JPH04164030A - 放射線障害防護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、放射線障害防護剤に関するものであって、よ
り詳しくは、放射線による検査・放射線治療を受ける人
、放射線を常時取り扱っている人などに生じる放射線障
害を防護する安全な防護剤に関する。

〔従来の技術〕

放射線を利用した医療分野における種々の検査は年々進
歩し、広く利用されている。

また、放射線治療は悪性腫瘍治療法の一つとして、重要
な位置を占めている。放射線発生装置の進歩とその治療
技術の向上により、放射線治療による疾患の治應率も向
上しつつある。このような状況で、放射線治療・診断に
従事する人および受ける人は年々増えている。このよう
に、放射線の利用度が増すにつれて、照射に伴う障害の
危険性も増加する。例えば、放射線治療における早期障
害としては、造血機能障害、消化器障害、皮膚・粘膜に
生じる局所的障害などがある。かかる障害を防護できる
防護剤を開発できれば、より高線量の照射が可能となり
、副作用予防のみならず、放射線治療そのものの進歩に
もつながり、意義深いことである。放射線治療では、年
数をおいて障害が現れることも近年知られている。なか
でも二次的発癌は大きな問題であり、この防護は放射線
治療分野における重要課題と言える。

一方、放射線取扱者、原子炉従業者は鉛などを主体とし
た放射線を遮蔽する衣料を着用しているものの、それで
も放射線被爆は深刻であり、当事者の障害のみならず、
遺伝的影響による発癌の問題も生じている。例えば、最
近、放射性廃棄物の処理・再生に従事する男性の子供に
白血病が多く見られた例が報告された　（Ｍ、　Ｊ、　
Ｇａｒｄｎｅｒ　　ら、ブリティッシュ　メディカル　
ジャーナル（Ｂｒｉｔ。

ｍｅｄ、　Ｊ）、　３００．４２３−４２９　（１９９
０）　〕。

このように放射線障害は長期にわたる問題であることが
判り、放射線障害防護剤の重要性はますます増している
。

この放射線障害を軽減する防護剤の研究が種々行われて
いる。システアミン［２，Ｍ、　Ｂａｃｑ、　　アクタ
ラジオロジ力　（＾ｃｔａ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａ）
、　４１　、４７（１９５４）　　）　、ＷＲ−２７２
１ＣＪ、　Ｍ、Ｙｕｈａｓ、　　ラジエーションリサー
チ（Ｒａｄｉａｔ、　Ｒｅｓ、）　５４．２２２　（１
９７３））、グルタチオン〔水田ら、日本医学放射線学
会雑誌。

２６、９７５　（１９６６））などの含硫化合物に防護
効果が確認され、また、フェルラ酸関連化合物およびＳ
ＯＤが有効との報告がある〔太田ら、薬学雑誌。

１０４、７９３　（１９８４）、西台ら、日本医学放射
線学会雑誌、μ、　９８３　（１９８２））。更に、各
種生薬、漢方薬にも効果があったとの報告がある〔佐藤
ら、薬学雑誌、　　１０９．１１３　（１９８９）、王
ら、薬学雑誌。

１０９’、　９４９　（１９８９）：］。しかし、これ
らの薬剤は毒性が強いか又は注射剤のみで有効で、経口
投与では効果がないか、又は再現性のある効果が得られ
ないなどの問題を有し、放射線障害防護剤に対する社会
的要望が強いにもかかわらず、実用的薬剤とはなってい
ない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、先に植物中に含まれる縮合型タンニン化
合物が強力なフリーラジカル消去作用を有することを見
出し、縮合型タンニンを有効成分とするフリーラジカル
消去剤を開発し特許出願をした（特開昭６４−２５７２
６号公報）。放射線障害は、放射線照射によって生じる
フリーラジカルが直接生体膜破壊、ひいてはＤＮＡ損傷
に及ぶとされている。また、フリーラジカルによって生
成した過酸化脂質が、細胞障害を起こす原因の一つとも
考えられている。更には、放射線照射による造血機能障
害によって免疫能が低下し、感染症が起こりやすい状態
に陥る場合もある。このように、放射線が生体に与える
影響は様々で照射線量の大小によって、また、細胞自身
の感受性によっても異なる。このような種々の複雑な原
因により生じる放射線障害に対し、従来の防護剤は十分
な効果が得られないか、又は極めて毒性が強いか、又は
注射剤のみで有効などの問題を有している。したがって
、実用上の投与量で十分な効果を有し、低毒性で、しか
も経口投与可能な放射線障害防護剤が強く要望されてい
る。

本発明は、この要望に適合した薬剤を提供することを目
的とするものである。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明者らは、副作用が少なく、経口投与可能な放射線
障害防護剤を鋭意探索した。

そのなかで前述したフリーラジカル消去剤としての縮合
型タンニンを追試する過程において、このなかの、（＝
）エピガロカテキン（ＥＧＣ）および（−）　　エピガ
ロカテキン３−○−ガレート　（ＥＧＣＧ）が経口投与
および非経口投与において、■生存率、■肝臓中通酸化
脂質の変化、■腸絨毛の組織学的変化において、いずれ
もすぐれているという新たな知見を得、さらにその副作
用の少ないことを確認したうえで、放射線障害防護剤と
しての本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によれば、（−）エピガロカテキン（
ＥＧＣ）および（−）エピガロカテキン３−〇−ガレー
）　（ＥＧＣＧ）　を有効成分とする放射線障害防護剤
が提供される。本発明の有効成分である巳ＧＣおよび巳
ＧＣＧはケミカル・アンド・ファーマシューティカル・
ブレテ４　ン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ）
３１　、３９０６　（１９８３）　　により製造される
公知物質である。

本発明における放射線障害防護剤は、ＥＧＣ又はＥＧＣ
Ｇを通常の医薬品に用いられる担体、補助剤と通常の方
法で、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤などの経口剤、あ
るいは注射剤などの非経口剤とし、用いることができる
。この場合、有効成分のＥＧＣおよびＥＧＣＧの投与量
は、症状の程度により適宜増減されるが、通常経口的に
は１〜２０釦ｇ１非経口的には１〜５０ｍｇ程度が適当
である。

ＥＧＣＧの毒性は、ｄｄｙ系雄性マウスを使った急性毒
性試験で経口投与１０００ｍｇ／ｋｇの場合、−週間経
過後何ら異常は認められず、低毒性であった。

［１，ＧＣの場合も同様の実験で、経口投与５０００ｍ
ｇ　／ｋｇで何ら異常は認められず、非常に低毒性であ
った。

次に、本発明の有効成分であるＥＧＣおよびＥＧＣＧの
放射線障害防護効果を示す試験例を挙げる。

なお、試験例において使用したＥＧＣおよびＢＧＣＧは
次の方法により製造した。

茶菓１００ｇより５０％アセトン水溶液（１１）中で２
日間静置抽出後、抽出液を減圧濃縮した。得られた濃縮
物を５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｌ）Ｉ−２０（ファルマシア社
）次いでＤｉａｉｏｎ　ＨＰ−２０（三菱化成社）にて
、水−メタノール系でカラムクロマトグラフィーを行い
、ＥＧＣ分画およびＥＧＣＧ分画を得た。

得られた分画をそれぞれ減圧濃縮後水で結晶化し、それ
ぞれ無色針状晶（３ｇ　：ＢＧＣＧ、　　１　ｇ　：Ｂ
ＧＣ）を得た。

実験例１　（生存率） １群１０匹よりなるＩＣＲ系雄性マウス（１０週金体重
３３〜４２ｇ）に７．５Ｇｙ　（吸収線量）のＸ線を全
身照射しく東芝ＫＸＣ−１９−７）　、３０日生存率を
観察し、ＢＧＣＧの効果を検討した。ＢＧＣＧは照射１
日前より死亡時まで０．００２％水溶液を飲用水として
自由摂取させた。摂取量より計算された投与量は、平均
３、２ｍｇ　／　ｋｇ　／ｄａＶであった。対照群には
、蒸留水を飲用水として摂取させた。

結果を第１表に示した。

第　　１　　表 群　　　　　３０日後生存率　　平均生存日数（日）対
照群　　　１０％（１／１０）　　　　１７．１　±１
．６、εＧＣＧ投与群　４０％（４／１０）　　　　２
０．４　±２．７実験例２　（生存率） １群１０匹よりなるＩＣＲ系雄性マウス（１０週金体重
３３〜４２ｇ）に８Ｇｙ（吸収線量）のＸ線を全身照射
シ（東芝ＫＸＣ−１９−７）　、３０日生存率を観察し
、ＥＧＣＧの効果を検討した。［！ＧＣＧは照射３０日
前より死亡時まで０．００２％水溶液を飲用水として自
由摂取させた。摂取量より計算された投与量は、平均３
、２ｍｇ／　ｋｇ／ｄａｙであった。対照群には蒸留水
を飲用水として摂取させた。

結果を第２表に示した。

実験例１より、ＥＧＣＧを投与することによりマウスの
３０日後生存率を改善し、また、平均生存日数も改善し
た。

実験例２では吸収線量を上げたが、前投与期間を延長す
ることにより、平均生存日数を大幅：こ改善した。

このことにより７、ＥＧＣＧが放射線障害防護効果を持
つことは明らかとなった。

実験例３（肝臓中通酸化脂質） １群５匹よりなるｄｄｙ系雄性マウス（１０週金体重３
０〜４５ｇ）に１０Ｇｙ　（吸収線量）　のＸ線を全身
照射しく東芝にＸＣ−１９−７）、照射３日後１ご層殺
し、肝臓中の過酸化脂質を測定し、ＢＧＣＧの効果を検
！！すした。過酸化脂質は、チオノイルヒ゛・ンール法
１こてＩＩＩ定した。ＥＧ（”Ｇは照射３０日前より屠
殺時まで０．００２％水溶液を飲用水として自由摂取さ
せた。摂取量より計算された投与量は、平均３．２ｍｇ
　／　ｋｇ　／ｄａＹであった。対照群には、蒸留水を
飲用水として摂取させた。

結果を第３表に示した。

第　　３　　表 群　　　　　肝臓中の過酸化脂質（ｎ　ｍｏｌｅ／ｇ　
ｔｉｓｓｕｅ）対照群（１０Ｇｙ）　　　　１９９　±
１８．５実験例３より、放射線照射により上昇した肝臓
中の過酸化脂質をεＧＣＧ投与により統計学的に有意に
抑制し、ＥＧＣＧには放射線防護効果があることが明ら
かに示された。また、ＥＧＣＧが示す放射線防護効果は
ラジカルスキャベンジャ−として作用した可能性が示さ
れた。

実験例４　（肝臓中通酸化脂質） １群５匹よりなるｄｄｙ系雄性マウス（１０週令体重３
０〜４５ｇ）に１ＯＧｙ　（吸収線量）のＸ線を全身照
射しく東芝ＫＸＣ−１９−７）、照射３日後に層殺し、
肝臓中の過酸化脂質を測定し、ＥＧＣの効果を検討した
。過酸化脂質は、チオバルビッール法にて測定した。Ｅ
ＧＣは照射３０日前より層殺時まで０．０１および０．
０５％水溶液を飲用水として自由摂取させた。

摂取量より計算された投与量は、それぞれ平均１５．０
”ｇ／　ｋｇ／ｄａｙ　３．、よび７５．　Ｏｍｇ／　
ｋｇ／ｄａｙ　であった。

対照群には、蒸留水を飲用水として摂取させた。

結果を第４表に示した。

第　　４　　表 群　　　　　肝臓中の過酸化脂ＪＲ（ｎ　ｍｏｌｅ／ｇ
　ｔｉｓｓｕｅ）非照射群　　　　　　　１８７．５±
３０．０対照群（１０Ｇｙ）　　　　　　４８５．０±
１３１．７ＥＧＣ投与群（０，０１％）　　　　３２９
．０±５９．２ＥＧＣ投与群（０，０５％）　　　　２
６４．２±３８．３実験例４より、放射線照射により上
昇した肝臓中の過酸化脂質をεＧＣ投与により抑制し、
ＥＧＣには放射線防護効果があることが明らかにされた
。

実験例５　（腸絨毛） １群３匹よりなるｄｄｙ系雄性マウス（５週令体重２０
〜２５ｇ）に２．ＯＧｙ　（吸収線量）のＸ線を全身照
射しく東芝ＫＸＣ−１９−７）　　、照射２時間後に層
殺して小腸を摘出した。小腸はトライツ靭帯より２ｃｍ
肛門側を３　ｃｍｍ切切出しホルマリン固定後、パラフ
ィン包理し、３μｍの長さに薄切りし、ＨＥ染色を施行
した。標本は顕微鏡下４００倍で観察し、クリプト内腔
が上部から底部まで完全に開口しているように見えるも
の、即ち中心部で簿切りされたクリプトのみを数え、そ
のクリプト上にあるａｐｏｐｔｏｓｉｓ（細胞自滅）と
ｍ１ｔｏｓｉｓ（分裂中細胞）の数を計算した。

ＥＧＣＧは照射３０日前より層殺時まで、０．００２％
水溶液を飲用水として自由摂取させた。摂取量より計算
された投与量は、平均３．０ｍｇ　／　ｋｇ／ｄａｙで
あった。対照群には、蒸留水を飲用水として摂取させた
。

結果を第５表に示した。

第５表 対照群（２Ｇｙ）　　　　７１．０±８゜６　　　９．
０±１．３ＥＧＣＧ投与群（２Ｇｙ）　　３３．８±３
．６−’　　　１６．７±２．４」＊　ｐ　＜０．０５
．　　＊　＊　ｐ＜０．０１実験例５より、放射線照射
によるａｐｏｐｔｏｓｉｓの増加およびｍ１ｔｏｓｉｓ
　の減少をＥＧＣＧ投与により抑制した。このことより
、ＥＧＣＧに放射線障害防護効果があることが示された
。

実験例６　（毒性試験） ｄｄｙ系雄性マウ１．ス（５週令　体重２５ｇＮ０匹に
ＥＧＣＧを１０００＋７１ｇ　／　ｋｇ経口投与し、−
週間観察したが、死亡例はなく低毒性であった。

次に処方例を挙げる。

処方例１　゛ ＥＧＣＧ　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　３００ｇ酒石酸　　　　　　　　
　　　１０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　２ｇ 以上をとり、結合剤として５％澱粉糊液を使用し、湿式
法で顆粒を製し、これを打錠機により打錠叫て錠剤１０
００個を得た。

処方例２ ＥＧＣＧ５０ｍｇを注射用蒸留水２０−に溶かし、凍結
乾燥して静脈注射剤とした。

〔発明の効果〕

本発明によれば、縮合型タンニン、とくに（−）エピガ
ロカテキン、および（−）エピガロカテキン３−○−ガ
レートを有効成分とする、極ｔで優れた放射線障害防護
効果を有し、しかも毒性が低く、経口投与可能な放射線
障害防護剤が提供される。

特許出願人　祐徳薬品工業株式会社 代　　理　　人　　小　　堀　　　益

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、縮合型タンニンを有効成分とする放射線障害防護剤
   。 ２、縮合型タンニンが（−）エピガロカテキン又は（−
   ）エピガロカテキン３−Ｏ−ガレートである請求項１記
   載の放射線障害防護剤。