WO2020111268A1 - （３ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１ｈ）－オンの新規結晶 - Google Patents

（３ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１ｈ）－オンの新規結晶 Download PDF

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静香 小野
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Definitions

  • the present invention provides (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-
  • the present invention relates to a new crystal of (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one and the like.
  • thromboembolic disease thromboembolic disease
  • a thromboembolic disease occurs when a thrombus is formed at a site of a blood vessel injury, or when the thrombus is released and carried by the bloodstream into another blood vessel to block the blood vessel.
  • thromboembolic diseases include, for example, venous thromboembolism, which is a general term for deep vein thrombosis and pulmonary embolism, stroke, angina, myocardial infarction, and various arterial and venous thrombosis.
  • tissue factor expressed on the blood vessel wall due to the damage of blood vessel becomes the starting point of the blood coagulation cascade and forms a complex with blood coagulation factor VII, which is present in a trace amount in blood.
  • the complex activates blood coagulation factor IX and blood coagulation factor X, which activate prothrombin to thrombin.
  • Thrombin converts fibrinogen to fibrin, which eventually forms insoluble fibrin (early phase).
  • Thrombin produced in this process is thought to promote thrombus formation in the initiation phase and is considered to be important for hemostasis, while activating blood coagulation factor XI to activate activated blood coagulation factor XI (hereinafter also referred to as FXIa). It has been reported that thrombin is increased by causing explosive thrombin production (amplification phase) through the above (see Non-Patent Documents 1-3).
  • anticoagulant drugs are generally used for the treatment and/or prevention of thromboembolic diseases
  • existing anticoagulant drugs have excellent antithrombotic effects, but have serious side effects of bleeding complications. Is a problem, or it does not cause bleeding complications, so it is possible that the dose is limited and that it does not exert a sufficient antithrombotic effect.
  • a therapeutic and/or prophylactic agent for thrombosis and thromboembolism which has a new mechanism of action, that suppresses the growth or increase of pathological thrombus and does not affect the formation of hemostatic thrombus is needed.
  • FXIa has been attracting attention as one of the targets.
  • Blood coagulation factor XI is one of the plasma serine proteases involved in the regulation of blood coagulation and is activated by blood coagulation factor XII, thrombin, or by itself FXIa.
  • FXIa is one of the constituent factors of the blood coagulation pathway called an intrinsic system or a contact system in the classical blood coagulation cascade, and selectively cleaves the peptide bond between Arg-Ala and Arg-Val to Activates coagulation factor IX.
  • the safety of FXIa is supported by the observation in human blood coagulation factor XI deficiency called hemophilia C, which is mainly characterized by mild to moderate bleeding after surgery or trauma.
  • FXIa is a very attractive target with no side effect of bleeding in developing an antithrombotic therapeutic agent and/or preventive agent, and an FXIa inhibitor does not have undesirable side effects such as bleeding, It is expected to be a very powerful and safe antithrombotic therapeutic agent or preventive agent.
  • (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5- Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one is a selective blood coagulation factor XIa inhibitor, which is effective for treating thromboembolic diseases and the like. It is described to be useful as a therapeutic agent.
  • the dihydrate although formed as crystals, had high hygroscopicity and low oral absorbability, as described later. For these reasons, it has been desired to obtain new drug substance forms (salts, solvates, co-crystals, etc.) that form crystals and are easy to handle as pharmaceuticals.
  • the object of the present invention is (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5- Chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one forms a crystal as a salt, solvate or co-crystal, and further has low hygroscopicity. And/or to provide a drug substance form having excellent oral absorbability.
  • the present inventors have conducted investigations to solve the above-mentioned problems, and have conducted studies on (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazole- 5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one is among the many coformers It has been found to form crystals with certain coformers, namely ⁇ -resorcinic acid, gentisic acid, nicotinamide and 3-hydroxybenzoic acid.
  • the present invention provides the following embodiments, for example.
  • [2] The compound described in [1] above, which is in a crystalline form; [3] In the powder X-ray diffraction spectrum, about 9.4, about 14.1, about 15.8, about 16.5, about 17.4, about 18.4, about 20.6, and about 22.4.
  • the on-set temperature is about 214° C. or the exothermic peak temperature is about 215° C., and the crystalline form is [2] to [5] or [3-1] to [3-4. ]
  • [8] The compound according to any one of [1] to [7] or [3-1] to [3-4], which is a co-crystal; [9] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [8] or [3-1] to [3-4]; [10] The pharmaceutical composition according to the above [9], which is a blood coagulation factor XIa inhibitor; [11] The pharmaceutical composition according to the above [9], which is a prophylactic and/or therapeutic agent for blood coagulation factor XIa-related diseases; [12] The pharmaceutical composition according to the above [11], wherein the blood coagulation factor XIa-related disease is a thromboembolic disease.
  • Thromboembolic disease is arterial cardiovascular thromboembolic disorder, venous cardiovascular thromboembolic disorder, arterial cerebral vascular thromboembolic disorder, venous cerebral vascular thromboembolic disorder, or heart chamber or peripheral circulation
  • the thromboembolic disease is thrombosis and/or caused by stroke, cerebral thrombosis, cerebral embolism, venous thrombosis, venous thromboembolism, deep vein thrombosis, or treatment in which blood is exposed to an artificial surface and/or
  • a thromboembolic disease which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or [3-1] to [3-4].
  • a method of preventing and/or treating [16] The compound according to any of the above [1] to [8] or [3-1] to [3-4], which is used for the prevention and/or treatment of thromboembolic diseases. [17] Use of the compound according to any one of [1] to [8] or [3-1] to [3-4] for the manufacture of a prophylactic and/or therapeutic agent for thromboembolic diseases; [18] A method for producing the compound according to any one of the above [1] to [8] or [3-1] to [3-4], characterized by using ethyl acetate in the production step; [19] The following structural formula;
  • the compound according to [20-1] which is a [20-2] crystal.
  • the crystal according to [20-2] which has at least two diffraction peaks at a diffraction angle (2 ⁇ ) of 0.4 degree.
  • powder X-ray diffraction spectrum about 9.4, about 13.3, about 14.1, about 14.7, about 15.1, about 15.8, about 16.5, about 17. 4, about 17.7, about 18.0, about 18.4, about 18.9, about 19.3, about 19.8, about 20.6, about 20.9, about 22.4, about 22. 8, about 23.2, about 24.2, about 25.0, about 25.5, about 25.8, about 26.3, about 27.2, about 27.6, about 27.9, about 28. 6,
  • the crystal according to [20-2] which has diffraction peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of about 29.5 and about 31.0 degrees.
  • [20-5] The crystal according to [20-2], which is characterized by the powder X-ray diffraction spectrum chart shown in FIG. [20-6]
  • [20-7] The crystal according to [20-6], which is characterized by the differential scanning calorimetry chart shown in FIG. 10.
  • [20-8] The compound described in [20-1], which is a co-crystal.
  • [20-10] A pharmaceutical composition comprising the compound according to [20-1] or the crystal according to [20-2].
  • the thromboembolic disease is arterial cardiovascular thromboembolic disorder, venous cardiovascular thromboembolic disorder, arterial cerebral vascular thromboembolic disorder, venous cerebral vascular thromboembolic disorder, or heart chamber or The pharmaceutical composition according to [20-13], which is a thromboembolic disorder in peripheral circulation.
  • the thromboembolic disease is thrombosis caused by stroke, cerebral thrombosis, cerebral embolism, venous thrombosis, venous thromboembolism, deep vein thrombosis, or treatment in which blood is exposed to an artificial surface, and The pharmaceutical composition according to [20-13], wherein the pharmaceutical composition is/or thromboembolism.
  • Compound A forms crystals and is useful as a drug substance with low hygroscopicity and/or excellent oral absorption.
  • the powder X-ray-diffraction spectrum chart of the compound of Example 1 (11) is represented (the vertical axis
  • the powder X-ray-diffraction spectrum chart of the compound of Example 2 is represented (the vertical axis
  • the powder X-ray-diffraction spectrum chart of the compound of Example 3 is represented (the vertical axis
  • the powder X-ray-diffraction spectrum chart of the compound of Example 4 is represented (the vertical axis
  • the powder X-ray-diffraction spectrum chart of the compound of Example 5 is shown (a vertical axis
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the compound of Example 1 (11) is shown (the vertical axis shows the heat flux (W/g), and the horizontal axis shows the temperature (°C)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the compound of Example 2 is shown (the vertical axis represents the heat flux (W/g), and the horizontal axis represents the temperature (°C)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the compound of Example 3 is shown (the vertical axis represents heat flux (W/g), and the horizontal axis represents temperature (°C)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the compound of Example 4 is shown (the vertical axis shows the heat flux (W/g), and the horizontal axis shows the temperature (°C)).
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart of the compound of Example 5 is shown (the vertical axis represents heat flux (W/g), and the horizontal axis represents temperature (°C)).
  • thermogravimetric measurement (TG) chart of the compound of Example 1 (11) is shown (the horizontal axis represents the rate of change of weight (Weight (%)) in the vertical axis, and the horizontal axis represents the temperature (Temperature (°C)). Represent.).
  • the thermogravimetric (TG) chart of the compound of Example 2 is shown (the horizontal axis represents the rate of change in weight (Weight (%)) on the vertical axis, and the horizontal axis represents the temperature (Temperature (°C))). ..
  • thermogravimetric measurement (TG) chart of the compound of Example 3 is shown (the horizontal axis shows the rate of change in weight (Weight (%)) on the vertical axis, and the horizontal axis shows the temperature (Temperature (°C))). ..
  • the thermogravimetric measurement (TG) chart of the compound of Example 4 is shown (the horizontal axis represents the rate of change of weight (Weight (%)) in the vertical axis, and the horizontal axis represents the temperature (Temperature (°C))). ..
  • the thermogravimetric measurement (TG) chart of the compound of Example 5 is shown (the horizontal axis represents the rate of change in weight (Weight (%)), the horizontal axis represents temperature (Temperature (°C))). ..
  • (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one has the following structural formula
  • the compound represented by the above structural formula is (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoro-3-pyridinyl) as described in Example 2 (10) of Patent Document 1. )-4-Fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydro-5(1H)-indolidinone You can also do it.
  • (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one-3-hydroxybenzoic acid (1/1) is represented by the following structural formula
  • the compound A has a form such as an adduct.
  • An adduct is formed by directly binding (adding) two different molecules (A) and (B) in such a manner that the properties of the bond have changed but neither molecule has an increase or decrease in atoms.
  • Additives include salts and co-crystals.
  • Compound A is (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5- in one embodiment. It is an adduct of chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one with 3-hydroxybenzoic acid.
  • Compound A is (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5- in one embodiment. It is a co-crystal of chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one and 3-hydroxybenzoic acid.
  • Compound A is characterized by at least one physicochemical data in (a) and (b) below. Preferably, it is characterized by both physicochemical data (a) and (b).
  • (A) (i) powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG.
  • Compound A may have one or more atoms substituted with an isotope, and isotope-labeled Compound A, for example, Compound A incorporating a radioisotope can be used in studies of tissue distribution of drugs and/or substrates. It is useful. Examples of the isotope include 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I, 125 I and the like can be mentioned.
  • Compound A has a strong FXIa inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention is a thromboembolic disease, for example, arterial cardiovascular thromboembolic disorder, venous cardiovascular thromboembolic disorder, arterial cerebral vascular thromboembolic disorder, venous cerebral vascular thromboembolic disorder, and It is useful for the prevention and/or treatment of thromboembolic disorders in the heart chamber or peripheral circulation.
  • thromboembolic disease for example, arterial cardiovascular thromboembolic disorder, venous cardiovascular thromboembolic disorder, arterial cerebral vascular thromboembolic disorder, venous cerebral vascular thromboembolic disorder, and It is useful for the prevention and/or treatment of thromboembolic disorders in the heart chamber or peripheral circulation.
  • arterial cardiovascular thromboembolic disorders include coronary artery disease, ischemic cardiomyopathy, acute coronary syndrome, coronary thrombosis, unstable angina and ischemic complications of non-Q-wave myocardial infarction, medically ST elevation and/or non-ST elevation acute myocardial infarction with controlled or percutaneous coronary intervention, angina such as stable (working) angina, atypical angina, unstable angina Cardiomyopathy, myocardial infarction (first myocardial infarction or recurrent myocardial infarction, etc.), acute myocardial infarction, revascularization and stenosis after coronary artery bypass surgery, percutaneous transluminal angioplasty, cardiac/transcoronary stent placement Examples include re-occlusion and stenosis or sudden ischemic death after thrombolytic therapy for coronary arteries.
  • venous cardiovascular thromboembolic disease for example, in major general surgery, abdominal surgery, hip replacement, knee replacement, hip fracture surgery, multiple fractures, multiple trauma, trauma, spinal cord injury, burns, Alternatively, deep vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) upon admission to a critical care room, DVT and/or PE in patients with acute medical disorders with significantly restricted physical activity, DVT in patients undergoing cancer chemotherapy / Or PE, DVT in stroke patients and/or PE, symptomatic or asymptomatic DVT with or without PE, and the like.
  • DVT deep vein thrombosis
  • PE pulmonary embolism
  • the arterial cerebral blood vessel thromboembolic disorder for example, stroke, ischemic stroke, acute stroke, stroke in non-valvular atrial fibrillation or valvular atrial fibrillation patients, cerebral artery thrombosis, cerebral infarction, Transient cerebral ischemic attack (TIA), lacunar infarction, atherosclerotic cerebral infarction, Branchatheromatous disease (BAD), cerebral artery embolism, cerebral thrombosis, cerebrovascular disorder, asymptomatic cerebral infarction or cerebrovascular cognition And the like.
  • TIA Transient cerebral ischemic attack
  • BAD Branchatheromatous disease
  • cerebral artery embolism cerebral thrombosis
  • cerebrovascular disorder asymptomatic cerebral infarction or cerebrovascular cognition And the like.
  • Examples of venous cerebral vascular thromboembolic disorders include intracranial venous thrombosis, cerebral embolism, cerebral thrombosis, cerebral venous sinus thrombosis, intracranial venous sinus thrombosis or cavernous sinus thrombosis.
  • Thromboembolic disorders in the heart chamber or peripheral circulation include venous thrombosis, systemic venous thromboembolism, recurrent venous thromboembolism, thrombophlebitis, non-valvular and valvular atrial fibrillation, cardiogenic Embolism, disseminated intravascular coagulation (DIC), sepsis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), chronic obstructive pulmonary disease, antiphospholipid antibody syndrome, hepatic embolism, central hepatic vein occlusion (VOD), renal embolism, renal vein thrombosis, renal artery occlusion, refractory nephrosis due to membranous nephropathy or focal glomerulosclerosis, splenic vein thrombosis, superior mesenteric artery occlusion, portal vein thrombosis , Retinal vein occlusion, atherosclerosis, atherosclerosis, peripheral
  • the thromboembolic disease is preferably coronary artery disease, unstable angina, acute coronary syndrome, atrial fibrillation, myocardial infarction (first myocardial infarction or recurrent myocardial infarction, etc.), sudden ischemic death, transient cerebral ischemia.
  • Stroke stroke, peripheral arterial disease, atherosclerosis, peripheral occlusive arterial disease, venous thrombosis, venous thromboembolism, deep vein thrombosis, thrombophlebitis, arterial embolism, coronary thrombosis, cerebral artery Thrombosis, cerebral embolism, renal embolism, portal vein thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary infarction, hepatic embolism, central venous occlusion (VOD)/sinusoidal obstruction syndrome (SOS), thrombotic microangiopathy (TMA), disseminated intravascular coagulation (DIC), sepsis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), antiphospholipid antibody syndrome, thrombosis resulting from coronary artery bypass graft (graft) surgery or Examples thereof include thrombosis caused by a treatment in which blood is exposed to the surface of an artifact (medical implant, medical device, catheter, stent,
  • Atrial fibrillation, atherosclerosis or sepsis includes thromboembolic diseases caused by atrial fibrillation, atherosclerosis or sepsis.
  • thromboembolic disease stroke, cerebral thrombosis, cerebral embolism, venous thrombosis, venous thromboembolism, deep venous thrombosis, or thrombosis caused by treatment in which blood is exposed to an artificial surface and/or Or thromboembolism may be mentioned.
  • Venous thromboembolism includes deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE) or pulmonary embolism with deep vein thrombosis.
  • VTE deep vein thrombosis
  • PE pulmonary embolism
  • pulmonary embolism with deep vein thrombosis For prevention and/or treatment of VTE, treatment of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism and/or suppression of recurrence, lower limb orthopedic surgery (total knee arthroplasty, total hip arthroplasty or hip fracture, etc.) Suppression of onset of VTE in patients undergoing surgery, suppression of onset of DVT and/or PE in patients with acute medical disease whose physical activity is significantly limited, suppression of onset of VTE in patients undergoing abdominal surgery and/or after surgery, cancer chemistry Inhibition of DVT and/or PE in patients undergoing therapy is included.
  • ischemic stroke For the prevention and/or treatment of ischemic stroke, suppression and/or treatment of ischemic stroke and systemic embolism in non-valvular atrial fibrillation patients, and embolic stroke (ESUS) patients in which the source of embolism cannot be identified
  • Suppression and/or treatment of recurrent stroke and systemic embolism suppression and/or treatment of ischemic stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation complicated with acute coronary syndrome (ACS), chronic kidney disease (CKD) or the prevention and/or treatment of ischemic stroke and systemic embolism in patients with atrial fibrillation with end-stage renal failure, the suppression and/or treatment of recurrent Branch atheromatous disease (BAD), and the ischemic stroke (cardiogenic) Recurrence suppression and/or treatment after (except for cerebral embolism).
  • ACS acute coronary syndrome
  • CKD chronic kidney disease
  • BAD recurrent Branch atheromatous disease
  • BAD ischemic stroke (cardiogenic) Recurrence suppression
  • the prevention and/or treatment of thromboembolic diseases caused by the treatment in which blood is exposed to the surface of an artifact that promotes thrombus formation includes the prevention and/or treatment of thromboembolic diseases in patients undergoing artificial valve replacement and transplantation. And/or treatment of thromboembolic disease in patients with auxiliary artificial hearts such as implantable type, total replacement type, percutaneous type, or external type, prevention and/or treatment of thromboembolic disease in patients with coronary artery stent implantation Is included.
  • ACS acute coronary syndrome
  • ACS acute coronary syndrome
  • peripheral artery disease suppression of cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome
  • ACS suppression of cardiovascular events in patients with coronary artery disease or peripheral artery disease
  • Suppression of cardiovascular events in diabetic patients (and more preferably type 2 diabetic patients) at high cardiovascular risk is included.
  • compound A since compound A has a plasma kallikrein inhibitory action, it is useful for the prevention and/or treatment of diseases associated with plasma kallikrein.
  • diseases involving plasma kallikrein include, for example, retinopathy, diabetic retinopathy, hypertensive retinopathy, proliferative and non-proliferative retinopathy, age-related macular degeneration (AMD), and/or treatment of hematoma.
  • AMD age-related macular degeneration
  • HAE hereditary angioedema
  • DME diabetic macular edema
  • CSME clinically significant macular edema
  • CME cystoid macular edema
  • retina Edema glial-related edema, cerebral edema, lymphedema, angioedema, traumatic brain injury, hemorrhagic stroke, intracerebral hemorrhage, cerebral aneurysm, arteriovenous malformation, spinal cord injury, ischemia-reperfusion injury, ischemia, brain dysfunction Blood, pain, disorders with inflammatory components, encephalitis, multiple sclerosis, pruritus, arthritis, inflammatory bowel disease, gout, psoriasis, astrocyte activation-related diseases, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis , Creutzfeldt-Jakob disease, epilepsy, essential hypertension
  • the disease involving plasma kallikrein is preferably edema-related disease, inherited angioedema, macular edema, cerebral edema, retinopathy, edema formation associated with ischemia-reperfusion injury, during surgery such as cardiopulmonary bypass or coronary artery bypass grafting. Blood loss is included.
  • the compound of the present invention is used as a single agent but also, for example, (1) Complementation and/or enhancement of its preventive, therapeutic and/or symptom improving effect, In order to (2) improve its kinetics/absorption, reduce the dose, and/or (3) reduce its side effects, it may be used in combination with other active ingredients such as the drugs listed below. ..
  • examples of the drug used in combination with compound A include anticoagulants, antiplatelets, thrombolytic agents, fibrinolytic agents, serine protease inhibition. Agents, elastase inhibitors, steroids or combinations thereof and the like.
  • thrombin inhibitors As anticoagulants, thrombin inhibitors, antithrombin III activators, heparin cofactor II activators, other FXIa inhibitors, plasma and/or tissue kallikrein inhibitors, plasminogen activator inhibitors (PAI-1) inhibitors Agent, thrombin activation fibrinolysis inhibitor (TAFI) inhibitor, factor VIIa inhibitor, factor VIIIa inhibitor, factor IXa inhibitor, factor Xa inhibitor, factor XIIa inhibitor, or a combination thereof Is mentioned.
  • PAI-1 plasminogen activator inhibitors
  • TAFI thrombin activation fibrinolysis inhibitor
  • factor VIIa inhibitor As anticoagulants, thrombin inhibitors, antithrombin III activators, heparin cofactor II activators, other FXIa inhibitors, plasma and/or tissue kallikrein inhibitors, plasminogen activator inhibitors (PAI-1) inhibitors Agent, thrombin activation fibrinolysis inhibitor (TAFI) inhibitor, factor VIIa inhibitor
  • a GPII/IIIa blocker As an antiplatelet agent, a GPII/IIIa blocker, a protease activated receptor (PAR-1) antagonist, a PAR-4 antagonist, a phosphodiesterase III inhibitor, another phosphodiesterase inhibitor, a P2X1 antagonist, a P2Y1 receptor antagonist, a P2Y12 antagonist, Thromboxane receptor antagonist, thromboxane A2 synthase inhibitor, cyclooxygenase-1 inhibitor, phospholipase D1 inhibitor, phospholipase D2 inhibitor, phospholipase D inhibitor, glycoprotein VI (GPVI) antagonist, glycoprotein Ib (GPIB) Antagonists, GAS6 antagonists, aspirin, or combinations thereof and the like.
  • PAR-1 protease activated receptor
  • PAR-4 antagonist As an antiplatelet agent, a GPII/IIIa blocker, a protease activated receptor (PAR-1) antagonist, a PAR-4 antagonist, a
  • the drug used in combination with Compound A is preferably an antiplatelet agent.
  • Preferred antiplatelet agents include clopidogrel, prasugrel, ticagrelol, cangrelor, erynogrel, cilostazol, sarpogrelate, iloprost, beraprost, limaprost and/or aspirin, or a combination thereof.
  • the drug used in combination with Compound A is preferably warfarin, unfractionated heparin, low molecular weight heparin, enoxaparin, dalteparin, bemiparin, tinzaparin, semuloparin sodium (AVE-5026), danapaloid, synthetic pentasaccharide, fondaparinux, Hirudin, Disulfatohirudin, Lepirudin, Bivalirudin, Decyludine, Argatroban, Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamate, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazone, Piroxicam, Ticlopiridine, Clopidogrel, Prasugrelol, Ticagrelor, Ticagrelor, Ticagrelor, Ticagrelor, Ticagrelor.
  • the drug used in combination with Compound A includes, for example, potassium channel openers, potassium channel blockers, calcium channel blockers, sodium hydrogen exchange transporter inhibitors, antiarrhythmic agents, antiarteriosclerotic agents.
  • Agents anti-inflammatory agents, antioxidants, angiogenesis modulators, osteoporosis therapeutic agents, hormone replacement therapy, hormone receptor modulators, oral contraceptives, antiobesity agents, antidepressants, anxiolytics, antipsychotics, antiproliferatives , Anti-tumor agents, anti-ulcer and gastroesophageal reflux agents, growth hormone agents and/or growth hormone secretagogues, thyroid mimetics, anti-infect
  • the drug used in combination with the compound A includes, for example, an antiarrhythmic drug, an antihypertensive drug, an anticoagulant drug, an antiplatelet drug, a thrombolytic drug, a fibrinolytic drug, a calcium channel blocker,
  • an antiarrhythmic drug for example, an antiarrhythmic drug, an antihypertensive drug, an anticoagulant drug, an antiplatelet drug, a thrombolytic drug, a fibrinolytic drug, a calcium channel blocker
  • examples include potassium channel blockers, cholesterol/lipid lowering agents, serine protease inhibitors, elastase inhibitors, anti-inflammatory agents, or combinations thereof.
  • antiarrhythmic agents examples include IKur inhibitors, elastase inhibitors, serine protease inhibitors, steroids and the like.
  • antihypertensive agents include ACE inhibitors, AT-1 receptor antagonists, ⁇ -adrenergic receptor antagonists, ETA receptor antagonists, dual ETA/AT-1 receptor antagonists, vasopeptidase inhibitors and the like.
  • the drug used in combination with Compound A is an antiplatelet agent or a combination thereof.
  • the drug to be used in combination with Compound A may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be in the form of separate preparations administered by the same administration route or different administration routes. .. When separate formulations are administered, they need not necessarily be administered simultaneously, and administration may be staggered as necessary. In addition, when there is a time lag in administration, the order of administration is not particularly limited and may be appropriately adjusted so as to obtain the desired drug effect.
  • the dose of these other drugs used in combination with Compound A can be appropriately increased or decreased based on the clinically used dose of the drug or a similar drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the other drug can be appropriately adjusted in consideration of the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom and the like. In general, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be combined with 1 part by weight of the compound of the present invention. A plurality of other drugs may be used. Further, the other drug may be a drug having the same mechanism as that other than those listed above. Such drugs include those that have been found to date, as well as those that will be found in the future.
  • Compound A is usually administered systemically or locally in oral or parenteral form.
  • oral preparation examples include liquid preparations for oral administration (eg, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for oral administration (eg, tablets (sublingual tablets, buccal tablets) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, microcapsules), powders, granules, troches) and the like.
  • parenteral agents include liquids (for example, injections (intravitreal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, drip, etc.), eye drops (for example, aqueous solution).
  • Eye drops aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, solubilized eye drops, etc.
  • non-aqueous eye drops non-aqueous eye drops, non-aqueous suspension eye drops, etc.
  • external preparations eg, , Ointments (eye ointments, etc.), ear drops and the like.
  • These preparations may be release controlling agents such as immediate release preparations and sustained release preparations.
  • These preparations can be produced by a known method, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • a liquid preparation for oral use as an oral preparation is produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixed solution thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an aromatic agent, a preservative, a buffering agent and the like.
  • the solid preparation for oral administration as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminometasilicate).
  • an excipient for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • a binder for example, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminometasilicate.
  • Magnesium acid etc. disintegrating agent
  • lubricant eg magnesium stearate etc.
  • stabilizer dissolution aid
  • dissolution aid glutamic acid, aspartic acid etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • the external preparation as a parenteral preparation is manufactured by a known method or a commonly used formulation.
  • an ointment is produced by grinding or melting the active ingredient in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ointment bases.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters eg, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.
  • waxes Eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.
  • surfactant eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, etc.
  • higher alcohol eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.
  • silicone oil eg, Dimethyl polysiloxane etc.
  • hydrocarbons eg hydrophilic petrolatum, white petrolatum, refined lanolin, liquid paraffin etc.
  • glycols eg ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol etc.
  • vegetable oils eg , Castor
  • Parenteral injections include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use.
  • the injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains stabilizers, solubilizers (eg glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark)), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • an aseptic solid agent for example, a freeze-dried product, and use it by dissolving it in aseptic or aseptic distilled water for injection or other solvent before use.
  • Compound A or Compound A and another drug are usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dose varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually orally administered once per adult in the range of 1 ng to 1000 mg once a day. Alternatively, it may be parenterally administered once per day in the range of 0.1 ng to 10 mg once per adult, or continuously in the range of 1 hour to 24 hours per day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient in some cases, or a dose exceeding the range may be required in some cases.
  • (3S)-3-[2-(6-amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one, or a salt, solvate, co-crystal or the like thereof can be obtained according to, for example, the Examples described below or these. It can be manufactured according to the method. Note that the seed crystal may or may not be used when performing recrystallization.
  • Solvents in parentheses shown in the chromatographic separation and TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratios indicate volume ratios.
  • the solvent in the parentheses shown in the NMR part indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in the present specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD/Name (registered trademark) of Advanced Chemistry Development, or is named according to the IUPAC nomenclature. It is a thing.
  • Example 1 6-Fluoro-5-iodo-2-pyridinamine N-iodosuccinimide (56.5 g) was cooled with ice to give 6-fluoro-2-pyridinamine (25.6 g) N,N-dimethylformamide ( 200 mL) was added to the solution in divided portions (3 times). After stirring at room temperature for 3 hours, city water (0.5 L) was added to the reaction solution. Extracted 3 times with ethyl acetate/hexane (1/1, 300 mL), and the organic layer was saturated aqueous sulfite solution (0.5 L), saturated aqueous sodium carbonate solution (0.5 L, twice), city water (0.5 L), saturated saline solution.
  • Example 1(2) Bis(2-methyl-2-propanyl)(6-fluoro-5-iodo-2-pyridinyl) imidodicarbonate
  • Compounds (36.7g) and 4 prepared in Example 1(1) A solution of di-tert-butyldicarbonate (74.0 g) in acetonitrile (100 mL) was added to a solution of dimethylaminopyridine (0.9 g) in acetonitrile (300 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • N,N-Diisopropylethylamine (2.84 mL) was added to a solution of hydroxylamine hydrochloride (0.91 g) in ethanol (40 mL), and the mixture was stirred at 40° C. overnight.
  • the reaction solution was concentrated, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL). After adding city water (50 mL) and washing, the organic layer was dried and concentrated to give the crude title compound (1.93 g) having the following physical properties.
  • Example 1(5) 2-Methyl-2-propanyl (5- carbamimidoyl -6-fluoro-2-pyridinyl)carbamate acetate Salt of the compound (1.93 g) prepared in Example 1(4) in acetic acid (10 mL) ) Acetic anhydride (0.75 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Palladium (II) hydroxide (20%, 250 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (2.99 g) having the following physical data. LC / MS t R 0.59 min; MS (ES +) m / z 255 (M + H) ( condition a).
  • Example 1(6) 2-Methyl-2-propanyl (5-carbamimidoyl-6-fluoro-2-pyridinyl)carbamate hydrochloride
  • a 10% hydrogen chloride/methanol (6.5 mL) solution was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Toluene was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated to give the crude title compound (2.63 g) having the following physical data.
  • Example 1(7) (3S)-3-(chloroacetyl)-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydro-5(1H)- Indolidinone (3S)-7-[5-chloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl)phenyl]-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroindolizine-
  • 3-carboxylic acid described in Example 9 of WO 2013/093484 pamphlet
  • dichloromethane 15 mL
  • 1-chloro-N,N,2-trimethyl-1-propene-1- Amine (1.33 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at 0°C for 40 minutes.
  • Trimethylsilyldiazomethane (2M hexane solution, 8.4 mL) was added, and the mixture was further stirred at 0° C. for 1 hr.
  • Concentrated hydrochloric acid (0.87 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Example 1(8) 2-Methyl-2-propanyl [5-(5- ⁇ 7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-5-oxo-1,2, 3,5-Tetrahydro-3-indolidinyl ⁇ -1H-imidazol-2-yl)-6-fluoro-2-pyridinyl]carbamate
  • Compound (1.5 g) prepared in Example 1(6) and Example 1(7) Potassium carbonate (0.70 g) was added to a solution of the compound (1.0 g) produced in 1. in acetonitrile (50 mL), and the mixture was stirred at 80° C. for 17 hours.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with city water (100 mL) and saturated brine (200 mL), dried and concentrated.
  • the retention times of the title compound upon optical resolution under the above conditions were 13 minutes (S-form compound of Example 1(9)) and 9.5 minutes (R-form compound of Example 1(9)), respectively. there were.
  • Example 1 (3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoro-3-pyridinyl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro- 2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydro-5(1H)-indolidinone
  • Example 1 The compound (100 mg) of Example 1 (10) was dissolved in acetonitrile (1.0 mL) and water (0.018 mL) at 75° C. by heating, and then the mixture was stirred at 40° C. for 2 hours and at room temperature for 30 minutes to produce a product. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (76 mg).
  • the R-form compound of Example 1(9) The same operation as in Example 1(10) was performed using to obtain the title compound having the following physical properties.
  • Example 1 (13) (3R)-3-[2-(6-amino-2-fluoro-3-pyridinyl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro- 2-(1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydro-5(1H)-indolidinone dihydrate
  • the compound of Example 1(12) was used.
  • the same operation as in Example 1 (11) was performed using to obtain the title compound having the following physical properties.
  • the crystallization method three conditions of the slurry method (25°C and 40°C), the precipitation method (room temperature deposition), and the evaporative concentration method (40°C or 80°C heating, room temperature evaporation) are set, and the solvent/crystallization method is combined Then, 576 crystallization conditions were set for each salt.
  • Example 1 (13) As a result of this examination, only dihydrate (Example 1 (13)) was obtained as a crystal with good crystallinity as Example 1 (12). From this data, even in the compound of Example 1(10), which is this enantiomer, the only crystal having good crystallinity is the dihydrate (Example 1(11)). Since the compound has high hygroscopicity and low oral absorption as described later, it was found that the compound cannot be selected as it is as a drug substance for a drug. Since crystals that meet the problem could not be obtained by the above-described salt and free form studies, further crystallization studies of the co-crystal of the compound of Example 1 (10) were performed as follows.
  • Example 1 Using the compound of Example 1 (13), the possibility of crystallization of a co-crystal was examined.
  • 60 types of reagents oxalic acid, fumaric acid, adipic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, benzoic acid, 2-hydroxybenzoic acid, 3-hydroxybenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 2,3-dihydroxybenzoic acid , 2,4-dihydroxybenzoic acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 3,4-dihydroxybenzoic acid, 3,5-dihydroxybenzoic acid, saccharin, orotic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, L-pyro Glutamic acid, D-pyroglutamic acid, benzamide, ethyl maltol, nicotinamide, glycolic acid, sorbic acid, L-camphoric acid, D-camphoric acid, urea, taurine, malonic acid, L-mandelic acid, D-man
  • Example 2 (3R)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one- ⁇ -resorcinic acid (2/1) ⁇ -Resorcinic acid (2.83 mg) and acetonitrile (100 ⁇ L) were added to the compound (20 mg) of Example 1 (13), and the mixture was stirred at 25° C. for 1 day. The resulting precipitate was collected by filtration and dried in a fume hood to give crystals of the title compound having the following physical properties.
  • Example 3 (3R)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizine-5(1H)-one-gentisic acid (2/1)
  • gentisic acid (2.83 mg)
  • acetonitrile 100 ⁇ L
  • Example 4 (3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one-nicotinamide (2/1)
  • the compound (500 mg) of Example 1 (11) was mixed with nicotinamide (56.1 mg) and acetonitrile (5 mL), and the mixture was stirred at 25°C for 1 day. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (465 mg) having the following physical data.
  • Example 1 The compound (500 mg) of Example 1 (11) was mixed with 3-hydroxybenzoic acid (127.0 mg) and ethyl acetate (5 mL), and the mixture was stirred at 25°C for 1 day. The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (529 mg) having the following physical data.
  • Example 6 (3R)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one-3-hydroxybenzoic acid (2/1)
  • the compound of Example 1 (12) (500 mg) was mixed with 3-hydroxybenzoic acid (63.5 mg) and acetonitrile (5 mL), and the mixture was stirred at 25°C for 1 day. The formed precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (508 mg) having the following physical data.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) and the overall pattern are important in recognizing the crystal identity, and the relative intensity is the crystal growth direction and particle size. , It may be changed depending on the measurement conditions. Also in the DSC data, the overall pattern is important in recognizing the identity of crystals, and may slightly change depending on the measurement conditions. Therefore, in the compound of the present invention, those having a pattern similar to that of the powder X-ray diffraction spectrum or DSC in total are included in the compound of the present invention.
  • the description of the diffraction angle (2 ⁇ (degree)) in the powder X-ray diffraction pattern and the temperature (° C.) in the DSC analysis means that the error range usually accepted in the data measurement method is included, and is approximately It is the diffraction angle and the temperature.
  • the “about” or “substantially the same” of the diffraction angle (2 ⁇ (degree)) in powder X-ray diffraction is ⁇ 0.2 degrees in one embodiment, and ⁇ 0. It is once.
  • “About” of the onset temperature (° C.) and the endothermic peak temperature (° C.) in the DSC analysis is ⁇ 10° C. in one embodiment, ⁇ 5° C. in another embodiment, and ⁇ in another embodiment. 2°C.
  • the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG. the powder X-ray diffraction spectrum shown in FIG.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) and relative intensity shown in Table 2 are shown.
  • Example 2 (3R)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-
  • the data powder X-ray diffraction spectrum of (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one- ⁇ -resorcinic acid (2/1) is shown in FIG.
  • the powder X-ray diffraction spectrum, the diffraction angle (2 ⁇ ) and the relative intensity shown in Table 3 are shown.
  • the differential scanning calorimetry as shown in the chart in FIG.
  • thermogravimetric measurement as shown in the chart of FIG. 12, a weight loss of about 1.1% was exhibited from about room temperature to about 63° C.
  • Example 3 (3R)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizine-5(1H)-one-gentisic acid (2/1)
  • Data Powder X-ray diffraction spectrum shows powder X shown in FIG.
  • the line diffraction spectrum, the diffraction angle (2 ⁇ ) and the relative intensity shown in Table 4 are shown.
  • a broad endotherm in the range of about room temperature to about 100° C. and an endotherm and an exotherm from about 155° C. were exhibited.
  • thermogravimetric measurement as shown in the chart of FIG. 13, a weight loss of about 1.0% was exhibited from about room temperature to about 56°C.
  • Example 4 (3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2- (1H-Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizine-5(1H)-one-nicotinamide (2/1) in the data powder X-ray diffraction spectrum, powder X shown in FIG. The line diffraction spectrum, the diffraction angle (2 ⁇ ) and the relative intensity shown in Table 5 are shown. In the differential scanning calorimetry, as shown in the chart in FIG. 9, it showed endotherm and heat generation from about 144° C. In the thermogravimetric measurement, as shown in the chart of FIG. 14, a weight loss of about 0.4% (less than 1%) was exhibited from about room temperature to about 65° C.
  • Example 5 (3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-
  • Data powder X-ray diffraction spectrum of (1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one-3-hydroxybenzoic acid (1/1) is shown in FIG.
  • the powder X-ray diffraction spectrum, the diffraction angle (2 ⁇ ) and the relative intensity shown in Table 6 are shown.
  • heat generation was observed in the range of about 200° C. to about 234° C.
  • the onset temperature was 213.6°C and the exothermic peak temperature was 214.7°C.
  • thermogravimetric measurement as shown in the chart of FIG. 15, no weight reduction was observed from about room temperature to about 156° C.
  • the collected liquid was filtered with a filter, and the filtrate was diluted with acetonitrile twice.
  • the diluted solution of artificial intestinal fluid was centrifuged at 3000 rpm for 5 minutes, and the supernatant was used as a sample solution.
  • the dilution itself was used as a sample solution, and the solubility was calculated by a high performance liquid chromatography method.
  • the solubility of the compound of Example 1 (11) in pharmacopoeia I is 41 ⁇ g/mL, and the solubilities of the compounds of Examples 4 and 5 in pharmacopoeia I are 77 ⁇ g/mL and 75 ⁇ g/mL, respectively. there were.
  • the solubility of the compound of Example 1 (11) in artificial intestinal fluid was 47 ⁇ g/mL, and the solubility of the co-crystals of the compounds of Examples 4 and 5 in artificial intestinal fluid was 60 ⁇ g/mL.
  • Example 1 (11), Example 4 and Example 5 were prepared.
  • the suspension was adjusted to 0.33 mg/mL (as free base) with a 0.5% aqueous methyl cellulose solution.
  • Each suspension was forcibly administered intragastrically using a sonde to a monkey (cynomolgus monkey/male) that had been fasted from the previous day.
  • the dose was adjusted to 1 mg/kg according to the monkey body weight. 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7, and 24 hours after the administration of the suspension (medicine solution), blood was injected from the cephalic vein (tosokuhijomyaku) using a heparin-added syringe. 5 mL was collected.
  • the collected blood was centrifuged at 10,000 G for 5 minutes to collect plasma.
  • the oral absorption rate (%) was calculated by multiplying the value obtained by dividing the AUC (area under the blood concentration-time curve) at the time of oral administration by the AUC at the time of intravenous administration by 100.
  • LC/MS/MS The analysis by LC/MS/MS was performed under the following conditions.
  • Measuring device API-5000 (manufactured by Applied Biosystems/MDS SCIEX)
  • Analytical column Cadenza CD-C18 (2.0 mm ID ⁇ 100 mm, 3 ⁇ m)
  • Flow rate 0.4 mL/min
  • Mobile phase component 0.1% formic acid aqueous solution/acetonitrile (0 min: 65/35, 4.0 min: 65/35, 4.1 min: 10/90, 5.0 min: 10/90, 5.1 minutes: 65/35, 7.0 minutes: 65/35)
  • Scan type MRM (Multiple Reaction Monitoring) Polarity: Positive
  • Formulation Example 1 Compound A 5 mg-containing tablet The following components were admixed in a conventional method and punched out to give 10,000 tablets each containing 5 mg of active ingredient. .(3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H- Tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizine-5(1H)-one-3-hydroxybenzoic acid (1/1): 50 g ⁇ Carboxymethyl cellulose calcium (disintegrant): 20 g ⁇ Magnesium stearate (lubricant): 10 g ⁇ Microcrystalline cellulose: 920 g
  • Formulation Example 2 Injection containing Compound A (20 mg) The following components are mixed by a conventional method, the solution is sterilized by a conventional method, 5 mL each is filled in an ampoule, and lyophilized by a conventional method, and 20 mg of the active ingredient is contained in one ampoule. Obtain 10,000 ampoules.
  • Compound A has very strong blood coagulation factor XIa inhibitory activity, excellent hygroscopicity, and excellent oral absorption, and is very useful as a drug substance for pharmaceuticals.

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Abstract

（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの新規な結晶形態の提供。　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）の提供。

Description

（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの新規結晶
　本発明は、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの新規結晶等に関する。
　血栓症およびその合併症である血栓塞栓症（以下、血栓塞栓性疾患）は、癌と並んで成人における死亡原因の上位を占め、近年重要な問題となっている。血栓塞栓性疾患は、血栓が血管傷害部位で形成されることにより、もしくはその血栓が遊離して血流に乗って別の血管内に運ばれ血管を閉塞することにより発生する。血栓塞栓性疾患には、例えば深部静脈血栓症と肺塞栓症の総称である静脈血栓塞栓症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、その他種々の動脈および静脈血栓症等が含まれる。
　血管の損傷などで血管壁に発現した組織因子は、血液凝固カスケードの起点となり、血中に微量に存在する血液凝固第ＶＩＩ因子と複合体を形成する。本複合体は血液凝固第ＩＸ因子および血液凝固第Ｘ因子を活性化し、活性化血液凝固第Ｘ因子がプロトロンビンをトロンビンへ変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへ変換し、最終的に不溶性フィブリンが形成する（開始期）。この過程で産生されたトロンビンは、開始期の血栓形成を促すと考えられ、止血に重要と考えられる一方で、血液凝固第ＸＩ因子を活性化し、活性化血液凝固第ＸＩ因子（以下、ＦＸＩａともいう。）を介して爆発的なトロンビン産生を引き起こし（増幅期）、その結果、血栓が増大することが報告されている（非特許文献１－３参照）。
　血栓塞栓性疾患の治療および／または予防には一般的に抗凝固薬剤が用いられているが、既存の抗凝固薬剤は、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血合併症という重篤な副作用が問題となっているか、あるいは出血合併症を引き起こさないために、投与量が制限され、十分な抗血栓作用を発揮していない可能性が考えられる。このような状況下で、病的血栓の成長あるいは増大を抑制し、かつ止血血栓の形成に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および／または予防剤が必要とされている。その標的の一つとして、近年、ＦＸＩａが注目されている。血液凝固第ＸＩ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿中セリンプロテアーゼの一つであり、活性化血液凝固第ＸＩＩ因子、トロンビン、または自身によってＦＸＩａとなる。ＦＸＩａは、古典的血液凝固カスケードにおいては内因系あるいは接触系と呼ばれる血液凝固経路の構成因子の一つであり、Ａｒｇ－ＡｌａとＡｒｇ－Ｖａｌ間のペプチド結合を選択的に切断することにより、血液凝固第ＩＸ因子を活性化する。ＦＸＩａの安全性は、血友病Ｃと呼ばれるヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症において、主に術後または外傷後の軽度から中程度の出血を特徴とした観察結果から支持されている。さらに、ＦＸＩａの効果と安全性の高さについては、ヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症の観察結果に加えて、血液凝固第ＸＩ因子欠損マウスを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける実験結果およびサルまたはウサギを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける抗血液凝固第ＸＩ因子中和抗体またはアンチセンスの実験結果から証明されている（非特許文献４－８参照）。
　以上の結果から、ＦＸＩａは抗血栓治療剤および／または予防剤を開発する上で、出血という副作用の無い非常に魅力的な標的であり、ＦＸＩａ阻害剤は出血等の望ましくない副作用を持たない、非常に強力かつ安全な抗血栓治療剤または予防剤になることが期待されている。
　ところで、特許文献１には、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンが、選択的な血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤であり、血栓塞栓疾患等の治療薬として有用であることが記載されている。
国際公開第２０１６／０９３２８５号パンフレット
ブラッド・コアグレーション・アンド・フィブリノリシス（Blood Coagulation and Fibrinolysis）、２００６年、第１７巻、２５１－２５７頁 サイエンス（Science）、１９９１年、第２５３巻、９０９－９１２頁 ブラッド（Blood）、２００３年、第１０２巻、９５３－９５５頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００５年、第３巻、６９５－７０２頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１９８２－１９８８頁 ブラッド（Blood）、２０１２年、第１１９巻、２４０１－２４０８頁 ブラッド（Blood）、２００９年、第１１３巻、９３６－９４４頁 ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１４９６－１５０１頁
　医薬品の原薬としては、取り扱いやすく、吸湿性、経口吸収性に優れる結晶が望ましい。特許文献１に記載の（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの物性を調べたところ、フリー体、および二塩酸塩の結晶性は著しく低いことがわかった。また、二水和物は、結晶とはなるものの、後述するように、吸湿性が高く、経口吸収性が低いことがわかった。これらのことから、結晶を形成し、医薬品として取り扱いに優れた新たな原薬形態（塩、溶媒和物または共結晶など）の取得が望まれた。したがって、本発明の課題は、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの塩、溶媒和物または共結晶として結晶を形成し、さらには低吸湿性および／または経口吸収性に優れる原薬形態を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行い、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンが、数あるコフォーマー（coformer）の中でも特定のコフォーマー、すなわち、α－レゾルシン酸、ゲンチジン酸、ニコチンアミドおよび３－ヒドロキシ安息香酸と、結晶を形成することを見出した。また、更なる検討を重ねた結果、これらの中でも、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）（以下、化合物Ａまたは本発明化合物と略記することがある。）が、低吸湿性および／または経口吸収性に優れることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、例えば下記の実施態様を提供する。
［１］（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）；
［２］結晶形態である、前記［１］記載の化合物；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも3つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも4つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも5つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［５］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶形態である、前記［２］に記載の化合物；
［６］示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である結晶形態である、前記［２］～［５］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物；
［７］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形態である、前記［６］記載の化合物；
［８］共結晶である、前記［１］～［７］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物；
［９］前記［１］～［８］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物；
［１０］血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である前記［９］に記載の医薬組成物；
［１１］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である前記［９］に記載の医薬組成物；
［１２］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である前記［１１］記載の医薬組成物；
［１３］血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、前記［１２］記載の医薬組成物；
［１４］血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、前記［１２］記載の医薬組成物；
［１５］前記［１］～［８］または［３－１］～［３－４］のいずれか一項に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、血栓塞栓疾患の予防および／または治療方法；
［１６］血栓塞栓疾患の予防および／または治療に使用される、前記［１］～［８］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物；
［１７］血栓塞栓疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記［１］～［８］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物の使用；
［１８］製造工程において酢酸エチルを用いることを特徴とする、前記［１］～［８］または［３－１］～［３－４］のいずれかに記載の化合物の製造方法；
［１９］下記構造式；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化合物；
［２０］（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンと３－ヒドロキシ安息香酸の共結晶。
［２０－１］（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）。
［２０－２］結晶である、［２０－１］記載の化合物。
［２０－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する、［２０－２］記載の結晶。
［２０－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２０－２］記載の結晶。
［２０－５］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする［２０－２］に記載の結晶。
［２０－６］示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である、［２０－２］または［２０－３］に記載の結晶。
［２０－７］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする［２０－６］記載の結晶。
［２０－８］共結晶である、［２０－１］記載の化合物。
［２０－９］共結晶である、［２０－１］～［２０－７］のいずれか一項に記載の結晶。
［２０－１０］［２０－１］に記載の化合物または［２０－２］に記載の結晶を含有する医薬組成物。
［２０－１１］血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である［２０－１０］に記載の医薬組成物。
［２０－１２］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である［２０－１０］に記載の医薬組成物。
［２０－１３］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である［２０－１２］記載の医薬組成物。
［２０－１４］血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、［２０－１３］記載の医薬組成物。
［２０－１５］血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、［２０－１３］記載の医薬組成物。
　化合物Ａは結晶を形成し、かつ低吸湿性および／または経口吸収性に優れた医薬品原薬として有用である。
実施例１（１１）の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例４の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例５の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。 実施例１（１１）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例２の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例３の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例４の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例５の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。 実施例１（１１）の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。 実施例２の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。 実施例３の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。 実施例４の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。 実施例５の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。 実施例１（１１）の化合物（２水和物）、実施例２の化合物（RES）、実施例３の化合物（GEN）、実施例４の化合物（NIA）、および実施例５の化合物（3HBA）の等温吸着曲線を表す（縦軸は乾燥質量の変化（％）を表し、横軸は相対湿度（ＲＨ）（％）を表す。）。 実施例１（１１）の化合物（２水和物）、実施例４の化合物（NIA）、および実施例５の化合物（3HBA）の共結晶のサル経口投与時（1mg/kg）の血中濃度推移を表す（縦軸は血漿中の化合物濃度（ng/mL）を表し、横軸は時間（h）を表す。）。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンとは、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
は、α配置を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
は、β配置を表す。）で表される化合物を意味する。
　また、上記の構造式で表される化合物は、特許文献１の実施例２（１０）に記載のように、（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノンと命名することもできる。
　本発明において、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）とは、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を意味する。
　また、上記の構造式で表される化合物は、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１：１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン　一－３－ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン　３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン　３－ヒドロキシ安息香酸　（１：１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－一－３－ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン・３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン・３－ヒドロキシ安息香酸　（１：１）、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン・一－３－ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン　３－ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン・３－ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン３－ヒドロキシ安息香酸、または、
(3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one mono-3-hydroxybenzoate
と命名することもできる。
　化合物名の表記上、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンと３－ヒドロキシ安息香酸の間のハイフン（－）は、下記表１のとおり、全角ダッシュ（em Dash）で表される場合もあるし、二連ハイフン（--）で表される場合もある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　化合物Ａのある形態としては、例えば付加物である。付加物とは、二つの別の分子（Ａ）と（Ｂ）が、結合の性質は変化しているがどちらの分子も原子の増減がないような形で直接結合（付加）することにより生じた新たな化学種（ＡＢ）を意味する。付加物には、塩や共結晶が含まれる。
　化合物Ａは、一実施形態において（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンと３－ヒドロキシ安息香酸との付加物である。
　化合物Ａは、一実施形態において（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンと３－ヒドロキシ安息香酸との共結晶である。化合物Ａは、以下の（a）および（b）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（a）および（b）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（a）（i）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）（約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iｖ）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｂ）図１０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはオンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である発熱ピークを有する。
［同位体標識化］
　化合物Ａは、１つ以上の原子を同位元素で置換されていてもよく、同位体標識された化合物Ａ、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物Ａは、薬物および／または基質の組織分布研究等において有用である。上記同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等が挙げられる。
　［毒性］
　化合物Ａの毒性は低いものであるため、安全に使用することができる。
　［医薬品への適用］
　化合物Ａは、強力なＦＸＩａ阻害活性を有する。したがって、本発明化合物は血栓塞栓性疾患、例えば、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害の予防および／または治療に有用である。
　動脈性心血管血栓塞栓性障害としては、例えば、冠動脈疾患、虚血性心筋症、急性冠症候群、冠状動脈血栓症、不安定狭心症および非Ｑ波心筋梗塞の虚血性合併症、医学的に管理されるか、もしくは経皮的冠インターベンションを伴うＳＴ上昇型および／または非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞、安定（労作性）狭心症等の狭心症、異型狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞（初回心筋梗塞または再発性心筋梗塞等）、急性心筋梗塞、冠動脈バイパス手術後の血管再閉塞および狭窄、経皮経管的血管形成術、心臓／経冠動脈ステント留置手術後や冠動脈のための血栓溶解療法後の再閉塞および狭窄または虚血性突然死等が挙げられる。
　静脈性心血管血栓塞栓性疾患としては、例えば、主要な一般外科手術、腹部手術、人工股関節置換術、膝関節置換術、股関節骨折手術、多発骨折、多発外傷、外傷、脊髄損傷、火傷における、もしくは重症管理室入室時における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および／または肺塞栓症（ＰＥ）、身体活動が著しく制限された急性内科疾患患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、癌化学療法施行患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、脳卒中患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、ＰＥの有無にかかわらない症候性または無症候性のＤＶＴ等が挙げられる。
　動脈性脳血管血栓塞栓性障害としては、例えば、脳卒中、虚血性脳卒中、脳梗塞急性期、非弁膜症性心房細動または弁膜症性心房細動患者における脳卒中、大脳動脈血栓症、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ラクナ梗塞、アテローム性血栓性脳梗塞、Branch atheromatous disease（ＢＡＤ）、大脳動脈塞栓症、脳血栓症、脳血管障害、無症候性脳梗塞または脳血管性認知症等が挙げられる。
　静脈性脳血管血栓塞栓性障害としては、例えば、頭蓋内静脈血栓症、脳塞栓症、脳血栓症、脳静脈洞血栓症、頭蓋内静脈洞血栓症または海綿静脈洞血栓症等が挙げられる。
　心腔または末梢循環における血栓塞栓性疾患としては、静脈血栓症、全身性静脈血栓塞栓症、再発性静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、非弁膜症および弁膜症性心房細動、心原性塞栓症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、慢性閉塞性肺疾患、抗リン脂質抗体症候群、肝塞栓症、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）、腎臓塞栓症、腎静脈血栓症、腎動脈閉塞、膜性腎症または巣状糸球体硬化症による難治性ネフローゼ、脾静脈血栓症、上腸間膜動脈閉塞症、門脈血栓症、網膜静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、末梢動脈疾患、動脈塞栓症、糖尿病およびメタボリック症候群およびそれらの続発症、または血栓形成を促進する人工物（医療用インプラント、医療用デバイス、カテーテル、ステント、人工心臓弁、人工心肺または血液透析器等）の表面に血液が曝露される治療により引き起こされる血栓症等が挙げられる。
　血栓塞栓性疾患として好ましくは、冠動脈疾患、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞（初回心筋梗塞または再発性心筋梗塞等）、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）／類洞閉塞症候群（ＳОＳ）、血栓性微小血管障害症（ＴＭＡ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植（グラフト）手術に起因する血栓症または血栓症を促進する人工物（医療用インプラント、医療用デバイス、カテーテル、ステント、人工心臓弁、人工心肺または血液透析器等）の表面に血液が曝露される治療により起こる血栓症等が挙げられる。
　本明細書において、心房細動、アテローム性硬化症または敗血症には、心房細動、アテローム性硬化症または敗血症により引き起こされる血栓塞栓性疾患が含まれる。
　血栓塞栓性疾患としてより好ましくは、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症が挙げられる。
　静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）には、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）または深部静脈血栓症を伴う肺塞栓症が含まれる。ＶＴＥの予防および／または治療には、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療および／または再発抑制、下肢整形外科手術（人工膝関節全置換術、人工股関節全置換術又は股関節骨折術等）施行患者のＶＴＥの発症抑性、身体活動が著しく制限された急性内科疾患患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥの発症抑制、腹部外科手術施行患者の術中および／または術後におけるＶＴＥの発症抑制、癌化学療法施行患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥの発症抑制が含まれる。
　虚血性脳卒中の予防および／または治療には、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、塞栓源を特定できない塞栓性脳卒中（ＥＳＵＳ）患者における再発性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、急性冠症候群（ＡＣＳ）を合併した心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、慢性腎臓病（ＣＫＤ）または末期腎不全を伴う心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、Ｂｒａｎｃｈ　ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＢＡＤ）の再発抑制および／または治療、虚血性脳卒中（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制および／または治療が含まれる。
　血栓形成を促進する人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓塞栓性疾患の予防および／または治療には、人工弁置換術施行患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療、植込型、全置換型、経皮的、あるいは体外設置型等の補助人工心臓の装着患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療、冠動脈ステント留置患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療が含まれる。
　急性冠症候群（ＡＣＳ）、冠動脈疾患、末梢動脈疾患の予防および／または治療には、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者における心血管イベントの抑制、冠動脈疾患または末梢動脈疾患患者における心血管イベントの抑制、心血管リスクの高い糖尿病患者（より好ましくは、２型糖尿病患者）における心血管イベントの抑制が含まれる。
　また、化合物Ａは血漿カリクレイン阻害作用を有するため、血漿カリクレインが関与する疾患の予防および／または治療に有用である。
　血漿カリクレインが関与する疾患としては、例えば、網膜症、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血腫の予防および／または治療、血管透過性増加と関連する障害、浮腫関連疾患、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に重要な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜浮腫、神経膠原関連浮腫、脳浮腫、リンパ浮腫、血管浮腫、外傷性脳障害、出血性卒中、脳内出血、脳動脈瘤、動静脈奇形、脊髄損傷、虚血再灌流傷害、虚血、脳虚血、疼痛、炎症要素を伴う障害、脳炎、多発性硬化症、掻痒、関節炎、炎症性腸疾患、痛風、乾癬、星状細胞活性化関連疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、癲癇、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、タンパク尿または手術時の失血等が挙げられる。
　血漿カリクレインが関与する疾患として好ましくは、浮腫関連疾患、遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫、脳浮腫、網膜症、虚血再灌流傷害に関連する浮腫形成、心肺バイパスまたは冠動脈バイパス移植などの手術中の失血が挙げられる。
　化合物Ａを医薬適用するにあたっては、本発明化合物を単剤として用いるだけではなく、例えば、
（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、
（２）その動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）その副作用の軽減のために、他の有効成分、例えば、以下に列挙するような薬剤等と組み合わせて用いてもよい。
　化合物Ａを血栓塞栓性疾患の予防および／または治療に用いる場合、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ステロイドまたはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　抗凝固剤として、トロンビン阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ活性化剤、ヘパリン補因子ＩＩ活性化剤、他のＦＸＩａ阻害剤、血漿および／または組織カリクレイン阻害剤、プラスミノゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ－１）阻害剤、トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＶＩＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩＩａ因子阻害剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　抗血小板剤として、ＧＰＩＩ／ＩＩＩａ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ－１）アンタゴニスト、ＰＡＲ－４アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、他のホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ１アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、シクロオキシゲナーゼ－１阻害剤、ホスホリパーゼＤ１阻害剤、ホスホリパーゼＤ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）アンタゴニスト、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩＢ）アンタゴニスト、ＧＡＳ６アンタゴニスト、アスピリン、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤として、好ましくは、抗血小板剤である。
　抗血小板剤として、好ましくは、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、シロスタゾール、サルポグレラート、イロプロスト、ベラプロスト、リマプロストおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤として、好ましくは、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン、ベミパリン、チンザパリン、セミュロパリン　ナトリウム（ＡＶＥ－５０２６）、ダナパロイド、合成五糖、フォンダパリヌクス、ヒルジン、ジスルファトヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、デシルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナマート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、シロスタゾール、サルポグレラート、イロプロスト、ベラプロスト、リマプロスト、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダレキサバン、ベトリキサバン、TAK－442、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ガベキサート、メシル酸ガベキサート、ナファモスタット、シベレスタット、シベレスタットナトリウム水和物、アルベレスタット（ＡＺＤ－９６６８）、ＺＤ－８３２１/０８９２、ＩＣＩ－２００８８０、ヒトエラフィン（ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ）、エラフィン、α１－アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）、コルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロン、またはそれらの組み合わせである。
　別の実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、水素ナトリウム交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質異常症治療薬および脂質プロフィール改善療法、および模擬的虚血性のプレコンディショニングおよび／または気絶心筋剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　別の実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、さらに抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、抗炎症剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
　抗不整脈剤としては、ＩＫｕｒ阻害薬、エラスターゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、ステロイド等が挙げられる。
　抗高血圧剤としては、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴ－１受容体拮抗薬、β－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ－１受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤等が挙げられる。
　好ましい実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、抗血小板剤またはそれらの組み合わせである。
　化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与系路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。
　化合物Ａと組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状等を考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
　化合物Ａは、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（硝子体内注射剤、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
　経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
　非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
　非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
　化合物Ａまたは化合物Ａと他の薬剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるかまたは成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるかまたは一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　本発明において、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン、もしくはその塩、溶媒和物、または共結晶等は、例えば後記する実施例、これらに準ずる方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるかまたはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　以下の実施例におけるＬＣ／ＭＳ分析で用いられた測定時間、溶媒およびカラム条件を以下に示す。なお、tRは保持時間を意味する。
条件ａ．カラムＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８、２．０ｍｍｘ３０ｍｍ、１．９μｍ；カラム温度３０℃；移動相（Ａ液）０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および（Ｂ液）０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間１．５分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
条件ｂ．カラムＷａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）　ＢＥＨ　Ｃ１８、 ２．１ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、 １．７ μｍ；カラム温度４０℃；移動相（Ａ液）０．１％ギ酸水溶液および（Ｂ液）０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間１．５分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
　［実験例］
実施例１（１）：６－フルオロ－５－ヨード－２－ピリジナミン
　Ｎ－ヨードスクシンイミド（56.5ｇ）を氷冷下、６－フルオロ－２－ピリジナミン（25.6ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（200ｍＬ）溶液に分割投入（３回）した。室温で３時間撹拌した後、反応液に市水（0.5Ｌ）を加えた。酢酸エチル/ヘキサン（1/1、300ｍＬ）で３回抽出し、有機層を飽和亜硫酸水溶液（0.5Ｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（0.5Ｌ、２回）、市水（0.5Ｌ）、飽和食塩水（0.5Ｌ）で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチル（3/1、150ｍＬ）を加え、室温下スラリー洗浄し、ろ過した。得られた固体を乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（36.7ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）。
実施例１（２）：ビス（２－メチル－２－プロパニル）　（６－フルオロ－５－ヨード－２－ピリジニル）イミドジカルボナート
　実施例１（１）で製造した化合物（36.7ｇ）と４－ジメチルアミノピリジン（0.9ｇ）のアセトニトリル（300ｍＬ）溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（74.0ｇ）のアセトニトリル（100ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（500ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（400ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（200ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１０：９０）し、以下の物性値を有する標題化合物（45.06ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.14 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 1.47 (s, 18H)。
実施例１（３）：２－メチル－２－プロパニル　（５－シアノ－６－フルオロ－２－ピリジニル）カルバマート
　実施例１（２）で製造した化合物（9.1ｇ）、シアン化亜鉛（II）（7.32ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1.2ｇ）の１－メチル－２－ピロリジノン（60ｍＬ）溶液を減圧下脱気した。マイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間撹拌した後、放冷した。反応溶液を酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈した後、セライトろ過により不溶物を除去し、不溶物を酢酸エチル（50ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（100ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→８０：２０）することで以下の物性値を有する標題化合物（2.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　0.25（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）。
実施例１（４）：２－メチル－２－プロパニル　[６－フルオロ－５－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）－２－ピリジニル]カルバマート
　実施例１（３）で製造した化合物（1.56ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（0.91ｇ）のエタノール（40ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（2.84ｍＬ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（50ｍＬ）に溶解した。市水（50ｍＬ）を加え、洗浄した後、有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（1.93ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.60分; MS (ES+) m/z 271 (M+H) (条件a)。
実施例１（５）：２－メチル－２－プロパニル　（５－カルバミミドイル－６－フルオロ－２－ピリジニル）カルバマート　酢酸塩
　実施例１（４）で製造した化合物（1.93ｇ）の酢酸（10ｍＬ）溶液に無水酢酸（0.75ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水酸化パラジウム（II）（20％、250ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（2.99ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.59分; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (条件a)。
実施例１（６）：２－メチル－２－プロパニル　（５－カルバミミドイル－６－フルオロ－２－ピリジニル）カルバマート　塩酸塩
　実施例１（５）で製造した化合物（2.6ｇ）のメタノール（10ｍＬ）溶液に10％塩化水素/メタノール（6.5ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（2.63ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.58分; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (条件a)。
実施例１（７）：（３Ｓ）－３－（クロロアセチル）－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン
　（３Ｓ）－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル］－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロインドリジン－３－カルボン酸（国際公開第２０１３／０９３４８４号パンフレットの実施例９に記載）（3.0ｇ）のジクロロメタン（15ｍＬ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペン－１－アミン（1.33ｍＬ）を氷冷下加え、０℃にて４０分間撹拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、8.4ｍＬ）を加えた後、さらに０℃で１時間撹拌した。濃塩酸（0.87ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２０分撹拌した。反応液に市水（50ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→１００：０）し、以下の物性値を有する標題化合物（2.32ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.80分; MS (ES+) m/z 390 (M+H) (条件a)。
実施例１（８）：２－メチル－２－プロパニル　[５－（５－｛７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－フルオロ－２－ピリジニル]カルバマート
　実施例１（６）で製造した化合物（1.5ｇ）および実施例１（７）で製造した化合物（1.0ｇ）のアセトニトリル（50ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（0.70ｇ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈した後、市水（100ｍＬ）、飽和食塩水（200ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０、続いてメタノール：酢酸エチル＝５：９５）し、以下の物性値を有する標題化合物（1.11ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.81分; MS (ES+) m/z 590 (M+H) (条件a)。
実施例１（９）：２－メチル－２－プロパニル　[５－（５－｛（３Ｓ）－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル｝－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－フルオロ－２－ピリジニル]カルバマートおよび２－メチル－２－プロパニル　[５－（５－｛（３Ｒ）－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－５－オキソ－１，２，３，５－テトラヒドロ－３－インドリジニル｝－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－６－フルオロ－２－ピリジニル]カルバマート
　実施例１（８）で製造した化合物（264ｍｇ）および炭酸ナトリウム（118ｍｇ）のアセトニトリル（10ｍＬ）／テトラヒドロフラン（5ｍＬ）懸濁液に、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン　ビス（テトラフルオロボラート）（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（95ｍｇ）を加え氷／食塩浴にて冷却下で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（20ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（40ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（アミノシリカ、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０、続いてメタノール：酢酸エチル＝５：９５）し、実施例２（９）のＳ体化合物とＲ体化合物の混合物（71.2ｍｇ）を得た。得られた混合物（20ｍｇ）を光学分割（DAICEL、CHIRALFLASH（登録商標）IC カラム、（粒子径：20μｍ；カラム長：100 x 30 mm I.D.）流速：２４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：室温；移動相（Ａ）：アセトニトリル；移動相（Ｂ）：メタノール；イソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９０：１０）２０分；検出器：ＵＶ　Yamazen UV-254W UV-Detector）によって精製し、標題化合物（実施例１（９）のＳ体化合物：7.9ｍｇ、実施例１（９）のＲ体化合物：7.7ｍｇ）を得た。なお、上記条件により光学分割した際における標題化合物の保持時間は、それぞれ１３分（実施例１（９）のＳ体化合物）および９．５分（実施例１（９）のＲ体化合物）であった。
　それぞれの標題化合物を下記括弧内の液体クロマトグラフィー条件により分析した際における物性値を以下に示す。
実施例１（９）のＳ体化合物：
LC tR 10.4分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相アセトニトリル／メタノール＝９０／１０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）。
実施例１（９）のＲ体化合物：
LC tR 7.95分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相アセトニトリル／メタノール＝９０／１０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）。
実施例１（１０）：（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　実施例１（９）のＳ体化合物（436ｍｇ）の酢酸エチル（6ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（2ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（10ｍＬ）で再溶解した。その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ｍＬ）を加え、酢酸エチル （20ｍＬ、2回）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（アミノシリカ、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→５：９５）し、以下の物性値を有する標題化合物（321ｍｇ）を得た。また本化合物の絶対立体配置は、本化合物とＦＸＩａとの複合体の単結晶を用いて、Ｘ線結晶構造解析により決定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０（メタノール：酢酸エチル＝５：９５）；
1H-NMR (CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.39-3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H);
LC tR 22.5分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）；
［α］25 D＝+44.1°(CH3OH、c=1.00)。
実施例１（１１）：（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　実施例１（１０）の化合物（100ｍｇ）をアセトニトリル（1.0ｍＬ）及び水（0.018ｍＬ）に７５℃にて加熱溶解させ、その後４０℃にて２時間撹拌、室温で３０分撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（76ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.39 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H)；
LC/MS tR 0.82分;MS(ES+) m/z 508(M+H) (条件a)。
実施例１（１２）：（３Ｒ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン
　実施例１（９）のＳ体化合物の代わりに、実施例１（９）のＲ体化合物を用いて、実施例１（１０）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.84 (dd, 1H), 3.37-3.06 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H)。
実施例１（１３）：（３Ｒ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物
　実施例１（１０）の化合物の代わりに、実施例１（１２）の化合物を用いて、実施例１（１１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1H- NMR (DMSO-d6): δ 11.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 4H), 6.75 (brs, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.92 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 2H)。
［結晶化検討］
　実施例１（１０）の化合物の結晶化検討を行った。なお、以下の検討において、光学異性が結果に影響を与えない実験については、実施例１（１２）または実施例１（１３）の化合物を用いて行ったものもある。
　先ず、実施例１（１０）の化合物を用いて、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶化の可能性を検討した。
　１１種類の酸性（塩酸（１当量）、硫酸（１当量）、メタンスルホン酸（１当量）、４－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸（１当量）、イセチオン酸（１当量）、エタンジスルホン酸（１／２当量）、１，５－ナフタレンジスルホン酸（１／２当量）、シクラミン酸（１当量）、硝酸（１当量））を用い、１２種類の溶媒（メタノール、エタノール，２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、水）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）の蒸発濃縮法（４０℃加熱、室温蒸発）にて、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶化を検討した。
　本検討の結果、種々の上記条件において、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶として得られたものはなかった。
　次いで、フリー体（実施例１（１０）の化合物）としての結晶化検討を行った。
　実施例１（１３）の化合物を用いて，５１種類の溶媒（メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチル　tert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、水、１，４－ジオキサン、１－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、2－メチル－1－プロパノール、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、フルオロベンゼン、ブチロニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジクロロエタン、炭酸ジメチル、ピリジン、１，２－ジメトキシエタン、tert-アミルアルコール、シクロヘキサン、トリエチルアミン、２，２，２－トリフルオロエタノール、オクタン、２－ヘキサノン、酢酸ブチル、シクロペンタノン、3－メチル－1-ブタノール、クロロベンゼン、２－エトキシエタノール、クメン、アニソール、N，N－ジメチルホルムアミド、メシチレン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、ホルムアミド）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）を用いて、フリー体の結晶化を検討した。結晶化方法として、スラリー法（２５℃および４０℃）、沈殿法（室温析出）、蒸発濃縮法（４０℃または８０℃加熱、室温蒸発）の３条件を設定し、溶媒・結晶化方法を組み合せて、各塩に対して５７６通りの結晶化条件を設定した。
　本検討の結果、実施例１（１２）として、結晶性良好な結晶として得られたのは、二水和物のみ（実施例１（１３））であった。本データから、この鏡像体である実施例１（１０）の化合物においても、結晶性良好な結晶は２水和物のみ（実施例１（１１））となるが、実施例１（１１）の化合物は、後述するように吸湿性が高いこと、および経口吸収性が低いことから、このまま医薬品の原薬として選択することはできないことが分かった。
　これまでの塩およびフリー体検討で課題に合致する結晶を得ることができなかったことから、さらに、以下のように、実施例１（１０）の化合物の共結晶の結晶化検討を行った。
　実施例１（１３）の化合物を用いて、共結晶の結晶化の可能性を検討した。
　６０種類の試薬（シュウ酸、フマル酸、アジピン酸、L－酒石酸、D－酒石酸、安息香酸、２－ヒドロキシ安息香酸、３－ヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、２，３－ジヒドロキシ安息香酸、２，４－ジヒドロキシ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、３，４－ジヒドロキシ安息香酸、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、サッカリン、オロト酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、Ｌ-ピログルタミン酸、Ｄ-ピログルタミン酸、ベンズアミド、エチルマルトール、ニコチンアミド、グリコール酸、ソルビン酸、Ｌ－カンファー酸、Ｄ－カンファー酸、尿素、タウリン、マロン酸、Ｌ－マンデル酸、Ｄ－マンデル酸、マレイン酸、アントラニル酸、Ｌ－アラニン、Ｄ－アラニン、Ｌ－ラクトアミド、Ｄ－ラクトアミド、グリシン、Ｌ－トリプトファン、Ｄ－トリプトファン、Ｎ－アセチルグリシン、Ｌ－バリン、Ｄ－バリン、アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、エリソルビン酸、ガラクタル酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－リンゴ酸、ソルビトール、ｍｙｏ－イノシトール、グルクロン酸、セバシン酸、コハク酸、Ｄ－ヒスチジン）を用い、６種類の溶媒（メタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）の蒸発濃縮法（４０℃加熱、室温蒸発）にて、共結晶の結晶化を検討した。
　本検討の結果、種々の上記条件において、３，５－ジヒドロキシ安息香酸、２，５－ジヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、および３－ヒドロキシ安息香酸（以下、それぞれ、RES、GEN、NIA、および３HBAと略記することがある。）の４種類のカウンターのみ、結晶を形成した。３HBAについては、２種類の結晶を形成した。下記に示す通り、４種類のカウンターのうち、RES、GENにおいては示差走査熱量測定、熱重量測定の物性データから吸湿性が懸念された。一方で、NIA、および３HBAについてはその懸念が少なかったことから、Ｓ体を作成し、以降の実験に供した。
実施例２：（３Ｒ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－α－レゾルシン酸　（２／１）
　実施例１（１３）の化合物（20mg）にα－レゾルシン酸（2.83mｇ）とアセトニトリル（100μＬ）を加え、25℃で1日間撹拌した。生じた析出物を濾取し、ドラフト内で乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.70, 9.65, 9.13, 7.86 - 7.75, 7.14 - 7.13, 6.96 - 6.92, 6.78 - 6.75, 6.40 - 6.36, 6.00, 5.92, 5.71, 5.68, 3.32, 3.20 - 2.93, 2.27 - 2.20。
実施例３：（３Ｒ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－ゲンチジン酸　（２／１）
　実施例１（１３）の化合物（20mg）にゲンチジン酸（2.83mｇ）とアセトニトリル（100μＬ）を加え、25℃で1日間撹拌した。生じた析出物を濾取し減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.67, 11.70, 9.65, 9.53, 7.89 - 7.75, 6.78 - 6.75, 6.40 - 6.37, 6.00, 5.92, 5.71 - 5.68, 3.32, 3.17 - 2.93, 2.26 - 2.20。
実施例４：（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－ニコチンアミド　（２／１）
　実施例１（１１）の化合物（500ｍｇ）をニコチンアミド（56.1ｍｇ）、アセトニトリル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（465ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.71, 9.65, 9.11- 8.89, 8.79 - 8.60, 8.24 - 8.09, 7.90 - 7.72, 7.61, 7.53 - 7.44, 6.75, 6.38, 6.00, 5.93, 5.74 - 5.65, 3.20 - 2.93, 2.29 - 2.19。
実施例５：（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　実施例１（１１）の化合物（500ｍｇ）を3－ヒドロキシ安息香酸（127.0ｍｇ）、酢酸エチル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（529ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.82, 11.71, 9.73, 9.65, 7.90 - 7.72, 7.40 - 7.22, 7.02 - 6.93, 6.75, 6.38, 6.00, 5.92, 5.74 - 5.65, 3.20 - 2.93, 2.29 - 2.19。
実施例６：（３Ｒ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（２／１）
　実施例１（１２）の化合物（500ｍｇ）を3－ヒドロキシ安息香酸（63.5ｍｇ）、アセトニトリル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（508ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.70, 9.73, 9.65, 7.89 - 7.75, 7.35 - 7.27, 7.00 - 6.96, 6.75, 6.38, 6.00, 5.92, 5.70 - 5.68, 3.32, 3.17 - 2.93。
[物性データの測定]
　結晶が取得できた実施例１（１１）、２、３、４、および５の化合物について、下記の条件で物性データを測定した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル：
　装置： Ｒｉｇａｋｕ製　ＳｍａｒｔＬａｂ
　ターゲット： Cｕ
　電圧： ４５ｋV
　電流： ２００ｍＡ
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
　装置：メトラー・トレド製　ＤＳＣ８２２e　示差走査熱量分析装置
　試料量：約１ｍｇ
　試料セル：アルミパン４０μＬ
　窒素ガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ
　昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）熱重量測定（ＴＧ）：
　装置：メトラー・トレド製　ＴＧＡ８５１ｅ　熱重量測定装置
　試料量：約２ｍｇ
　試料セル:アルミニウムセル（蓋なし）
　窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
　昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
　本発明において、（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オンの塩、溶媒和物または共結晶の各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
　例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
　また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
　したがって、本発明化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明化合物に含まれるものである。
　本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））およびＤＳＣ分析における温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角およびその温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」あるいは「実質的に同じ」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析におけるオンセット温度（℃）および吸熱ピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±１０℃であり、別の態様としては±５℃であり、さらに別の態様としては±２℃である。
実施例１（１１）：（３Ｓ）－３－[２－（６－アミノ－２－フルオロ－３－ピリジニル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－７－[５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル]－２，３－ジヒドロ－５（１Ｈ）－インドリジノン　二水和物のデータ
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図１に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表２に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
　示差走査熱量測定において、図６に示すチャートのとおり、約室温から約８７℃の範囲に吸熱を示し、約１５５℃から吸熱および発熱を示した。
　熱重量測定において、図１１に示すチャートのとおり、約室温から約６０℃までに約6.5％（水1.7分子に相当する）の重量減少を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例２：（３Ｒ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－α－レゾルシン酸　（２／１）のデータ
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表３に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
　示差走査熱量測定において、図７に示すチャートのとおり、約室温から約９０℃の範囲にブロードな吸熱を示し、約１７５℃から吸熱および発熱を示した。
　熱重量測定において、図１２に示すチャートのとおり、約室温から約６３℃までに約1.1％の重量減少を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例３：（３Ｒ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－ゲンチジン酸　（２／１）のデータ
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表４に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
　示差走査熱量測定において、図８に示すチャートのとおり、約室温から約１００℃の範囲にブロードな吸熱と、約１５５℃から吸熱および発熱を示した。
　熱重量測定において、図１３に示すチャートのとおり、約室温から約５６℃までに約1.0％の重量減少を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例４：（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－ニコチンアミド　（２／１）のデータ
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図４に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表５に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
　示差走査熱量測定において、図９に示すチャートのとおり、約１４４℃から吸熱および発熱を示した。
　熱重量測定において、図１４に示すチャートのとおり、約室温から約６５℃までに約0.4％（１％未満）の重量減少を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例５：（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）のデータ
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表６に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
　示差走査熱量測定において、図１０に示すチャートのとおり、約２００℃から約２３４℃の範囲に発熱を示した。オンセット温度は213.6℃、発熱ピーク温度は214.7℃であった。
　熱重量測定において、図１５に示すチャートのとおり、約室温からまで約１５６℃までに重量減少は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　実施例５の化合物の単結晶X線構造解析データを、以下の表７～１０に示す。
[測定条件]
装置：（株）リガク製　単結晶X線解析装置SuperNova
ターゲット：Cukα（λ=1.54184Å）
測定温度：100K
解析ソフト：Olex2[1]
１．Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Haward, J.A.K. & Puschmann, H. (2009), J. Appl. Cryst. 42, 339-341.
　結晶学的データは次の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　一般に、二つの成分が共結晶として存在することを証明するためには、a/b＞1.08（Mol Pharm. 2007 May-Jun;4(3):317-22）、および／または、ΔDc-o＞0.08Å（Mol Pharm. 2007 May-Jun;4(3):323-38）であることを示す必要がある。
　上記原子座標の表より導かれるa/bおよびΔDc-oの値は、それぞれa/b≒1.091およびΔDc-o≒0.208であることより、実施例１（１０）の化合物と３－ヒドロキシ安息香酸は、共結晶として存在していることは明らかである。
　なお、当該単結晶Ｘ線構造解析データから変換した粉末Ｘ線回折スペクトルデータと、実施例５の化合物の実測粉末Ｘ線回折スペクトルデータを比較したところ、散乱ピークが一致したことから、実施例５の化合物は共結晶であることは明らかである。
　また、固体1H-NMRおよび13C-NMR(CP/MAS)（CP：cross-polarization、MAS：magic-angle spinning）、ならびに1H-13C CP-HETCOR（HETCOR：Heteronuclear Correlation Spectroscopy）の測定結果からも、実施例１（１０）の化合物と３－ヒドロキシ安息香酸は、共結晶として存在していることが確認できた。
物理化学的実施例１：吸湿性評価
　以下の条件で等温吸着曲線測定（DVS）を実施した。
（条件）
装置：ＳＭＳ社製　ＤＶＳ　Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
　測定温度：２５℃
　測定範囲：相対湿度０～９５％
　測定間隔：相対湿度５％
　本評価の結果、図１６に示されるように、実施例５の化合物の本評価における重量変化率は１％未満であり、３HBAの共結晶のみが低吸湿性であることがわかった。
物理化学的実施例２：溶解度評価
　以下の条件で溶解度測定を実施した。
　本発明化合物を試験管に約３ｍｇ秤量し、撹拌子と３７℃に加温した人工腸液（ＦａＳＳＩＦ；参照文献１：ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２０巻、１６７４－１６８０頁、２００３年，参照文献２：バイオロジカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第３４巻、４０１－４０７頁、２０１１年）および局方Ｉ液５ｍＬを試験管に加えて、試験管を密栓した。試験管を溶解度試験装置（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｑｕａｄ－Ｚ　２１５）に設置して、３７℃、７００ｒｐｍで撹拌した。０．２５、０．５、１、３、６、および２４時間後に一部試験管中の液を採取した。採取液をフィルターでろ過し、ろ液をアセトニトリルにて２倍希釈した。人工腸液の希釈液は３０００ｒｐｍ、５分間、遠心分離し，その上清を試料溶液とした．局方Ｉ液は希釈液自体を試料溶液とし，高速液体クロマトグラフィー法により溶解度を算出した。
［測定条件］
装置：Shimadzu HPLC NexeraXRseries
カラム：Waters Xbridge ShieldRP18（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：７０／３０，５分：２５／７５）
ＵＶ：２８５ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：１５℃
サンプル注入量：１０μＬ
測定時間：５分
保持時間：２．６分
　２４時間後の実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物の溶解度を以下の表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　実施例１（１１）の化合物の局方Ｉ液への溶解度は４１μｇ／ｍＬであり、実施例４および実施例５の化合物の局方Ｉ液への溶解度はそれぞれ７７μｇ／ｍＬおよび７５μｇ／ｍＬであった。また、実施例１（１１）の化合物の人工腸液への溶解度は４７μｇ／ｍＬであり、実施例４および実施例５の化合物の共結晶の人工腸液への溶解度は共に６０μｇ／ｍＬであった。
物理化学的実施例３：経口吸収性評価
　以下の条件で経口吸収性測定を実施した。
［調製・投与および採血方法］
　実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物の懸濁液を調製した。懸濁液は０．５％メチルセルロース水溶液で０．３３ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基換算）に調製した。各懸濁液を、予め前日から絶食しておいたサル（カニクイザル／雄）に、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した。なお、投与量は１ｍｇ／ｋｇとなるよう、サル体重に応じて調製した。
　懸濁液（薬液）投与後、０．２５、０．５、１、２、４、７、および２４時間後に橈側皮静脈（とうそくひじょうみゃく）よりヘパリン加シリンジを用いて、血液０．５ｍＬを採取した。採取した血液を１００００Gで５分間遠心分離して血漿を分取した。なお、試験化合物の経口吸収性の評価に際しては、同投与量（１ｍｇ／ｋｇ）で静脈内投与を行った際のデータを使用した。経口吸収率（％）は、経口投与時のAUC（血中濃度－時間曲線下面積）を静脈内投与時のAUCで除した値に１００を乗じることにより算出した。
［分析試料の調製・分析］
　血漿１０μＬに水／アセトニトリル（１９／１）２００μL及び内標準物質（実施例１（１０）の化合物の構造類縁体）含有アセトニトリル１０μLを添加して撹拌した。全量を，予めアセトニトリル２００μL及び精製水２００μLを通したOａｓｉｓ　ＨＬＢ　μＥｌｕｔｉｏｎ　Ｐｌａｔｅに添加し，減圧吸引した。精製水２００μＬを添加し，減圧吸引して洗浄した。アセトニトリル２００μＬを添加し，減圧吸引して９６穴プレートに溶出液を回収した。０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル（２／１）２９０μＬに溶出液１０μＬを添加して撹拌し，ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析した。
　ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ－５０００（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ　ＳＣＩＥＸ社製）
分析カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－Ｃ１８（２．０ｍｍ　Ｉ．Ｄ．×１００ｍｍ、３μｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
移動相成分：０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル（０分：６５／３５，４．０分：６５／３５，４．１分：１０／９０，５．０分：１０／９０，５．１分：６５／３５，７．０分：６５／３５）
スキャンタイプ：ＭＲＭ（多重反応モニタリング；Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
　本評価の結果を図１７に示す。実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物のうち、実施例１（１１）、および実施例４の化合物の経口吸収率はそれぞれ２６％および４４％であった。これに対して、実施例５の化合物の経口吸収率はほぼ１００％であった。
［製剤例］
　製剤例１：
化合物Ａ　５ｍｇ含有錠
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸（１／１）：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
　製剤例２：
化合物Ａ　２０ｍｇ含有注射剤
　以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸（１／１）：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
　化合物Ａは、非常に強力な血液凝固第ＸＩａ因子阻害活性を有することに加え、低吸湿性に優れ、経口吸収性にも優れており、医薬品の原薬として大変有用である。

Claims (14)

  1. 　（３Ｓ）－３－［２－（６－アミノ－２－フルオロピリジン－３－イル）－４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－７－［５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル］－２，３－ジヒドロインドリジン－５（１Ｈ）－オン－３－ヒドロキシ安息香酸　（１／１）。
  2. 　結晶形態である、請求項１記載の化合物。
  3. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する結晶形態である、請求項２記載の化合物。
  4. 　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、請求項２記載の化合物。
  5. 　図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶形態である、請求項２に記載の化合物。
  6. 　示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である結晶形態である、請求項２または３に記載の化合物。
  7. 　図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形態である、請求項６記載の化合物。
  8. 　共結晶である、請求項１～７記載の化合物。
  9. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  10. 　血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 　血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. 　血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、請求項１２記載の医薬組成物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022125869A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of making cocrystals using dielectric heating with dispersive and distributive mixing
WO2023002984A1 (ja) * 2021-07-20 2023-01-26 小野薬品工業株式会社 イミダゾール化合物の製造方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023179624A1 (zh) * 2022-03-21 2023-09-28 上海济煜医药科技有限公司 三并环类化合物制备方法及其中间体

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013093484A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
WO2016093285A1 (ja) 2014-12-10 2016-06-16 小野薬品工業株式会社 ジヒドロインドリジノン誘導体
JP2017218449A (ja) * 2016-06-06 2017-12-14 小野薬品工業株式会社 ジヒドロインドリジノン誘導体を含有する医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016093285A (ja) 2014-11-13 2016-05-26 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技機

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013093484A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
JP2015500868A (ja) * 2011-12-21 2015-01-08 小野薬品工業株式会社 第ＸＩａ因子阻害剤としての新規ピリジノンおよびピリミジノン誘導体
WO2016093285A1 (ja) 2014-12-10 2016-06-16 小野薬品工業株式会社 ジヒドロインドリジノン誘導体
JP2017218449A (ja) * 2016-06-06 2017-12-14 小野薬品工業株式会社 ジヒドロインドリジノン誘導体を含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 34, 2011, pages 401 - 407
BLOOD COAGULATION AND FIBRINOLYSIS, vol. 17, 2006, pages 251 - 257
BLOOD, vol. 102, 2003, pages 953 - 955
BLOOD, vol. 113, 2009, pages 936 - 944
BLOOD, vol. 119, 2012, pages 2401 - 2408
DOLOMANOV, O.VBOURHIS, L.J.GILDEA, R.JHAWARD, J.A.K.PUSCHMANN, H., J. APPL. C YST., vol. 42, 2009, pages 339 - 341
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, vol. 3, 2005, pages 695 - 702
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, vol. 4, 2006, pages 1496 - 1501
MOL PHARM, vol. 4, no. 3, May 2007 (2007-05-01), pages 323 - 38
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 20, 2003, pages 1674 - 1680
SCIENCE, vol. 253, 1991, pages 909 - 912
See also references of EP3888653A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022125869A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of making cocrystals using dielectric heating with dispersive and distributive mixing
WO2023002984A1 (ja) * 2021-07-20 2023-01-26 小野薬品工業株式会社 イミダゾール化合物の製造方法

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