JP4549445B2 - シスプラチン含有マイクロ顆粒 - Google Patents
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Description
本発明は経口投与のためのシスプラチン配合物に関するものである。
シスプラチンはその有効性で知られた抗癌剤であるが、静脈内経路で投与された場合に観察される有意な副作用、特に腎毒性、胃腸毒性（嘔気、嘔吐）、神経毒性および中程度骨髄抑制でも知られている。
シスプラチンにより誘発される神経毒性は静脈内生理食塩水和および利尿により軽減できる。
過去２５年間、シスプラチン類似体について研究されてきた。これらの類似体のうち臨床試験で評価されたものは僅か１２種のみである：ある種のものはシスプラチンよりも一層毒性であることさえ証明され、シスプラチンより優れた抗癌活性を示すものはない。
かくして研究者らは新規類似体への指向よりも寧ろシスプラチンの毒性低減の研究指向に転換している。
研究の第１系統は動物におけるシスプラチンの経口投与に関する。
Siddik Z.H.らにより実施された研究およびAmerican Cancer Reseach Associationの第７４回会議（1984年３月）で報告された研究は、形質細胞腫（plasmacytoma）ＡＤＪ／ＰＬＡにより影響されたマウス中に経口投与されたシスプラチンの抗癌活性の評価を可能にする。この場合の血漿白金濃度は、用量５０ｍｇ／ｋｇの場合で３０−６０分後に４．３μｇ／ｍｌのピークに達した。マウスにおける生物学的利用能は３１−３６％であり、腎毒性の例は僅か２０％であった。
Hasegawa Y.らはMuridaeに関して、Chem.Pharm.Bull.,33（12）,5511-5514,1985中で、シスプラチンは経口投与後に血液中を通過し、これらの条件下に充実性腫瘍に有効であることを確認した。
Binks S.P.らは経口投与後のシスプラチンの吸収は急速なので、２時間未満で血漿白金濃度はその最高値に達することをBiochemical Society Transactions,第６１６回ロンドン会議、14,694（1986）において証明した。白金の最高濃度は腎臓中で観察される。
シスプラチンの経口投与後４８時間後、切り出した組織を電子顕微鏡で分析すると、腎臓における変化は僅かであるが、静脈投与では腎毒性の症状が観察される。
Borch R.F.らは静脈経路でシスプラチンの最大許容量が投与されたラットでは尿素血中濃度が１４倍にもなったことをProc.Natl.Acad.Sci.,USA,76,6611-6614で示し、次いでMorgan S.E.らの他の研究（Pharmacology Communication,1993,第３巻、１号、9-18）によりこの結果が確認され、この経口投与はシスプラチンの腎毒性を著しく減少させうることを示す。７０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンの有毒服用量で経口投与処置されたマウスでは、腎臓での組織病理学的変化は観察されなかった。
Howell S.B.はPlenum Press,New York,93頁（1991）において、およびHarrap K.R.らはAdv.Enzyme Regul.,31（31）,1991において、経口投与したシスプラチンの活性程度は非経口ルートにより得られる活性よりも低く、この場合におけるシスプラチンの比較的低い生物学的利用能に起因して、経口投与の場合には一層高い服用量が必要なことを示す。結論として、経口投与によるシスプラチンの生物学的利用能は従来型静脈内用配合物に比べて余りにも低いので、ヒトについての臨床試験は実施されていない。
研究の第２系統は、シスプラチンの低用量を他の治療法と組合わせることに関する。
T.ShirasakaはCancer Chemother.Pharmacol.,32,167-172（1993）およびJpn.J.Cancer Chemother.,2/（7）,1025-1028（1994）において、５−フルオロウラシルを低用量のシスプラチンと組合わせた投与からなる治療を提供した。シスプラチン静脈内用量５−６ｍｇ／日を５−フルオロウラシル潅流と組合わせた投与からなる、４週間の治療を彼は暗示する。
研究されたげっ歯類の充実性腫瘍についてのこの治療の抗癌有効性は５−フルオロウラシル単独またはシスプラチン単独の有効性よりも優れており、またその毒性は一層低い。
日本で実施された多くの研究では、低用量養生法を採用すると、５−フルオロウラシルとの併用におけるシスプラチンは各種癌の治療に有効であり；その上、その毒性が低減することを示している。したがって、腎毒性を防止する目的での静脈経路による水和に頼る必要は最早ない。
加えて、Chemotherapy,1996,Vol/Iss/Pg 42/6（452-548）では、テガフル（tegafur）／５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン／オキソン酸の１／０．４／１モル割合の混合物である、T.Shirasaka発見による抗腫瘍経口薬であるＳ1を低用量のシスプラチンと組合わせることもできることが証明された。
低用量シスプラチンの他の組合せは、ビンブラスチンとブレオマオシンの組合わせ、エトポシドとブレオマイシンの組合わせ、またはこれとは別にパクリタクセル（paclitaxel）等の他の抗癌剤との組合わせも可能であるが、これらのみには限定されない。
加えて、Ducreux M.らはAnnals of Oncology,5（Suppl.8）,81（1994）において、放射線療法と４−６週間に亘る静脈内経路によるシスプラチン４−６ｍｇ／ｍ2／日の投与と組合わせが抗癌活性を改良し、かつ副作用を低減することを示した。
現在経口投与用シスプラチン配合物は存在しておらず、本発明の目的は、シスプラチン含有経口投与用の制御放出性（controlled-release）マイクロ顆粒の提供にあり、この顆粒の平均粒径は０．４から１．５ｍｍ、特に１から１．２５ｍｍである。
制御放出とは、即時の放出、時間にわたり維持された放出、またはこれとは別に吸収部位の標的、特にｐＨがほぼ７の程度である回腸での放出を意味するものと理解される。
有利なことに、この配合物は経口投与される注射用形態のシスプラチンよりも優れた生物学的利用能および許容し得る胃腸毒性を提供する。
静脈内投与後、血漿白金濃度は増加し、次いで急速に低減して濃度が有意に変動し、腎毒性および嘔気／嘔吐の原因である、治療的低および過剰濃度の時期を生ずる。
有利なことに、本発明にしたがう制御放出性マイクロ顆粒配合物は、消化管に沿った顆粒の広い分布に起因して、患者に対して副作用を生起し得る毒性濃度に達することなく所望の治療効果を生ずるに十分に高い血中濃度を維持しながら、活性成分を一層均一に放出し、かつ血漿ピークの回避を可能にする。
本発明にしたがった配合物は、長時間に亙って血漿濃度を一定に維持することを可能にし、高い交換表面のおかげで個人間および個人内の変動を低減させ、消化粘膜の１点に極在化する大量の活性成分の放出の回避を可能ならしめる。
本発明にしたがった経口形態の有利性は、家庭で患者自身がこれを使用できること；かくして患者は専門家の支援を要する病院での頻繁な静脈内投与に頼る必要は最早ないことである。その上、入院患者にとっては、本発明にしたがう経口形態は病院で過ごす時間の浪費を低減し、特に１００時間／週の頻度での潅流の場合の苦痛な治療から患者を解放することにより、生活の質を改善する。
有利なことに本発明にしたがう各マイクロ顆粒は、シスプラチンおよび／または他の活性成分の放出制御を可能ならしめる被覆剤を含有する被膜（coating）が固定されている直接マイクロ顆粒（immediate microgranule）を含み、この直接マイクロ顆粒は、賦形剤、シスプラチンおよび任意に他の活性成分の混合物、または、賦形剤、シスプラチンおよび任意に他の活性成分の混合物で被覆された中性支持体粒状物のいずれかから構成される。
直接マイクロ顆粒とは、配合用賦形剤が活性成分の放出または拡散の速度には有意な影響を及ぼさないマイクロ顆粒を意味する。
シスプラチンまたは任意に他の活性成分の制御放出を可能ならしめる上記被覆剤は、特にセルロースポリマーまたはメタアクリル酸コポリマーおよび好ましくは商標名「Eudragit NE 30 DR」として市販のポリ（アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル）から選択した、医薬用に許容される被覆用ポリマーの一種または二種以上から構成されるのが好ましい。
上記被覆剤を含有する被膜は単一ポリマー、または任意にポリマーの混合物および／または連続ポリマー層から有利に構成される。
各種従来の添加剤、特に：滑剤および／または可塑剤および／または界面活性剤が、任意に、放出制御性を提供する被膜層のポリマーとの組合わせで使用できる。
滑剤は、通常の医薬用として許容できる滑剤特にタルクから構成できる。
可塑剤は、クエン酸、フタル酸およびシュウ酸のエステル、特にクエン酸トリエチル等の脂肪族エステルから選択された、医薬用に許容される可塑剤から構成されるのが好ましい。
界面活性剤は、アニオン、カチオン、両性または、好ましくは非イオン型特に商標名「Montanox 80R」として市販のポリソルベート ８０である。
所謂保護被膜または予備固定層は直接マイクロ顆粒と被覆剤含有被膜との間に適用するのが有利であり、この挿入層は上記被膜中に使用されたポリマーから活性成分を隔離する役割を有する。
賦形剤混合物中への塩化ナトリウムの添加は、シスプラチン活性成分の安定化を補強することができる。かくして賦形剤混合物は塩化ナトリウムを含むのが有利である。
本発明にしたがったマイクロ顆粒中のシスプラチンの含有量は２５から３５０ｍｇ／ｇ、好ましくは５０から６０ｍｇ／ｇが有利である。
また本発明は、本発明にしたがったシスプラチンを含有する放出制御性マイクロ顆粒の調製法にも関する。
上記方法は、水性／アルコール性媒体中、アルコール性媒体中または水性媒体中にシスプラチンを含有する固定用懸濁物をスプレーすることにより中性支持体粒状物にシスプラチンを固定することからなる。
固定用懸濁物は、好ましくは水性であり、かつ塩化ナトリウム等の安定化剤、およびヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはポリエチレングリコール等の一種または二種以上の結合剤を含有する。上記界面活性剤は固定化用懸濁物中に任意に添加できる。
シスプラチンの放出制御を可能にする被覆剤で一度被覆されたら、直接マイクロ顆粒をタルクで潤滑することができる。
本発明のマイクロ顆粒の調製段階に使用する溶媒は水性、アルコール性および／または水性／アルコール性であることができる。製造処理中は単独溶媒として水を使用できる。
本発明にしたがったマイクロ顆粒は単一工程でシスプラチン、結合剤および安定剤を水性媒体中で混合する押出−球状化法により得ることができる。
本発明に記載のマイクロ顆粒は当業者には周知のマイクロ顆粒の調製および被覆に適する任意の装置、特に従来のパン（pan）、孔あきパン、空気流動床、押出機および球状化装置（spheronizer）型を使用して得ることができる。
本発明の他の主題は、シスプラチン単位用量（unit dose）１０から５０ｍｇが得られる量で、上記方法にしたがって任意に得られた、本発明にしたがった制御放出性シスプラチンマイクロ顆粒を含有する医薬調製物である。
上記医薬調製物は、同時、別個または時間にわたって展開される抗癌治療で使用する組合わせ製品として、放出制御性シスプラチンマイクロ顆粒と抗癌剤例えばフルオロウラシル、Ｓ1との混合物、ビンブラスチンとブレオマイシンとの組合わせの混合物、エトポシドとブレオマイシンとの組合わせ、またはpaclitaxelの混合物を含むのが好ましい。
最後に、本発明は特に約２０ｍｇ／ｍ2／日未満またはこれに等しい低用量で使用することを意図した経口経路投与用医薬の製造における、本発明にしたがったマイクロ顆粒の使用に関する。
上記医薬は、０．５から１．０μｇ／ｍｌのシスプラチン平均血中濃度を得る目的で、多化学療法（polychemotherapy）および／または放射線治療との組合わせで有利に使用できる。次の実施例は本発明の範囲を非制限的に説明する。百分率は特に言及しない限り重量表示である。
実施例 １： 中性粒状物にシスプラチンを固定することにより直接マイクロ顆粒を調製するためのプロトコール。
●固定用懸濁物の調製。
−固定化用賦形剤をシスプラチン１００ｇ量に適する割合で秤量し、
−撹拌しながら容器中に溶媒または溶媒混合物を入れ、
−結合剤または結合剤混合物を徐々に添加して均一溶液が得られるまで混合物を撹拌し、
−固定化時点で活性成分を加え、均一懸濁物が得られるまで混合物を撹拌する。
●中性支持体粒状物への活性成分の固定
−「Neutres 20R」（Ｎｐ−ｐｈａｒｍ社製、平均粒径０．７から０．９ｍｍ、スクロース７５％およびトウモロコシ澱粉２５％からなる）の必要量を活性成分の固定化に用いる装置中に入れる。
−上記載懸濁物を連続的にスプレーして活性成分を「Neutres 20R」に固定し、
−得られるマイクロ顆粒塊を篩にかけ、
−このマイクロ顆粒を周囲温度でパン（pan）乾燥する。
実施例２： 直接マイクロ顆粒Ａの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
最終処方：
実施例３： 直接マイクロ顆粒Ｂの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
最終処方：
実施例４： 直接マイクロ顆粒Ｃの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
最終処方：
実施例５： 直接マイクロ顆粒Ｄの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
最終処方：
実施例６： 直接マイクロ顆粒Ｅの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
最終処方：
実施例７： 持続放出マイクロ顆粒を調製するためのプロトコール。
●被覆用懸濁物の調製。
−被覆用賦形剤を適切な割合で秤量し、
−撹拌しながら容器中に溶媒または溶媒混合物を入れ、
−被覆剤または被覆剤混合物を徐々に添加して均一溶液が得られるまで混合物を撹拌し、
−各種添加剤を徐々に加え、均一懸濁物が得られるまで混合物を撹拌し、
−被覆期を通じて撹拌を継続する。
●マイクロ顆粒の被覆
−実施例１のプロトコールに従って得られた直接マイクロ顆粒の一部分を被覆用装置中に入れ、
−上記懸濁物を連続的にスプレーしてマイクロ顆粒を被覆し、
−得られたマイクロ顆粒塊を篩にかけ、
−マイクロ顆粒を周囲温度で乾燥し、
−所望の動力学を生ずるまでこの遂次操作を必要回数だけ繰り返す。
実施例８： 持続放出マイクロ顆粒Ａ1の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
実施例２の直接マイクロ顆粒Ａを被覆する。
最終処方：
実施例９： 持続放出マイクロ顆粒Ａ2の調製
次の割合で次の被覆用賦形剤を秤量する。
実施例２の直接マイクロ顆粒Ａを被覆する。
最終処方：
実施例１０： 持続放出マイクロ顆粒Ｅ1の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
実施例６の直接マイクロ顆粒Ｅを被覆する。
最終処方：
実施例１１： 持続放出マイクロ顆粒Ｅ2の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
実施例６の直接マイクロ顆粒Ｅを被覆する。
最終処方：
実施例１２： 持続放出マイクロ顆粒Ｅ3の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
実施例６のマイクロ顆粒Ｅを被覆する。
最終処方：
実施例１３： 持続放出マイクロ顆粒Ｅ4の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
次の割合で下記被覆賦形剤を秤量する。
実施例６の直接マイクロ顆粒Ｅを被覆する。
最終処方：
臨床前および臨床研究
●動物における生物学的利用能
単回または繰り返し投与（７日間に亘り１回／日投与）後のイヌ、ラットおよびサルにおけるシスプラチンマイクロ顆粒の生物学的利用能を、Ｉ．Ｖ．経路（絶対生物学的利用能）により通常に投与したシスプラチンの生物学的利用能または径口経路により投与（相対生物学的利用能）した注射用処方の生物学的利用能のいずれかと比較した。
シスプラチンの経口またはＩ．Ｖ．投与後１５分、３０分、１、２、４、８および２４時間で血液試料を採取する。全血漿白金濃度は原子吸光スペクトル計により測定する。絶対生物学的利用能および相対生物学的利用能に関して得られる結果の平均値を表１および２に併記する。
加えて、本発明に記載の配合物の投与後のラット中の、血漿シスプラチン残留濃度を測定し、続けて７日間２ｍｇ／ｋｇ／日（１２ｍｇ／ｍ2／日）の率でｐｅｒ ｏｓ投与した注射用処方を毎日の単回投与と比較する。結果を図１および図２の曲線で説明する。
図１は、５匹のラットの５群の血漿シスプラチン濃度を時間の関数として示し、これらのラットには、マイクロ顆粒Ｅ、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4をそれぞれ経口経路で２ｍｇ／ｋｇ／日（１２ｍｇ／ｍ2／日）を、および注射用シスプラチンを単回摂取／日の率で続けて７日間ｐｅｒ ｏｓで投与した。各投与後２４時間経過後に血漿シスプラチン濃度を測定する。
図２は、５匹のラットの３群の血漿シスプラチン濃度を時間の関数として示し、これらのラットには図１に示す条件と同一条件下に、経口経路でそれぞれマイクロ顆粒ＢおよびＣを、および注射用シスプラチンをｐｅｒ ｏｓ投与した。
これらの組み合わせ結果は次のことを示す：
− 本発明に従ったシスプラチンマイクロ顆粒経口投与用配合物の消化吸収は、単回または繰り返し投与後のいずれでも、試験した全ての種においてｐｅｒ ｏｓで投与した注射用処方物の場合よりも優れており、
− 本発明に従ったシスプラチンマイクロ顆粒の投与後に測定した血漿白金濃度は注射用処方の同等用量を経口投与後に得られる場合よりも一層持続性である。
●マイクロ顆粒Ｅ2で処理したビーグル種のイヌにおける急性毒性学および組織病理学
この研究の目的は、単回用量の投与後のイヌにおけるシスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の最大耐性容量（ＭＴＤ）の測定にある。
全部で雄イヌ６匹および雌イヌ６匹を用いる。経口ルートによるシスプラチンマイクロ顆粒の用量０．２、０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇ（４、１０、２０および４０ｍｇ／ｍ2）および静脈内経路による商標名「CisplatylR」のシスプラチンの用量１ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍ2）をこれらの動物に投与する。
投与後の３０分、１、４および２４時間で血漿白金濃度を測定する。
１４日目の終に組織病理学的試験を行う。
シスプラチンマイクロ顆粒の１または２ｍｇ／ｋｇ（２０または４０ｍｇ／ｍ2）およびＩ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇが投与された複数動物は嘔吐を患った。
Ｉ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇおよびシスプラチンマイクロ顆粒２ｍｇ／ｋｇで処置された複数動物では下痢の例が記録された。シスプラチンマイクロ顆粒２ｍｇ／ｋｇの経口用量も、体重の減少、食物摂取低減、ひ臓および胸腺の重量低減、一匹のイヌでは十二指腸潰瘍、および軽度の腎臓障害を起こした。
組織病理学的検査では、シスプラチンマイクロ顆粒１．０ｍｇ／ｋｇおよび２．０ｍｇ／ｋｇで処理した実質上全ての動物は骨髄の中程度形成不全を起こすことを示す。形成不全の程度は投与したシスプラチンの用量に依存する。
シスプラチンマイクロ顆粒１ｍｇ／ｋｇの経口服用量の毒性効果の誘発はＩ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇの用量よりも一層低い。その上、これらの毒性効果は不可逆性ではない。経口ルートで投与したシスプラチンマイクロ顆粒の一層低い上記用量は特に十分に許容され、あまり重要でない変化のみが腸に認められる。
単回用量投与後のイヌにおけるシスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の最大許容量（ＭＴＤ）は１．０ｍｇ／ｋｇから２．０ｍｇ／ｋｇである。
白金の絶対生物学的利用能は４１から７７％（平均６４％）である。加えて、動物間の変化性は最高血漿濃度に関しては極めて低い。
●シスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の繰り返し用量を投与後の、ビーグル種のイヌにおける亜急性毒性学
シスプラチンマイクロ顆粒の０（空の硬質ゼラチンカプセル）、０．２５および１．０ｍｇ／ｋｇ／日を４週間に亙って雄複数イヌ（群当り３匹）に投与する。
１週２回イヌの体重をモニターし、食物および水の摂取を１週１回検査する。実験前後に血液および尿の生物学的および血液学的試験を行う。週に１回、原子吸光スペクトル計で血液白金濃度を測定する。
組織病理学的および肉眼的試験を実験の終期に実施する。
１．０ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍ2）群において：
解剖結果から幽門、十二指腸および結腸回盲部の出血性障害が見られる。
組織病理学的試験では、シスプラチンマイクロ顆粒１．０ｍｇ／ｋｇで処理した事実上すべての動物が骨髄の顕著な形成不全、胃腸領域におけるただれ、腎臓部細管の顆粒状変質および睾丸の壊死障害を患う。
０．２５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍ2）群において：
食物摂取の僅かな減少があるが、一般的耐性（tolerance）は処理期間を通じて満足できる。組織病理学的試験では、骨髄の僅かな形成不全を示す。
●マイクロ顆粒Ｅ2のヒトにおける絶対生物学的利用能
無作為的条件下に、シスプラチンに敏感な病状の癌患者８人に対し、マイクロ顆粒Ｅ2（２．５および５ｍｇを含む硬質ゼラチンカプセル）の形態での経口または３０分間の静脈潅流（CisplatylR Bellon）のいずれかで、シスプラチン１０ｍｇ／ｍ2の単回用量を投与する。
この医薬投与の前に、および次いでこの医薬投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１時間３０分、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間において全血漿白金濃度を測定する。
患者８人がマイクロ顆粒Ｅ2の投与を受け、および他の患者８人が静脈経路で「CisplatylR Bellon」の投与を受けた。シスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の絶対生物学的利用能の平均値は３９％である。マイクロ顆粒Ｅ2の投与後の個人間の変化性は中程度であり、I.V.「CisplatylR」の投与後に観察される場合に類似している（それぞれＣＶ％＝２７．４％ｐ．ｏ．および２３．７％Ｉ．Ｖ．）。
シスプラチンはその有効性で知られた抗癌剤であるが、静脈内経路で投与された場合に観察される有意な副作用、特に腎毒性、胃腸毒性（嘔気、嘔吐）、神経毒性および中程度骨髄抑制でも知られている。
シスプラチンにより誘発される神経毒性は静脈内生理食塩水和および利尿により軽減できる。
過去２５年間、シスプラチン類似体について研究されてきた。これらの類似体のうち臨床試験で評価されたものは僅か１２種のみである：ある種のものはシスプラチンよりも一層毒性であることさえ証明され、シスプラチンより優れた抗癌活性を示すものはない。
かくして研究者らは新規類似体への指向よりも寧ろシスプラチンの毒性低減の研究指向に転換している。
研究の第１系統は動物におけるシスプラチンの経口投与に関する。
Siddik Z.H.らにより実施された研究およびAmerican Cancer Reseach Associationの第７４回会議（1984年３月）で報告された研究は、形質細胞腫（plasmacytoma）ＡＤＪ／ＰＬＡにより影響されたマウス中に経口投与されたシスプラチンの抗癌活性の評価を可能にする。この場合の血漿白金濃度は、用量５０ｍｇ／ｋｇの場合で３０−６０分後に４．３μｇ／ｍｌのピークに達した。マウスにおける生物学的利用能は３１−３６％であり、腎毒性の例は僅か２０％であった。
Hasegawa Y.らはMuridaeに関して、Chem.Pharm.Bull.,33（12）,5511-5514,1985中で、シスプラチンは経口投与後に血液中を通過し、これらの条件下に充実性腫瘍に有効であることを確認した。
Binks S.P.らは経口投与後のシスプラチンの吸収は急速なので、２時間未満で血漿白金濃度はその最高値に達することをBiochemical Society Transactions,第６１６回ロンドン会議、14,694（1986）において証明した。白金の最高濃度は腎臓中で観察される。
シスプラチンの経口投与後４８時間後、切り出した組織を電子顕微鏡で分析すると、腎臓における変化は僅かであるが、静脈投与では腎毒性の症状が観察される。
Borch R.F.らは静脈経路でシスプラチンの最大許容量が投与されたラットでは尿素血中濃度が１４倍にもなったことをProc.Natl.Acad.Sci.,USA,76,6611-6614で示し、次いでMorgan S.E.らの他の研究（Pharmacology Communication,1993,第３巻、１号、9-18）によりこの結果が確認され、この経口投与はシスプラチンの腎毒性を著しく減少させうることを示す。７０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンの有毒服用量で経口投与処置されたマウスでは、腎臓での組織病理学的変化は観察されなかった。
Howell S.B.はPlenum Press,New York,93頁（1991）において、およびHarrap K.R.らはAdv.Enzyme Regul.,31（31）,1991において、経口投与したシスプラチンの活性程度は非経口ルートにより得られる活性よりも低く、この場合におけるシスプラチンの比較的低い生物学的利用能に起因して、経口投与の場合には一層高い服用量が必要なことを示す。結論として、経口投与によるシスプラチンの生物学的利用能は従来型静脈内用配合物に比べて余りにも低いので、ヒトについての臨床試験は実施されていない。
研究の第２系統は、シスプラチンの低用量を他の治療法と組合わせることに関する。
T.ShirasakaはCancer Chemother.Pharmacol.,32,167-172（1993）およびJpn.J.Cancer Chemother.,2/（7）,1025-1028（1994）において、５−フルオロウラシルを低用量のシスプラチンと組合わせた投与からなる治療を提供した。シスプラチン静脈内用量５−６ｍｇ／日を５−フルオロウラシル潅流と組合わせた投与からなる、４週間の治療を彼は暗示する。
研究されたげっ歯類の充実性腫瘍についてのこの治療の抗癌有効性は５−フルオロウラシル単独またはシスプラチン単独の有効性よりも優れており、またその毒性は一層低い。
日本で実施された多くの研究では、低用量養生法を採用すると、５−フルオロウラシルとの併用におけるシスプラチンは各種癌の治療に有効であり；その上、その毒性が低減することを示している。したがって、腎毒性を防止する目的での静脈経路による水和に頼る必要は最早ない。
加えて、Chemotherapy,1996,Vol/Iss/Pg 42/6（452-548）では、テガフル（tegafur）／５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン／オキソン酸の１／０．４／１モル割合の混合物である、T.Shirasaka発見による抗腫瘍経口薬であるＳ1を低用量のシスプラチンと組合わせることもできることが証明された。
低用量シスプラチンの他の組合せは、ビンブラスチンとブレオマオシンの組合わせ、エトポシドとブレオマイシンの組合わせ、またはこれとは別にパクリタクセル（paclitaxel）等の他の抗癌剤との組合わせも可能であるが、これらのみには限定されない。
加えて、Ducreux M.らはAnnals of Oncology,5（Suppl.8）,81（1994）において、放射線療法と４−６週間に亘る静脈内経路によるシスプラチン４−６ｍｇ／ｍ2／日の投与と組合わせが抗癌活性を改良し、かつ副作用を低減することを示した。
現在経口投与用シスプラチン配合物は存在しておらず、本発明の目的は、シスプラチン含有経口投与用の制御放出性（controlled-release）マイクロ顆粒の提供にあり、この顆粒の平均粒径は０．４から１．５ｍｍ、特に１から１．２５ｍｍである。
制御放出とは、即時の放出、時間にわたり維持された放出、またはこれとは別に吸収部位の標的、特にｐＨがほぼ７の程度である回腸での放出を意味するものと理解される。
有利なことに、この配合物は経口投与される注射用形態のシスプラチンよりも優れた生物学的利用能および許容し得る胃腸毒性を提供する。
静脈内投与後、血漿白金濃度は増加し、次いで急速に低減して濃度が有意に変動し、腎毒性および嘔気／嘔吐の原因である、治療的低および過剰濃度の時期を生ずる。
有利なことに、本発明にしたがう制御放出性マイクロ顆粒配合物は、消化管に沿った顆粒の広い分布に起因して、患者に対して副作用を生起し得る毒性濃度に達することなく所望の治療効果を生ずるに十分に高い血中濃度を維持しながら、活性成分を一層均一に放出し、かつ血漿ピークの回避を可能にする。
本発明にしたがった配合物は、長時間に亙って血漿濃度を一定に維持することを可能にし、高い交換表面のおかげで個人間および個人内の変動を低減させ、消化粘膜の１点に極在化する大量の活性成分の放出の回避を可能ならしめる。
本発明にしたがった経口形態の有利性は、家庭で患者自身がこれを使用できること；かくして患者は専門家の支援を要する病院での頻繁な静脈内投与に頼る必要は最早ないことである。その上、入院患者にとっては、本発明にしたがう経口形態は病院で過ごす時間の浪費を低減し、特に１００時間／週の頻度での潅流の場合の苦痛な治療から患者を解放することにより、生活の質を改善する。
有利なことに本発明にしたがう各マイクロ顆粒は、シスプラチンおよび／または他の活性成分の放出制御を可能ならしめる被覆剤を含有する被膜（coating）が固定されている直接マイクロ顆粒（immediate microgranule）を含み、この直接マイクロ顆粒は、賦形剤、シスプラチンおよび任意に他の活性成分の混合物、または、賦形剤、シスプラチンおよび任意に他の活性成分の混合物で被覆された中性支持体粒状物のいずれかから構成される。
直接マイクロ顆粒とは、配合用賦形剤が活性成分の放出または拡散の速度には有意な影響を及ぼさないマイクロ顆粒を意味する。
シスプラチンまたは任意に他の活性成分の制御放出を可能ならしめる上記被覆剤は、特にセルロースポリマーまたはメタアクリル酸コポリマーおよび好ましくは商標名「Eudragit NE 30 DR」として市販のポリ（アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル）から選択した、医薬用に許容される被覆用ポリマーの一種または二種以上から構成されるのが好ましい。
上記被覆剤を含有する被膜は単一ポリマー、または任意にポリマーの混合物および／または連続ポリマー層から有利に構成される。
各種従来の添加剤、特に：滑剤および／または可塑剤および／または界面活性剤が、任意に、放出制御性を提供する被膜層のポリマーとの組合わせで使用できる。
滑剤は、通常の医薬用として許容できる滑剤特にタルクから構成できる。
可塑剤は、クエン酸、フタル酸およびシュウ酸のエステル、特にクエン酸トリエチル等の脂肪族エステルから選択された、医薬用に許容される可塑剤から構成されるのが好ましい。
界面活性剤は、アニオン、カチオン、両性または、好ましくは非イオン型特に商標名「Montanox 80R」として市販のポリソルベート ８０である。
所謂保護被膜または予備固定層は直接マイクロ顆粒と被覆剤含有被膜との間に適用するのが有利であり、この挿入層は上記被膜中に使用されたポリマーから活性成分を隔離する役割を有する。
賦形剤混合物中への塩化ナトリウムの添加は、シスプラチン活性成分の安定化を補強することができる。かくして賦形剤混合物は塩化ナトリウムを含むのが有利である。
本発明にしたがったマイクロ顆粒中のシスプラチンの含有量は２５から３５０ｍｇ／ｇ、好ましくは５０から６０ｍｇ／ｇが有利である。
また本発明は、本発明にしたがったシスプラチンを含有する放出制御性マイクロ顆粒の調製法にも関する。
上記方法は、水性／アルコール性媒体中、アルコール性媒体中または水性媒体中にシスプラチンを含有する固定用懸濁物をスプレーすることにより中性支持体粒状物にシスプラチンを固定することからなる。
固定用懸濁物は、好ましくは水性であり、かつ塩化ナトリウム等の安定化剤、およびヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはポリエチレングリコール等の一種または二種以上の結合剤を含有する。上記界面活性剤は固定化用懸濁物中に任意に添加できる。
シスプラチンの放出制御を可能にする被覆剤で一度被覆されたら、直接マイクロ顆粒をタルクで潤滑することができる。
本発明のマイクロ顆粒の調製段階に使用する溶媒は水性、アルコール性および／または水性／アルコール性であることができる。製造処理中は単独溶媒として水を使用できる。
本発明にしたがったマイクロ顆粒は単一工程でシスプラチン、結合剤および安定剤を水性媒体中で混合する押出−球状化法により得ることができる。
本発明に記載のマイクロ顆粒は当業者には周知のマイクロ顆粒の調製および被覆に適する任意の装置、特に従来のパン（pan）、孔あきパン、空気流動床、押出機および球状化装置（spheronizer）型を使用して得ることができる。
本発明の他の主題は、シスプラチン単位用量（unit dose）１０から５０ｍｇが得られる量で、上記方法にしたがって任意に得られた、本発明にしたがった制御放出性シスプラチンマイクロ顆粒を含有する医薬調製物である。
上記医薬調製物は、同時、別個または時間にわたって展開される抗癌治療で使用する組合わせ製品として、放出制御性シスプラチンマイクロ顆粒と抗癌剤例えばフルオロウラシル、Ｓ1との混合物、ビンブラスチンとブレオマイシンとの組合わせの混合物、エトポシドとブレオマイシンとの組合わせ、またはpaclitaxelの混合物を含むのが好ましい。
最後に、本発明は特に約２０ｍｇ／ｍ2／日未満またはこれに等しい低用量で使用することを意図した経口経路投与用医薬の製造における、本発明にしたがったマイクロ顆粒の使用に関する。
上記医薬は、０．５から１．０μｇ／ｍｌのシスプラチン平均血中濃度を得る目的で、多化学療法（polychemotherapy）および／または放射線治療との組合わせで有利に使用できる。次の実施例は本発明の範囲を非制限的に説明する。百分率は特に言及しない限り重量表示である。
実施例 １： 中性粒状物にシスプラチンを固定することにより直接マイクロ顆粒を調製するためのプロトコール。
●固定用懸濁物の調製。
−固定化用賦形剤をシスプラチン１００ｇ量に適する割合で秤量し、
−撹拌しながら容器中に溶媒または溶媒混合物を入れ、
−結合剤または結合剤混合物を徐々に添加して均一溶液が得られるまで混合物を撹拌し、
−固定化時点で活性成分を加え、均一懸濁物が得られるまで混合物を撹拌する。
●中性支持体粒状物への活性成分の固定
−「Neutres 20R」（Ｎｐ−ｐｈａｒｍ社製、平均粒径０．７から０．９ｍｍ、スクロース７５％およびトウモロコシ澱粉２５％からなる）の必要量を活性成分の固定化に用いる装置中に入れる。
−上記載懸濁物を連続的にスプレーして活性成分を「Neutres 20R」に固定し、
−得られるマイクロ顆粒塊を篩にかけ、
−このマイクロ顆粒を周囲温度でパン（pan）乾燥する。
実施例２： 直接マイクロ顆粒Ａの調製
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
シスプラチン１００ｇの量に対して次の割合で下記固定化用賦形剤を秤量する。
●被覆用懸濁物の調製。
−被覆用賦形剤を適切な割合で秤量し、
−撹拌しながら容器中に溶媒または溶媒混合物を入れ、
−被覆剤または被覆剤混合物を徐々に添加して均一溶液が得られるまで混合物を撹拌し、
−各種添加剤を徐々に加え、均一懸濁物が得られるまで混合物を撹拌し、
−被覆期を通じて撹拌を継続する。
●マイクロ顆粒の被覆
−実施例１のプロトコールに従って得られた直接マイクロ顆粒の一部分を被覆用装置中に入れ、
−上記懸濁物を連続的にスプレーしてマイクロ顆粒を被覆し、
−得られたマイクロ顆粒塊を篩にかけ、
−マイクロ顆粒を周囲温度で乾燥し、
−所望の動力学を生ずるまでこの遂次操作を必要回数だけ繰り返す。
実施例８： 持続放出マイクロ顆粒Ａ1の調製
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
次の割合で次の被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
次の割合で下記被覆用賦形剤を秤量する。
最終処方：
●動物における生物学的利用能
単回または繰り返し投与（７日間に亘り１回／日投与）後のイヌ、ラットおよびサルにおけるシスプラチンマイクロ顆粒の生物学的利用能を、Ｉ．Ｖ．経路（絶対生物学的利用能）により通常に投与したシスプラチンの生物学的利用能または径口経路により投与（相対生物学的利用能）した注射用処方の生物学的利用能のいずれかと比較した。
シスプラチンの経口またはＩ．Ｖ．投与後１５分、３０分、１、２、４、８および２４時間で血液試料を採取する。全血漿白金濃度は原子吸光スペクトル計により測定する。絶対生物学的利用能および相対生物学的利用能に関して得られる結果の平均値を表１および２に併記する。
図１は、５匹のラットの５群の血漿シスプラチン濃度を時間の関数として示し、これらのラットには、マイクロ顆粒Ｅ、Ｅ2、Ｅ3およびＥ4をそれぞれ経口経路で２ｍｇ／ｋｇ／日（１２ｍｇ／ｍ2／日）を、および注射用シスプラチンを単回摂取／日の率で続けて７日間ｐｅｒ ｏｓで投与した。各投与後２４時間経過後に血漿シスプラチン濃度を測定する。
図２は、５匹のラットの３群の血漿シスプラチン濃度を時間の関数として示し、これらのラットには図１に示す条件と同一条件下に、経口経路でそれぞれマイクロ顆粒ＢおよびＣを、および注射用シスプラチンをｐｅｒ ｏｓ投与した。
これらの組み合わせ結果は次のことを示す：
− 本発明に従ったシスプラチンマイクロ顆粒経口投与用配合物の消化吸収は、単回または繰り返し投与後のいずれでも、試験した全ての種においてｐｅｒ ｏｓで投与した注射用処方物の場合よりも優れており、
− 本発明に従ったシスプラチンマイクロ顆粒の投与後に測定した血漿白金濃度は注射用処方の同等用量を経口投与後に得られる場合よりも一層持続性である。
●マイクロ顆粒Ｅ2で処理したビーグル種のイヌにおける急性毒性学および組織病理学
この研究の目的は、単回用量の投与後のイヌにおけるシスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の最大耐性容量（ＭＴＤ）の測定にある。
全部で雄イヌ６匹および雌イヌ６匹を用いる。経口ルートによるシスプラチンマイクロ顆粒の用量０．２、０．５、１．０および２．０ｍｇ／ｋｇ（４、１０、２０および４０ｍｇ／ｍ2）および静脈内経路による商標名「CisplatylR」のシスプラチンの用量１ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍ2）をこれらの動物に投与する。
投与後の３０分、１、４および２４時間で血漿白金濃度を測定する。
１４日目の終に組織病理学的試験を行う。
シスプラチンマイクロ顆粒の１または２ｍｇ／ｋｇ（２０または４０ｍｇ／ｍ2）およびＩ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇが投与された複数動物は嘔吐を患った。
Ｉ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇおよびシスプラチンマイクロ顆粒２ｍｇ／ｋｇで処置された複数動物では下痢の例が記録された。シスプラチンマイクロ顆粒２ｍｇ／ｋｇの経口用量も、体重の減少、食物摂取低減、ひ臓および胸腺の重量低減、一匹のイヌでは十二指腸潰瘍、および軽度の腎臓障害を起こした。
組織病理学的検査では、シスプラチンマイクロ顆粒１．０ｍｇ／ｋｇおよび２．０ｍｇ／ｋｇで処理した実質上全ての動物は骨髄の中程度形成不全を起こすことを示す。形成不全の程度は投与したシスプラチンの用量に依存する。
シスプラチンマイクロ顆粒１ｍｇ／ｋｇの経口服用量の毒性効果の誘発はＩ．Ｖ．シスプラチン１ｍｇ／ｋｇの用量よりも一層低い。その上、これらの毒性効果は不可逆性ではない。経口ルートで投与したシスプラチンマイクロ顆粒の一層低い上記用量は特に十分に許容され、あまり重要でない変化のみが腸に認められる。
単回用量投与後のイヌにおけるシスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の最大許容量（ＭＴＤ）は１．０ｍｇ／ｋｇから２．０ｍｇ／ｋｇである。
白金の絶対生物学的利用能は４１から７７％（平均６４％）である。加えて、動物間の変化性は最高血漿濃度に関しては極めて低い。
●シスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の繰り返し用量を投与後の、ビーグル種のイヌにおける亜急性毒性学
シスプラチンマイクロ顆粒の０（空の硬質ゼラチンカプセル）、０．２５および１．０ｍｇ／ｋｇ／日を４週間に亙って雄複数イヌ（群当り３匹）に投与する。
１週２回イヌの体重をモニターし、食物および水の摂取を１週１回検査する。実験前後に血液および尿の生物学的および血液学的試験を行う。週に１回、原子吸光スペクトル計で血液白金濃度を測定する。
組織病理学的および肉眼的試験を実験の終期に実施する。
１．０ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｇ／ｍ2）群において：
解剖結果から幽門、十二指腸および結腸回盲部の出血性障害が見られる。
組織病理学的試験では、シスプラチンマイクロ顆粒１．０ｍｇ／ｋｇで処理した事実上すべての動物が骨髄の顕著な形成不全、胃腸領域におけるただれ、腎臓部細管の顆粒状変質および睾丸の壊死障害を患う。
０．２５ｍｇ／ｋｇ（５ｍｇ／ｍ2）群において：
食物摂取の僅かな減少があるが、一般的耐性（tolerance）は処理期間を通じて満足できる。組織病理学的試験では、骨髄の僅かな形成不全を示す。
●マイクロ顆粒Ｅ2のヒトにおける絶対生物学的利用能
無作為的条件下に、シスプラチンに敏感な病状の癌患者８人に対し、マイクロ顆粒Ｅ2（２．５および５ｍｇを含む硬質ゼラチンカプセル）の形態での経口または３０分間の静脈潅流（CisplatylR Bellon）のいずれかで、シスプラチン１０ｍｇ／ｍ2の単回用量を投与する。
この医薬投与の前に、および次いでこの医薬投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１時間３０分、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間において全血漿白金濃度を測定する。
患者８人がマイクロ顆粒Ｅ2の投与を受け、および他の患者８人が静脈経路で「CisplatylR Bellon」の投与を受けた。シスプラチンマイクロ顆粒Ｅ2の絶対生物学的利用能の平均値は３９％である。マイクロ顆粒Ｅ2の投与後の個人間の変化性は中程度であり、I.V.「CisplatylR」の投与後に観察される場合に類似している（それぞれＣＶ％＝２７．４％ｐ．ｏ．および２３．７％Ｉ．Ｖ．）。
Claims (25)
- 平均粒径が０．４から１．５ｍｍのシスプラチンを含有する、即時の放出、時間にわたり維持された放出または吸収部位の標的での放出のための経口投与用制御放出性マイクロ顆粒であって、シスプラチンおよび／または他の活性成分の制御放出を可能ならしめる被覆剤を含有する被膜が固定された直接マイクロ顆粒を各マイクロ顆粒が含むことを特徴とし、上記直接マイクロ顆粒が賦形剤混合物、シスプラチンおよび任意に他の活性成分から構成されるか、または賦形剤混合物で被覆された中性支持体粒状物、シスプラチンおよび任意に他の活性成分から構成されてなる、マイクロ顆粒。
- 平均粒径が１から１．２５ｍｍである、請求項１に記載のマイクロ顆粒。
- シスプラチンまたは任意の他の活性成分の制御放出を可能ならしめる被覆剤がセルロースポリマーまたはメタアクリル酸コポリマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載のマイクロ顆粒。
- 被覆剤がポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマイクロ顆粒。
- 被覆剤を含む被膜が単一ポリマー、またはポリマー混合物、および／または連続のポリマー層から構成されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のマイクロ顆粒。
- 被覆剤を、滑剤、および／または可塑剤、および／または界面活性剤と併合することを特徴とする、請求項３から５のいずれか１項に記載のマイクロ顆粒。
- 滑剤がタルクであることを特徴とする、請求項６に記載のマイクロ顆粒。
- 可塑剤がクエン酸トリエチルであることを特徴とする、請求項６または７に記載のマイクロ顆粒。
- 界面活性剤が「ポリソルベート８０」であることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載のマイクロ顆粒。
- 直接マイクロ顆粒と被覆剤含有被膜との間に、保護被膜層が固定されることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載のマイクロ顆粒。
- 賦形剤混合物が塩化ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載のマイクロ顆粒。
- シスプラチン含有量が２５から３５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載のマイクロ顆粒。
- シスプラチン含有量が５０から６０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１２に記載のマイクロ顆粒。
- 中性支持体粒状物へのシスプラチンの固定を、水性／アルコール性もしくはアルコール性媒体中または水性媒体中のシスプラチン固定用懸濁物のスプレーにより実施することを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載のマイクロ顆粒の調製方法。
- 固定用懸濁物が水性であり、安定化剤、一種または二種以上の結合剤、ならびに界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項１４に記載のマイクロ顆粒の調製方法。
- 安定化剤が塩化ナトリウムであることを特徴とする、請求項１５に記載のマイクロ顆粒の調製方法。
- 結合剤がヒトロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールから選択されることを特徴とする、請求項１５または１６に記載のマイクロ顆粒の調製方法。
- 被覆剤で被覆された直接マイクロ顆粒がタルクで潤滑されていることを特徴とする、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載のマイクロ顆粒の調製方法。
- 請求項１から１３のいずか一項に記載のマイクロ顆粒または請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法により得られたマイクロ顆粒を、シスプラチン１０から５０ｍｇの単位用量が得られる量で含有することを特徴とする、医薬用製剤。
- 同時、別途または時間に亙って展開される抗癌治療に使用する目的の組合わせ製品として、シスプラチンと抗癌剤との混合物を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の医薬用製剤。
- 抗癌剤がフルオロウラシル、Ｓ1、ビンブラスチンとブレオマイシンとの組合わせ、エトポシドとブレオマイシンとの組合わせ、またはパクリタクセルである請求項２０に記載の医薬用製剤。
- 請求項１から１３のいずれか１項に記載の、または低用量での使用が意図された経口経路により投与される医薬の製造における、請求項１４から１８のいずれか１項に記載の方法により得られたマイクロ顆粒の使用。
- マイクロ顆粒が２０ｍｇ／ｍ 2 ／日以下での使用が意図されることを特徴とする、請求項２２に記載のマイクロ頼粒の使用。
- 多化学療法においてまたは放射線治療との組合わせにおいて、この医薬が使用されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の使用。
- シスプラチンの平均血液濃度が０．５から１．０μｇ／ｍｌを得る目的の、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の使用。
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