JP2001513368A - 止血性組織シーラント - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
組織シーラント組成物中に止血剤を適用することによる止血を制御する方法。本組織シーラントは、本質的に強力な止血特性を有する可能性がない生分解性生体適合性合成ポリマーである。本組織シーラント中への止血性材料の封入は、その部位での出血を制御し得、組織へのシーラントの改良された付着もまた提供し得、より短い治癒時間を提供し得る。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、組織シーラント、特に止血活性を有する組織シーラントの分野であ
る。
る。
【０００２】 （関連出願の引用） 米国仮特許出願番号第６０／０５４，８４９号（１９９７年８月６日出願）に
対する優先権を主張する。
対する優先権を主張する。
【０００３】 （発明の背景） 組織シーラントは、組織からまたは組織への体液（ｆｌｕｉｄ）の移動を減少
または防止するために使用される。組織シーラントとして使用されている周知の
材料には「フィブリン接着剤」があり、これは、典型的には、血液タンパク質フ
ィブリノーゲンの溶液または懸濁液と、酵素またはフィブリンを架橋させる他の
試薬とを接触させることによって生成される。典型的には、酵素トロンビンが使
用され、これは、特定の点でフィブリノーゲン分子を切断してフィブリンモノマ
ーを形成し、次いでこれは自発的に架橋する。これは、血餅の形成に関与する自
然反応である。架橋されたフィブリンベースの材料のよく知られた例には、痂皮
または焼痂がある。フィブリン接着剤の不利な点は、一旦これらの堆積が完了す
ると、これらがほとんど可撓性または拡張性を有さないということである。さら
に、フィブリンは、非制御パラメーターの数に依存して、可変性の時間量で生分
解され得、フィブリンベースの組織シーラントの持続時間は、予測可能でない。
組織へのフィブリン凝塊の付着はまた、予測不可能であり得る。
または防止するために使用される。組織シーラントとして使用されている周知の
材料には「フィブリン接着剤」があり、これは、典型的には、血液タンパク質フ
ィブリノーゲンの溶液または懸濁液と、酵素またはフィブリンを架橋させる他の
試薬とを接触させることによって生成される。典型的には、酵素トロンビンが使
用され、これは、特定の点でフィブリノーゲン分子を切断してフィブリンモノマ
ーを形成し、次いでこれは自発的に架橋する。これは、血餅の形成に関与する自
然反応である。架橋されたフィブリンベースの材料のよく知られた例には、痂皮
または焼痂がある。フィブリン接着剤の不利な点は、一旦これらの堆積が完了す
ると、これらがほとんど可撓性または拡張性を有さないということである。さら
に、フィブリンは、非制御パラメーターの数に依存して、可変性の時間量で生分
解され得、フィブリンベースの組織シーラントの持続時間は、予測可能でない。
組織へのフィブリン凝塊の付着はまた、予測不可能であり得る。
【０００４】 ＰＣＴ／ＵＳ９６／０３８３４に記載されるように、高レベルの組織付着、弾
性の適応性、および制御された生分解性を示す組織シーラントを生成するために
、合成材料が使用され得る。さらに、これらの合成シーラントは、ウイルス性ま
たは他の生物学的な害を完全に有さない。しかし、合成シーラントは有意な固有
の止血特性を有さない可能性がある。これらの特性は、組織へのその適用より前
または同時に、１つ以上のシーラント組成物の成分へ止血性材料を組み込むこと
によって、ここでは提供される。
性の適応性、および制御された生分解性を示す組織シーラントを生成するために
、合成材料が使用され得る。さらに、これらの合成シーラントは、ウイルス性ま
たは他の生物学的な害を完全に有さない。しかし、合成シーラントは有意な固有
の止血特性を有さない可能性がある。これらの特性は、組織へのその適用より前
または同時に、１つ以上のシーラント組成物の成分へ止血性材料を組み込むこと
によって、ここでは提供される。
【０００５】 （発明の要旨） 組織シーラント組成物中に止血剤を適用することによって止血を制御する方法
を記載する。この組織シーラントは強力な止血特性を本質的に有さない可能性が
ある生分解性生体適合性合成ポリマーである。この組織シーラント中への止血材
料の封入は、その部位での出血を制御し得、組織へのシーラントの改良された付
着もまた提供し得、より短い治癒時間を提供し得る。
を記載する。この組織シーラントは強力な止血特性を本質的に有さない可能性が
ある生分解性生体適合性合成ポリマーである。この組織シーラント中への止血材
料の封入は、その部位での出血を制御し得、組織へのシーラントの改良された付
着もまた提供し得、より短い治癒時間を提供し得る。
【０００６】 好ましい実施態様では、本組織シーラントは、親水性部分を有しかつ架橋可能
基を含む架橋可能材料から形成されるヒドロゲルである。止血剤は、止血が防止
されることが所望される組織の領域に適用される架橋可能材料に組み込まれ得る
。次いで、この架橋可能材料は、組織を封鎖するヒドロゲルに形成される。
基を含む架橋可能材料から形成されるヒドロゲルである。止血剤は、止血が防止
されることが所望される組織の領域に適用される架橋可能材料に組み込まれ得る
。次いで、この架橋可能材料は、組織を封鎖するヒドロゲルに形成される。
【０００７】 （発明の詳細な説明） 本明細書中に記載される材料は、組織シーラントを形成し、さらに止血性材料
（これは本明細書以下「止血物質」とまた称される）を組み込むのに適切な架橋
可能分子を包含する。広範で種々の止血物質が、それらが架橋材料の形成に干渉
せずかつそれ自身架橋可能材料への曝露後に依然作用し得るという条件で、有用
であり得る。この架橋シーラント材料は、生体適合性生分解性であり、体液（空
気を含む）の漏出に対して組織または器官を封鎖する能力を有する。
（これは本明細書以下「止血物質」とまた称される）を組み込むのに適切な架橋
可能分子を包含する。広範で種々の止血物質が、それらが架橋材料の形成に干渉
せずかつそれ自身架橋可能材料への曝露後に依然作用し得るという条件で、有用
であり得る。この架橋シーラント材料は、生体適合性生分解性であり、体液（空
気を含む）の漏出に対して組織または器官を封鎖する能力を有する。
【０００８】 好ましい実施態様では、架橋材料は、組織に付着するヒドロゲルである。１つ
の好ましい実施態様では、止血物質は、開始剤を下塗りされた（ｐｒｉｍｅ）組
織に適用されるシーラントと組み合わせて使用される。本組成物は、他の試薬（
追加の生物学的に活性な材料）を含み得る。
の好ましい実施態様では、止血物質は、開始剤を下塗りされた（ｐｒｉｍｅ）組
織に適用されるシーラントと組み合わせて使用される。本組成物は、他の試薬（
追加の生物学的に活性な材料）を含み得る。
【０００９】 （定義） 「シーラント」は、組織からまたは組織への体液の移動を減少または防止する
材料である。シーラントは、典型的には、組織に適用され、次いで局所的に架橋
されるかまたはそうでなければ処理される。同じ材料はまた、構造または組織を
一緒に付着するために、それらの間に適用され架橋されるかまたは処理される場
合、あるいは組織および／またはデバイスの接合部を入れるために使用される場
合のいずれかに、使用され得る。
材料である。シーラントは、典型的には、組織に適用され、次いで局所的に架橋
されるかまたはそうでなければ処理される。同じ材料はまた、構造または組織を
一緒に付着するために、それらの間に適用され架橋されるかまたは処理される場
合、あるいは組織および／またはデバイスの接合部を入れるために使用される場
合のいずれかに、使用され得る。
【００１０】 「架橋」は、一般的に、任意の物理的または化学的手段によって構造を形成す
るための小さな要素の接合を示すために使用される。他に述べていなければ、用
語「重合」および「ゲル」は、「架橋」の機能的等価物である。
るための小さな要素の接合を示すために使用される。他に述べていなければ、用
語「重合」および「ゲル」は、「架橋」の機能的等価物である。
【００１１】 本発明の材料およびデバイスの状況において、「生体適合性」とは、インプラ
ントまたはコーティングに対する重篤な永続的または増加する生物学的応答の刺
激がないことであり、手術または生体への外来物体の移植に典型的に伴う軽い炎
症とは区別される。
ントまたはコーティングに対する重篤な永続的または増加する生物学的応答の刺
激がないことであり、手術または生体への外来物体の移植に典型的に伴う軽い炎
症とは区別される。
【００１２】 本発明の材料およびデバイスの状況において、「生分解性」とは、哺乳動物生
物体または生組織に通常存在する条件下で代謝または排泄される要素内へのイン
プラントの予測可能な崩壊である。
物体または生組織に通常存在する条件下で代謝または排泄される要素内へのイン
プラントの予測可能な崩壊である。
【００１３】 「止血物質」または「止血性」は、血流を止める（これには血漿流を止めるこ
とも含まれ得る）性質を有する材料を示す。止血物質または止血性材料は、さら
に記載されるいくつかの機構のいずれかによって働き得る。
とも含まれ得る）性質を有する材料を示す。止血物質または止血性材料は、さら
に記載されるいくつかの機構のいずれかによって働き得る。
【００１４】 「水溶性」は、水または水性溶液に少なくとも１重量％可溶性の材料を示す。
【００１５】 （ポリマー組成物） 止血性シーラントは、架橋した物質、好ましくはヒドロゲルから形成され、そ
の中に止血剤が組み込まれる。ヒドロゲルは架橋可能物質（モノマー）から形成
され、これは架橋可能基、親水性ポリマー領域、および好ましくは、生分解性領
域または結合を含む。このヒドロゲルは、組織への付与の前に、またはその組織
への付与後に、形成され（架橋され）得る。
の中に止血剤が組み込まれる。ヒドロゲルは架橋可能物質（モノマー）から形成
され、これは架橋可能基、親水性ポリマー領域、および好ましくは、生分解性領
域または結合を含む。このヒドロゲルは、組織への付与の前に、またはその組織
への付与後に、形成され（架橋され）得る。
【００１６】 好ましい実施態様において、ヒドロゲルは、生分解性の、重合可能の、高分子
量のモノマー（マクロマー）から形成され、これは、コア、そのコアの各末端上
の伸長部分、および各伸長部分上の末端キャップを含む。このコアは、親水性ポ
リマーまたはオリゴマーであり；各伸長部分は生分解性オリゴマーであり；そし
て各末端キャップはマクロマーを架橋し得るオリゴマー、ダイマーまたはモノマ
ーである。特に好ましい実施態様において、このコアは、約４００Ｄａと３０，
０００Ｄａとの間の分子量の親水性ポリ（エチレングリコール）オリゴマーを含
み；各伸長部分は、約２００Ｄａと１２００Ｄａとの間の分子量の生分解性ポリ
（α−ヒドロキシ酸）オリゴマーを含み；そして各末端キャップは、コポリマー
間で架橋し得、かつ重合し得る約５０Ｄａと２００Ｄａとの間の分子量のアクリ
レート型モノマーまたはオリゴマー（すなわち、炭素−炭素二重結合を含む）を
含む。より詳細には、好ましい実施態様は、分子量約１０，０００Ｄａのポリ（
エチレングリコール）オリゴマーからなるコア；分子量約２５０Ｄａのポリ（グ
リコール酸）オリゴマーからなる伸長部分；および約１００Ｄａの分子量のアク
リレート部分からなる末端キャップを組み込む。
量のモノマー（マクロマー）から形成され、これは、コア、そのコアの各末端上
の伸長部分、および各伸長部分上の末端キャップを含む。このコアは、親水性ポ
リマーまたはオリゴマーであり；各伸長部分は生分解性オリゴマーであり；そし
て各末端キャップはマクロマーを架橋し得るオリゴマー、ダイマーまたはモノマ
ーである。特に好ましい実施態様において、このコアは、約４００Ｄａと３０，
０００Ｄａとの間の分子量の親水性ポリ（エチレングリコール）オリゴマーを含
み；各伸長部分は、約２００Ｄａと１２００Ｄａとの間の分子量の生分解性ポリ
（α−ヒドロキシ酸）オリゴマーを含み；そして各末端キャップは、コポリマー
間で架橋し得、かつ重合し得る約５０Ｄａと２００Ｄａとの間の分子量のアクリ
レート型モノマーまたはオリゴマー（すなわち、炭素−炭素二重結合を含む）を
含む。より詳細には、好ましい実施態様は、分子量約１０，０００Ｄａのポリ（
エチレングリコール）オリゴマーからなるコア；分子量約２５０Ｄａのポリ（グ
リコール酸）オリゴマーからなる伸長部分；および約１００Ｄａの分子量のアク
リレート部分からなる末端キャップを組み込む。
【００１７】 （架橋可能な物質および基） Ｈｕｂｂｅｌｌらの米国特許第５，４１０，０１６号は、組織への生分解性マ
クロマーの付与、続いて、ゲルを形成するための光重合について記載する。Ｈｕ
ｂｂｅｌｌらによって記載される光重合可能なゲルに加えて、ゲルは、Ｄｕｎｎ
らの米国特許第４，９３８，７６３号、Ｃｏｈｎらの米国特許第５，１００，９
９２号および同第４，８２６，９４５号、Ｄｅ Ｌｕｃａらの米国特許第４，７
４１，８７２号および同第５，１６０，７４５号、Ｓｕｇｇｓらの５，５２７，
８６４号、Ｎｏｗｉｎｓｋｉらの米国特許第４，５１１，４７８号およびＤｏｍ
ｂらの米国特許第４，８８８，４１３号に記載される。この物質は、これらの公
報に記載され、これは、フリーラジカル開始重合によって共有結合で架橋し、本
明細書中に記載されるような使用のための好ましい物質である。しかし、他のメ
カニズムによって架橋する（例えば、ポリイソシアネートとポリアミンとの反応
によって）、または低分子量反応性モノマーを含む物質はまた、それらが生体適
合性でありかつ非毒性である場合、適切であり得る。このマクロモノマー（「マ
クロマー」）は、架橋性でありヒドロゲルを形成し、これは、ブロックコポリマ
ーを含み得る。このマクロマーは、水溶液から急速に架橋され得る。このマクロ
マーは、有利にも、熱可逆性ゲル化によって架橋され得、そして溶液状態から、
ゲル状態から、または固体状態から架橋され得る。
クロマーの付与、続いて、ゲルを形成するための光重合について記載する。Ｈｕ
ｂｂｅｌｌらによって記載される光重合可能なゲルに加えて、ゲルは、Ｄｕｎｎ
らの米国特許第４，９３８，７６３号、Ｃｏｈｎらの米国特許第５，１００，９
９２号および同第４，８２６，９４５号、Ｄｅ Ｌｕｃａらの米国特許第４，７
４１，８７２号および同第５，１６０，７４５号、Ｓｕｇｇｓらの５，５２７，
８６４号、Ｎｏｗｉｎｓｋｉらの米国特許第４，５１１，４７８号およびＤｏｍ
ｂらの米国特許第４，８８８，４１３号に記載される。この物質は、これらの公
報に記載され、これは、フリーラジカル開始重合によって共有結合で架橋し、本
明細書中に記載されるような使用のための好ましい物質である。しかし、他のメ
カニズムによって架橋する（例えば、ポリイソシアネートとポリアミンとの反応
によって）、または低分子量反応性モノマーを含む物質はまた、それらが生体適
合性でありかつ非毒性である場合、適切であり得る。このマクロモノマー（「マ
クロマー」）は、架橋性でありヒドロゲルを形成し、これは、ブロックコポリマ
ーを含み得る。このマクロマーは、水溶液から急速に架橋され得る。このマクロ
マーは、有利にも、熱可逆性ゲル化によって架橋され得、そして溶液状態から、
ゲル状態から、または固体状態から架橋され得る。
【００１８】 モノマーまたはマクロマーは、好ましくは、水溶液中で共有結合を形成し得る
架橋可能基を含む。これらの架橋可能基により、マクロマーは架橋し、ゲルを形
成し得る。このマクロマーはまた、主なゲル化メカニズムとして、または共有結
合の架橋に加えて、熱可逆的相互作用またはイオン相互作用によってゲル化し得
る。ゲル形成の全てのこのような方法は、より狭く特定されない限り、本明細書
中で「架橋」といわれる。当該分野では公知の化学的またはイオン的な架橋可能
基が、マクロマーに提供され得、架橋力を提供する。１つの好ましい実施態様に
おける架橋可能基は、フリーラジカル生成による光開始によって、最も好ましく
は可視光線または長波長の紫外線の照射によって、重合され得る。好ましい架橋
可能基は、不飽和基、特に炭化水素不飽和基（ビニル基、アリル基、シンナメー
ト、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジ
メタクリレート、オリゴメタクリレート、メタクリルアミド、ヒドロキシエチル
メタクリレートを含むアクリル性エステル、および他の生物学的に受容可能な光
重合可能基を含むが、これらに限定されない）である。これらの基はまた、化学
的もしくは熱的手段、または化学的、熱的および光開始手段の任意の組み合わせ
によって架橋され得る。
架橋可能基を含む。これらの架橋可能基により、マクロマーは架橋し、ゲルを形
成し得る。このマクロマーはまた、主なゲル化メカニズムとして、または共有結
合の架橋に加えて、熱可逆的相互作用またはイオン相互作用によってゲル化し得
る。ゲル形成の全てのこのような方法は、より狭く特定されない限り、本明細書
中で「架橋」といわれる。当該分野では公知の化学的またはイオン的な架橋可能
基が、マクロマーに提供され得、架橋力を提供する。１つの好ましい実施態様に
おける架橋可能基は、フリーラジカル生成による光開始によって、最も好ましく
は可視光線または長波長の紫外線の照射によって、重合され得る。好ましい架橋
可能基は、不飽和基、特に炭化水素不飽和基（ビニル基、アリル基、シンナメー
ト、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジ
メタクリレート、オリゴメタクリレート、メタクリルアミド、ヒドロキシエチル
メタクリレートを含むアクリル性エステル、および他の生物学的に受容可能な光
重合可能基を含むが、これらに限定されない）である。これらの基はまた、化学
的もしくは熱的手段、または化学的、熱的および光開始手段の任意の組み合わせ
によって架橋され得る。
【００１９】 使用され得る他の架橋化学物質は、例えば、アミンもしくはアルコールとイソ
シアネートもしくはイソチオシアネート、またはアミンもしくはチオールとアル
デヒド、エポキシド、オキシランもしくは環式イミンとの反応を含む。アミンも
しくはチオール、または他の反応物、または両方のいずれも、マクロマーに共有
結合され得る。モノマーの混合物からのコポリマーもまた、考えられる。スルホ
ン酸またはカルボン酸基はまた、モノマーに含まれ得る。
シアネートもしくはイソチオシアネート、またはアミンもしくはチオールとアル
デヒド、エポキシド、オキシランもしくは環式イミンとの反応を含む。アミンも
しくはチオール、または他の反応物、または両方のいずれも、マクロマーに共有
結合され得る。モノマーの混合物からのコポリマーもまた、考えられる。スルホ
ン酸またはカルボン酸基はまた、モノマーに含まれ得る。
【００２０】 好ましくは、マクロマーの少なくとも一部は、架橋剤である。すなわち、マク
ロマーの少なくとも一部は、１つより多い架橋可能反応基を有し、これにより、
重合したマクロマーの架橋を確実にすることによって、凝集性ヒドロゲルの形成
を可能にする。マクロマーの１００％までが１つより多い反応基を有し得る。代
表的には、合成において、このパーセンテージは５０〜９５％、例えば、６０〜
８０％のオーダーである。このパーセンテージは、１つのみの活性基を含有する
コモノマーを添加することによって低下し得る。架橋剤の濃度の下限は、特定の
マクロマーの特性および全マクロマー濃度に依存するが、反応性基の全モル濃度
の少なくとも約２％である。より好ましくは、架橋剤の濃度は少なくとも１０％
であるが、３０％〜９０％のような高い濃度の方が、多くの薬剤の拡散を最大限
に遅延させる場合には最適である。必要に応じて、架橋機能の少なくとも一部は
、低分子量の架橋剤によって提供され得る。
ロマーの少なくとも一部は、１つより多い架橋可能反応基を有し、これにより、
重合したマクロマーの架橋を確実にすることによって、凝集性ヒドロゲルの形成
を可能にする。マクロマーの１００％までが１つより多い反応基を有し得る。代
表的には、合成において、このパーセンテージは５０〜９５％、例えば、６０〜
８０％のオーダーである。このパーセンテージは、１つのみの活性基を含有する
コモノマーを添加することによって低下し得る。架橋剤の濃度の下限は、特定の
マクロマーの特性および全マクロマー濃度に依存するが、反応性基の全モル濃度
の少なくとも約２％である。より好ましくは、架橋剤の濃度は少なくとも１０％
であるが、３０％〜９０％のような高い濃度の方が、多くの薬剤の拡散を最大限
に遅延させる場合には最適である。必要に応じて、架橋機能の少なくとも一部は
、低分子量の架橋剤によって提供され得る。
【００２１】 反応性基が、一つの他の基（例えば、イソシアネート）のみと反応する反応性
基である場合、少なくとも幾つか（例えば、反応性分子の少なくとも約１％、好
ましくは２％またはそれ以上、より代表的には、５％またはそれ以上、および必
要に応じて１００％までが、架橋を提供するために、３つまたはそれ以上の反応
性基を含まなければならない。幾つかの化学物質（例えば、一級アミンと反応す
るエポキシド）において、１基は、モノ反応性（この例では、エポキシド）であ
り、そして他は、多官能性（この場合、アミン、これは少なくとも２つのエポキ
シドと反応し得る）である。このような反応において、必要とされる量の架橋剤
が、最小必要量の幾つかのトリ−エポキシドまたは幾つかの二量体の一級アミン
と共に、供給され得る数種の方法が存在する。
基である場合、少なくとも幾つか（例えば、反応性分子の少なくとも約１％、好
ましくは２％またはそれ以上、より代表的には、５％またはそれ以上、および必
要に応じて１００％までが、架橋を提供するために、３つまたはそれ以上の反応
性基を含まなければならない。幾つかの化学物質（例えば、一級アミンと反応す
るエポキシド）において、１基は、モノ反応性（この例では、エポキシド）であ
り、そして他は、多官能性（この場合、アミン、これは少なくとも２つのエポキ
シドと反応し得る）である。このような反応において、必要とされる量の架橋剤
が、最小必要量の幾つかのトリ−エポキシドまたは幾つかの二量体の一級アミン
と共に、供給され得る数種の方法が存在する。
【００２２】 送達される止血剤または他の生物学的活性剤が巨大分子である場合、より高い
範囲の多機能マクロマー（すなわち、１つより多い反応性基を有する）が好まし
い。ほとんどの適用において好適であるようにゲルが生分解性である場合、分子
内の架橋する反応性基は、生分解性連結によって互いから分離されるべきである
。分解性ポリマーブロックのような、インビボの条件下において生分解性である
として知られている連結のいずれもが適切であり得る。化学開始剤および／また
は光活性開始剤を用いたフリーラジカル重合によって架橋される、炭化水素不飽
和基の使用は、架橋可能基として好ましい。
範囲の多機能マクロマー（すなわち、１つより多い反応性基を有する）が好まし
い。ほとんどの適用において好適であるようにゲルが生分解性である場合、分子
内の架橋する反応性基は、生分解性連結によって互いから分離されるべきである
。分解性ポリマーブロックのような、インビボの条件下において生分解性である
として知られている連結のいずれもが適切であり得る。化学開始剤および／また
は光活性開始剤を用いたフリーラジカル重合によって架橋される、炭化水素不飽
和基の使用は、架橋可能基として好ましい。
【００２３】 マクロマーはまた、マクロマーに共有結合されるイオン的に荷電した部分を含
み得る。これにより、必要に応じて、マクロマーのゲル化またはイオン架橋が可
能となる。
み得る。これにより、必要に応じて、マクロマーのゲル化またはイオン架橋が可
能となる。
【００２４】 （親水性領域） 当該分野において利用可能な水溶性の親水性オリゴマーは、生分解性マクロマ
ーに組み込まれ得る。この親水性領域は、例えば、ポリ（エチレングリコール）
（もしくは同義のポリ（エチレンオキシド）またはポリオキシエチレン）、ポリ
（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロピド
ン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、または多糖類のポリマーブロック、あるい
は炭水化物（ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸
、ヘパリン、アルギン酸を含む）、ポリペプチド（ゼラチン、コラーゲン、アル
ブミン、オボアルブミンを含む）、および合成ポリアミノ酸であり得る。
ーに組み込まれ得る。この親水性領域は、例えば、ポリ（エチレングリコール）
（もしくは同義のポリ（エチレンオキシド）またはポリオキシエチレン）、ポリ
（プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロピド
ン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、または多糖類のポリマーブロック、あるい
は炭水化物（ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸
、ヘパリン、アルギン酸を含む）、ポリペプチド（ゼラチン、コラーゲン、アル
ブミン、オボアルブミンを含む）、および合成ポリアミノ酸であり得る。
【００２５】 （生分解性領域） 当該分野で利用可能な生分解性結合または分子由来のポリマーもしくはコポリ
マーセグメントは、マクロマーに組み込み得る。生分解性領域は、好ましくは、
インビボの条件下で加水分解され得る。いくつかの実施態様では、異なる特性（
例えば、生分解性および疎水性または親水性）が、マクロマーの同じ領域内に存
在し得る。
マーセグメントは、マクロマーに組み込み得る。生分解性領域は、好ましくは、
インビボの条件下で加水分解され得る。いくつかの実施態様では、異なる特性（
例えば、生分解性および疎水性または親水性）が、マクロマーの同じ領域内に存
在し得る。
【００２６】 有用な加水分解性基として、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン、お
よび他のヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、ならびに体内において非毒
性であるか、または正常な代謝産物として存在する材料を生成する、他の生分解
性ポリマーが挙げられる。好ましいポリ（αヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコー
ル酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質と
して、ポリアミノ酸、ポリカーボネート（特に、ポリ（トリメチレンカーボネー
ト）を含むアルキルポリカーボネート）、ポリジオキサノン、ポリ（無水物）、
ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）およびポリ（ホスホエステル）
が挙げられる。ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−カプロラクトン）、ポ
リ（δ−バレロラクトン）、およびポリ（γ−ブチロラクトン）のようなポリラ
クトンもまた有用である。これらの分解性結合基の混合物が使用され得る。生分
解性領域は、１つから実質的に非水溶性の生成物を生成し得る値までの範囲の重
合度を有し得る。従って、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー、および
ポリマー領域がこのマクロマーに含まれ得る。
よび他のヒドロキシ酸のポリマーおよびオリゴマー、ならびに体内において非毒
性であるか、または正常な代謝産物として存在する材料を生成する、他の生分解
性ポリマーが挙げられる。好ましいポリ（αヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコー
ル酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｌ−乳酸）である。他の有用な物質と
して、ポリアミノ酸、ポリカーボネート（特に、ポリ（トリメチレンカーボネー
ト）を含むアルキルポリカーボネート）、ポリジオキサノン、ポリ（無水物）、
ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファジン）およびポリ（ホスホエステル）
が挙げられる。ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−カプロラクトン）、ポ
リ（δ−バレロラクトン）、およびポリ（γ−ブチロラクトン）のようなポリラ
クトンもまた有用である。これらの分解性結合基の混合物が使用され得る。生分
解性領域は、１つから実質的に非水溶性の生成物を生成し得る値までの範囲の重
合度を有し得る。従って、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー、および
ポリマー領域がこのマクロマーに含まれ得る。
【００２７】 生分解性領域は、生分解され易い結合（例えば、エステル、アミド、ペプチド
、カーボネート、ウレア、無水物、オルトエステル、ホスファジン、およびホス
ホエステル結合）を用いるポリマーまたはモノマーから構築され得る。ポリマー
が分解するのに必要な時間は、適切なモノマーを選択することによって調整され
得る。結晶性の違いもまた分解速度を変化させる。比較的結晶性または疎水性の
ポリマーでは、実際の質量損失は、細分化によって起こり得るか、またはオリゴ
マーフラグメントが水溶性であるほどに十分に小さい場合、開始され得る。従っ
て、初期のポリマーの分子量および構造が分解速度に影響を与える。
、カーボネート、ウレア、無水物、オルトエステル、ホスファジン、およびホス
ホエステル結合）を用いるポリマーまたはモノマーから構築され得る。ポリマー
が分解するのに必要な時間は、適切なモノマーを選択することによって調整され
得る。結晶性の違いもまた分解速度を変化させる。比較的結晶性または疎水性の
ポリマーでは、実際の質量損失は、細分化によって起こり得るか、またはオリゴ
マーフラグメントが水溶性であるほどに十分に小さい場合、開始され得る。従っ
て、初期のポリマーの分子量および構造が分解速度に影響を与える。
【００２８】 （光開始剤および／または触媒） 有用な光開始剤は、細胞毒性が無くかつ短時間（多くとも数分、最も好ましく
は数秒）で、マクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）のフリーラジカル生成重合で開始
するために使用され得るものである。ＬＷＵＶ開始に選択する開始剤として好適
な染料は、エチルエオシン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
、他のアセトフェノン誘導体およびカンファーキノンである。すべての場合にお
いて、架橋および重合が、光活性化フリーラジカル重合開始剤（例えば、２，２
−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンまたはエチルエオシンおよびトリエ
タノールアミンとの組み合わせ）によって、コポリマー間で開始される。
は数秒）で、マクロマー（ｍａｃｒｏｍｅｒ）のフリーラジカル生成重合で開始
するために使用され得るものである。ＬＷＵＶ開始に選択する開始剤として好適
な染料は、エチルエオシン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン
、他のアセトフェノン誘導体およびカンファーキノンである。すべての場合にお
いて、架橋および重合が、光活性化フリーラジカル重合開始剤（例えば、２，２
−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノンまたはエチルエオシンおよびトリエ
タノールアミンとの組み合わせ）によって、コポリマー間で開始される。
【００２９】 光開始剤の選択は、光重合可能領域に大きく依存する。例えば、マクロマーが
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、染料による光吸収は、三重項
状態だと思われる染料が原因であり、この三重項状態は引き続いてアミンと反応
してフリーラジカルを形成し、これは重合を開始する。これらの材料とともに使
用するのに好適な染料には、エオシン染料および開始剤（例えば、２，２−ジメ
チル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノ
ンおよびカンファーキノン）が挙げられる。このような開始剤を使用して、コポ
リマーが、例えば長波長紫外光または約５１４ｎｍのレーザ光で、インサイチュ
で重合され得る。
少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、染料による光吸収は、三重項
状態だと思われる染料が原因であり、この三重項状態は引き続いてアミンと反応
してフリーラジカルを形成し、これは重合を開始する。これらの材料とともに使
用するのに好適な染料には、エオシン染料および開始剤（例えば、２，２−ジメ
チル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノ
ンおよびカンファーキノン）が挙げられる。このような開始剤を使用して、コポ
リマーが、例えば長波長紫外光または約５１４ｎｍのレーザ光で、インサイチュ
で重合され得る。
【００３０】 重合の開始は、約２００〜７００ｎｍの間、最も好ましくは長波長紫外光範囲
または可視範囲（３２０ｎｍまたはそれより大きい）、最も好ましくは約５１４
ｎｍまたは３６５ｎｍの波長の光を照射することによって達成され得る。
または可視範囲（３２０ｎｍまたはそれより大きい）、最も好ましくは約５１４
ｎｍまたは３６５ｎｍの波長の光を照射することによって達成され得る。
【００３１】 （弾性特性および他の物理的特性） 好ましい材料は、好適な弾性特性および剛性特性を有し、これらは材料が付与
される組織上で、材料がシール機能を維持することを可能にしている。本発明の
材料を含有する止血剤は、特定の適用でシーラントとして、それらの機能を役に
立たせることを必要とするような場合を除いて、特定の弾性特性を有することを
必要としない。本明細書中に記載されるように、機械的特性が適切な手段で測定
される。
される組織上で、材料がシール機能を維持することを可能にしている。本発明の
材料を含有する止血剤は、特定の適用でシーラントとして、それらの機能を役に
立たせることを必要とするような場合を除いて、特定の弾性特性を有することを
必要としない。本明細書中に記載されるように、機械的特性が適切な手段で測定
される。
【００３２】 （止血剤） 以下に列挙される材料は、治療行為において止血剤として公知である。組織シ
ーラントヒドロゲルをより止血するようにするため、止血物質がヒドロゲルに組
み込まれる。止血剤は、同種相混合物または異種相混合物のいずれかと組み合わ
され得る。この薬剤は、架橋可能なヒドロゲルの溶液に単に混合され得、同時に
ヒドロゲルの形成時にヒドロゲルによって、物理的に保持される。あるいは、止
血剤は共有結合またはイオン結合として組み込まれ得、微粒子の形態で組み込ま
れ得、持続した放出または改善された組み込みのために分子に共有結合で付着す
ること（例えば、ポリエチレングリコールのヒドロキシ酸結合体との反応による
ものとして）、または他の手段によって組み込まれ得る。
ーラントヒドロゲルをより止血するようにするため、止血物質がヒドロゲルに組
み込まれる。止血剤は、同種相混合物または異種相混合物のいずれかと組み合わ
され得る。この薬剤は、架橋可能なヒドロゲルの溶液に単に混合され得、同時に
ヒドロゲルの形成時にヒドロゲルによって、物理的に保持される。あるいは、止
血剤は共有結合またはイオン結合として組み込まれ得、微粒子の形態で組み込ま
れ得、持続した放出または改善された組み込みのために分子に共有結合で付着す
ること（例えば、ポリエチレングリコールのヒドロキシ酸結合体との反応による
ものとして）、または他の手段によって組み込まれ得る。
【００３３】 この止血剤は、ヒドロゲルを付与および形成するのに使用されるプロセスと独
立して、またはそれと関連して作用し得る。例えば、鉄塩（これは、これは有効
な止血剤となる）は、架橋の開始に関与するさらなる目的に役立ち得る。
立して、またはそれと関連して作用し得る。例えば、鉄塩（これは、これは有効
な止血剤となる）は、架橋の開始に関与するさらなる目的に役立ち得る。
【００３４】 ヒドロゲルの止血性能は、有効な前処理と即時のまたは非常に速い比較的高強
度のヒドロゲル固体の形成との組み合わせた使用によって、高いレベルを達成し
得る。引き続く架橋の誘発は、必要とされてもされなくてもよい。止血物質とし
てのヒドロゲルのさらなる有効性は、血液を吸収し固定化するその能力から、あ
るいは組織の表面で接着バリアの形成から生じ得て、組織からの液体の流動また
は流出を防止する。
度のヒドロゲル固体の形成との組み合わせた使用によって、高いレベルを達成し
得る。引き続く架橋の誘発は、必要とされてもされなくてもよい。止血物質とし
てのヒドロゲルのさらなる有効性は、血液を吸収し固定化するその能力から、あ
るいは組織の表面で接着バリアの形成から生じ得て、組織からの液体の流動また
は流出を防止する。
【００３５】 以下に列挙される止血物質に加えて、他の物質（例えば、別々にまたはヒドロ
ゲルへの結合体として作用している第四級アンモニウム化合物、アミンまたはポ
リアミン）が作用して、有効な止血を提供し得る。列挙された材料の組み合わせ
は、さらに他の活性物質があろうが無かろうが可能である。
ゲルへの結合体として作用している第四級アンモニウム化合物、アミンまたはポ
リアミン）が作用して、有効な止血を提供し得る。列挙された材料の組み合わせ
は、さらに他の活性物質があろうが無かろうが可能である。
【００３６】 止血剤は、任意のいくつかのクラスの化合物であり得る。止血物質がタンパク
質または他のポリペプチドである場合、この止血剤は、天然物質から誘導され得
、あるいは組換えＤＮＡ技術によって生成された材料、すなわち天然タンパク質
の変異体であり得、またはタンパク質の化学修飾によって生成された材料であり
得る。止血物質の組み合わせが、本発明において考えられている。以下に列挙し
た止血剤のクラス、および各クラスの特定の例は、制限ではなく例示として解釈
されるべきである。
質または他のポリペプチドである場合、この止血剤は、天然物質から誘導され得
、あるいは組換えＤＮＡ技術によって生成された材料、すなわち天然タンパク質
の変異体であり得、またはタンパク質の化学修飾によって生成された材料であり
得る。止血物質の組み合わせが、本発明において考えられている。以下に列挙し
た止血剤のクラス、および各クラスの特定の例は、制限ではなく例示として解釈
されるべきである。
【００３７】 例えば、止血物質は、天然の凝固経路のメンバーである（「凝固因子」）。こ
のようなタンパク質には、とりわけ組織因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、
第ＩＸ因子および第ＸＩＩＩ因子、フィブリンおよびフィブリノーゲンが挙げら
れる。
のようなタンパク質には、とりわけ組織因子、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、
第ＩＸ因子および第ＸＩＩＩ因子、フィブリンおよびフィブリノーゲンが挙げら
れる。
【００３８】 止血剤はまた、天然の凝固の経路を活性化するまたは触媒するタンパク質また
は他の化合物でもあり得る（「凝固活性化物質」）。これらには、トロンビン、
トロンボプラスチン、カルシウム（例えば、グルクロン酸カルシウム）、ビスマ
ス化合物（例えば、次没食子酸ビスマス）、コラーゲン、デスモプレシンおよび
アナログ、変性コラーゲン（ゼラチン）、ならびにフィブロネクチンが含まれる
。ビタミンＫは、凝固の活性化に寄与し得る。
は他の化合物でもあり得る（「凝固活性化物質」）。これらには、トロンビン、
トロンボプラスチン、カルシウム（例えば、グルクロン酸カルシウム）、ビスマ
ス化合物（例えば、次没食子酸ビスマス）、コラーゲン、デスモプレシンおよび
アナログ、変性コラーゲン（ゼラチン）、ならびにフィブロネクチンが含まれる
。ビタミンＫは、凝固の活性化に寄与し得る。
【００３９】 止血物質は、血小板の活性化、凝集または刺激で作用し得る（「血小板活性化
物質」）。これらには、シクロヘキシミド、Ｎ−モノメチルＬ−アルギニン、心
房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、小ヌクレオチド（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよ
びＡＤＰを含む）、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびそれらのアナ
ログ（例えば、ＵｐｊｏｈｎのＵ４−６６１９）、血小板活性化因子、ホルボー
ルおよびホルボールエステル、エタンシレート、ならびにヘモグロビンが含まれ
る。非吸収性粉体（例えば、タルク、および変性したまたは表面吸収したタンパ
ク質）もまた血小板を活性化し得る。
物質」）。これらには、シクロヘキシミド、Ｎ−モノメチルＬ−アルギニン、心
房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、小ヌクレオチド（ｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよ
びＡＤＰを含む）、プロスタグランジン、トロンボキサン、およびそれらのアナ
ログ（例えば、ＵｐｊｏｈｎのＵ４−６６１９）、血小板活性化因子、ホルボー
ルおよびホルボールエステル、エタンシレート、ならびにヘモグロビンが含まれ
る。非吸収性粉体（例えば、タルク、および変性したまたは表面吸収したタンパ
ク質）もまた血小板を活性化し得る。
【００４０】 止血物質は、局所的血管狭窄で作用し得る（「血管収縮薬」）。例として、エ
ピネフリン（アドレナリン）、アドレノクロム、テトラヒドロゾリン、アンチヒ
スタミン（アンタゾリンを含む）、オキシメタゾリン、バゾプレシンおよびその
アナログ、ならびにコカインが挙げられる。
ピネフリン（アドレナリン）、アドレノクロム、テトラヒドロゾリン、アンチヒ
スタミン（アンタゾリンを含む）、オキシメタゾリン、バゾプレシンおよびその
アナログ、ならびにコカインが挙げられる。
【００４１】 止血物質は、凝固反応の破壊または不活性化を防止することで作用し得る（「
フィブリン溶解インヒビター」）。例として、好酸球主塩基タンパク質（ｅｏｓ
ｉｎｏｐｈｉｌ ｍａｊｏｒ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、アミノカプロン
酸、トラネキサム酸、アプロチニン（ＴｒａｓｙｌｏｌTM）、プラスミノーゲン
活性化物質インヒビター、プラスミンインヒビター、α−２−マクログロブリン
、およびアドレナリン受容体ブロッカーが挙げられる。
フィブリン溶解インヒビター」）。例として、好酸球主塩基タンパク質（ｅｏｓ
ｉｎｏｐｈｉｌ ｍａｊｏｒ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、アミノカプロン
酸、トラネキサム酸、アプロチニン（ＴｒａｓｙｌｏｌTM）、プラスミノーゲン
活性化物質インヒビター、プラスミンインヒビター、α−２−マクログロブリン
、およびアドレナリン受容体ブロッカーが挙げられる。
【００４２】 止血物質は、形成されると血餅を強化する（「架橋剤」）。例として、エンタ
クチン、トランスグルタミナーゼ、および化学架橋剤が挙げられる。
クチン、トランスグルタミナーゼ、および化学架橋剤が挙げられる。
【００４３】 止血物質は、非タンパク質ポリマー（これは、タンパク質との相互作用、タン
ポン充填、または他の機構による局所的な粘性（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙ）またはゲ
ル血液または血漿に作用する）を含み得る（「ポリマー性止血物質」）。例とし
て、酸化したセルロース、「Ｖｉｃｒｙｌ」および他のポリヒドロキシ酸、ミク
ロフィブリルのコラーゲン、架橋したコラーゲン、コラーゲンスポンジ、キトサ
ン、アルギナート、ポリアクリル酸、ペントサンポリスルフェート、カラギーナ
ン、およびポリオルトエステル（例えば、ＡｌｚａｍｅｒTM）が挙げられる。
ポン充填、または他の機構による局所的な粘性（ｖｉｓｃｏｓｉｆｙ）またはゲ
ル血液または血漿に作用する）を含み得る（「ポリマー性止血物質」）。例とし
て、酸化したセルロース、「Ｖｉｃｒｙｌ」および他のポリヒドロキシ酸、ミク
ロフィブリルのコラーゲン、架橋したコラーゲン、コラーゲンスポンジ、キトサ
ン、アルギナート、ポリアクリル酸、ペントサンポリスルフェート、カラギーナ
ン、およびポリオルトエステル（例えば、ＡｌｚａｍｅｒTM）が挙げられる。
【００４４】 止血物質は、自然の凝固機構には直接は関連しない機械的手段により、血液の
漏出に対してバリアを形成する材料であり得る（「バリア形成体（ｂａｒｒｉｅ
ｒ ｆｏｒｍｅｒ）」）。これらには、コラーゲン、変性コラーゲン、酸化した
セルロース、イオン結合または水素結合で架橋した天然および合成ポリマー（こ
れにはキチン、キトサン、アルギナート、ペクチン、カルボキシメチルセルロー
ス、およびＰｌｕｒｏｎｉｃTM界面活性剤のようなポロキサマー（ｐｏｌｏｘａ
ｍｅｒ）を含む）が挙げられる。
漏出に対してバリアを形成する材料であり得る（「バリア形成体（ｂａｒｒｉｅ
ｒ ｆｏｒｍｅｒ）」）。これらには、コラーゲン、変性コラーゲン、酸化した
セルロース、イオン結合または水素結合で架橋した天然および合成ポリマー（こ
れにはキチン、キトサン、アルギナート、ペクチン、カルボキシメチルセルロー
ス、およびＰｌｕｒｏｎｉｃTM界面活性剤のようなポロキサマー（ｐｏｌｏｘａ
ｍｅｒ）を含む）が挙げられる。
【００４５】 抗凝固性の患者において、抗凝固剤に対して反対にまたは解毒剤として作用す
る薬剤は、止血物質として有用である（「凝固修復物質（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏ
ｎ ｒｅｓｔｏｒｅｒ）」）。これらには、プロタミンおよびへパリナーゼが含
まれる。
る薬剤は、止血物質として有用である（「凝固修復物質（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏ
ｎ ｒｅｓｔｏｒｅｒ）」）。これらには、プロタミンおよびへパリナーゼが含
まれる。
【００４６】 これらのうち、好ましい物質には、エピネフリン、アドレノクロム、コラーゲ
ンおよび誘導体、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、酸化したセルロ
ースおよびキトサンが挙げられる。
ンおよび誘導体、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、酸化したセルロ
ースおよびキトサンが挙げられる。
【００４７】 本発明の目的で、有効量の止血剤は、医学的に受容可能な時間内での処置のた
めに、意図とした表面のタイプからの出血を止めるのに十分な量である。外科手
術処置の後の閉鎖という面において、２０分またはそれより短い時間を受け入れ
ることができる；より短い時間が好ましく、これは１０分またはこれより短く、
５分またはこれより短く、２分またはこれより短く、そして最も好ましくは、１
分より短い。
めに、意図とした表面のタイプからの出血を止めるのに十分な量である。外科手
術処置の後の閉鎖という面において、２０分またはそれより短い時間を受け入れ
ることができる；より短い時間が好ましく、これは１０分またはこれより短く、
５分またはこれより短く、２分またはこれより短く、そして最も好ましくは、１
分より短い。
【００４８】 止血物質の適切な濃度の最終的な試験は、インビボで測定される。インビトロ
試験もまた使用され（例えば、医学文献に報告されるもの）、適切な濃度範囲を
決定している。インビトロ試験は、実施例１に記載のように、例えば、シーラン
トゲルを含有する調製した止血物質の試験サンプルによる新鮮な血液の液滴の凝
固を誘発する時間を決定することを包含し得る。好適なインビトロ試験は、シー
ラント組成物を含有する止血物質を標準的な創傷（例えば、麻酔をしたラットの
剃毛した背中に経皮的に穿孔した標準的な十分な厚さの創傷）に付与する際の、
止血を達成する時間である。他の外科的創傷（例えば、脾臓、肝臓、血管などの
創傷）から血流を止める時間もまた適切であり得る。そのような手順の適用によ
って、止血剤の適合性および適切な濃度が、過度の実験をせずに決定され得る。
試験もまた使用され（例えば、医学文献に報告されるもの）、適切な濃度範囲を
決定している。インビトロ試験は、実施例１に記載のように、例えば、シーラン
トゲルを含有する調製した止血物質の試験サンプルによる新鮮な血液の液滴の凝
固を誘発する時間を決定することを包含し得る。好適なインビトロ試験は、シー
ラント組成物を含有する止血物質を標準的な創傷（例えば、麻酔をしたラットの
剃毛した背中に経皮的に穿孔した標準的な十分な厚さの創傷）に付与する際の、
止血を達成する時間である。他の外科的創傷（例えば、脾臓、肝臓、血管などの
創傷）から血流を止める時間もまた適切であり得る。そのような手順の適用によ
って、止血剤の適合性および適切な濃度が、過度の実験をせずに決定され得る。
【００４９】 （組成物の作製方法） 架橋物質の作製方法は先行技術の参考文献中に開示される。例えば、ポリ（エ
チレングリコール）のコア；ポリ（グリコール酸）の伸張；およびアクリレート
部分の末端キャップを有するマクロマーの作製方法が米国特許第５，４１０，０
１６号に記載される。
チレングリコール）のコア；ポリ（グリコール酸）の伸張；およびアクリレート
部分の末端キャップを有するマクロマーの作製方法が米国特許第５，４１０，０
１６号に記載される。
【００５０】 止血剤は、物理的にまたは化学的に架橋物質と組み合わせられ得る。好ましい
実施態様において、架橋可能な物質は溶液中に存在し、そして止血剤はこの溶液
と混合され得る。
実施態様において、架橋可能な物質は溶液中に存在し、そして止血剤はこの溶液
と混合され得る。
【００５１】 （組成物の使用方法） 止血シーラントは、有効である任意の従来的な様式で付与され得る。付与の様
式は使用されるシーラントの特性に依存する。好ましい実施態様において、この
止血剤はシーラント組成物中、またはその１つの成分中に混合され、そしてこの
シーラント物質は、このようなシーラントにおける通常の様式で付与される。こ
のシーラントは液体であり得るか、または付与前の組織コーティング中に部分的
もしくは完全に予備形成され得る。
式は使用されるシーラントの特性に依存する。好ましい実施態様において、この
止血剤はシーラント組成物中、またはその１つの成分中に混合され、そしてこの
シーラント物質は、このようなシーラントにおける通常の様式で付与される。こ
のシーラントは液体であり得るか、または付与前の組織コーティング中に部分的
もしくは完全に予備形成され得る。
【００５２】 止血物質を用いるかまたは用いない流体シーラントの付与は、任意の従来的な
手段によってなされ得る。これらには、流体の組織表面に対する滴下、ブラッシ
ング（ｂｒｕｓｈｉｎｇ）または他の直接操作ならびに流体シーラントのその表
面上への噴霧が挙げられる。さらなる架橋がこの表面で生じるべきである場合、
このような手段によって半固体物質が誘導され得る。組織および手術手順のタイ
プに適切な固体物質が従来方法によって付与される。手術が開放性である場合、
手または鉗子などによる付与が意図される。内視鏡手術において、物資はトロカ
ールのカニューレを介して送達され、そして当該分野において公知の任意の種々
のデバイスによりこの部位に広げられる。あるいは、この止血剤は直接的に組織
に付与され、次いでこのシーラント物質は止血物質の上に付与され得る。このシ
ーラントが部分的にまたは十分に予備調製されている場合、次いで、止血物質が
シーラントへと付与され、次いで複合物質が上記のような組織へと付与される。
手段によってなされ得る。これらには、流体の組織表面に対する滴下、ブラッシ
ング（ｂｒｕｓｈｉｎｇ）または他の直接操作ならびに流体シーラントのその表
面上への噴霧が挙げられる。さらなる架橋がこの表面で生じるべきである場合、
このような手段によって半固体物質が誘導され得る。組織および手術手順のタイ
プに適切な固体物質が従来方法によって付与される。手術が開放性である場合、
手または鉗子などによる付与が意図される。内視鏡手術において、物資はトロカ
ールのカニューレを介して送達され、そして当該分野において公知の任意の種々
のデバイスによりこの部位に広げられる。あるいは、この止血剤は直接的に組織
に付与され、次いでこのシーラント物質は止血物質の上に付与され得る。このシ
ーラントが部分的にまたは十分に予備調製されている場合、次いで、止血物質が
シーラントへと付与され、次いで複合物質が上記のような組織へと付与される。
【００５３】 １つの実施態様において、１つまたはそれ以上の開始剤または開始システムの
成分がプライマーとして表面に直接的に付与され、そして吸収されない過剰物は
、必要に応じて洗浄またはブロッティングにより除去される。この開始溶液は１
つまたはそれ以上の重合可能モノマーおよび他の有用な処方成分（これは加速因
子、共開始剤、感光剤およびコモノマーを包含する）をさらに含み得る。次いで
、１つまたはそれ以上の開始剤または開始システムの成分と組み合わせて、架橋
可能なマクロマーを含む液体（これは第１の工程で吸収されたものと同一である
かもしくはそれとは異なる）が付与される。自己重合しない場合、このシステム
は、次いで、重合するために刺激される（例えば、適切な波長光の付与による）
。
成分がプライマーとして表面に直接的に付与され、そして吸収されない過剰物は
、必要に応じて洗浄またはブロッティングにより除去される。この開始溶液は１
つまたはそれ以上の重合可能モノマーおよび他の有用な処方成分（これは加速因
子、共開始剤、感光剤およびコモノマーを包含する）をさらに含み得る。次いで
、１つまたはそれ以上の開始剤または開始システムの成分と組み合わせて、架橋
可能なマクロマーを含む液体（これは第１の工程で吸収されたものと同一である
かもしくはそれとは異なる）が付与される。自己重合しない場合、このシステム
は、次いで、重合するために刺激される（例えば、適切な波長光の付与による）
。
【００５４】 プライミングおよびマクロマー付与工程もまた、組み合わせられ得る。例えば
、モノマーの添加前に過剰の開始剤が除去されない場合、次いでマクロマーの引
き続く付与により開始剤のモノマー層への混合が生じる。同様に、マクロマー層
が表面に高い親和性を有する開始剤を含有する場合、次いで、開始剤を含有する
マクロマー層への付与が可能となり、そして適切な時間待機することにより、同
様の効果を達成するための、開始剤の表面への優先的な吸収が可能になる。
、モノマーの添加前に過剰の開始剤が除去されない場合、次いでマクロマーの引
き続く付与により開始剤のモノマー層への混合が生じる。同様に、マクロマー層
が表面に高い親和性を有する開始剤を含有する場合、次いで、開始剤を含有する
マクロマー層への付与が可能となり、そして適切な時間待機することにより、同
様の効果を達成するための、開始剤の表面への優先的な吸収が可能になる。
【００５５】 本発明は以下の非限定的な実施例によりさらに説明される。
【００５６】 （実施例１．シーラントと止血剤との組合せを用いての止血の実証） ウサギ血液、止血物質、およびゲル形成マクロマーとの間の相互作用を実証し
た。この相互作用は、促進凝固時間（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｃｌｏｔｔｉｎ
ｇ Ｔｉｍｅ）（ＡＣＴ）の測定、標準的臨床試験および周知の臨床試験によっ
て実証した。この試験において、凝固促進因子（例えば、珪藻土（ＤＥ））の標
準量が試験管内に配置され、そしてその存在下で血液が凝固するために必要とさ
れる時間を測定する。ＡＣＴは標準化された市販のシステムを用いて決定した（
Ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ ＡＣＴ Ｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ８０１およびチューブ
ＦＴＣＡ５１０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ Ｃｏｒ
ｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ ＮＪより）。
た。この相互作用は、促進凝固時間（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｃｌｏｔｔｉｎ
ｇ Ｔｉｍｅ）（ＡＣＴ）の測定、標準的臨床試験および周知の臨床試験によっ
て実証した。この試験において、凝固促進因子（例えば、珪藻土（ＤＥ））の標
準量が試験管内に配置され、そしてその存在下で血液が凝固するために必要とさ
れる時間を測定する。ＡＣＴは標準化された市販のシステムを用いて決定した（
Ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ ＡＣＴ Ｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ８０１およびチューブ
ＦＴＣＡ５１０；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ Ｃｏｒ
ｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ ＮＪより）。
【００５７】 第１の実験のセットにおいて、図１に示されるように、採血したばかりのウサ
ギ血液を、通常の生理食塩水または光重合可能マクロマー物質のいずれかと混合
した。このマクロマーはポリエチレングリコールコアを含有し、アクリレート基
で終結した各末端上に短いポリ乳酸ブロックを有する。これは、ヒトでの使用に
適切な形態での、塩、緩衝液、および他の賦形剤を含有する水溶液の形態で添加
された。血液の生理食塩水での希釈は凝固時間を有意には変更しないが、マクロ
マー溶液を用いての希釈は凝固を遅延したことが見出され、このことはこの物質
の固有の抗凝固効果を示唆した。
ギ血液を、通常の生理食塩水または光重合可能マクロマー物質のいずれかと混合
した。このマクロマーはポリエチレングリコールコアを含有し、アクリレート基
で終結した各末端上に短いポリ乳酸ブロックを有する。これは、ヒトでの使用に
適切な形態での、塩、緩衝液、および他の賦形剤を含有する水溶液の形態で添加
された。血液の生理食塩水での希釈は凝固時間を有意には変更しないが、マクロ
マー溶液を用いての希釈は凝固を遅延したことが見出され、このことはこの物質
の固有の抗凝固効果を示唆した。
【００５８】 第２の実験のセットにおいて（この結果は図２に示す）、生理食塩水（コント
ロール）で、またはマクロマー溶液で希釈したウサギ血液の凝固時間に対する公
知の止血剤の効果を、ＡＣＴ試験によって測定されるように、決定した。同一の
マクロマーを使用した。左側の３本の棒はコントロールである。生理食塩水のコ
ントロールにおいて、１％のトロンビンはＡＣＴにおける凝固速度を非常に促進
したが、フィブリノーゲン単独またはカルシウム単独では有意な効果は有さない
ことが見出された。トロンビンもまた、血液を含有するマクロマーにおける凝固
速度を非常に促進すると同時に、カルシウムおよびフィブリノーゲンのさらなる
添加が凝固をさらに促進することが見出された。
ロール）で、またはマクロマー溶液で希釈したウサギ血液の凝固時間に対する公
知の止血剤の効果を、ＡＣＴ試験によって測定されるように、決定した。同一の
マクロマーを使用した。左側の３本の棒はコントロールである。生理食塩水のコ
ントロールにおいて、１％のトロンビンはＡＣＴにおける凝固速度を非常に促進
したが、フィブリノーゲン単独またはカルシウム単独では有意な効果は有さない
ことが見出された。トロンビンもまた、血液を含有するマクロマーにおける凝固
速度を非常に促進すると同時に、カルシウムおよびフィブリノーゲンのさらなる
添加が凝固をさらに促進することが見出された。
【００５９】 コントロールと比較すると、ヒドロゲルシーラント物質それ自体は凝固を阻害
したが、止血剤のトロンビン、カルシウム、およびフィブリノーゲンと組み合わ
せた場合に凝固を可能にした。シーラント／止血物質の効用はシーラントとして
働くその能力であり、これは損傷部位での止血を提供するためのその能力と組み
合わせられて、それ自体の上で血流を遅延することを補助する。さらに、このヒ
ドロゲルのシーラント能力は改善されるはずである。なぜならば、処置されるべ
き表面からの出血の加速された凝固は、シーラントの組織表面に対する接着性を
改善するはずであるからである。
したが、止血剤のトロンビン、カルシウム、およびフィブリノーゲンと組み合わ
せた場合に凝固を可能にした。シーラント／止血物質の効用はシーラントとして
働くその能力であり、これは損傷部位での止血を提供するためのその能力と組み
合わせられて、それ自体の上で血流を遅延することを補助する。さらに、このヒ
ドロゲルのシーラント能力は改善されるはずである。なぜならば、処置されるべ
き表面からの出血の加速された凝固は、シーラントの組織表面に対する接着性を
改善するはずであるからである。
【図１】 図１は、血液を凝固するのに必要な時間に対する、ウサギ血液の希釈の効果を
示すグラフである。上方の曲線はゲル形成マクロマーでの希釈を示し、下方の曲
線は生理食塩水コントロールでの希釈を示す。
示すグラフである。上方の曲線はゲル形成マクロマーでの希釈を示し、下方の曲
線は生理食塩水コントロールでの希釈を示す。
【図２】 図２は、生理食塩水で希釈した血液およびゲル形成剤で希釈された血液の凝固
時間に対する、様々な試薬の添加の効果を示すグラフである。
時間に対する、様々な試薬の添加の効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 ４ Ｍａｇｕｉｒｅ Ｒｏａｄ，Ｌｅｘｉ ｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ 02173 Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ソウニー， アマープリート エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01730， ベッドフォード， スプリング ス ロード 164 (72)発明者 ヒューベル， ジェフリー エイ. スイス国 シーエイチ−8126 ズミコン, アンテルドルフシュトラーセ 22 (72)発明者 フィルブロック， シー． マイケル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02116， ボストン， マールボロ スト リート ナンバー301 199 Ｆターム(参考） 4C081 AC03 AC04 AC06 AC10 BA11 BA16 BB01 CA052 CA062 CA082 CA171 CA181 CA182 CC01 CC02 CC04 CC05 CC06 CD012 CD022 CD042 CD052 CD062 CD072 CD082 CD092 CD112 CD122 CD132 CD142 CD172 CD18 CD23 CE03 DA12 DC12 EA02 EA05 4J005 AA04 BD00 4J031 CA06 CA83 CA85 CA89 CD09 CD13 CD22 CD25 CD27
Claims (18)
- 【請求項１】 止血性組織シーラントであって、以下： 医学的に受容可能な時間で組織からの血流を止めるために有効な量の止血剤を
組み込まれた生体適合性生分解性ヒドロゲル組織シーラント、 を含む、止血性組織シーラント。 - 【請求項２】 前記止血剤が、凝固因子、凝固開始剤、血小板活性化剤、血
管収縮剤、およびフィブリン溶解インヒビターからなる群から選択される、請求
項１に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項３】 前記止血剤が、エピネフリン、アドレノクロム、コラーゲン
、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、酸化されたセルロース、および
キトサンからなる群から選択される、請求項１に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項４】 前記ヒドロゲル組織シーラントが、架橋可能基、親水性領域
、および生分解性領域を含む、架橋可能材料から形成される、請求項１に記載の
止血性組織シーラント。 - 【請求項５】 前記架橋可能材料が、フリーラジカルにより開始される重合
によって共有結合的に架橋する、請求項４に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項６】 前記架橋可能材料が自己架橋して封鎖を形成する、請求項１
に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項７】 前記架橋可能材料が、１つ以上の重合開始剤の適用によって
架橋される、請求項４に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項８】 前記１つ以上の重合開始剤が、酸化剤、熱、および光を包含
する、請求項７に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項９】 前記ヒドロゲルが光重合性ゲルである、請求項１に記載の止
血性組織シーラント。 - 【請求項１０】 前記架橋可能材料が、フリーラジカルにより開始される重
合によって共有結合的に架橋する、請求項４に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項１１】 前記親水性領域がポリエチレングリコールを包含し、前記
架橋可能基が炭化水素不飽和基を包含し、前記生分解性領域がポリ（ヒドロキシ
酸）を包含する、請求項４に記載の止血性組織シーラント。 - 【請求項１２】 架橋された場合に組織シーラントとして機能する生分解性
生体適合性架橋可能材料を含有し、医学的に受容可能な時間で組織表面からの血
流を止めるために十分な量の止血剤を組み込んだ、止血性組織シーラント組成物
。 - 【請求項１３】 組織表面で止血性シーラントを形成するための方法であっ
て、以下： 請求項１２、１５、１７、または１８のいずれかに記載の止血性シーラント組
成物を、該組織表面に適用する工程；および 架橋可能基を架橋する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項１４】 前記架橋可能材料が、架橋可能基、親水性領域、および生
分解性領域を含む、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 前記親水性領域がポリエチレングリコールを包含し、前記
架橋可能基が炭化水素不飽和基を包含し、前記生分解性領域がポリ（ヒドロキシ
酸）を包含する、請求項１２に記載の組成物。 - 【請求項１６】 前記止血性シーラント組成物の適用前に、前記組織表面に
開始剤プライマーを適用する工程をさらに包含する、請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記止血剤が、凝固因子、凝固開始剤、血小板活性化剤、
血管収縮剤、およびフィブリン溶解インヒビターからなる群から選択される、請
求項１２に記載の組成物。 - 【請求項１８】 前記止血剤が、エピネフリン、アドレノクロム、コラーゲ
ン、トロンビン、フィブリン、フィブリノーゲン、酸化されたセルロース、およ
びキトサンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5484997P | 1997-08-06 | 1997-08-06 | |
| US60/054,849 | 1997-08-06 | ||
| PCT/US1998/016410 WO1999007417A1 (en) | 1997-08-06 | 1998-08-06 | Hemostatic tissue sealants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001513368A true JP2001513368A (ja) | 2001-09-04 |
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ID=21993908
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000507003A Ceased JP2001513368A (ja) | 1997-08-06 | 1998-08-06 | 止血性組織シーラント |
| JP2012089638A Withdrawn JP2012140463A (ja) | 1996-09-23 | 2012-04-10 | カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー |
| JP2012089639A Pending JP2012139542A (ja) | 1996-09-23 | 2012-04-10 | カーボネートまたはジオキサノン結合を含む重合可能な生体分解性のポリマー |
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