CN106265526A - 一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用，固体分散体包括泊沙康唑和肠溶材料，所述肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。称取处方量的泊沙康唑和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，混合后，加入丙酮或乙醇溶液中的一种或两种的混合溶液，溶解后，进行旋蒸干燥，制得泊沙康唑的固体分散体。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以提高泊沙康唑的溶出速率，促进泊沙康唑的吸收，提高泊沙康唑生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用。
背景技术
泊沙康唑(posaconazole)，商品名：Noxafil，化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，结构式如下：
本品由先灵葆雅公司研制，于2005年至2006年，先后被欧盟和美国FDA批准上市。主要用于预防侵袭性曲霉属真菌感染，适用于因免疫系统严重受损的患者，免疫系统严重受损包括造血干细胞移植(HSCT)接受者的移植物抗宿主病(GVHD)或恶性血液病患者因化疗而导致的中性粒细胞减少。其具有抗真菌广谱，抗菌效力强，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。
泊沙康唑具有较低的溶解性，其游离碱在pH约6.4或更高pH环境中的溶解度小于1μg/ml，为增加泊杀康唑的溶出速率，通常采用先将原料微粉化，然后制备成一定的剂型。如发明专利ZL02807740.7，先将原料微粉后，制备成混悬液；发明专利ZL97196513.7，先将原料微粉后，制备成了胶囊、片剂等固体制剂。以上过程因微粉化工艺过程的增加，在工业生产中不但增加了设备、人力成本，而且耗时。
国内也有一些采用固体分散体技术及环糊精包合技术来解决溶出速率问题的。如申请号CN200980122487.8将主药与肠溶材料混合，使用热熔挤出技术制备固体分散体，最后制备成片剂或胶囊；申请号CN201180031488.9使用取代β-环糊精，将泊沙康唑制备成注射用β-环糊精包合物。以上过程中使用热熔挤出温度要高于110℃，制备过程中容易造成有关物质含量的升高；而β-环糊精包合物则载药量低，稳定性差，不利于使用。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的技术问题，提供一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用。
为了解决以上技术问题，本发明的具体方案为：
一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体，包括泊沙康唑和肠溶材料，所述肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
优选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与泊沙康唑的质量比为1:1-5，优选为1:2-4。
优选的，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为L型、M型或H型醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种的混合物，优选为M型。
上述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
称取处方量的泊沙康唑和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，混合后，加入丙酮或乙醇溶液中的一种或两种的混合溶液，溶解后，进行旋蒸干燥，制得泊沙康唑的固体分散体。
将泊沙康唑与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解后进行旋蒸干燥，可以将泊沙康唑与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯充分混合，相比于直接混合，该方法可以使泊沙康唑以分子形态分散于肠溶材料，与之形成固体分散体，有效提高了泊沙康唑的溶解性能，增加其生物利用度。
优选的，所述乙醇溶液的质量分数大于50％，优选为90-97％，更优选为95％。
优选的，所述溶解的温度为40-95℃，优选为60-80℃。
优选的，所述旋蒸干燥的温度为40-90℃，优选为60-80℃，更优选为65-70℃。
优选的，旋蒸干燥的真空度开始为-0.03--0.07MPa，待溶剂去除30～80％后，提高真空度至-0.1M Pa以上，直到回收所有溶剂。
上述固体分散体在制备药用胶囊或药用片剂中的应用。
一种药用胶囊或药用片剂，其中药用胶囊或药用片剂包括上述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体和至少一种选自粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂。
优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素，填充剂微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述药用胶囊或药用片剂，其中包括上述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体32-80份、崩解剂2-10份、粘合剂3-10份和润滑剂0.1-3.0份。
上述药用胶囊或药用片剂的制备方法，包括如下步骤：
将上述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体粉碎，过80-100目筛，加入处方量的赋形剂，再加入处方量的润滑剂，混合后制备成胶囊或压成片剂。
上述药用胶囊或药用片剂在预防侵袭性曲霉属真菌感染中的应用。
本发明的有益效果为：
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯可以提高泊沙康唑的溶出速率，促进泊沙康唑的吸收，提高泊沙康唑生物利用度。
附图说明
图1为本发明的泊沙康唑固体分散体的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，以下实例主要是用于进一步说明本发明的制备，但本发明保护范围不限于此。
实施例1
制备过程：
称取处方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置烧瓶中，加入一定量95％乙醇，于65℃水浴溶解，然后75～80℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后调整真空度为-0.1M Pa以上除去乙醇，取出内容物置烘箱中40℃干燥过夜，制备泊沙康唑固体分散体(其X-射线衍射图谱如附图1)。将泊沙康唑固体分散体粉碎，过80～100目筛，加入处方量的微晶纤维素PH102、羟丙基纤维素-EXF、交联羧甲基纤维素钠过80目筛混合，再加入处方量的MS，混合3～5分钟，使用旋转式压片机直接压片。
实施例2
其余过程同实施例1。
实施例3
其余过程同实施例1。
实施例4
制备过程：
称取处方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置烧瓶中，加入一定量乙醇：丙酮(90:10)，于65℃水浴溶解，然后65～70℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后调整真空度为-0.1M Pa以上除去乙醇，取出内容物置烘箱中40℃干燥过夜，制备泊沙康唑固体分散体。将泊沙康唑固体分散体粉碎，过80～100目筛，加入处方量的微晶纤维素PH102、羟丙基纤维素-EXF、交联羧甲基纤维素钠过80目筛混合，再加入处方量的MS，混合3～5分钟，使用旋转式压片机直接压片。
实施例5
制备过程：
称取处方量的泊沙康唑及HPMC-AS MF置烧瓶中，加入一定量丙酮，于45℃水浴溶解，然后45～50℃，真空度-0.03～-0.07M Pa旋蒸除于部分乙醇，后调整真空度为-0.1M Pa以上除去乙醇，取出内容物置烘箱中40℃干燥过夜，制备泊沙康唑固体分散体。将泊沙康唑固体分散体粉碎，过80～100目筛，加入处方量的微晶纤维素PH102、羟丙基纤维素-EXF、交联羧甲基纤维素钠过80目筛混合，再加入处方量的MS，混合3～5分钟，使用旋转式压片机直接压片。
实施例6两种泊沙康唑制剂大鼠生物利用度研究
试验方案：本研究采用双周期两制剂单剂量交叉给药试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。6只SD大鼠随机分成两组，每组3只，禁食12h后，两组大鼠于早晨分别口服给予泊沙康唑固体分散体(A)与混悬液(R)(10mg/kg)，分别在给药前及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0自大鼠眼底静脉取血约0.2mL，置于含肝素的离心管中，3500r/min离心15min，吸取上层血浆，-20℃冷冻保存待测。
7天后，两组动物交叉给药，按上述方法取静脉血，制备血浆并冷冻贮存待测。双周期交叉试验设计给药表如表1所示：
表1
表2主要药动学参数
药动学结果表明，HPMCAS可以显著提高生物利用度(AUC)，并可以延长半衰期。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体，其特征在于：包括泊沙康唑和肠溶材料，所述肠溶材料为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体，其特征在于：所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与泊沙康唑的质量比为1:1-5，优选为1:2-4；所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为L型、M型或H型醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或多种的混合物，优选为M型。
3.权利要求1或2所述的抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
称取处方量的泊沙康唑和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，混合后，加入丙酮或乙醇溶液中的一种或两种的混合溶液，溶解后，进行旋蒸干燥，制得泊沙康唑的固体分散体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述乙醇溶液的质量分数大于50％，优选为90-97％，更优选为95％。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶解的温度为40-95℃，优选为60-80℃；所述旋蒸干燥的温度为40-90℃，优选为60-80℃，更优选为65-70℃；
或旋蒸干燥的真空度开始为-0.03--0.07MPa，待溶剂去除30～80％后，提高真空度至-0.1MPa以上，直到回收所有溶剂。
6.权利要求1或2所述固体分散体在制备药用胶囊或药用片剂中的应用。
7.一种药用胶囊或药用片剂，其特征在于：其中分散物包括权利要求1或2所述的抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体和至少一种选自粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂；
优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素，填充剂微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的药用胶囊或药用片剂，其特征在于：其中分散物包括权利要求1或2所述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体32-80份、崩解剂2-10份、粘合剂3-10份和润滑剂0.1-3.0份。
9.权利要求7或8所述的药用胶囊或药用片剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
将上述抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体粉碎，过80-100目筛，加入处方量的赋形剂，再加入处方量的润滑剂，混合后制备成胶囊或压成片剂。
10.权利要求7或8所述药用胶囊或药用片剂在预防侵袭性曲霉属真菌感染中的应用。
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