HU227332B1 - Use of treosulfan for patient conditioning before bone marrow or blood stem cell transplantation - Google Patents
Use of treosulfan for patient conditioning before bone marrow or blood stem cell transplantation Download PDFInfo
- Publication number
- HU227332B1 HU227332B1 HU0203277A HUP0203277A HU227332B1 HU 227332 B1 HU227332 B1 HU 227332B1 HU 0203277 A HU0203277 A HU 0203277A HU P0203277 A HUP0203277 A HU P0203277A HU 227332 B1 HU227332 B1 HU 227332B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- use according
- threosulfan
- surface area
- body surface
- cyclophosphamide
- Prior art date
Links
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 title claims description 28
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 title claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 3
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 title description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 title description 2
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 title 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 16
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical group ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 5
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
A találmány tárgya treoszulfánnak kondicionálószerként történő alkalmazása csontvelő és haemopoieticus őssejtek (stem cells) allogén transzplantációja előtt, amelynek során más kemoterápiás szerekkel vagy immunszuppresszív szerekkel kombinálva vagy egyetlen hatóanyagként treoszulfánt adunk be.
A csontvelő és a haemopoieticus őssejtek allogén transzplantációja előtt a betegek „kondicionálóterápiában” részesülnek, azért, hogy:
a) elimináljuk a recipiens saját vérképző prekurzorsejtjeit (őssejtjeit),
b) immunszuppresszáljuk a beteget, amelynek révén megakadályozzuk a transzplantátum akut rejectióját, és
c) a betegben még jelen lévő rosszindulatú degenerált sejteket citotoxikusan redukáljuk.
A kondicionálás egyik elfogadott megoldásaként például egy buszulfánból és ciklofoszfamidból álló kombinációt adnak be a donor csontvelőjének vagy haemopoieticus őssejtjeinek a transzplantációja előtt.
A „graft versus hőst reakció”, azaz a kotranszferált immunsejteknek a recipiens szervei elleni támadása lehetőségén kívül az allogén csontvelő-transzplantáció egyik alapvető kockázatát a megelőző kondicionálóterápia viszonylag nagy toxicitása jelenti. Bár az említett kondicionálás mellékhatásai, különösen a buszulfánnal kapcsolatos nagy morbiditás és mortalitás rendkívül hátrányos a már hosszú ideje alkalmazott terápia szempontjából, mindeddig nem találtak olyan, hasonlóan hatékony alternatív megoldásokat, amelyek kevesebb mellékhatást váltanának ki.
A jelen találmánnyal kapcsolatban célul tűztük ki egy olyan kondicionálóterápia/kondicionálószer kifejlesztését, amely mentes a technika állása alapján ismert hátrányoktól.
A jelen találmány treoszulfán mint kondicionálószer alkalmazásával oldja meg az előbbi feladatot. A feladat megoldását konkrétan a mellékelt szabadalmi igénypontokban meghatározott módon oldottuk meg.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a hagyományos kondicionálás toxicitásával kapcsolatos súlyos hátrányok elkerülhetők, ha a csontvelő és a haemopoieticus őssejtek (vér őssejtek, előnyösen perifériális vér őssejtek) allogén transzplantációja előtt kondicionálószerként treoszulfánt alkalmazunk.
A treoszulfán az L-treit-1,4-bisz(metánszulfonát) neve. A vegyület a buszulfán alkilezőszer dihidroxiszármazéka, amit először 1961-ben szintetizáltak és mindeddig csak orálisan vagy intravénásán beadott, szokásosan adagolt kemoterapeutikumként alkalmaztak például petefészek-karcinómában szenvedő betegek kezelésére.
Azt találtuk, hogy például a buszulfán nagy dózisai helyett a treoszulfánt hatékonyan kombinálhatjuk kemoterapeutikumokkal és/vagy immunszuppresszív szerekkel, például ciklofoszfamiddal, karboplatinnal, tiotepával, melfalannal, fludarabinnal, immunszuppresszív antitestekkel vagy előnyösen teljes test besugárzással, miáltal jelentős mértékben vagy teljesen elkerülhető válnak a buszulfánnak tulajdonítható súlyos és esetenként fatális mellékhatások. Konkrétabban, treoszulfán alkalmazása esetén nem észlelhetők a buszulfánnal kapcsolatos súlyos máj-, tüdő-, vese- és központi idegrendszeri toxicitások, még nagy dózisok esetén sem.
A buszulfánnal szemben a treoszulfán egyik legnagyobb előnyét a konzisztens nagy vízoldhatósága jelenti, ami lehetőséget nyújt infúziós oldatok előállítására. Ezzel ellentétben a buszulfánt rossz oldhatósága miatt szokásosan tabletták formájában adják be, amelyek reszorpciója viszont egyedenként jelentős eltéréseket mutat. Ezenkívül, mivel a buszulfán orális beadása a gastrointestinalis mellékhatások miatt számos beteg számára alig tolerálható, a kezelés gyakran hányáshoz vezet, ami az egyedi esetekben jelentősen rontja például a buszulfán biológiai hasznosíthatóságának a megbízhatóságát és reprodukálhatóságát. Másrészt viszont a buszulfántartalmú oldatok intravénás beadása csak szolubilizátorok, például N,/V-dimetilacetamid segítségével valósítható meg, amely szolubilizátorok viszont önmagukban is mellékhatásokat okoznak.
Ezzel szemben treoszulfánnal könnyen és közvetlenül előállíthatok infúziós oldatok. Az intravénás beadás lehetőséget nyújt a hatóanyag pontos adagolására és a biztonságos alkalmazásra. Azt is megfigyeltük, hogy meglepő módon önmagában vagy például ciklofoszfamiddal vagy fludarabinnal kombinálva a treoszulfán nagy dózisaival eredményes és biztonságos kondicionálás és ezzel egyidejűleg jelentős mellékhatáscsökkentés érhető el. A beadott treoszulfán teljes dózisa 1 négyzetméter testfelületre vonatkoztatva legalább 20 g, előnyösen 20-60 g.
Lehetőség nyílik arra is, hogy a például buszulfán/ciklofoszfamid kombinációval végzett hagyományos kondicionálást treoszulfán/ciklofoszfamid vagy treoszulfán/fludarabin alkalmazásával végzett kondicionálással helyettesítsük. Például 3x14-16 g treoszulfán/testfelület-m2 (összesen 42-48 g/m2) dózist alkalmazhatunk három egymást követő napon át. Ezt követően a két következő napon infúzióval 60-100 mg ciklofoszfamid/testtömeg-kg dózist adunk be.
Nem várt módon azt is megfigyeltük, hogy a treoszulfánt önmagában is felhasználhatjuk, mivel a treoszulfán nagyobb dózisokban nemcsak a primitív őssejteket képes eliminálni, hanem az úgynevezett „committed” őssejteket is. Ily módon a treoszulfán önmagában a buszulfánt és a ciklofoszfamidot is képes helyettesíteni, amelynek eredményeként ezekben az esetekben nem fordulnak elő a buszulfánnak és/vagy a ciklofoszfamidnak a hagyományos kondicionálóterápia során megfigyelt súlyos és esetenként fatális mellékhatásai.
A treoszulfánnal mint egyetlen hatóanyaggal végzett kondicionálóterápia esetén legalább 20 g treoszulfán/testfelület-m2 dózisra van szükség, előnyösen körülbelül 20-60 g/m2, még előnyösebben 30 g/m2, különösen előnyösen 42-48 g treoszulfán/testfelület-m2 dózist kapnak a kezelendő betegek. A treoszulfánt egyetlen dózisban vagy legfeljebb egyhetes (7 napos) időtartamban alkalmazhatjuk. Egyetlen dózis esetén le2
HU 227 332 Β1 hetőség van arra, hogy a fenti teljes dózist egy kétórás infúzióval adjuk be, bár lehetőség van legfeljebb 24 órás folyamatos infúzió alkalmazására is. Amennyiben a kondicionálást hosszabb ideig, például 2-7 napon át (például 3, 5 vagy 7 napon) keresztül végezzük, 0,5 órától 24 óráig terjedő napi infúziókat használhatunk. A napi egyedi dózisok összege a treoszulfán fentiekben említett teljes dózisának felel meg, amely esetben az alkalmazott hatóanyag napi mennyiségei azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek. A kondicionálást végrehajthatjuk ezenkívül például 3, 5 vagy 7 napos folyamatos infúzióval is.
A találmány tárgyát képezi a treoszulfán alkalmazása csontvelő és haemopoieticus őssejtek allogén transzplantációja előtti kondicionálóterápiára szolgáló gyógyszerkészítmények (kondicionálószerek) előállítására, ahol a treoszulfánt önmagában vagy más kemoterapeutikumokkal és/vagy immunszuppresszív szerekkel (például ciklofoszfamiddal, karboplatinnal, tiotepával, melfalannal, fludarabinnal, immunszuppresszív antitestekkel, teljes test besugárzással) együtt (kombinációban) alkalmazzuk. Ez azt jelenti, hogy a treoszulfánt egyetlen hatóanyagként vagy legalább egy további kemoterapeutikummal és/vagy immunszuppresszív szerrel kombinálva alkalmazzuk kondicionálószerek/kondicionáló gyógyszerek előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény különösen alkalmas a beteg további teljes test besugárzással végzett kondicionálóterápiájára.
A treoszulfánt és legalább egy további kemoterapeutikumot és/vagy immunszuppresszív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény esetében a kombinációs kompozíciót vagy egy olyan készítmény formájában állítjuk elő, amely valamennyi hatóanyagot tartalmazza, vagy pedig olyan csomagolt egység formájában állítjuk elő, amely a hatóanyagokat térben elkülönített készítményekben (szeparált tárolókban) tartalmazza, másképpen kifejezve a kombinált kompozíció egy treoszulfántartalmú gyógyszerkészítmény és egy legalább egy kemoterapeutikumot és/vagy immunszuppresszív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában van. Ennek megfelelően az előbbiekben említett kombinációs készítményekben lévő hatóanyagokat egyidejűleg vagy meghatározott intervallumokban adjuk be a csontvelő- vagy az őssejt-transzplantáció előtt.
A treoszulfánnak mint egyetlen hatóanyagnak kondicionálószerek előállítására történő felhasználás kívül a találmány tárgyát képezik tehát az olyan kombinációs készítmények is, amelyek treoszulfánt és legalább egy kemoterapeutikumot és/vagy immunszuppresszív hatóanyagot tartalmaznak. A treoszulfán és az egyéb hatóanyagokkal (különösen ciklofoszfamiddal) kombinált treoszulfán alkalmazásának (beadásának) részleteit a korábbiakban már ismertettük. A gyógyszerkészítményeket és a kombinációs készítményeket ennek megfelelően formáljuk, valamint a gyógyszerkészítmények és a kombinációs készítmények ennek megfelelően valamennyi esetben olyan koncentrációkban tartalmazzák a hatóanyagokat, amelyek alkalmasak a jelzett időtartam alatt a hatóanyagok fentiekben meghatározott mennyiségeinek a bejuttatására.
A buszulfánnal összehasonlítva - az azonos DNS alkilezési hely ellenére, feltehetően eltérő alkilezési mechanizmusa miatt-a treoszulfán hasonló hatékonyságú, de lényegesen kevesebb mellékhatást okoz. A treoszulfán mind a primitív őssejtekkel, mind pedig a „committed” őssejtekkel szemben szignifikáns őssejttoxicitást mutat; ugyanakkor a buszulfánnal ellentétben a treoszulfánnak csak enyhe nem haematoligicus toxicitási profilja van, konkrétabban nincs szignifikáns máj-, vese-, központi idegrendszeri és tüdőtoxicitása.
Nagy vízoldékonysága miatt a treoszulfán könnyen beadható intravénásán, valamint megbízható és lineáris farmakokinetikai jellemzőket mutat.
A továbbiakban példákon keresztül ismertetjük a találmány részleteit.
Példák
Megvizsgáltuk, hogy csontvelő esetén a treoszulfán a buszulfánéhoz hasonló őssejttoxikus tulajdonságokkal rendelkezik-e. Ennek során mindkét hatóanyagot a maximális tolerálható dózisban alkalmaztuk egy rágcsáló (murine) csontvelő-transzplantációs modellben.
A recipiens egereket (B6-Gpi-1b) 3x2500 mg/kg vagy 7500 mg/kg (22,5 g/m2) treoszulfánnal vagy 50 mg/kg buszulfánnal kezeltük. A beadás után 24 órával az in vitro CAFC (cobblestone area forming cell) vizsgálatokkal [Ploemacher ef al., Blood, 78, 2527-2533 (1991)] értékeltük a gazda csontvelőben a különböző haemopoieticus őssejtek eliminációját.
A beadott treoszulfán meglehetősen nagy (3x2500 mg/kg) dózisainak a naponkénti frakcionálása meglepő módon hatékonyan, 103—105 értékkel eliminálta mind a primitív, mind pedig a „committed” progenitorsejteket.
A frakcionált dózisokban beadott treoszulfánt egy H—2-kompatibilis allogén csontvelő-transzplantációs kísérletben (C.B10 >B6) is értékeltük. Ebben a kísérletben egy, a transzplantátum rejectióját eredményező immunológiai reakciót kell megelőzni például treoszulfánnal végzett kondicionálással még azt megelőzően, hogy a lehetőség nyílna a transzplantátum növekedésére. Ebben az esetben a treoszulfán önmagában képes volt kiváltani egy csaknem komplett és stabil donor típusú kimerizmust a recipiensben. Ezzel szemben a buszulfán önmagában nem volt képes az állatoknak az allogén csontvelő-transzplantáció előtti hatékony kondicionálására. A megfelelő immunszuppresszióhoz, a transzplantátum rejectio megakadályozásához és a teljes donor típusú kimerizmus indukálásához például ciklofoszfamid beadására is szükség volt.
Claims (15)
1. Treoszulfán alkalmazása csontvelő vagy haemopoieticus őssejtek allogén transzplantációja előtti,
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a teljes dózismennyiség 20-60 g/testfelület-m2.
2-7 napon át tartó, legalább 20 g/testfelület-m2 teljes
HU 227 332 Β1 dózis beadásával végzett kondicionálóterápiára szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a teljes dózismennyiség 30 g/testfelület-m2.
4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a teljes dózismennyiség 42-48 g/testfelület-m2.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kondicionáló terápia 3, 5 vagy 7 napon át tart.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kondicionálóterápia folyamatos infúzió formájában történik.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kondicionálóterápia naponkénti egyedi dózisok formájában történik.
8. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény úgy van formálva, hogy alkalmas legyen a treoszulfán 2-7 napon át tartó, minden egyes esetben napi 0,5-24 órán keresztüli infúziójára.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a treoszulfánt legalább egy további kemotera20 peutikummal és/vagy immunszuppresszív hatóanyaggal alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény egy kombinációs készítmény.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kemoterapeutikum egy citosztatikum.
12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a citosztatikum a ciklofoszfamid, a tiotepa, a melfalan, a karboplatin és a fludarabin közül kerül kiválasztásra.
13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az immunszuppresszív hatóanyagok immunszuppresszív antitestek.
14. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a beteg további teljes test besugárzásával végzett kondicionálóterápiájához.
15. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a citosztatikum ciklofoszfamid, és a gyógyszerkészítmény úgy van formálva, hogy alkalmas legyen 14-16 g treoszulfán/testfelület-m2 dózis három egymás utáni nap mindegyikén történő beadására, valamint 60-100 mg ciklofoszfamid/testtömeg-kg dózisnak a következő két nap mindegyikén történő beadására.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUS1900041 HUS1900041I1 (hu) | 1999-11-05 | 2019-09-18 | Treoszulfán alkalmazása betegek csontvelõ- és vér õssejt-transzplantáció elõtti kondicionálására |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19953517A DE19953517C1 (de) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Verwendung von Treosulfan zur Konditionierung von Patienten vor Knochemarktransplantation oder Blutstammzelltransplantation |
| PCT/EP2000/010871 WO2001032154A2 (de) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Verwendung von treosulfan zur konditionierung von patienten vor knochenmarktransplantation oder blutstammzelltransplantation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0203277A2 HUP0203277A2 (en) | 2003-01-28 |
| HU227332B1 true HU227332B1 (en) | 2011-03-28 |
Family
ID=7928187
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203277A HU227332B1 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Use of treosulfan for patient conditioning before bone marrow or blood stem cell transplantation |
| HUS1900041 HUS1900041I1 (hu) | 1999-11-05 | 2019-09-18 | Treoszulfán alkalmazása betegek csontvelõ- és vér õssejt-transzplantáció elõtti kondicionálására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUS1900041 HUS1900041I1 (hu) | 1999-11-05 | 2019-09-18 | Treoszulfán alkalmazása betegek csontvelõ- és vér õssejt-transzplantáció elõtti kondicionálására |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7199162B1 (hu) |
| EP (1) | EP1227808B1 (hu) |
| JP (1) | JP4846151B2 (hu) |
| AT (1) | ATE251455T1 (hu) |
| AU (1) | AU777527B2 (hu) |
| BG (1) | BG65845B1 (hu) |
| CA (1) | CA2389896C (hu) |
| CZ (1) | CZ299701B6 (hu) |
| DE (2) | DE19953517C1 (hu) |
| EA (1) | EA004543B1 (hu) |
| ES (1) | ES2208435T3 (hu) |
| HU (2) | HU227332B1 (hu) |
| NO (2) | NO329616B1 (hu) |
| PL (1) | PL212132B1 (hu) |
| UA (1) | UA73961C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001032154A2 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10237146A1 (de) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Verwendung von Treosulfan und Derivaten davon zur Behandlung der Multiplen Sklerose |
| EA202190615A1 (ru) * | 2018-09-26 | 2021-06-24 | Медак Гезельшафт Фюр Клинише Шпециальпрепарате Мбх | Кристаллическая форма треосульфана |
| HUE064508T2 (hu) | 2018-09-26 | 2024-03-28 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Treoszulfán liofilizát |
| WO2020064816A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Solution comprising treosulfan |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376546A (en) * | 1991-11-04 | 1994-12-27 | Xoma Corporation | Analogs of ribosome-inactivating proteins |
| DE4421391C1 (de) * | 1994-06-18 | 1995-11-30 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung von Antikörpern gegen T-Zellen zur verlängerten Immunsuppression |
| AU2980900A (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-25 | General Hospital Corporation, The | Methods for human allografting |
-
1999
- 1999-11-05 DE DE19953517A patent/DE19953517C1/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-11 UA UA2002054343A patent/UA73961C2/uk unknown
- 2000-11-03 US US10/129,352 patent/US7199162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 EP EP00975995A patent/EP1227808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 HU HU0203277A patent/HU227332B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-03 AT AT00975995T patent/ATE251455T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 EA EA200200535A patent/EA004543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/010871 patent/WO2001032154A2/de active IP Right Grant
- 2000-11-03 DE DE50004024T patent/DE50004024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CZ CZ20021562A patent/CZ299701B6/cs unknown
- 2000-11-03 PL PL356240A patent/PL212132B1/pl unknown
- 2000-11-03 AU AU13918/01A patent/AU777527B2/en not_active Expired
- 2000-11-03 ES ES00975995T patent/ES2208435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 CA CA002389896A patent/CA2389896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-03 JP JP2001534359A patent/JP4846151B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-02 NO NO20022109A patent/NO329616B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 BG BG106772A patent/BG65845B1/bg unknown
-
2019
- 2019-07-23 NO NO2019032C patent/NO2019032I1/no unknown
- 2019-09-18 HU HUS1900041 patent/HUS1900041I1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE50004024D1 (de) | 2003-11-13 |
| NO20022109L (no) | 2002-07-01 |
| BG65845B1 (bg) | 2010-03-31 |
| DE19953517C1 (de) | 2001-08-09 |
| EP1227808B1 (de) | 2003-10-08 |
| HUS1900041I1 (hu) | 2019-10-28 |
| ATE251455T1 (de) | 2003-10-15 |
| HUP0203277A2 (en) | 2003-01-28 |
| UA73961C2 (uk) | 2005-10-17 |
| PL356240A1 (en) | 2004-06-28 |
| CA2389896A1 (en) | 2001-05-10 |
| NO20022109D0 (no) | 2002-05-02 |
| EP1227808A2 (de) | 2002-08-07 |
| NO329616B1 (no) | 2010-11-22 |
| ES2208435T3 (es) | 2004-06-16 |
| PL212132B1 (pl) | 2012-08-31 |
| JP2003513034A (ja) | 2003-04-08 |
| JP4846151B2 (ja) | 2011-12-28 |
| WO2001032154A2 (de) | 2001-05-10 |
| CZ299701B6 (cs) | 2008-10-22 |
| AU777527B2 (en) | 2004-10-21 |
| WO2001032154A3 (de) | 2002-01-24 |
| EA200200535A1 (ru) | 2002-10-31 |
| US7199162B1 (en) | 2007-04-03 |
| CZ20021562A3 (cs) | 2002-10-16 |
| BG106772A (bg) | 2003-02-28 |
| CA2389896C (en) | 2007-04-10 |
| NO2019032I1 (no) | 2019-07-23 |
| EA004543B1 (ru) | 2004-06-24 |
| AU1391801A (en) | 2001-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Endo et al. | Underlying mechanisms and therapeutic strategies for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) | |
| DE60129242T2 (de) | Verwendung von zoledronsäure zur schmerzbehandlung | |
| ES2214753T3 (es) | Uso de 9-desoxi-2',9-alfa-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interfenilen)-13,14-dihidro-prostaglandina f1 para tratar la enfermedad vascular periferica. | |
| US8034808B2 (en) | Therapeutic compositions containing at least one pyrrolobenzodiazepine derivative and fludarabine | |
| DE68912331T2 (de) | Erniedrigung der zellvermehrung und steigerung der killerzellenaktivität. | |
| ES2124257T4 (es) | Composición, método y equipo para la estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de tumores. | |
| US6586428B2 (en) | Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent | |
| CA1288346C (en) | Use of n-acetylglucosamine for the therapy of degenerative joint disease and related diseases | |
| EA006598B1 (ru) | Композиция, содержащая трамадол и противосудорожное лекарственное средство | |
| Santini | Amifostine: chemotherapeutic and radiotherapeutic protective effects | |
| JP3192141B2 (ja) | 抗うつ剤 | |
| Ludwig et al. | Supportive care in multiple myeloma | |
| JPH04505760A (ja) | Ａｚｔの副作用および毒性からの保護方法 | |
| HU227332B1 (en) | Use of treosulfan for patient conditioning before bone marrow or blood stem cell transplantation | |
| MXPA06002489A (es) | Formulaciones anti-tumorales que contienen defibrotido solo o en combinacion con otros agentes anti-tumorales. | |
| KR101458233B1 (ko) | 백혈병을 치료하기 위한 신규한 치료 용도 | |
| Stoll et al. | Cyclophosphamide in advanced breast cancer | |
| KR20150107936A (ko) | 플루나리진을 유효성분으로 함유하는 뇌암에 대한 항암 활성 보조제 | |
| Gonçalves et al. | Immunosuppressant therapy and bone loss in ligature-induced periodontitis: a study in rats | |
| NL8501840A (nl) | Inhibitie van tumorontwikkeling. | |
| JP4287523B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JPH0753388A (ja) | 骨代謝改善剤 | |
| JPWO2002092096A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US5861384A (en) | Immunosuppressive-activity potentiating compositions | |
| Astone et al. | High Dose Mitoxantrone and Cyclophosphamide with GM-CSF in First Line Chemotherapy of Breast Cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Spc suppl protection certif: S1900041 Filing date: 20190918 Expiry date: 20201103 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: MEDAC GESELLSCHAFT FUER KLINISCHE SPEZIALPRAEPA, D Free format text: FORMER OWNER(S): MEDAC GESELLSCHAFT FUER KLINISCHE SPEZIALPRAEPARATE MBH., DE |