CN107875130A - 一种吗替麦考酚酯片组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种吗替麦考酚酯组合物，属于制药技术领域。本发明的技术方案是：一种吗替麦考酚酯片组合物，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉40‑80mg，乳糖20‑40mg，磷酸钙12‑25mg，聚山梨酯1.0‑1.8mg，聚乙二醇4000 2‑6mg，硬脂酸镁1.2‑1.7mg。本发明提供了一种稳定的吗替麦考酚酯片剂组合物。

Description

一种吗替麦考酚酯片组合物

技术领域

本发明涉及一种吗替麦考酚酯组合物，属于制药技术领域。

背景技术

器官移植，尤其是肾移植，是我们经常见到的手术。由于人体免疫系统具有识别“自我”和 “非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。如何提高移植器官的长期生存率是医学界一直在努力做的事情，

虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达40％以上的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。

新型免疫抑制剂吗替麦考酚酯，适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

市售吗替麦考酚酯片属于大规格制剂，为保持片剂的大小，便于吞服，片剂的辅料添加较少。

中国专利201410747906x公开了一种吗替麦考酚酯分散片；2007100931018公开了吗替麦考酚酯的干混悬剂。吗替麦考酚酯不溶于水，2009100822503公开了一种组合物，为提高溶出速率，需要将吗替麦考酚酯微粉化，粒径范围在 1 ～ 10μm。在吗替麦考酚酯普通片的研究过程中发现，吗替麦考酚酯普通片长期存放后，有关物质升高突出，其溶出度下降明显，影响片剂的安全、有效性。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的吗替麦考酚酯片剂组合物，为临床提供安全、有效的药物。

技术方案

本发明的技术方案是：一种吗替麦考酚酯片组合物，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉40-80mg，乳糖20-40mg，磷酸钙12-25mg，聚山梨酯1.0-1.8mg，聚乙二醇4000 2-6mg，硬脂酸镁1.2-1.7mg。

本发明优选的技术方案是：一种吗替麦考酚酯片组合物，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉45-75mg，乳糖22-36mg，磷酸钙14-20mg，聚山梨酯1.2-1.6mg，聚乙二醇4000 3-5mg，硬脂酸镁1.2-1.7mg。

本发明优选的技术方案是：一种吗替麦考酚酯片组合物，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉55mg，乳糖30mg，磷酸钙18mg，聚山梨酯1.6mg，聚乙二醇4000 5mg，硬脂酸镁1.5mg。

本发明技术方案中，磷酸钙、聚山梨酯的选择，有效解决了吗替麦考酚酯片在存放过程中的有关物质升高问题。聚乙二醇的加入，对溶出度的稳定有一定的积极作用。

本发明吗替麦考酚酯片组合物的制备方法，按下述步骤制备：

第一步 吗替麦考酚酯过120目筛，其他辅料分别过80目筛；

第二步 称取处方量的第一步过筛的吗替麦考酚酯，与处方量的磷酸钙、聚山梨酯混匀；再与二分之一处方量的预胶化淀粉、二分之一处方量的乳糖，混匀，用45%乙醇作为润湿剂，40℃真空干燥，过60目筛。

第三步 第二步所制备的颗粒，加入剩余处方量的预胶化淀粉、乳糖，混匀，再加入处方量的聚乙二醇，用45%乙醇作为润湿剂，30℃真空干燥，过60目筛。

第四步 第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。

本发明所述制备方法，用45%乙醇作为润湿剂，为片剂的稳定起到了积极的作用。

本发明所述分步制粒的方法，对于片剂的稳定有一定的积极作用。

有益效果：本发明提供了一种稳定的的吗替麦考酚酯片剂组合物，该片剂组合物在存放过程中，有关物质和溶出度是稳定的，本发明为患者提供了安全的药物。

实施例1、吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉40g，乳糖40g，磷酸钙12g，聚山梨酯1.8g，聚乙二醇4000 2g，硬脂酸镁1.2g，按技术方案所描述的制备方法制备1000片g。

实施例2、吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉80g，乳糖20g，磷酸钙25g，聚山梨酯1.0g，聚乙二醇4000 6g，硬脂酸镁1.7g，按技术方案所描述的制备方法制备1000片。

实施例3、吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉55g，乳糖30g，磷酸钙18g，聚山梨酯1.6g，聚乙二醇4000 5g，硬脂酸镁1.5g，按技术方案所描述的制备方法制备1000片。

对照例1、实施例3处方，减掉磷酸钙、聚山梨酯，相应的重量用乳糖补充。具体如下：

处方：吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉55g，乳糖49.6g，聚乙二醇4000 5g，硬脂酸镁1.5g ，按下述方法制备1000片。

第一步 吗替麦考酚酯过120目筛，其他辅料分别过80目筛；

第二步 称取处方量的第一步过筛的吗替麦考酚酯，与二分之一处方量的预胶化淀粉、二分之一处方量的乳糖，混匀，用45%乙醇作为润湿剂，40℃真空干燥，过60目筛。

第三步 第二步所制备的颗粒，加入剩余处方量的预胶化淀粉、乳糖，混匀，再加入处方量的聚乙二醇，用45%乙醇作为润湿剂，30℃真空干燥，过60目筛。

第四步 第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。

第四步 第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。

对照例2、实施例3处方，减掉聚乙二醇，相应的重量由乳糖补充。具体如下：

处方：

吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉55g，乳糖35g，磷酸钙18g，聚山梨酯1.6g，硬脂酸镁1.5g，按下述方法制备1000片。

第一步 吗替麦考酚酯过120目筛，其他辅料分别过80目筛；

第二步 称取处方量的第一步过筛的吗替麦考酚酯，处方量的磷酸钙、聚山梨酯混匀；再与二分之一处方量的预胶化淀粉、二分之一处方量的乳糖，混匀，用45%乙醇作为润湿剂，40℃真空干燥，过60目筛。

第三步 第二步所制备的颗粒，加入剩余处方量的预胶化淀粉、乳糖，混匀，用45%乙醇作为润湿剂，30℃真空干燥，过60目筛。

第四步 第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。。

对照例3、实施例3处方，一步法制粒。具体如下：

处方：吗替麦考酚酯500 g，预胶化淀粉55g，乳糖30g，磷酸钙18g，聚山梨酯1.6g，聚乙二醇4000 5g，硬脂酸镁1.5g，按下述方法制备1000片。

第一步 吗替麦考酚酯过120目筛，其他辅料分别过80目筛；

第二步 称取处方量的第一步过筛的吗替麦考酚酯，与处方量的磷酸钙、聚山梨酯混匀；再与处方量的预胶化淀粉、处方量的乳糖，处方量的聚乙二醇混匀，用45%乙醇作为润湿剂，40℃真空干燥，过60目筛。

第三步 第二步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。。

试验例1、分别取实施例1-3及对照例1-3产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，30℃，相对湿度75%，存放12个月，取出，分别测定有关物质（高效液相色谱法）和溶出度。测定情况记录于表1。

表2

表1数据说明：本发明实施例产品在存放过程中是稳定的，其片子外观和有关物质几乎没有变化；而对照例产品的有关物质是升高的，溶出度是下降的。说明本发明技术方案中，就业处对溶出度的稳定起了突出的作用，磷酸钙、聚山梨酯的加入，对有关物质的稳定起了明显的作用。本发明技术方案中，各种成分的合理配伍，以及与制备方法的结合，对于片剂的稳定起到了非常突出的作用，为临床提供了一种安全稳定的组合物。

Claims (4)

1.一种吗替麦考酚酯片组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉40-80mg，乳糖20-40mg，磷酸钙12-25mg，聚山梨酯1.0-1.8mg，聚乙二醇4000 2-6mg，硬脂酸镁1.2-1.7mg。

2.按照权利要求1所述吗替麦考酚酯片组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉45-75mg，乳糖22-36mg，磷酸钙14-20mg，聚山梨酯1.2-1.6mg，聚乙二醇4000 3-5mg，硬脂酸镁1.2-1.7mg。

3.按照权利要求1所述吗替麦考酚酯片组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有吗替麦考酚酯500 mg，预胶化淀粉55mg，乳糖30mg，磷酸钙18mg，聚山梨酯1.6mg，聚乙二醇4000 5mg，硬脂酸镁1.5mg。

4.权利要求1所述吗替麦考酚酯片组合物的制备方法，其特征在于，按下述步骤制备：

第一步 吗替麦考酚酯过120目筛，其他辅料分别过80目筛；

第二步 称取处方量的第一步过筛的吗替麦考酚酯，与处方量的磷酸钙、聚山梨酯混匀；再与二分之一处方量的预胶化淀粉、二分之一处方量的乳糖，混匀，用45%乙醇作为润湿剂，40℃真空干燥，过60目筛；

第三步 第二步所制备的颗粒，加入剩余处方量的预胶化淀粉、乳糖，混匀，再加入处方量的聚乙二醇，用45%乙醇作为润湿剂，30℃真空干燥，过60目筛；

第四步 第三步所制备的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，压片。