MXPA99007393A - Microgranulos que contienen cisplatina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a microgránulos de liberación controlada que contienen cisplatina para administración oral, los cuales se mezclan con un agente anticanceroso como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, en terapia anticancerosa, la granulometría media de los microgránulos de la invención estácomprendida entre 0.4 y 1.5 mm, en particular entre 1 y 1.25 mm.

Description

MICROGRANULOS QUE CONTIENEN CISPLATINA La presente invención se refiere a una formulación de la cisplatina para administración oral. La cisplatina es un agente anticanceroso conocido por su eficacia pero también por sus efectos secundarios notables, observados cuando es administrado por vía intravenosa, en particular: nefrotoxicidad, toxicidad gastrointestinal (náuseas, vómitos), neurotoxicidad y mielosupresión moderada. La nefrotoxicidad inducida por la cisplatina puede ser atenuada por hidratación salina intravenosa y por diuresis. En los últimos veinticinco años, se han realizado investigaciones sobre unos análogos de la cisplatina. Solamente doce de estos análogos han sido evaluados en el curso de ensayos clínicos: algunos han resultado aún más tóxicos que la cisplatina y ninguno a mostrado actividad anticancerosa superior a la cisplatina. Los investigadores se han vuelto por tanto hacia el estudio de la reducción de toxicidad de la cisplatina antes que hacia la de nuevos análogos. Un primer eje de investigación se refiere a la administración oral de la cisplatina en los animales. Los estudios realizados por Siddik Z.H. y otros y presentados en el 74° Congreso de la Asociación Americana de Investigación contra el Cáncer en Marzo 1984 han permitido evaluar la actividad anticancerosa de la cisplatina administrada por vía oral en unas ratas afectadas de plasmacitoma ADJ/PLA. La concentración plasmática de platina ha alcanzado un pico de 4.3 µg/ml al cabo de 30-60 minutos para una dosis de 50 mg/kg. La biodisponibilidad en la rata era de 31-36% y la incidencia de la nefrotoxicidad era solamente de 20%. Hassegawa Y. y otros confirman sobre unos múridos, en Chem. Pharm. Bull 33(12), 5511-5514, 1985, que la cisplatina pasa a la sangre después de administración oral y que es eficaz en estas condiciones contra los tumores sólidos. Binks S.P. y otros demuestran en Biochemical Society Transactions, 616th Meeting, Londres, 14, 694 (1986), que la absorción de la cisplatina después de la administración oral es tan rápida que la concentración plasmática en platina alcanza su máximo en menos de dos horas. Los porcentajes más elevados de platina se han observado en los ríñones. El análisis al microscopio electrónico de los tejidos extirpados 48 horas después de la administración oral de la cisplatina revela solo pocos cambios en los ríñones, mientras que para la administración intravenosa, son observables los síntomas de nefrotoxicidad. Borch R.F. y otros han demostrado en Proc. Nati. Acad. Sci., USA, 76, 6611-6614, que las condiciones de urea en la sangre han sido multiplicadas por 14 en unas ratas que reciben la dosis máxima tolerada de cisplatina por vía intravenosa y después este resultado ha sido confirmado por otros estudio de Morgan S.E. y otros (Pharmacology Communication, 1993, vol. 3 n° 1 , 9-18) y demuestra que la administración por vía oral puede disminuir ampliamente la neofrotoxicidad de la cisplatina. No se ha observado ningún cambio histopatológico a nivel de los ríñones en las ratas tratadas oralmente por una dosis tóxica de cisplatina de 70 mg/kg. Howell S.B. en Plenum Press. New York, p. 93 (1991 ) y Harrap K.R. y otros en Adv. Enzyme Regul. 31 (31 ), 1991 , revelan que el grado de actividad de la cisplatina administrada por vía oral es menor que el obtenido por vía parenteral y que son necesarias unas dosis más elevadas para una administración oral en razón de la biodisponibilidad relativamente baja de la cisplatina en este caso. En consecuencia, no se ha realizado ningún ensayo clínico en el hombre puesto que la biodisponibilidad de la cisplatina administrada por vía oral era demasiado baja comparada con las formulaciones intravenosas clásicas. Un segundo eje de investigación se refiere a la asociación de pequeñas dosis de cisplatina con otros modos de terapia. T. Shirasaka ha propuesto en Cáncer Chemother. Pharmacol., 32, 167-172 (1993), y en Jpn. J. Cáncer Chemother. 2/(7) 1025-1028 (1994), una terapia que consiste en combinar la administración de 5-fluoro-uracil y cisplatina de bajas dosis. Sugiere una terapia de cuatro semanas, que consiste en administrar una perfusión de 5-fluoro-uracil asociada a una dosis intravenosa de 5-6 mg/día de cisplatina.

La eficacia anticancerosa de esta terapia sobre los tumores sólidos de los roedores estudiados es superior a la del 5-fluoro-uracil solo o de la cisplatina sola y su toxicidad es menor. Numerosos estudios efectuados en Japón han demostrado que con un régimen de baja dosis, la cisplatina asociada al 5-fluoro-uracil es eficaz en el tratamiento de diversos cánceres, y además su toxicidad está disminuida. No es ya entonces necesario recurrir a una hidratación por vía intravenosa para prevenir la nefrotoxicidad. Se ha demostrado por otra parte en Chemotherapy, 1996, Vol/Iss/Pg 42/6 (452-458) que la cisplatina a bajas dosis puede también ser mencionada a S1 , medicamento antitumoral de forma oral que es una mezcla tegafur/5-cloro-2,4-dihidroxipridina/ácido oxónico en una proporción molar 1/0, 4/1 , descubierta por T. Shirasaka. Otras asociaciones de la cisplatina a bajas dosis son también posibles con otros anticancerosos tales como, pero no limitadas a, la asociación de la vinblastina con la bleomicina, la asociación del etopósido con la bleomicina, o también paclitaxel. Además, Ducreux M. y otros en Annals of Oncology, 5 (Suppl 8), 81 (1994), han demostrado que la asociación de radioterapia y de una administración de 4-6 mg/m2/día de cisplatina por vía intravenosa durante 4-6 semanas mejoraba la actividad anticancerosa y reducía los efectos secundarios.

No existe actualmente ninguna formulación oral de la cisplatina y el objeto de la presente invención es proporcionar uno microgránulos de liberación controlada, para administración oral, que contienen cisplatina, cuya granulometría media está comprendida entre 0.4 y 1.5 mm, en particular entre 1 y 1.25 mm. Se entiende por liberación controlada, una liberación instantánea, prolongada en el tiempo o también con administración dirigida al lugar de absorción, en particular a nivel del ¡león donde el pH es del orden de 7. Esta formulación proporciona ventajosamente una biodisponiblidad superior a la de la cisplatina de forma inyectable administrada oralmente y una toxicidad gastrointestinal aceptable. Después de una administración intravenosa, la concentración plasmática de platina aumenta y después disminuye rápidamente, lo que genera unas fluctuaciones de concentración importantes y crea períodos de sub- y de sobre concentración terapéutica, responsables de la nefrotoxicidad y de las náuseas-vómitos. Otras ventajas de la formulación: - baja toxicidad - baja variabilidad La formulación en microgránulos de liberación controlada según la invención permite ventajosamente liberar el principio activo más regularmente y evitar picos plasmáticos manteniendo un porcentaje sanguíneo suficientemente elevado para obtener el efecto terapéutico deseado, sin embargo, alcanzar niveles tóxicos que pueden provocar efectos secundarios para el paciente, en razón de la amplia repartición de los granulos a lo largo del tubo digestivo. La formulación según la invención permite también mantener la concentración plasmática constante en un período de tiempo más largo, disminuir las variaciones inter- e intraindividuales gracias a una superficie de intercambio elevada y evita la liberación de una cantidad importante de principio activo localizada en un punto de la mucosa digestiva. Una ventaja de la forma oral según la invención es ser utilizable por el mismo paciente en su domicilio; así el paciente no tiene que recurrir a administraciones intravenosas frecuentes en el hospital que necesitan una asistencia profesional. Además, para los pacientes hospitalizados, la forma oral según la invención mejora la calidad de vida reduciendo el tiempo pasado en el hospital y liberándolos de tratamientos penosos, en particular en el caso de perfusiones a razón de 100 horas/semana. Cada microgránulo según la invención comprende ventajosamente un microgránulo inmediato sobre el cual está montado un revestimiento que contiene un agente de recubrimiento que permite la liberación controlada de la cisplatina y/u otros principios activos, estando dicho microgránulo inmediato constituido o bien por una mezcla de excipientes, de cisplatina y eventualmente otros principios activos, o bien por un grano de soporte neutro recubierto por una razón de excipientes, de cisplatina y eventualmente de otros principios activos. Se entiende por microgránulo inmediato, un microgránulo cuyos excipientes de formulación no actúan de manera significativa sobre la velocidad de liberación o de difusión del principio activo. El agente de recubrimiento que permite la liberación controlada de la cisplatina o eventualmente de otros principios activos está, preferentemente, constituido por uno o varios polímeros de recubrimiento farmacéuticamente aceptables, elegidos en particular entre los polímeros celulósicos o entre copolímeros de ácido metacrílico, y preferentemente los poli(etilacrilato, metilmetacrilato) comercializados bajo la marca Eudragit NE 30D®. El revestimiento que contiene el agente de recubrimiento descrito anteriormente está ventajosamente constituido por un solo polímero, o eventualmente por una mezcla de polímeros y/o por una sucesión de capas de polímeros. Eventualmente, pueden asociarse al polímero de la capa de recubrimiento que asegura la liberación controlada, diferentes aditivos usuales en particular: un agente lubricante y/o un agente plastificante y/o un agente tensioactivo. El agente lubricante puede estar constituido por un lubricante usual farmacéuticamente aceptable, en particular el talco.

El agente plastificante está, preferentemente, constituido por un agente plastificante farmacéuticamente aceptable elegido entre los esteres alifáticos tales como los esteres de ácido cítrico, ftálico, oxálico y preferiblemente el trietilcitrato. El tensioactivo puede ser de tipo aniónico, catiónico, amfótero o preferiblemente de tipo no iónico, en particular el polisorbato 80 comercializado bajo la marca Montanox 80®. Ventajosamente, puede ser aplicado entre el microgránulo inmediato y el revestimiento que contiene el agente de recubrimiento, una capa llamada de recubrimiento protector o de premontaje; teniendo esta capa intermedia por función aislar el principio activo del polímero utilizado en el revestimiento de recubrimiento descrito anteriormente. La adición de cloruro de sodio a la mezcla de excipientes permite reforzar la estabilidad del principio cisplatina. La mezcla de excipientes comprende por tanto ventajosamente cloruro de sodio. Los microgránulos según la invención contienen ventajosamente un contenido de cisplatina comprendido entre 25 y 350 mg/g, y preferiblemente entre 50 y 60 mg/g. La presente invención se refiere también al procedimiento de preparación de los microgránulos de liberación controlada que contienen cisplatina según la invención. Dicho procedimiento consiste en un montaje de la cisplatina sobre unos granos de soporte neutros por pulverización de una suspensión de montaje que contiene cisplatina en medio hidroalcohólico, en medio alcohólico, o en medio acuoso. La suspensión de montaje es preferiblemente acuosa y contiene un agente estabilizante como el cloruro de sodio, uno o varios agentes ligantes como la hidroxipropilmetilcelulosa o el polietilenglicol. Eventualmente puede adicionarse, a la suspensión de montaje, un agente tensioactivo tal como el descrito anteriormente. Los microgránulos inmediatos, una vez recubiertos por el agente de recubrimiento, permiten la liberación controlada de la cisplatina y pueden ser lubricados con talco. Los solventes utilizados en las etapas de preparación de los microgránulos de la presente invención pueden ser de naturaleza acuosa, alcohólica y/o hidroalcohólica. Preferiblemente, se utilizará el agua como único solvente cuando tiene lugar el procedimiento de fabricación. Los microgránulos según la invención pueden obtenerse por extrusión-esferonización mezclando en una sola etapa la cisplatina, unos agentes ligantes y unos agentes estabilizantes en medio acuoso. Los microgránulos descritos en la presente invención se obtienen por utilización de cualquier equipo adecuado para la preparación y el recubrimiento de microgránulos, bien conocido por el experto en la materia, y en particular los equipos del tipo turbina convencional, turbina perforada, lecho de aire fluidizado, extrusor y esferonizador.

La presente invención tiene también por objeto una preparación farmacéutica que contiene los microgránulos de cisplatina de liberación controlada según la invención, eventualmente obtenido según el procedimiento descrito anteriormente, en una cantidad que permite obtener una dosis unitaria comprendida entre 10 y 50 mg de cisplatina. Dicha preparación farmacéutica contiene preferiblemente una mezcla de micogránulos de cisplatina de liberación controlada y un agente anticanceroso -por ejemplo el fluoro-uracil, el S1 , la asociación de la vinblastina con la bleomicina, la asociación del etopósido con la bleomicina, o el paclitaxei, -como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, en terapia anticancerosa. La presente invención se refiere finalmente a la utilización de los microgránulos según la invención para fabricar un medicamento para administrar por vía oral, destinado a ser utilizado a bajas dosis, en particular inferior o iguales aproximadamente 20 mg/m2/día. Dicho medicamento puede ser ventajosamente utilizado en poliquimioterapia y/o en asociación con una radioterapia, para obtener una concentración sanguínea media de cisplatina comprendida entre 0.5 y 1.0 µg/ml. Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar su alcance. Los porcentajes están expresados en masa salvo indicación contraria.

EJEMPLO 1 Protocolo de preparación de microqránulos inmediatos por montaje de la cisplatina sobre granos neutros • Preparación de la suspensión de montaje. - Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar los excipientes de montaje en las proporciones adecuadas, - Colocar el solvente o la mezcla de solventes en un recipiente bajo agitación, - Añadir lentamente el ligante o la mezcla de ligantes, agitar hasta obtener una solución homogénea, - Añadir el principio activo en el momento del montaje, agitar hasta obtener una suspensión homogénea.

• Montaje del principio activo sobre los granos de soporte neutros. - Colocar la cantidad necesaria de Neutres 20® (comercializados por la sociedad Np-pharm cuya granulometría media está comprendida entre 0.7 y 0.9 mm, compuestos de 75% de sacarosa y 25% de almidón de maíz) en el aparato considerado para el montaje del principio activo, - Efectuar ei montaje del principio activo, sobre los Neutres 20®, por pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, - Tamizar la masa de microgránulos obtenida, - Secar los microgránulos en turbina a temperatura ambiente.

EJEMPLO 2 Preparación de los microqránulos inmediatos A Para una cantidad de cisplatina de 100 g se pesan los excipientes de montaje siguientes en las proporciones indicadas.

Fórmula final: EJEMPLO 3 Preparación de los microqránulos inmediatos B Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar los excipientes ontaje siguientes en las proporciones indicadas.

Fórmula final: EJEMPLO 4 Preparación de los microqránulos inmediatos C Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar los excipientes ontaje siguientes en las proporciones indicadas.

Fórmula final: EJEMPLO 5 Preparación de los microqránulos inmediatos D Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar los excipientes ontaje siguientes en las proporciones indicadas.

Fórmula final: EJEMPLO 6 Preparación de los microqránulos inmediatos E Para una cantidad de cisplatina de 100 g pesar los excipientes montaje siguientes en las proporciones indicadas.

Fórmula final: EJEMPLO 7 Protocolo de preparación de microqránulos de liberación prolonqada • Preparación de la suspensión de recubrimiento. - Pesar los excipientes de recubrimiento en las proporciones adecuadas, - Colocar el solvente o la mezcla de solventes en un recipiente bajo agitación, Añadir lentamente el agente de recubrimiento o la mezcla de agentes de recubrimiento, agitar hasta obtener una solución homogénea, Añadir lentamente los diferentes aditivos, agitar hasta obtener una suspensión homogénea, Mantener la agitación durante toda la fase de recubrimiento.

• Recubrimiento de los microgránulos. - Colocar una fracción de microgránulos inmediatos obtenidos según el protocolo del ejemplo 1 en el material considerado para el recubrimiento, - Efectuar el recubrimiento de los microgránulos por pulverización continua de la suspensión descrita anteriormente, 15 - Tamizar la masa de microgránulos obtenida, - Secar los microgránulos a temperatura ambiente, - Repetir esta sucesión de operaciones el número de veces necesario para la obtención de la cinética deseada.

EJEMPLO 8 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada A1 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas Recubrir los granulos inmediatos A del ejemplo2. Fórmula final: EJEMPLO 9 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada A2 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Recubrir los granulos inmediatos A del ejemplo 2. Fórmula final: EJEMPLO 10 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada E1 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Recubrir los granulos inmediatos E del ejemplo 6. Fórmula final: EJEMPLO 11 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada E2 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Recubrir los granulos inmediatos E del ejemplo 6. Fórmula final:.

EJEMPLO 12 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada E3 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Recubrir los granulos inmediatos E del ejemplo 6. Fórmula final: EJEMPLO 13 Preparación de los microqránulos de liberación prolonqada F4 Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Pesar los excipientes de recubrimiento siguientes en las proporciones indicadas.

Recubrir los microgránulos inmediatos E del ejemploß. Fórmula final: Estudio clínico En el estudio clínico, las dosis administradas están expresadas en mg/kg. • Biodisponibilidad en el animal. La biodisponibilidad de la cisplatina en microgránulos es comparada o bien con la de la cisplatina administrada clásicamente por vía I.V. (biodisponibilidad absoluta) o bien con la de la formulación inyectable administrada por vía oral (biodisponibiiidad relativa) en el perro, ia rata y el mono después de administración única o repetida, (1 administración cotidiana durante 7 días). Se efectúan una extracciones de sangre 15 min, 30 min, 1 , 2, 4, 8 y 24 horas después de la administración oral o I.V. de cisplatina. La concentración plasmática en platina total es determinada por absorción autómica espectrofotométrica.

Los cuadros 1 y 2 siguientes agrupan la mediana de los resultados dos obtenidos en lo que concierne a la biodisponibilidad absoluta y la biodisponibilidad relativa.

CUADRO 1 Biodisponibilidad absoluta CUADRO 2 Biodisponibilidad relativa con respecto a la formulación inyectable administrada per-os en la rata Por otra parte, las concentraciones plasmáticas residuales de cisplatina se miden en la rata después de administración de las formulaciones descritas en la presente invención comparativamente con la formulación inyectable administrada per-os a razón de 2 mg/kg/día (12 mg/m2/día) durante 7 días consecutivos en una toma única diaria. Los resultados se ilustran por las curvas representadas en el anexo figuras 1 y 2. La figura 1 representa la concentración plasmática de cisplatina en función del tiempo de cinco grupos de cinco ratas a las cuales se han administrado respectivamente 2 mg/kg/día (12 mg/m2/día) de microgránulos E, E2, E3, E4 por vía oral y cisplatina inyectable administrada per-os durante 7 días plasmática de cisplatina se midió 24 horas después de cada administración. La figura 2 representa la concentración plasmática de cisplatina en función de tiempo de tres grupos de cinco ratas a las cuales se han administrado respectivamente unos microgránulos B y C por vía oral y cisplatina inyectable administrada per-os en las mismas condiciones que las de la figura 1. El conjunto de resultados demuestra que: - la absorción digestiva de las formulaciones orales cisplatina en microgránulos según la invención es superior a la de la formulación inyectable administrable per-os en el conjunto de las especies ensayadas, ya sea después de administración única o repetida. - las concentraciones plasmáticas de patina medidas después de administración de la cisplatina en microgránulos según la invención son más prolongadas que las obtenidas después de administración oral de una dosis equivalente de una formulación inyectable. • Toxicología aguda e histopatología en el perro de raza Beagle tratado con unos microgránulos E2. El objeto de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de cisplatina microgránulos E2 en el perro después de una administración de una dosis única. Se utilizan un total de 6 perros macho y 6 perros hembra. Se administran unas dosis de 0.2, 0.5, 1.0 y 2.0 mg/kg (4, 10, 20 y 40 mg/m2) de cisplatina en microgránulos por vía oral y una dosis de 1 mg/kg (20 mg/m2) de cisplatina de marca Cisplatyl® pro vía intravenosa a los animales. La concentración plasmática de platina es medida 30 min, 1 , 4 y 24 horas después de la administración. El examen histopatológico se realiza al final del 14° día. Los animales a los cuales se han administrado 1 ó 2 mg/kg (20 ó 40 mg/m2) de cisplatina en microgránulos y 1 mg/kg de cisplatina I.V. han sufrido vómitos. Se han observado casos de diarreas en los animales tratados con 1 mg/kg de cisplatina I.V. y 2 mg/kg de cispiatina en microgránulos. La dosis oral de cisplatina en microgránulos de 2 mg/kg ha provocado también una pérdida de peso, una disminución de la toma de alimentación, una disminución de peso de la rata y del timo, una úlcera duodenal en un perro y ligeras lesiones renales. El examen histopatológico demuestra que casi todos los animales tratados con 1.0 mg/kg y 2.0 mg/kg de cisplatina en microgránulos sufren hioplasia de la médula ósea moderada función de la dosis de cisplatina administrada. La dosis oral de cisplatina en microgránulos de 1 mg/kg induce unos efectos tóxicos menores que la dosis de cisplatina I.V. 1 mg/kg. Por otra parte, estos efectos tóxicos no son irreversibles. Las dosis más bajas de cisplatina en microgránulos administradas por vía oral son particularmente bien toleradas y sólo se destacan cambios de piel de importancia en el intestino. La dosis máxima tolerada (DMT) de cisplatina en microgránulos E2 en el perro después de la administración de una dosis única se sitúa por tanto entre 1.0 mg/kg y 2.0 mg/kg. La biodisponibilidad absoluta de platinas se sitúa entre 41 y 77% (mediana 64%). Además, la variabilidad interanimales es muy baja en lo que concierne a las concentraciones plasmáticas máximas. • Toxicología subaguda en el perro de raza Beagle después de administración de dosis repetidas de cisplatina en microgránulos E2.

Una dosis de cero (cápsulas vacías), 0.25 y 1.0 mg/kg/día de císplatina en microgránulos se administran a unos perros machos (3 por grupo) durante un período de 4 semanas. El peso de los perros es controlado dos veces por semana, la toma de alimentación y de agua es verificada una vez por semana. Unos exámenes bioquímicos y hematológicos de la sangre así como de la orina se practican antes y después de la experiencia. Las concentraciones sanguíneas de platina se miden una vez por semana por absorción atómica espectrométrica. El examen histopatológico y macroscópico se realiza al final de la experimentación. En el grupo de 1.0 mg/kg (20 mg/m2): La autopsia muestra lesiones hemorrágicas del piloro, del duodeno y de la región ileocecal del colon. El examen hístopatológico muestra que casi todos los animales tratados con 1.0 mg/kg de cisplatina en microgránulos sufren de hipoplasia de la médula ósea pronunciada, de erosión en la región gastrointestinal, degeneración granular de las túbulas renales y lesiones necróticas de los testículos. En el grupo de 0.25 mg/kg (5 mg/m2): La tolerancia general es satisfactoria durante todo el tratamiento, con una ligera reducción de la toma de alimento. El examen histopatológico revela una ligera hipoplasia de la médula ósea.

Biodisponibilidad absoluta en el hombre de los microgránulos E2. Ocho enfermos que tienen un cáncer de naturaleza sensible a la cisplatina reciben en función de la randomización una dosis única de 10 mg/m2 de cisplatina ya sea oralmente en forma de microgránulos E2 (cápsulas con 2.5 y 5 mg) o bien en perfusión intravenosa de 30 minutos (CISPLATYL® BELLON). Los porcentajes plasmáticos de platina total se miden antes de la administración de los medicamentos, después 15 min, 30 min, 45 min, 1h, 1 h30, 2h, 4h, 8h, 12h y 24h después de la administración de los medicamentos. Ocho enfermos han recibido los microgránulos E2 y otros ocho enfermos han recibido el CISPLATYL® BELLON por vía intravenosa. El valor medio de la biodisponibilidad absoluta de cisplatina en microgránulos E2 es de 39%. La variabilidad interindividual después de administración de microgránulos E2 es moderada y similar a la observada después de administración CISPLATYL® IV (CV%=27.4% p.o. y 23.7% I.V. respectivamente).

Claims (19)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Microgránulos de liberación controlada, para administración oral, que contienen cisplatina, cuya granulometría media está comprendida entre 0.4 y 1.5 mm, en particular entre 1 y 1.25 mm. 2.- Microgránulos según la reivindicación 1 , caracterizados porque cada microgránulo comprende un microgránulo inmediato sobre el cual está montado un revestimiento que contiene un agente de recubrimiento que permite la liberación controlada de la cisplatina y/o de otros principios activos, estando dicho microgránulo inmediato constituido o bien por una mezcla de excipientes, de cisplatina y eventualmente otros principios activos, o bien por un grano de soporte neutro recubierto con una mezcla de excipientes, de cisplatina y eventualmente otros principios activos. 3.- Microgránulos según la reivindicación 2, caracterizados porque el agente de recubrimiento que permite la liberación controlada de la cisplatina o eventualmente de otros principios activos se eligen entre los polímeros celulósicos o entre los copolímeros de ácido metilacrílico. 4.- Microgránulos según la reivindicación 3, caracterizados porque el agente de recubrimiento se elige entre los poli(etacrilato, metilmetacrilato). 5.- Microgránulos según una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizados porque el revestimiento que contiene el agente de recubrimiento está constituido por un solo polímero, o por una mezcla de polímeros y/o por una sucesión de capas de polímeros. 6.- Microgránulos según una de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizados porque se asocia al agente de recubrimiento un agente lubricante, como el talco, y/o un agente plastificante, como el trietilcitrato, y/o un agente tensioactivo, como el polisorbato 80. 7 '.- Microgránulos según una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizados porque una capa de recubrimiento protector está montada entre el microgránulo inmediato y el revestimiento que contiene el agente de recubrimiento. 8.- Microgránuios según una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizados porque la mezcla de excipientes comprende cloruro de sodio. 9.- Microgránulos según una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizados porque su contenido en cisplatina está comprendido entre 25 y 350 mg/g. 10.- Microgránulos según la reivindicación 9, caracterizados porque su contenido de cisplatina está comprendido entre 50 y 60 mg/g. 1 1.- Procedimiento de preparación de microgránulos según una de las reivindicación 2 a 10, caracterizado porque se realiza un montaje de la cisplatina sobre unos granos de soporte neutro por pulverización de una suspensión de montaje que contiene cispiatina en medio hidroalcohólico, en medio alcohólico, o en medio acuoso. 12.- Procedimiento de preparación de microgránulos según la reivindicación 11 , caracterizado porque la suspensión de montaje es de naturaleza acuosa y contiene un agente estabilizante como el cloruro de sodio, uno o varios agentes ligantes como la hidroxipropilmetilcelulosa o el polietilenglicol, y/o un agente tensioactivo. 13.- Procedimiento de preparación de microgránulos según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque los microgránulos inmediatos recubiertos por ei agente de recubrimiento son lubricados con talco. 14.- Preparación farmacéutica, caracterizada porque contiene uno microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 10 u obtenidos por el procedimiento según una de las reivindicaciones 11 a 13, en una cantidad que permite obtener una dosis unitaria comprendida entre 10 y 50 mg de cisplatina. 15.- Preparación farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene una mezcla de microgránulos de cisplatina y de un agente anticanceroso, como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo en terapia anticancerosa. 16.- Preparación farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizada porque el agente anticanceroso es el fluoro-uracil, el S1 , la asociación de ia vinblastina con la bleomicina, la asociación del etopósido con la bleomicina o ei paclitaxel. 17.- Utilización de los microgránulos según las reivindicaciones 1 a 10 u obtenidas por el procedimiento según las reivindicaciones 11 a 13, para fabricar un medicamento, para administrar por vía oral destinado a ser utilizado a bajas dosis, en particular inferiores o iguales a aproximadamente 20 mg/m2/día. 18.- Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque el medicamento se utiliza en poliquimioterapia y/o en asociación con una radioterapia. 19.- Utilización según la reivindicación 17 o la reivindicación 18, para obtener una concentración sanguínea media de cisplatina comprendida entre 0.5 y 1.0 µg/ml.