisch abbaubare Poly(α-hydroxysäure)oligomere eines Molekulargewichts zwischen etwa 200 und 1200 Da; und jede Endkappe ein Monomer oder Oligomer des Acrylattyps (d. h., das Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthält) eines Molekulargewichts zwischen etwa 50 und 200 Da, die zur Vernetzung und Polymerisation zwischen Copolymeren fähig sind. Insbesondere umfasst eine bevorzugte Ausführungsform einen Kern, der aus Poly(ethylenglykol)oligomeren eines Molekulargewichts von etwa 10000 Da besteht; Verlängerungen, die aus Poly(glykolsäure)oligomeren eines Molekulargewichts von etwa 250 Da bestehen; und Endkappen, die aus Acrylateinheiten eines Molekulargewichts von etwa 100 Da bestehen.
- Vernetzbare Materialien und Gruppen
- Das US-Patent Nr. 5 410 016 von Hubbell et al. beschreibt die Applikation von biologisch abbaubaren Makromeren auf Gewebe und die anschließende Photopolymerisation zur Bildung eines Gels. Außer den von Hubbell et al. beschriebenen photopolymerisierbaren Gelen sind Gele im US-Patent Nr. 4 938 763 von Dunn et al., US-Patent Nr. 5 100 992 und 4 826 945 von Cohn et al., US-Patent Nr. 4 741 872 und 5 160 745 von De Luca et al., US-Patent Nr. 5 527 864 von Suggs et al., US-Patent Nr. 4 511 478 von Nowinski et al. und US-Patent Nr. 4 888 413 von Domb beschrieben. Die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Materialien, die durch eine durch freie Radikale gestartete Polymerisation kovalent vernetzen, sind die bevorzugten Materialien für die hier beschriebene Verwendung. Jedoch können Materialien, die durch andere Mechanismen, beispielsweise durch die Reaktion von Polyisocyanaten und Polyaminen vernetzen, oder die reaktive Monomere eines niedrigen Molekulargewichts umfassen, ebenfalls geeignet sein, wenn sie biologisch kompatibel und nichttoxisch sind. Die Makromonomere ("Makromere"), die unter Bildung von Hydrogelen vernetzbar sind, können ein Blockcopolymer umfassen. Die Makromere können aus wässrigen Lösungen schnell vernetzt werden. Die Makromere können vorteilhafterweise die Fähigkeit aufweisen, durch eine thermoreversible Gelbildung zu vernetzen, und sie können aus einem Lösungszustand, aus einem Gelzustand oder aus einem festen Zustand vernetzt werden.
- Die Monomere oder Makromere umfassen vorzugsweise vernetzbare Gruppen, die kovalente Bindungen bilden können, während sie in wässriger Lösung sind. Diese vernetzbaren Gruppen ermöglichen eine Vernetzung der Makromere unter Bildung eines Gels. Die Makromere können auch durch thermisch reversible Wechselwirkungen oder durch ionische Wechselwirkungen als primärer Gelbildungsmechanismus oder zusätzlich zu einer kovalenten Vernetzung gelieren. Alle derartigen Verfahren der Gelbildung werden hier als "Vernetzung" bezeichnet, falls nicht genauer angegeben. Einschlägig bekannte, chemisch oder ionisch vernetzbare Gruppen können in den Makromeren zur Bereitstellung von Vernetzungspotential vorgesehen werden. Die vernetzbaren Gruppen in einer bevorzugten Ausführungsform sind durch Photoinitiierung durch die Bildung freier Radikale, vorzugsweise durch sichtbare oder langwellige Ultraviolettstrahlung polymerisierbar. Die bevorzugten vernetzbaren Gruppen sind ungesättigte Gruppen, insbesondere ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, die ohne Einschränkung Vinylgruppen, Allylgruppen, Cinnaniate, Acrylate, Diacrylate, Oligoacrylate, Methacrylate, Dimethacrylate, Oligomethacrylate, Methacrylamide, Acrylester einschließlich von Hydroxyethylmethacrylaten, und andere biologisch akzeptable photopolymerisierbare Gruppen umfassen. Diese Gruppen können auch durch chemische oder thermische Mittel oder durch eine Kombination von chemischen, thermischen und von Photoinitiierungsmitteln vernetzt werden.
- Andere chemische Vernetzungsreaktionen, die verwendet werden können, umfassen beispielsweise die Reaktion von Aminen oder Alkoholen mit Isocyanat oer Isothiocyanat oder von Aminen oder Thiolen mit Aldehyden, Epoxiden, Oxiranen oder cyclischen Iminen. Entweder das Amin oder Thiol oder das andere Reagens oder beide können kovalent an einem Makromer gebunden werden. Copolymere von Gemischen von Monomeren werden ebenfalls in Betracht gezogen. Sulfonsäure- oder Carbonsäuregruppen können ebenfalls in den Monomeren enthalten sein.
- Vorzugsweise ist mindestens ein Teil der Makromere ein Vernetzungsmittel, d. h. er besitzt mehr als eine vernetzbare reaktive Gruppe, um die Bildung eines zusammenhängenden Hydrogels durch Sicherstellen der Vernetzung der polymerisierten Makromere zu ermöglichen. Bis zu 100% der Makromere können mehr als eine reaktive Gruppe aufweisen. Typischerweise liegt der Prozentsatz bei einer Synthese in der Größenordnung von 50% bis 95%, beispielsweise 60% bis 80 %. Der Prozentsatz kann durch die Zugabe von Comonomeren, die nur eine aktive Gruppe enthalten, verringert werden. Eine Untergrenze für die Vernetzungsmittelkonzentration hängt von den Eigenschaften des speziellen Makromers und der Gesamtkonzentration der Makromere ab, sie beträgt jedoch mindestens etwa 2% der Gesamtmolkonzentration der reaktiven Gruppen. Vorzugsweise beträgt die Vernetzungsmittelkonzentration mindestens 10%, wobei höhere Konzentrationen, beispielsweise 30% bis 90%, für die maximale Verzögerung der Diffusion vieler Arzneimittel optimal sind.
- Optional kann mindestens ein Teil der Vernetzungsfunktion durch ein Vernetzungsmittel mit niedrigem Molekulargewicht bereitgestellt werden.
- Wenn die reaktive Gruppe eine reaktive Gruppe ist, die mit nur einer weiteren Gruppe, beispielsweise einem Isocyanat, reagiert, dann müssen mindestens einige, beispielsweise mindestens etwa 1%, zweckmäßigerweise 2% oder mehr, vorzugsweise 5% oder mehr und optional bis zu 100% der reaktiven Moleküle drei oder mehr reaktive Gruppen enthalten, um eine Vernetzung bereitzustellen. Bei bestimmten chemischen Reaktionen, beispielsweise Epoxiden, die mit primären Aminen reagieren, ist eine Gruppe monoreaktiv (in diesem Beispiel das Epoxid) und die andere ist multifunktionell (in diesem Fall das Amin, das mit mindestens zwei Epoxiden reagieren kann). Bei einer derartigen Reaktion gibt es verschiedene Wege, auf denen der erforderliche Grad der Vernetzung erreicht werden kann, wobei die Minimalanforderung etwas Triepoxid oder etwas dimäres primäres Amin ist.
- Wenn das blutstillende Mittel oder ein anderes biologisch aktives Mittel, das geliefert werden soll, ein Makromolekül ist, sind höhere Bereiche polyfunktioneller Makromere, d. h., die mehr als eine reaktive Gruppe aufweisen, bevorzugt. Wenn das Gel biologisch abbaubar sein soll, was in den meisten Anwendungen bevorzugt ist, sollten die vernetzenden reaktiven Gruppen in dem Molekül voneinander durch biologisch abbaubare Verbindungen getrennt sein. Jede Verbindung, von der bekannt ist, dass sie unter In-vivo-Bedingungen biologisch abbaubar ist, kann geeignet sein, beispielsweise ein abbaubarer Polymerblock. Die Verwendung von ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen, die durch eine Polymerisation mit freien Radikalen mit chemischen und/oder photoaktiven Initiatoren vernetzt werden, ist als vernetzbare Gruppe bevorzugt.
- Das Makromer kann auch eine kovalent an ein Makromer gebundene ionisch geladene Einheit umfassen, die optional eine Gelierung oder ionische Vernetzung des Makromers ermöglicht.
- Hydrophile Regionen
- Wasserlösliche hydrophile Oligomere, die einschlägig zur Verfügung stehen, können in die biologisch abbaubaren Makromere eingebaut werden. Die hydrophile Regionen können beispielsweise Polymerblöcke von Poly(ethylenglykol) (oder dem synonymen Poly(ethylenoxid) oder Polyoxyethylen), Poly(propylenglykol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidon), Poly(ethyloxazolin) oder Polysaccharide oder Kohlehydrate, die Hyaluronsäure, Dextran, Heparinsulfat, Chondroitinsulfat, Heparin, Alginat, Polypeptide, die Gelatine, Collagen, Albumin, Ovalbumin und synthetische Polyaminosäuren umfassen, sein.
- Biologisch abbaubare Regionen
- Biologisch abbaubare Verbindungen oder Polymer- oder Copolymersegmente von Molekülen, die einschlägig zur Verfügung stehen, können in die Makromere eingebaut werden. Die biologisch abbaubare Region ist vorzugsweise unter In-vivo-Bedingungen hydrolysierbar. In einigen Ausführungsformen können unterschiedliche Eigenschaften, beispielsweise biologische Abbaubarkeit und Hydrophobie oder Hydrophilie, innerhalb der gleichen Region des Makromers vorhanden sein.
- Verwendbare hydrolysierbare Gruppen umfassen Polymere und Oligomere von Glycolid, Lactid, ε-Caprolacton und andere Hydroxysäuren und andere biologisch abbaubare Polymere, die Materialien ergeben, die nichttoxisch oder als normale Metabolite im Körper vorhanden sind. Bevorzugte Poly(α-Hdroxysäuren) sind Poly(glykolsäure), Poly(DL-milchsäure) und Poly(L-milchsäure). Andere verwendbare Materialien umfassen Polyaminosäuren, Polycarbonate (insbesondere Alkyl-polycarbonate einschließlich von Poly(trimethylencarbonat)), Polydioxanone, Poly(anhydride), Poly(orthoester), Poly(phosphazine) und Poly(phosphoester). Polylactone, wie Poly(ε-caprolacton), Poly(δ-caprolacton), Poly(δ-valerolacton) und Poly(γ-butyrolacton), sind beispielsweise ebenfalls verwendbar. Gemische dieser abbaubaren verbindenden Gruppen können verwendet werden. Die biologisch abbaubaren Regionen können einen Polymerisationsgrad aufweisen, der von eins bis zu Werten, die ein Produkt, das nicht im wesentlichen wasserlöslich ist, ergeben, reicht. Daher können in den Makromeren Monomer-, Dimer-, Trimer-, Oligomer- und Polymerregionen enthalten sein.
- Biologisch abbaubare Regionen können aus Polymeren oder Monomeren unter Verwendung von Verbindungen, die einem biologischen Abbau zugänglich sind, wie Ester-, Amid-, Peptid-, Carbonat-, Harnstoff-, Anhydrid-, Orthoester-, Phosphazinund Phosphoesterbindungen, aufgebaut sein. Die Zeit, die zum Abbau eines Polymers erforderlich ist, kann durch, die Wahl entsprechender Monomere maßgeschneidert werden. Unterschiede der Kristallinität ändern ebenfalls die Abbauraten. Für relativ kristalline oder hydrophobe Polymere kann die tatsächliche Massenabnahme durch Fragmentierung erfolgen oder sie kann beginnen, wenn die oligomeren Fragments derart klein genug sind, dass sie wasserlöslich sind. Daher beeinflussen das Anfangsmolekulargewicht des Polymers und die Struktur die Abbaurate.
- Photoinitiatoren und/oder Katalysatoren
- Geeignete Photoinitiatoren sind diejenigen, die zum Starten der Polymerisation der Makromere durch die Bildung freier Radikale ohne Zytotoxizität und innerhalb eines kurzen Zeitrahmens, höchstens Minuten und vorzugsweise Sekunden, verwendet werden können. Bevorzugte Farbstoffe als Initiatoren der Wahl für eine LWUV-Initiierung sind Ethyleosin, 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon, andere Acetophenonderivate und Campherchinon. In allen Fällen werden eine Vernetzung und Polymerisation von Copolymeren durch einen lichtaktivierten Initiator einer Polymerisation mit freien Radikalen, wie 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon oder beispielsweise eine Kombination von Ethyleosin und Triethanolamin hervorgerufen.
- Die Wahl des Photoinitiators hängt stark von den photopolymerisierbaren Regionen ab. Beispielsweise bewirkt, wenn das Makromer mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung umfasst, die Lichtabsorption durch den Farbstoff, dass der Farbstoff einen Triplettzustand annimmt, wobei der Triplettzustand anschließend mit dem Amin unter Bildung eines freien Radikals, das die Polymerisation startet, reagiert. Bevorzugte Farbstoffe zur Verwendung mit diesen Materialien umfassen den Eosinfarbstoff und Initiatoren, wie 2,2-Dimethoxy-2-phenylacetophenon, 2-Methoxy-2-phenylacetophenon und Campherchinon. Unter Verwendung dieser Initiatoren können Copolymere in situ durch langwelliges Ultraviolettlicht oder durch Laserlicht von etwa 514 nm beispielsweise polymerisiert werden.
- Das Starten der Polymerisation kann durch Bestrahlen mit Licht einer Wellenlänge von zwischen etwa 200 und 700 nm, zweckmäßigerweise im langwelligen Ultraviolettbereich oder sichtbaren Bereich, 320 nm oder höher, vorzugsweise etwa 514 nm oder 365 nm, erreicht werden.
- Elastische und andere physikalische Eigenschaften Bevorzugte Materialien weisen günstige elastische und Steifigkeitseigenschaften auf, die ermöglichen, dass sie eine Abdichtfunktion auf dem Gewebe, auf das sie appliziert wurden, beibehalten. Es ist nicht erforderlich, dass die ein Hämostatikum enthaltenden Materialien der Erfindung spezielle elastische Eigenschaften aufweisen, außer denen, die zum Ausüben von deren Funktion als Dichtmittel in einer speziellen Anwendung erforderlich sind. Mechanische Eigenschaften werden durch entsprechende Mittel, die in Handbüchern beschrieben sind, ermittelt.
- Blutstillende Mittel
- Die im folgenden angegebenen Materialien sind als blutstillende Mittel in der therapeutischen Praxis bekannt. Um das Gewebedichtmittelhydrogel stärker blutstillend zu machen, wird das Hämostatikum in die Hydrogele eingearbeitet. Die blutstillenden Mittel können in entweder Einphasengemische oder Heterophasengemische eingemischt werden. Die Mittel können einfach in eine Lösung der vernetzbaren Hydrogele gemischt werden, wobei sie durch das Hydrogel bei dessen Bildung physikalisch zurückgehalten werden. Alternativ können die blutstillenden Mittel als kovalente oder ionische Konjugate, in Form von Mikrokügelchen, durch kovalente Befestigung an Molekülen zur verzögerten Freisetzung oder zum verbesserten Einbau (beispielsweise durch Reaktion mit Hydroxysäurekonjugaten von Polyethylenglykol) oder durch andere Mittel eingearbeitet werden.
- Die blutstillenden Mittel können unabhängig von Verfahren, die zur Applikation und Bildung der Hydrogele verwendet werden, oder in Verbindung mit diesen arbeiten. Beispielsweise können Eisensalze, die wirksame Hämostatika bilden, zusätzlich dem Zweck der Teilnahme an dem Auslösen der Vernetzung dienen.
- Die blutstillenden Eigenschaften von Hydrogelen können ein hohes Niveau durch die kombinierte Verwendung einer effektiven Primärbehandlung und der sofortigen oder sehr schnellen Bildung von Hydrogelfeststoffen einer relativ hohen Festigkeit erreichen. Eine anschließende Induktion der Vernetzung kann notwendig sein oder auch nicht. Eine zusätzliche Wirksamkeit des Hydrogels als Hämostatikum kann von dessen Fähigkeit zur Absorption und Immobilisierung von Blut oder von dessen Bildung einer haftenden Sperre an der Oberfläche des Gewebes unter Verhinderung des Fließens oder Sickerns von Fluida aus dem Gewebe herrühren.
- Zusätzlich zu den im folgenden angegebenen Hämostatika können andere Materialien, beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen, Amine oder Polyamine, die getrennt oder als Konjugate der Hydrogele wirken, zur Bereitstellung einer effektiven Hämostase fungieren. Kombinationen der angegebenen Materialien mit oder ohne Zusatz weiterer aktiver Materialien sind möglich.
- Blutstillende Mittel können Mittel aus mehreren Verbindungsklassen sein. Wenn die blutstillenden Materialien Proteine oder andere Polypeptide sind, können die blustillenden Mittel von natürlichen Materialien abgeleitet sein oder durch Gentechnik hergestellte Materialien oder Mutanten natürlicher Proteine oder durch chemische Modifikation von Proteinen hergestellte Materialien sein. Kombinationen von Hämostatika werden in der vorliegenden Erfindung betrach tet. Die Klassen blutstillender Mittel, die im folgenden angegeben sind, und die speziellen Beispiele jeder Klasse sollen als Beispiele, nicht als beschränkend betrachtet werden.
- Hämostatika sind beispielsweise die Mitglieder des natürlichen Koagulationspfads ("Koagulationsfaktoren"). Diese Proteine umfassen u. a. Gewebefaktoren, die Faktoren VII, VIII, IX und XIII, Fibrin und Fibrinogen.
- Blutstillende Mittel können auch Proteine oder andere: Verbindungen sein, die die natürlichen Gerinnungswege aktivieren oder katalysieren ("Koagulationsaktivatoren"). Diese umfassen Thrombin, Thromboplastin, Calcium (beispielsweise Calciumglucuronat), Bismutverbindungen (beispielsweise Bismutsubgallat), Kollagen, Desmopressin und Analoga, denaturiertes Collagen (Gelatine) und Fibronectin. Vitamin K kann zur Aktivierung der Koagulation beitragen.
- Hämostatika können durch die Aktivierung, Aggregation oder Stimulation der Blutplättchen fungieren ("Plättchenaktivatoren"). Diese umfassen Cycloheximid, N-Monomethyl-L- arginin, atrialen Natriuresefaktor (ANF), kleine Nucleotide (einschließlich von cAMP, cGMP und ADP), Prostaglandine, Thromboxane und Analoga derselben (beispielsweise U4-6619 von Upjohn), Plättchenaktivierungsfaktor, Phorbole und Phorbolester, Ethamsylat und Hämoglobin. Nichtabsorbierbare Pulver, wie Talkum, und denaturierte oder oberflächenabsorbierte Proteine können ebenfalls Plättchen aktivieren.
- Hämostatika können durch lokale Vasokonstriktion wirken ("Vasokonstriktoren"). Beispiele umfassen Epinephrin (Adrenalin), Adrenochrom, Tetrahydrazolin, Antihistaininika (einschließlich von Antazolin), Oxymetazolin, Vasopressin und Analoga derselben und Kokain.
- Hämostatika können durch die Verhinderung des Abbaus oder der Inaktivierung von Gerinnungsreaktionen wirken ("Fibrinolyseinhibitoren"). Beispiele umfassen das Eosinophilhauptbasisprotein, Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Aprotinin (TrasylolTM), Plasminogenaktivatorinhibitor, Plasmininhibitor, α-2-Makroglobulin und Adrenorezeptorenblocker.
- Hämostatika können Gerinnsel, wenn diese gebildet sind, verfestigen ("Vernetzungsmittel"). Beispiele umfassen Entactin, Transglutaminasen und chemische Vernetzungsmittel.
- Hämostatika können Nichtproteinpolymere umfassen, die ein lokales Viskosmachen oder Gelieren von Blut oder Plasma durch Wechselwirkung mit Proteinen, durch eine Tamponade oder durch andere Mechanismen bewirken ("polymere Hämostatika"). Beispiele umfassen oxidierte Cellulose, "Vicryl" und andere Polyhydroxysäuren, mikrofibrilläres Kollagen, vernetztes Kollagen, Kollagenschwämme, Chitosan, Alginat, Polyacrylsäuren, Pentosanpolysulfat, Carrageen und Polyorthoester (beispielsweise AlzamerTM).
- Hämostatika können Materialien sein, die eine Sperre gegenüber dem Auslaufen von Blut durch mechanische Mittel bilden, die mit den natürlichen Gerinnungsmechanismen nicht direkt verwandt sind ("Sperrebildungsmittel"). Diese umfassen Kollagen, denaturiertes Kollagen, oxidierte Cellulose, ionisch oder wasserstoffbrückenbindungsvernetzte natürliche und synthetische Polymere, die Chitin, Chitosan, Alginat, Pektin, Carboxymethylcellulose und Poloxamere, wie PluronicTM-Netzmittel, umfassen.
- Bei Patienten, die gerinnungshemmend eingestellt sind, sind Mittel, die die Gerinnungshemmung aufheben oder als Gegenmittel zur Gerinnungshemmung wirken, als Hämostatika verwendbar ("Mittel zur Wiederherstellung der Koagulation"). Diese umfassen Protamin und Heparinase.
- Von diesen umfassen bevorzugte Materialien Epinephrin, Adrenochrom, Kollagen und Derivate, Thrombin, Fibrin, Fibrinogen, oxidierte Cellulose und Chitosan.
- Eine wirksame Menge eines blutstillenden Mittels ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eine Menge, die zum Stoppen des Blutens von einer Oberfläche einer zur Behandlung geplanten Art innerhalb einer medizinisch akzeptablen Zeit ausreichend ist. Im Zusammenhang eines Verschluses nach einem chirurgischen Verfahren ist ein Zeitraum von 20 min oder weniger akzeptabel, wobei kürzere Zeiten, die 10 min oder weniger, 5 min oder weniger, 2 min oder weniger umfassen, zweckmäßig sind und weniger als 1 min bevorzugt ist.
- Der letztendliche Test der geeigneten Konzentration von Hämostatika wird in vivo bestimmt. In-vitro-Tests können ebenfalls verwendet werden, beispielsweise die in des medizinischen Literatur berichtet werden, um den näherungsweisen Konzentrationsbereich zu bestimmen. Ein In-vitro-Test kann beispielsweise das Bestimmen der Zeit zum Induzieren der Gerinnung eines Tropfens von frischem Blut durch einen Testprüfling eines ein Hämostatikum enthaltenden hergestellten Dichtmittelgels, das im folgenden in Beispiel 1 erläutert ist, umfassen. Ein geeigneter In-vivo-Test ist die Zeit bis zum Erreichen von Hämostase bei Applikation einer ein Hämostatikum enthaltende Dichtmittelzusammensetzung auf eine Standardwunde, beispielsweise eine Standardhautverletzung der vollen Dicke auf dem rasierten Rücken einer anästhesierten Ratte. Die Zeiten zum Stoppen des Fließens von Blut aus anderen Operationswunden, wie Wunden der Milz, Leber, Blutgefäße und dgl., können ebenfalls geeignet sein. Durch die Anwendung dieser Verfahren kann die Eignung und entsprechende Konzentration eines blutstillenden Mittels ohne übermäßigen Versuchsaufwand bestimmt werden.
- Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen
- Verfahren zur Herstellung der Vernetzungsmaterialien sind in den Literaturstellen des Standes der Technik offenbart. Beispielsweise sind Verfahren zur Herstellung von Makromeren mit einem Kern von Poly(ethylenglykol), Verlängerungen von Poly(glykolsäure) und Endkappen von Acryleinheiten im US-Patent Nr. 5 410 016 offenbart.
- Das blutstillende Mittel kann physikalisch oder chemisch mit den Vernetzungsmaterialien kombiniert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform befinden sich die vernetzbaren Materialien in Lösung, und das blutstillende Mittel kann in die Lösung eingemischt werden.
- Verfahren zur Verwendung der Zusammensetzungen
- Die blutstillenden Dichtmittel können in einer herkömmlichen Weise, die wirksam ist, appliziert werden. Die Fort und Weise der Applikation hängt von den Eigenschaften des verwendeten Dichtmittels ab. In einer bevorzugten Ausführungsform werden das blutstillende Mittel in die Dichtmittelzusammensetzung oder in eine Komponente derselben gemischt und die Dichtmaterialien in der für ein derartiges Dichtmittel üblichen Weise appliziert. Das Dichtmittel kann eine Flüssigkeit sein oder es kann vor der Applikation partiell oder vollständig zu einem Gewebeüberzug vorgeformt sein.
- Die Applikation eines fluiden Dichtmittels, mit oder ohne Hämostatikum, kann durch beliebige herkömmliche Mittel erfolgen. Diese umfassen Auftropfen, Aufstreichen oder eine andere direkte Manipulation eines Fluidums auf die Gewebeoberfläche und das Aufsprühen des fluiden Dichtmittel: auf die Oberfläche. Halbfeste Materialien können durch diese Mittel geliefert werden, wenn eine weitere Vernetzung auf der Oberfläche erfolgen soll. Feste Materialien werden durch herkömmliche Mittel entsprechend der Art des Gewebes und dem chirurgischen Verfahren appliziert. Wenn die Operation eine offene ist, wird eine Applikation per Hand der Pinzette oder dgl. in Betracht gezogen. Bei einer endoskopischen Operation wird das Material durch die Kanüle eines Trokars zugeführt und an Ort und Stelle durch eine der einschlägig bekannten verschiedenen Vorrichtungen verteilt. Alternativ kann das blutstillende Mittel direkt auf das Gewebe appliziert und danach das Dichtmittelmaterial oben auf das Hämostatikum appliziert werden. Wenn das Dichtmittel partiell oder vollständig vorgeformt ist, kann das Hämostatikum auf das Dichtmittel appliziert werden und das Verbundmaterial dann, wie im vorhergehenden beschrieben, auf das Gewebe appliziert werden.
- In einer Ausführungsform werden einer oder mehrere Initiatoren oder Komponenten eines Initiierungssystems direkt auf die Oberfläche als Primer appliziert und der nichtabsorbierte Überschuss optional durch Abwaschen oder Blotting entfernt. Die Initiatorlösung kann ferner ein oder mehrere polymerisierbare Monomere und andere günstige Formulierungsbestandteile, die Beschleunigungsmittel, Coinitiatoren, Sensibilisierungsmittel und Comonomere umfassen, enthalten. Danach wird eine Flüssigkeit, die vernetzbare Makromere in Kombination mit einem oder mehreren Inititoren oder Komponenten eines Initiationssystems enthält, die die gegenüber der in der ersten Stufe absorbierten gleiche oder eine unterschiedliche ist, appliziert. Das System wird, falls es nicht selbstpolymerisierend ist, dann beispielsweise durch Anwendung einer entsprechenden Lichtwellenlänge zur Polymerisation stimuliert.
- Die Stufen der Primärbehandlung und Makromerapplikation können ebenfalls kombiniert werden. Beispielsweise führt, wenn überschüssiger Initiator vor der Monomerzugabe nicht entfernt wird, die anschließende Applikation des Makromers zu einem Einmischen des Initiators in die Monomerschicht. In ähnlicher Weise ist es, wenn die Makromerschicht einen Initiator mit einer hohen Affinität für die Oberfläche enthält, möglich, eine einen Initiator enthaltende Makromerschicht zu applizieren und einen entsprechenden Zeitraum abzuwarten, um eine bevorzugte Absorption des Initiators an der Oberfläche zu ermöglichen, um die gleiche Wirkung zu erreichen.
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter beschrieben.
- Beispiel 1. Demonstration der Hämostase mit einer Kombination eines Dichtmittels und eines blutstillenden Mittels.
- Die Wechselwirkung von Kaninchenblut, blutstillenden Materialien und einem geldbildenden Makromer wurde bestimmt. Die Wechselwirkungen wurden durch die Ermittlung der beschleunigten Gerinnungszeit (accelerated blotting time, ACT), einem Standard- und bekannten klinischen Test, bestimmt. Bei diesem Test wird eine Standardmenge einer Gerinnungsbeschleunigungsmittels, wie Diatomeenerde (DE), in ein Teströhrchen gegeben und die zu Gerinnung von Blut erforderliche Zeit in dessen Gegenwart ermittelt. Die ACT wurde mit einem standardisierten handelsüblichen System bestimmt (Hemochron ACT Meter Modell 801 und Röhrchen FTCA510, von International Technidyne Corp., Edison NJ).
- In einem ersten Satz von Versuchen, die in
1 angegeben sind, wurde frisch entnommenes Kaninchenblut mit entwender normaler Kochsalzlösung oder mit einem photopolymerisierbaren Makromermaterial gemischt. Das Makromer enthielt einen Polyethylenglykolkern mit kurzen Polymilchsäureblöcken an jedem Ende, die am Ende Acrylatgruppen aufwiesen. Es wurde in Form einer wässrigen Lösung, die Salze, Puffer und andere Streckmittel enthielt, in einer zur Verwendung bei Menschen geeigneten Form zugegeben. Es wurde ermittelt, dass die Verdünnung des Bluts mit Kochsalzlösung die Gerinnungszeit nicht signifikant änderte, während eine Verdünnung mit der Makromerlösung die Gerinnung verzögerte, was eine inhärente Antikoagulationswirkung des Materials impliziert. - In einem zweiten Satz von Experimenten, dessen Ergebnisse in
2 angegeben sind, wurde die Wirkung bekannter blutstillender Mittel auf die Gerinnungszeit von Kaninchenblut, das mit Kochsalzlösung (Kontrolle) oder mit einer Makromerlösung verdünnt war, bestimmt, was durch den ACT-Test ermittelt wurde. Es wurde das gleiche Makromer verwendet. Die drei linken Balken sind Kontrollen. Bei den Kochsalzkontrollen wurde ermittelt, dass 1% Thrombin die Gerinnungsrate in dem ACT stark beschleunigte, obwohl Fibrinogen allein oder Calcium allein keine signifikante Wirkung hatten. Es wurde ermittelt, dass Thrombin auch die Gerinnungsrate in dem Makromer enthaltenden Blut stark beschleunigte, während eine weitere Zugabe von Calcium und Fibrinogen die Gerinnung weiter beschleunigte. - Obwohl das Hydrogeldichtmaterial an sich im Vergleich zur Kontrolle die Gerinnung hemmte, ermöglichte es eine Gerinnung, wenn es mit den blutstillenden Mitteln Thrombin, Calcium und Fibrinogen kombiniert wurde. Die Nutzbarkeit des Dichtmittels/Hämostatikums ist dessen Fähigkeit, als Dichtmittel, das die Verzögerung des Fließens von Blut als solches unterstützt, zu wirken, in Kombination mit dessen Fähigkeit zur Bereitstellung von Hämostase an der Stelle der Verletzung. Außerdem sollte die Dichtfähigkeit des Hydrogels besser sein, da eine Beschleunigung der Gerinnurung von Blut von einer zu behandelnden Oberfläche das Haften des Dichtmittels an der Gewebeoberfläche verbessern sollte.
Claims (17)
- Blutstillendes Gewebedichtmittel, das ein biologisch kompatibles, biologisch abbaubares Hydrogelgewebedichtmittel mit einer darin eingearbeiteten wirksamen Menge eines blutstillenden Mittels zum Stoppen des Fließens von Blut aus Gewebe in einer medizinisch akzeptablen Zeitspanne umfasst.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 1, wobei das blutstillende Mittel aus der aus Koagulationsfaktoren, Koagulationsinitiatoren, Plättchenaktivierungsmitteln, Vasokonstriktoren und Fibrinolyseinhibitoren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 1, wobei das blutstillende Mittel aus der aus Epinephrin, Adrenochrom, Collagenen, Thrombin, Fibrin, Fibrinogen, oxidierter Cellulose und Chitosan bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Hydrogelgewebedichtmittel aus vernetzbaren Materialien, die vernetzbare Gruppen, hydrophile Regionen und biologisch abbaubare Regionen enthalten, gebildet ist.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 4, wobei die vernetzbaren Materialien durch eine durch freie Radikale gestartete Polymerisation kovalent vernetzen.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 1, wobei die vernetzbaren Materialien unter Bildung eines Verschlusses bzw. einer Abdichtung selbstvernetzend sind.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 4, wobei die vernetzbaren Materialien durch die Anwendung von einem oder mehreren Polymerisationsinitiator(en) vernetzt werden.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 7, wobei der eine oder die mehreren Polymerisationsinitiator(en) Oxidationsmittel, Wärme und Licht umfassen.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 1, wobei das Hydrogel ein photopolymerisierbares Gel ist.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 4, wobei die vernetzbaren Materialien durch durch freie Radikale gestartete Polymerisation kovalent vernetzen.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach Anspruch 4, wobei die hydrophilen Regionen Polyethylenglykol umfassen, die vernetzbaren Gruppen ungesättigte Gruppen von Kohlenwasserstoffen umfassen und die biologisch abbaubaren Regionen Poly(hydroxysäure) umfassen.
- Blutstillende Gewebedichtmittelzusammensetzung, die ein biologisch abbaubares, biologisch kompatibles vernetzbares Material, das bei Vernetzung als Gewebedichtmittel fungiert und in das ein blutstillendes Mittel in einer zum Stoppen des Fließens von Blut aus einer Gewebeoberfläche in einer medizinisch akzeptablen Zeitspanne ausreichenden Menge eingearbeitet ist, umfasst.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die hydrophilen Regionen Polyethylenglykol umfassen, die vernetzbaren Gruppen ungesättigte Gruppen von Kohlenwasserstoffen umfassen und die biologisch abbaubaren Regionen Poly(hydroxysäure) umfassen.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei das blutstillende Mittel aus der aus Koagulationsfaktoren, Koagulationsinitiatoren, Plättchenaktivierungsmitteln, Vasokonstriktoren und Fibrinolyseinhibitoren bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder Anspruch 13, wobei das blutstillende Mittel aus der aus Epinephrin, Adrenochrom, Collagenen, Thrombin, Fibrin, Fibrinogen, oxidierter Cellulose und Chitosan bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
- Blutstillendes Gewebedichtmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15 zur Verwendung in der Medizin.
- Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Bildung eines blutstillenden Dichtmittels auf einer Gewebeoberfläche.
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