JPH0517351A - ３−オキシゲルミルプロピオン酸を主成分とする白血球減少抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 放射性物質、抗癌剤等の生体有害物質により
惹起される白血球減少症の防御並びに予防治療剤を提供
する。 【構成】 ３−オキシゲルミルプロピオン酸（式
〔Ｉ〕）単独あるいは好ましくは該物質と低分子性物
質、特に白糖、ソルビトール、果糖を配合した組成物形
態を有し高活性でかつ容量依存活性を示す製剤型からな
る。 【効果】 ３−オキシゲルミルプロピオン酸の白血球減
少抑制作用の発見に係り、毒物、抗癌剤の副作用、放射
線被爆等を原因とする白血球減少症状に対し著しい抑制
改善効果を有する。また多量の放射線被爆にあって増悪
期より回復期に移行する事なく短期間で死に至る重篤症
例に対しても救命効果を有する。 ［（０_１／２）_３ＧｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ］ｎ
〔Ｉ〕 （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は 式 ［（Ｏ_1/2 ）_３Ｇ
ｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ］ｎ （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
る３−オキシゲルミルプロピオン酸からなる白血球減少
抑制剤に係り、特に有毒物質あるいは放射線障害例えば
放射線療法で惹起される白血球減少症の予防、治療剤に
係る。

【０００２】

【従来技術】３−オキシゲルミルプロピオン酸は複雑な
重合性を有し、多用な用途を有するため薬理活性の面か
ら近年極めて注目されている化合物であり、抗ウイルス
作用など古くから注目されていた。（特公昭57-53800号
等）

【０００３】白血球はヒトでは１ｍｍ³ あたり４００〜
９０００個存在しており、４０００以下に低下した場合
を白血球減少症と呼んでいる。（特に好中球減少症）骨
髄における生成低下、末梢での消費、破壊の亢進による
と考えられているが発症原因の大部分は放射線や毒物の
摂取であり、医療行為上白血球減少症を誘発するものと
して、放射線や薬剤摂取の副作用があり、抗癌剤たとえ
ばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質の投与
や、薬物過敏症などで報告がある。

【０００４】好中球を増加させる薬物としてアデニン、
レシチン、パロチン等の毒物に対する解毒剤的な薬剤が
使用されているものの、有効性については定かでなかっ
た。

【０００５】また放射線による被爆の場合100 〜500 re
m では造血臓器の障害が、500 〜2000rem では消化管症
状がそれ以上の被爆では中枢神経系の症状が支配的とさ
れ、ＬＤ_{１００／３０}日は約700 rem 、ＬＤ_{５０／３０}
日は約400 rem である。

【０００６】急性被爆では25rem 程度でも白血球減少が
発生し増悪期より回復期を経ずに短時間の間に死亡する
例も報告されており、急性被爆に対する延命効果の高い
薬剤の出現が望まれていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする問題点】本発明は抗癌剤の投
与や癌の放射線療法等にあって、造血組織障害特に白血
球減少が高頻度で発生し、治療の妨となる事から安全性
が高く患者自身で継続的に実施できる簡便有効な防御方
法の確立と共に、多量の放射線被爆に対しても増悪期よ
り回復期を経ずに短時間の死亡を抑制する救命効果の高
い薬剤を提供するものである。

【０００８】ところで有機ゲルマニウム化合物は、他の
化合物系には見られない多種多様の薬理活性を呈する事
が古くから報告され注目を集めて来たが、ロットごとに
作用が異なったり、作用効果に対する容量依存性を示さ
ない等、投与量や特異的活性効果を決定する上で致命的
な問題点があり（特公昭46-2964号特公昭58年44677 号
等）これまで医薬として上市されたものはない。

【０００９】本願出願人等はこれまで３−オキシゲルミ
ルプロピオン酸の複雑な重合性を解明し、加圧、湿度、
熱、光等に対する重合度の変化を制御し、医薬品として
活性の高い化合物を提案したものの、固形製剤にあって
は強圧加工により物理化学的性質が微妙に変化する事を
知り、これらの問題点解決と、容量依存的薬理活性向上
のため各種検討を行った結果、本発明を完成するに至っ
た。

【００１０】

【問題点を解決するための手段及び作用】本発明は安全
性の高い、比重（密度）２．２３、溶解度（水）１．５
７（２０°Ｃ）、融点約２３０°Ｃ（付近凝集）の物理
化学的性質を有する３−オキシゲルミルプロピオン酸重
合体を白血球減少症特に毒物や放射線の被爆に伴う白血
球減少の予防あるいは抑制剤として利用するものであ
る。

【００１１】更には容量依存的活性を有する製剤加工の
確立により患者自身で継続的に服用できる簡便有効な防
御方法を提供するものでもある。

【００１２】なお、実際の製剤加工にあっては水溶解性
の高い低分子性物質ことに白糖、ソルビトール、果糖、
ショ糖、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、塩化ナトリウ
ムを３−オキシゲルミルプロピオン酸１〜１０重量％に
対して８０重量％以上配合する事により固形圧縮成型す
る事により達成される。

【００１３】実際の処方にあたっては、白糖２０に対し
てソルビトール５〜７果糖を１の割合で他に賦形剤、結
合剤、崩壊剤を少量添加し任意慣用の方法で強圧下圧縮
製剤化される。

【００１４】

【剤型及び投与量】本発明による固形製剤の剤型として
は、通常は経口用に圧縮加工された錠剤形態で使用され
るが、トロ−チ剤、丸剤、坐剤等としても使用可能であ
る。

【００１５】なお、３−オキシゲルミルプロピオン酸重
合体を人に投与する場合の投与量としては、剤型、患者
の年齢等に依存するが、一般に白血球減少作用を有する
毒性物質ことに抗癌剤と併用する場合は１〜１５００mg
/kg 範囲内であり、成人（体重５０kg）に対する経口投
与では１５０mg／日程度が好ましい。

【００１６】以下には本発明の効果を、実施例（組成物
製造例、薬効薬理試験例）により更に詳細に説明する。

【００１７】

【実施例】

製剤例１（錠 剤） 以下処方で圧縮錠剤を調整した。 ３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 白 糖 １２５．３ ソルビトール ４１．７ 果 糖 １．２ ＰＶＰ Ｋー３０ ２．７ ステアリン酸マグネシウム １．８ １８０．０ｍｇ

【００１８】製剤例２（錠 剤） 以下処方で圧縮錠剤を調整した。 ３−オキシゲルミルプロピオン酸重合体 １０．０ 白 糖 １２５．３ ソルビトール ４１．７ 果 糖 １．２ ＨＰＣーＬ ３．０ ステアリン酸マグネシウム １．８ １８０．０ｍｇ

【００１９】薬効薬理試験例（製剤組成による作用活性
化効果）

【００２０】１）免疫調節作用の増強 ３−オキゲルミルプロピオン酸重合体及び易溶解性低分
子性物質による活性化効果を最も簡便な羊赤血球（ＳＲ
ＢＣ）を抗原とする遅延型過敏反応（ＤＴＨ反応）によ
り検討した。

【００２１】Ａ）試験組成物 製造例１〜２記載の製剤

【００２２】Ｂ）試験方法 試験動物としてＩＣＲ系マウス（７週齢）を１群１０匹
使用して、Sarcoma-180 細胞10⁶ 個を腹腔内に移植
後、抗原（ＳＲＢＣ）を尾静脈内に10⁶ 個投与して感
作させた。

【００２３】感作から４日後にＳＲＢＣ２×１０⁸ 個を
右後肢足跛皮内に注射してＤＴＨ反応を惹起させ２４時
間後に足跛の厚みを測定した。尚、被験薬物は感作の４
日前に餌に混ぜる形で投与した。

【００２４】Ｃ）結 果 結果は以下表１に記載のごとく原体と比較して本発明組
成物投与群は正常値に近い値まで回復を示しており、容
量依存的に活性が極めて向上する事が判明した。

【００２５】

【表 １】 投与量（mg/kg) 足蹠腫脹（×0.01mm 平均±標準誤差 n=10) 正常マウス群 115.5 ±10.4 *** 担癌マウス群 55.5 ±5.8 原 体 ０．１ 63.5 7.2 １ 77.0 8.2 ** １０ 73.2 5.1 * 処方例 １ ０．１ 95.5 7.3 *** １ 105.0 9.2 *** １０ 109.2 7.1 ** 処方例 ２ ０．１ 101.8 7.5 *** １ 113.3 8.9 *** １０ 110.2 7.8 ** 担癌マウス群に対する有意差 ＊ｐ＜0.05 ＊＊ｐ＜0.01 ＊＊＊ｐ＜0.001

【００２６】薬効薬理試験例（毒物投与による白血球減
少抑制作用）

【００２７】２）白血球減少抑制作用 （ａ）被験薬物 製造例１の薬剤

【００２８】（ｂ）試験方法 ８週齢のＩＲ系雄性マウス30匹を使用し毒物としてのサ
イクロホオスファミドを１匹あたり、200mg/kgを腹腔内
投与して、試験群と治療群として使用した。治療群には
被験薬物３−オキシゲルミルプロピオン酸として１mg/k
g を0.5 ％ゼラチン溶液に溶解して１日１回連続経口投
与を行った。

【００２９】２．４．７日目にマウスを無作為に選び、
採血して、ミクロセルカウンタ−にて白血球数をカウン
トすると共に、検体をギザム染色し顕微鏡にて白血球20
0個中の好中球の割合を測定した。

【００３０】結果は以下表２に示すごとく白血球減少抑
制作用が認められた。

【００３１】

【表 ２】白血球数（好中球数）の変化 対象群 (cell/mm ³ ) 治療群 (cell/mm ³ ) 経過日数 白血球数 好中球数 白血球数 好中球数 投与前 7820±250 1060±120 7820±250 1060±120 ２ 2210±210 880±110 3830±630 2520±460 ４ 1600±180 70± 20 4010±150 1450±120 ７ 2090±270 240± 40 7010±180 1010±430 ＊１ｍｍ³ 当たりの白血球数×白血球中の好中球の割合
＝１ｍｍ³ の好中球数

【００３２】薬効薬理試験例（放射線被爆救命作用）

【００３３】３）放射線障害防護作用 （ａ）被験薬物 製造例２の薬剤

【００３４】（ｂ）試験方法 試験動物としてはｄｄＹ系雄性マウス（５週齢）を一群
１０匹で使用した。なお、すべてのマウスは腸内細菌の
感染を抑制するために抗生物質を投与した。軟Ｘ線照射
装置にて等電圧１４０ｋｖ、照射量６５０レントゲン
（Ｒ）をマウスに照射して３０日後の生存率および平均
生存日数を調べた。

【００３５】被験薬物は０．５％ゼラチン溶液に溶解し
て照射直後に単回経口投与、または照射直後から３日間
３回連続経口投与を行った。

【００３６】（ｃ）結果 結果は以下の表 ３に記載のごとく、本発明組成物は非
投与群に比べて生存率および平均生存日数を有意に延長
し明らかな放射線障害防護並びに救命作用を示した。

【００３７】

【表 ３】 生存率および平均生存日数 群設定 生存率（％） 平均生存日数（日） 非投与 １０ １２．０ 1 mg/Kg 単回 ２０ １５．３ 10 mg/Kg 単回 ４０ １９．８ ＊ 100 mg/Kg 単回 ５０ ２０．８ ＊ 1 mg/Kg ３回 ３０ １９．１ ＊ 10 mg/Kg ３回 ４０ １９．９ ＊ 100 mg/Kg ３回 ５０ ２１．６ ＊ ＊：有意水準ｐ＜０．０５で非投与群と有意差あり

【００３８】

【発明の効果】本発明は３−オキシゲルミルプロピオン
酸の白血球減少抑制作用の発見によるものであり毒物、
抗癌剤、放射線被爆等を原因とする白血球減少抑制効果
を有する。また放射線被爆に対して増悪期より回復期を
経ずに死に至る重篤症例に対する救命効果の高い薬剤を
提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横 地 祥 司 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内 (72)発明者 佐 藤 誠 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三 和化学研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［（Ｏ_1/2 ）_３ＧｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ
   ＯＨ］ｎ （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
   れ、白色針状結晶を有し融点が２３０°Ｃ（付近凝集）
   である有機ゲルマニウム化合物を主成分とする白血球減
   少抑制剤。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を主成分とする放射
   線被爆に伴う白血球減少抑制剤。